ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE FINLEPSIN® 200 RETARD

Composizione:

Principio attivo: carbamazepina;

1 compressa contiene 200 mg di carbamazepina;

Eccipienti: dispersione del copolimero metacrilato ammonico (tipo B), triacetina, talco, dispersione del copolimero metacrilico, crospovidone, biossido di silicio colloidale anidro, stearato di magnesio, cellulosa microcristallina.

Forma farmaceutica. Compresse a rilascio prolungato.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse bianche o giallo chiaro, rotonde, piatte, a forma di foglia di trifoglio, con bordi smussati, con linea di frattura incrociata su entrambi i lati e 4 scanalature sui lati, con superficie liscia, bordi interi e aspetto esterno uniforme.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci antiepilettici. Codice ATC N03A F01.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Farmaco anticonvulsivante, derivato dell'imino stilbene triciclico. Esso manifesta attività antiepilettica, neurotropa e psicotropa. Il meccanismo d'azione esatto del carbamazepina non è noto. L'effetto terapeutico è principalmente dovuto all'inibizione della trasmissione sinaptica dell'eccitazione e, di conseguenza, alla riduzione della diffusione delle crisi convulsive. A concentrazioni più elevate, la carbamazepina determina una riduzione della conduzione degli impulsi convulsivi. Riduce la sensazione dolorosa nella nevralgia del trigemino. Questo effetto è dovuto all'inibizione della trasmissione degli stimoli nel nucleo spinale del nervo trigemino.

Mentre la riduzione del rilascio di glutammato e la stabilizzazione delle membrane neuronali possono spiegare l'effetto anticonvulsivante del farmaco, l'effetto antimaniacale della carbamazepina potrebbe essere dovuto all'inibizione del metabolismo della dopamina e della noradrenalina.

Nel diabete insipido, il farmaco esercita un'azione antiduretica, probabilmente legata all'azione sui recettori osmorecettori dell'ipotalamo.

Farmacocinetica

Dopo somministrazione orale, la carbamazepina viene assorbita lentamente e quasi completamente. Il tempo di dimezzamento è di 8,5 ore, con un ampio intervallo (circa 1,72–12 ore). Dopo una singola dose, la concentrazione massima di carbamazepina nel plasma sanguigno negli adulti si raggiunge dopo 4–16 ore (molto raramente dopo 35 ore), nei bambini dopo circa 4–6 ore. La concentrazione di carbamazepina nel plasma sanguigno non è in relazione lineare con la dose e, con dosi più elevate, la curva della concentrazione plasmatica assume un andamento a plateau.

Con l'uso di compresse a rilascio prolungato si ottiene una concentrazione plasmatica più bassa rispetto a quella ottenuta con compresse normali.

La concentrazione di equilibrio viene raggiunta entro 2–8 giorni.

Per quanto riguarda le concentrazioni terapeutiche e tossiche di carbamazepina nel plasma sanguigno, si ritiene che le crisi possano scomparire con livelli plasmatici compresi tra 4–12 µg/ml. Concentrazioni del farmaco nel plasma superiori a 20 µg/ml possono peggiorare il quadro clinico.

Con concentrazioni della sostanza attiva nel plasma comprese tra 5–18 µg/ml si ottiene il sollievo dal dolore nella nevralgia del trigemino.

I valori limite della concentrazione plasmatica di carbamazepina per l'insorgenza di reazioni avverse sono compresi tra 8–9 µg/ml.

Il 70–80% della carbamazepina è legato alle proteine plasmatiche. La frazione non legata alle proteine rimane costante per concentrazioni di carbamazepina fino a 50 µg/ml.

Il 48–53% del metabolita farmacologicamente attivo, carbamazepina-10,11-epossido, è legato alle proteine plasmatiche. La concentrazione di carbamazepina nel liquido cerebrospinale corrisponde al 33% della concentrazione nel plasma. La concentrazione nella saliva corrisponde alla frazione non legata nel plasma ed è significativamente correlata alla concentrazione plasmatica del farmaco (circa 20–30%). Moltiplicando questo valore per 4, si può ottenere un valore utile per stimare la concentrazione plasmatica durante il monitoraggio terapeutico.

La carbamazepina attraversa la barriera placentare e passa nel latte materno (circa il 58% della concentrazione plasmatica).

Dopo una singola dose, la carbamazepina viene eliminata dal plasma con un tempo di dimezzamento di 36 ore (intervallo: da 18 a 65 ore). Durante un trattamento prolungato, il tempo di dimezzamento si riduce del 50% a causa dell'induzione degli enzimi microsomiali epatici.

In soggetti sani, la clearance plasmatica totale è di circa 19,8 ml/ora/kg; nei pazienti in monoterapia è di circa 54,6 ml/ora/kg; nei pazienti in trattamento combinato è di circa 113,3 ml/ora/kg. Dopo somministrazione orale di una singola dose di carbamazepina, il 72% della dose viene escreto dai reni sotto forma di metaboliti. Il restante 28% viene eliminato con le feci, parzialmente in forma invariata. Solo il 2–3% della sostanza escreta con le urine è carbamazepina in forma invariata.

Particolarità della farmacocinetica in particolari gruppi di pazienti

Bambini. Nei bambini, a causa dell'eliminazione più rapida della carbamazepina, potrebbe essere necessario somministrare dosi più elevate (mg/kg di peso corporeo) rispetto agli adulti per mantenere concentrazioni terapeutiche.

Pazienti anziani. Non sono disponibili dati che indichino modifiche della farmacocinetica della carbamazepina nei pazienti anziani rispetto ai giovani adulti.

Pazienti con alterata funzionalità renale o epatica. Attualmente non sono disponibili dati sulla farmacocinetica della carbamazepina in pazienti con alterata funzionalità renale o epatica.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Epilessia:
- crisi convulsive parziali complesse o semplici (con o senza perdita di coscienza), con o senza secondaria generalizzazione;
- crisi convulsive tonico-cloniche generalizzate;
- forme miste di crisi convulsive.

Finlepsin® 200 retard può essere utilizzato sia come monoterapia che in terapia combinata.

Stati maniacali acuti; terapia di mantenimento nei disturbi affettivi bipolari per la prevenzione delle ricadute o per attenuare le manifestazioni cliniche delle ricadute.
Sindrome da astinenza da alcol.
Nevralgia idiopatica del trigemino e nevralgia del trigemino in caso di sclerosi multipla (tipica e atipica).
Nevralgia idiopatica del nervo glossofaringeo.

Controindicazioni.

Finlepsin® 200 retard non deve essere somministrato:

in caso di ipersensibilità accertata al carbamazepina o ad altri farmaci chimicamente simili (ad esempio antidepressivi triciclici) o ad uno qualsiasi degli eccipienti;
in caso di blocco atrioventricolare;
ai pazienti con anamnesi di depressione del midollo osseo;
ai pazienti con porfiria epatica (ad esempio porfiria intermittente acuta, porfiria mista, porfiria tardiva cutanea) in anamnesi;
in associazione con inibitori della monoamino ossidasi (MAO) e nei 14 giorni successivi all’interruzione del loro trattamento;
contemporaneamente a voriconazolo, poiché il trattamento potrebbe risultare inefficace.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Il citocromo P450 3A4 (CYP3A4) è l’enzima principale responsabile della catalisi della formazione del metabolita attivo della carbamazepina, il 10,11-epossido. La somministrazione contemporanea di inibitori del CYP3A4 può causare un aumento della concentrazione plasmatica di carbamazepina, che a sua volta può portare allo sviluppo di reazioni avverse. La somministrazione contemporanea di induttori del CYP3A4 può aumentare il metabolismo della carbamazepina, determinando una potenziale riduzione della concentrazione plasmatica di carbamazepina e dell’effetto terapeutico. Analogamente, l’interruzione dell’assunzione di un induttore del CYP3A4 può ridurre la velocità di metabolismo della carbamazepina, causando un aumento della concentrazione plasmatica di carbamazepina.

La carbamazepina è un potente induttore del CYP3A4 e di altri sistemi enzimatici epatici di fase I e fase II, pertanto può ridurre le concentrazioni plasmatiche di altri farmaci principalmente metabolizzati dal CYP3A4, attraverso l’induzione del loro metabolismo.

La microsomale epoxide idrolasi umana è l’enzima responsabile della formazione dei derivati 10,11-trans-diol della carbamazepina. La somministrazione contemporanea di inibitori della microsomale epoxide idrolasi umana può portare ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche del 10,11-epossido della carbamazepina.

Farmaci che possono aumentare il livello di carbamazepina nel plasma

Poiché un aumento del livello di carbamazepina nel plasma può causare reazioni indesiderate (come vertigini, sonnolenza, atassia, diplopia), è necessario adeguatamente correggere il dosaggio del farmaco e/o monitorare i suoi livelli plasmatici quando viene somministrato contemporaneamente ai seguenti farmaci.

Analgesici, farmaci antinfiammatori: destrorofossifene, ibuprofene.

Androgeni: danazolo.

Antibiotici: antibiotici macrolidi (ad esempio eritromicina, troleandomicina, josamicina, claritromicina), ciprofloxacina.

Antidepressivi: desipramina, fluoxetina, fluvoxamina, nefazodone, paroxetina, vortioxetina, trazodone.

Antiepilettici: stiripentolo, vigabatrina.

Antifungini: azoli (ad esempio itraconazolo, ketoconazolo, fluconazolo, voriconazolo). Ai pazienti in trattamento con voriconazolo o itraconazolo possono essere raccomandati antiepilettici alternativi.

Antistaminici: terfenadina, loratadina.

Antipsicotici: olanzapina, loxapina, quetiapina.

Antitubercolari: isoniazide.

Antivirali: inibitori della proteasi per il trattamento dell’HIV (ad esempio ritonavir).

Inibitori della carbonico anidrasi: acetazolamide.

Cardiovascolari: verapamil, diltiazem.

Farmaci per il trattamento delle malattie gastrointestinali: cimetidina, omeprazolo.

Miorilassanti: ossibutinina, dantrolene.

Antiaggreganti: ticlopidina.

Altre sostanze: nicotinamide (negli adulti, solo in alte dosi), succo di pompelmo.

Farmaci che possono aumentare il livello del metabolita attivo della carbamazepina-10,11-epossido nel plasma

Poiché un aumento del livello del metabolita attivo della carbamazepina-10,11-epossido nel plasma può causare reazioni avverse (ad esempio vertigini, sonnolenza, atassia, diplopia), è necessario correggere adeguatamente il dosaggio della carbamazepina e/o monitorarne il livello plasmatico se Finlepsin® 200 retard viene assunto contemporaneamente a farmaci come: loxapina, quetiapina, primidone, progabide, acido valproico, valnoctamide, brivaracetam e valpromide.

Farmaci che possono ridurre il livello di carbamazepina nel plasma

Potrebbe essere necessaria una correzione della dose di Finlepsin® 200 retard quando somministrato contemporaneamente ai seguenti farmaci.

Antiepilettici: fenobarbital, fensuximide, fenitoina (per evitare intossicazione da fenitoina e concentrazioni subterapeutiche di carbamazepina, si raccomanda di aggiustare la concentrazione plasmatica di fenitoina a 13 µg/ml prima di iniziare il trattamento con carbamazepina), fosfenitoina, primidone, felbamato, metossisimide, osscarbazepina e, sebbene i dati siano parzialmente contrastanti, clonazepam.

Antineoplastici: doxorubicina, cisplatino.

Antitubercolari: rifampicina.

Broncodilatatori o farmaci anti-asma: teofillina, aminofilina.

Farmaci dermatologici: isotretinoina.

Altri: farmaci contenenti erba di San Giovanni (Hypericum perforatum).

La meflochina può manifestare proprietà antagoniste rispetto all’effetto antiepilettico della carbamazepina. Di conseguenza, la dose di carbamazepina deve essere adeguatamente corretta.

L’isotretinoina, secondo quanto riportato, modifica la biodisponibilità e/o il clearance della carbamazepina e del suo metabolita 10,11-epossido; è necessario monitorare le concentrazioni plasmatiche di carbamazepina.

Effetto della carbamazepina sui livelli plasmatici di farmaci somministrati contemporaneamente

La carbamazepina può ridurre i livelli plasmatici di alcuni farmaci e diminuire o annullare i loro effetti. Potrebbe essere necessaria una correzione del dosaggio dei seguenti farmaci in base alle esigenze cliniche.

Analgesici, farmaci antinfiammatori: buprenorfina, metadone, paracetamolo (l’uso prolungato di carbamazepina con paracetamolo può essere associato allo sviluppo di epatotossicità), tramadolo, fenazone.

Antibiotici: doxiciclina, rifabutina.

Anticoagulanti: anticoagulanti orali (ad esempio warfarin, fenprocumone, dicumarolo, acenocumarolo).

Antidepressivi: bupropione, citalopram, mianserina, nefazodone, sertralina, trazodone, antidepressivi triciclici (ad esempio imipramina, amitriptilina, nortriptilina, clomipramina).

Antiemetici: aprepitant.

Antiepilettici: clobazam, clonazepam, eslicarbazepina, etosuccimide, felbamato, primidone, lamotrigina, osscarbazepina, tiagabina, topiramato, acido valproico, zonisamide. Sotto l’effetto della carbamazepina, le concentrazioni plasmatiche della fenitoina possono aumentare o diminuire. In casi eccezionali ciò può causare confusione mentale e persino coma. Sono stati riportati rari casi di aumento della concentrazione plasmatica di mafenitoina.

Antifungini: voriconazolo, itraconazolo, ketoconazolo. Ai pazienti in trattamento con voriconazolo o itraconazolo possono essere raccomandati antiepilettici alternativi.

Antielmintici: praziquantel, albendazolo.

Antineoplastici: imatinib, ciclofosfamide, lapatinib, temsirolimus.

Neurolettici: clozapina, aloperidolo e bromperidolo, olanzapina, risperidone, quetiapina, ziprasidone, aripiprazolo, paliperidone.

Antivirali: inibitori della proteasi per il trattamento dell’HIV (ad esempio ritonavir, indinavir, saquinavir).

Ansiolitici: midazolam, alprazolam.

Broncodilatatori o farmaci anti-asma: teofillina.

Contraccettivi: contraccettivi ormonali contenenti estrogeni e/o progestinici. Nelle pazienti che assumono contraccettivi ormonali, l’efficacia contraccettiva può diminuire e può insorgere sanguinamento intermestruale improvviso. Si raccomanda pertanto di considerare l’uso di metodi contraccettivi alternativi.

Cardiovascolari: bloccanti dei canali del calcio (classe delle diidropiridine), ad esempio felodipina, digossina, isradipina, chinidina, propranololo, simvastatina, atorvastatina, lovastatina, cerivastatina, ivabradina.

Corticosteroidi: prednisolone, desametasone.

Farmaci per il trattamento della disfunzione erettile: tadalafil.

Immunosoppressori: ciclosporina, everolimus, tacrolimus, sirolimus.

Farmaci tiroidei: levotiroxina.

Altri: buprenorfina, gestrinone, tibolone, toremifene, mianserina, sertralina.

Combinazioni di farmaci che richiedono particolare attenzione

La somministrazione contemporanea di carbamazepina e levetiracetam può portare ad un aumento della tossicità della carbamazepina. La somministrazione contemporanea di carbamazepina e isoniazide può aumentare l’epatotossicità dell’isoniazide. La somministrazione contemporanea di carbamazepina e litio o metoclopramide, così come di carbamazepina e neurolettici (alooperidolo, tiordazina), può aumentare gli effetti neurologici avversi (nel caso dell’ultima combinazione, anche a livelli plasmatici terapeutici). La somministrazione contemporanea di Finlepsin® 200 retard con la maggior parte dei diuretici (idroclorotiazide, furosemide) può causare iponatriemia sintomatica.

La carbamazepina può antagonizzare l’effetto dei rilassanti muscolari non depolarizzanti (ad esempio pancuronio). Potrebbe essere necessario aumentare la dose di questi farmaci, e i pazienti devono essere attentamente monitorati per la possibile rapida risoluzione del blocco neuromuscolare. La carbamazepina, come altri farmaci psicotropi, può ridurre la tolleranza all’alcol; pertanto si raccomanda ai pazienti di astenersi dall’assunzione di alcol. La somministrazione contemporanea di carbamazepina con anticoagulanti orali diretti (rivaroxaban, dabigatran, apixaban, edoxaban) può ridurre la concentrazione plasmatica degli anticoagulanti orali diretti, aumentando così il rischio di trombosi. Pertanto, se l’associazione è necessaria, i pazienti devono essere attentamente monitorati per segni e sintomi di trombosi.

Interazione controindicata

Poiché la carbamazepina è strutturalmente simile agli antidepressivi triciclici, Finlepsin® 200 retard non deve essere somministrato contemporaneamente agli inibitori della MAO. Deve trascorrere un intervallo di almeno 2 settimane (o più, se lo stato clinico del paziente lo consente) tra l’inizio della somministrazione di carbamazepina e la fine del trattamento con inibitori della MAO.

Altre interazioni

L’effetto neurotossico può essere potenziato dalla somministrazione contemporanea di carbamazepina e sali di litio. È necessario un attento monitoraggio delle concentrazioni di entrambi i farmaci. I pazienti non devono assumere neurolettici negli 8 settimane precedenti l’inizio del trattamento con carbamazepina né durante il trattamento stesso.

Si deve prestare particolare attenzione ai seguenti sintomi di neurotossicità: andatura instabile, atassia, nistagmo orizzontale, riflessi esagerati, spasmo muscolare.

La letteratura riporta che nei pazienti che assumono neurolettici, l’assunzione di carbamazepina aumenta il rischio di sviluppare sindrome neurolettica maligna o sindrome di Stevens-Johnson.

La carbamazepina può aumentare l’eliminazione degli ormoni tiroidei, aumentando così il fabbisogno di tali ormoni nei pazienti con insufficienza tiroidea. È necessario determinare la concentrazione degli ormoni tiroidei all’inizio e alla fine del trattamento nei pazienti in terapia sostitutiva con ormoni tiroidei. Potrebbe essere necessaria una correzione della dose degli ormoni. La funzione tiroidea può subire variazioni, specialmente durante la somministrazione contemporanea di carbamazepina e altri farmaci antiepilettici (ad esempio fenobarbital).

Nel caso di somministrazione contemporanea di carbamazepina e inibitori del reuptake della serotonina (ad esempio fluoxetina), può svilupparsi il cosiddetto "sindrome serotoninica".

Finlepsin**®** 200 retard non deve essere somministrato in associazione con nefazodone (antidepressivo), poiché può causare una significativa riduzione della concentrazione plasmatica di nefazodone e una completa perdita della sua efficacia. L’assunzione contemporanea di nefazodone e Finlepsin**®** 200 retard aumenta la concentrazione plasmatica di carbamazepina e riduce la concentrazione del suo metabolita attivo, il 10,11-epossido di carbamazepina.

L’assunzione contemporanea di carbamazepina con farmaci antiaritmici, antidepressivi ciclici o eritromicina aumenta il rischio di sviluppare disturbi della conduzione cardiaca.

Effetto sugli esami sierologici

La carbamazepina può dare un falso positivo nel test HPLC (cromatografia liquida ad alta efficienza) per la determinazione della concentrazione di perfenazina.

La carbamazepina e il suo metabolita 10,11-epossido possono dare un falso positivo nel test immunologico con tecnica di fluorescenza polarizzata per la determinazione della concentrazione di antidepressivi triciclici.

Caratteristiche d'uso.

Carbamazepina deve essere somministrata esclusivamente sotto stretta supervisione medica, solo dopo una valutazione del rapporto rischio/beneficio e con un accurato monitoraggio dei pazienti con alterazioni della funzionalità cardiaca, epatica o renale, alterazioni del metabolismo del sodio, distrofia miotonica, reazioni ematologiche avverse in anamnesi ad altri farmaci o pazienti con terapie interrotte in precedenza con carbamazepina.

Si raccomanda di effettuare un esame generale delle urine e la determinazione dell'azotemia all'inizio e con regolare frequenza durante la terapia.

La carbamazepina manifesta una leggera attività anticolinergica; pertanto, i pazienti con pressione intraoculare aumentata devono essere informati e consigliati sui possibili fattori di rischio. Si deve considerare la possibile attivazione di psicosi latenti e, nei pazienti anziani, la possibile attivazione di confusione mentale e sviluppo di agitazione ansiosa. Il farmaco generalmente non è efficace negli assenze (piccole crisi epilettiche) e nelle crisi miocloniche. Alcuni casi indicano che un aumento delle crisi può verificarsi in pazienti con assenze atipiche. Finlepsin**®** 200 retard non deve essere utilizzato in pazienti con questo tipo di crisi epilettiche.

Effetti ematologici. L'uso del farmaco è stato associato allo sviluppo di agranulocitosi e anemia aplastica; tuttavia, a causa dell'estremamente bassa frequenza di questi eventi, è difficile valutare il rischio significativo legato all'assunzione di carbamazepina.

I pazienti devono essere informati sui segni precoci di tossicità e sui sintomi di possibili alterazioni ematologiche, nonché sui sintomi di reazioni cutanee ed epatiche. I pazienti devono essere avvertiti che, in caso di comparsa di sintomi come febbre, mal di gola, eruzioni cutanee con ingrossamento dei linfonodi e/o sintomi simil-influenzali, ulcere orali, ematomi che si formano facilmente, petecchie o porpora emorragica, devono rivolgersi immediatamente al medico (è necessario controllare l'analisi morfologica del sangue). Se durante la terapia si verifica una riduzione significativa del numero di leucociti o piastrine, lo stato del paziente deve essere monitorato attentamente e deve essere effettuato regolarmente un esame emocromocitometrico completo. L'analisi morfologica del sangue deve essere eseguita prima dell'inizio del trattamento, poi ogni settimana per un mese e successivamente una volta al mese. Dopo 6 mesi di terapia, è sufficiente effettuare da 2 a 4 analisi all'anno. Il trattamento con carbamazepina deve essere interrotto se il paziente sviluppa leucopenia grave, progressiva o associata a sintomi clinici come febbre o mal di gola. L'uso di carbamazepina deve essere interrotto in caso di segni di soppressione della funzione del midollo osseo.

Si osserva periodicamente o frequentemente una riduzione temporanea o persistente del numero di piastrine o leucociti in seguito all'assunzione di carbamazepina. Tuttavia, nella maggior parte di questi casi, tale riduzione è stata confermata come temporanea e non indica lo sviluppo di anemia aplastica o agranulocitosi. Prima dell'inizio e periodicamente durante la terapia, deve essere effettuato un esame del sangue, compresa la determinazione del numero di piastrine (e possibilmente anche del numero di reticolociti e del livello di emoglobina). Il trattamento deve essere interrotto in caso di trombocitopenia, compresa quella associata a ematomi cutanei o emorragie. A causa delle reazioni avverse sopra menzionate e delle reazioni di ipersensibilità, è necessario monitorare regolarmente il profilo ematologico, la funzionalità renale ed epatica, la concentrazione di carbamazepina nel sangue e la concentrazione di altri farmaci antiepilettici in caso di terapia combinata, specialmente durante trattamenti prolungati.

È richiesto un controllo ematico frequente (settimanale) in caso di: aumento della temperatura corporea, infezione, eruzioni cutanee, affaticamento, mal di gola, ulcere orali, ematomi, aumento dell'attività delle aminotransferasi, riduzione del numero di leucociti < 3000/mm³ o granulociti < 1500/mm³, riduzione del numero di piastrine < 125000/mm³, riduzione del numero di reticolociti < 0,3 % = 20000/mm³, aumento della concentrazione di ferro nel plasma > 150 µg%.

L'interruzione di carbamazepina è richiesta in caso di: ematomi o emorragie purpuree, insufficienza epatica, riduzione del numero di eritrociti < 4000000/mm³, riduzione dell'ematocrito < 32 %, riduzione della concentrazione di emoglobina < 11 g%, riduzione del numero di leucociti < 2000/mm³ e, di conseguenza, granulociti < 1000/mm³ o piastrine < 80000/mm³, disturbi emorragici sintomatici.

Reazioni dermatologiche gravi. Reazioni dermatologiche gravi, tra cui la necrolisi epidermica tossica (NET) o la sindrome di Lyell e la sindrome di Stevens-Johnson (SSJ), si verificano molto raramente con l'uso di carbamazepina. I pazienti con reazioni dermatologiche gravi possono richiedere un ricovero ospedaliero poiché queste condizioni possono essere potenzialmente letali. La maggior parte dei casi di SSJ/NET si verifica nei primi mesi di trattamento con carbamazepina. Si stima che queste reazioni dermatologiche si verifichino in 1-6 casi su 10.000 nuovi pazienti nei paesi con popolazione prevalentemente di razza caucasica. Tuttavia, nei pazienti di alcuni paesi asiatici, il rischio può aumentare di circa 10 volte. In caso di comparsa di segni e sintomi indicativi di reazioni dermatologiche gravi, come SSJ, sindrome di Lyell/NET (ad esempio eruzioni cutanee progressive associate a vesciche o alterazioni delle mucose), l'uso di carbamazepina deve essere immediatamente interrotto e deve essere iniziata una terapia alternativa. I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi di reazioni di ipersensibilità e devono essere attentamente monitorati per rilevare reazioni cutanee. I migliori risultati nel trattamento di SSJ e NET si ottengono con una diagnosi precoce e l'immediata interruzione di tutti i farmaci che potrebbero esserne la causa. L'interruzione precoce è associata a una prognosi migliore. Se un paziente sviluppa SSJ o NET in seguito all'uso di carbamazepina, non si deve riprendere il trattamento con carbamazepina.

Farmacogenomica. Ci sono sempre più evidenze dell'influenza di diversi alleli HLA sulla predisposizione del paziente a reazioni avverse legate al sistema immunitario.

Collegamento con HLA-B*1502

Studi retrospettivi condotti su pazienti cinesi del gruppo etnico Han hanno dimostrato una forte correlazione tra reazioni cutanee SSJ/NET legate alla carbamazepina e la presenza dell'antigene leucocitario umano (HLA), specificamente l'allele HLA-B*1502. Un numero maggiore di segnalazioni di sviluppo di SSJ (più raro che molto raro) è tipico di alcuni paesi asiatici (ad esempio Taiwan, Malesia e Filippine), dove l'allele HLA-B*1502 è prevalente. La percentuale di portatori di questo allele nella popolazione asiatica è superiore al 15% nelle Filippine, in Thailandia, Hong Kong e Malesia, circa il 10% a Taiwan, quasi il 4% nel Nord della Cina, da circa il 2% al 4% nell'Asia meridionale (inclusa l'India), e meno dell'1% in Giappone e Corea. La diffusione dell'allele HLA-B*1502 è trascurabile tra le popolazioni europee, africane, tra i nativi americani e tra la popolazione latinoamericana.

Nei pazienti considerati geneticamente appartenenti ai gruppi a rischio, prima dell'inizio del trattamento con carbamazepina si deve effettuare un test per la presenza dell'allele HLA-B*1502. Se il test per la presenza dell'allele HLA-B*1502 risulta positivo, il trattamento con carbamazepina non deve essere iniziato, a meno che non ci siano altre opzioni terapeutiche disponibili. I pazienti sottoposti a screening e risultati negativi per HLA-B*1502 hanno un basso rischio di sviluppare SSJ, anche se reazioni di questo tipo possono comunque verificarsi molto raramente. Attualmente, a causa della mancanza di dati, non è noto con precisione se tutti gli individui di origine sud-orientale asiatica siano a rischio.

L'allele HLA-B*1502 può essere un fattore di rischio per lo sviluppo di SSJ/NET in pazienti cinesi che assumono altri farmaci antiepilettici associati allo sviluppo di SSJ/NET. Pertanto, si dovrebbe evitare l'uso di altri farmaci associati a SSJ/NET in pazienti con l'allele HLA-B*1502, se è disponibile un'altra terapia alternativa. Generalmente non si raccomanda lo screening genetico nei pazienti appartenenti a gruppi etnici con una bassa prevalenza dell'allele HLA-B*1502. Generalmente non si raccomanda lo screening in soggetti già in trattamento con carbamazepina, poiché il rischio di sviluppare SSJ/NET è significativamente limitato ai primi mesi di trattamento, indipendentemente dalla presenza dell'allele HLA-B*1502 nei geni del paziente. Nei pazienti di razza caucasica non esiste un legame tra l'allele HLA-B*1502 e lo sviluppo di SSJ.

Collegamento con HLA-A*3101

L'antigene leucocitario umano può essere un fattore di rischio per lo sviluppo di reazioni cutanee avverse come SSJ, NET, rash farmaco-indotto con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), pustolosi esantematica generalizzata acuta (AGEP), rash maculopapulare in soggetti di razza caucasica e giapponesi. La frequenza dell'allele HLA-A*3101 varia notevolmente tra gruppi etnici. Nella popolazione caucasica è del 2-5%, mentre nei giapponesi è circa il 10%.

La presenza dell'allele HLA-A*3101 può aumentare il rischio di reazioni cutanee (principalmente di grado lieve) dal 5% nella popolazione generale al 26% nei soggetti di origine europea, mentre l'assenza di questo allele può ridurre il rischio sopra menzionato dal 5% al 3,8%.

Non ci sono dati sufficienti a supporto della raccomandazione di effettuare lo screening per HLA-A*3101 prima dell'inizio del trattamento con carbamazepina.

Se l'analisi rivela la presenza dell'allele HLA-A*3101 in pazienti di origine europea o giapponesi, l'uso di carbamazepina deve essere considerato solo se il beneficio supera i rischi.

Limitazioni dello screening genetico

I risultati dello screening genetico non devono sostituire un adeguato monitoraggio clinico e il trattamento dei pazienti. Altri fattori potenziali, come il dosaggio del farmaco antiepilettico, l'aderenza alla terapia e la terapia concomitante, possono influenzare lo sviluppo di queste gravi reazioni cutanee avverse. L'impatto di altre malattie e il livello di monitoraggio delle alterazioni cutanee non sono stati studiati.

Altre reazioni dermatologiche. È possibile lo sviluppo di reazioni dermatologiche transitorie e non pericolose per la salute, come esantemi maculari o maculopapulari isolati. Di solito scompaiono entro pochi giorni o settimane, sia con dosaggio costante che dopo la riduzione della dose del farmaco. Poiché i segni precoci di reazioni dermatologiche più gravi possono essere difficili da distinguere da reazioni leggere e transitorie, il paziente deve essere attentamente monitorato per interrompere immediatamente il farmaco in caso di peggioramento della reazione.

La presenza dell'allele HLA-B*1502 nel paziente non è un fattore di rischio per lo sviluppo di reazioni avverse cutanee meno gravi alla carbamazepina, come la sindrome di ipersensibilità ai farmaci antiepilettici o eruzioni lievi (esantemi maculopapulari). Durante il trattamento con carbamazepina, i pazienti devono evitare l'esposizione al sole a causa della fotosensibilità.

Ipersensibilità. La carbamazepina può indurre reazioni di ipersensibilità, inclusi esantemi farmaco-indotti con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), reazioni multiple di ipersensibilità di tipo ritardato con febbre, eruzioni cutanee, vasculite, linfadenopatia, pseudolinfoma, artralgia, leucopenia, eosinofilia, epatosplenomegalia, alterazioni della funzionalità epatica e sindrome delle vie biliari scomparse (inclusa la distruzione e la scomparsa delle vie biliari intraepatiche). È possibile anche l'interessamento di altri organi (polmoni, reni, pancreas, miocardio, intestino crasso).

La presenza dell'allele HLA-A*3101 è associata allo sviluppo di reazioni avverse cutanee meno gravi alla carbamazepina, come la sindrome di ipersensibilità ai farmaci antiepilettici o eruzioni lievi (esantemi maculopapulari).

I pazienti con reazioni di ipersensibilità alla carbamazepina devono essere informati che circa il 25-30% di questi pazienti può sviluppare reazioni di ipersensibilità anche all'osscarbazepina. In generale, in caso di comparsa di segni e sintomi indicativi di ipersensibilità, l'uso di carbamazepina deve essere immediatamente interrotto.

È possibile lo sviluppo di ipersensibilità crociata con l'uso di carbamazepina e farmaci antiepilettici della serie aromatica (ad esempio fenitoina, primidone e fenobarbitale).

Crisi epilettiche. La carbamazepina deve essere utilizzata con cautela in pazienti con crisi miste che includono assenze (tipiche o atipiche). In queste condizioni, il farmaco può provocare crisi. In caso di comparsa di crisi, l'uso di carbamazepina deve essere immediatamente interrotto. Un aumento della frequenza delle crisi può verificarsi durante il passaggio da formulazioni orali a supposte.

Funzionalità epatica. Durante la terapia è necessario valutare la funzionalità epatica all'inizio e periodicamente durante il trattamento, specialmente nei pazienti con anamnesi di malattie epatiche e nei pazienti anziani. In caso di riacutizzazione di alterazioni della funzionalità epatica o in pazienti con malattia epatica in fase attiva, l'assunzione del farmaco deve essere immediatamente interrotta.

Alcuni parametri di laboratorio utilizzati per valutare la funzionalità epatica possono risultare al di fuori dei limiti normali in pazienti che assumono carbamazepina, in particolare la gamma-glutamiltransferasi (GGT). Ciò è probabilmente dovuto all'induzione degli enzimi epatici. L'induzione enzimatica può anche causare un lieve aumento del livello di fosfatasi alcalina. Tale aumento della funzionalità metabolica epatica non è motivo per interrompere la carbamazepina.

Reazioni epatiche gravi legate all'uso di carbamazepina si verificano molto raramente. In caso di comparsa di segni e sintomi di disfunzione epatica o malattia epatica attiva, è necessario eseguire immediatamente un esame del paziente e sospendere temporaneamente il trattamento con carbamazepina fino all'esito degli esami.

Funzionalità renale. Si raccomanda di valutare la funzionalità renale, effettuare un esame delle urine e determinare il livello di azotemia all'inizio e periodicamente durante il trattamento.

Iponatriemia. Sono stati riportati casi di sviluppo di iponatriemia con l'uso di carbamazepina. Nei pazienti con alterazioni renali preesistenti associate a livelli ridotti di sodio o nei pazienti che assumono contemporaneamente farmaci che riducono il livello di sodio (come diuretici o farmaci associati a una secrezione inadeguata di ormone antidiuretico), il livello di sodio nel sangue deve essere misurato prima del trattamento. Successivamente deve essere misurato ogni due settimane, poi ogni mese per i primi tre mesi di trattamento o in base alle necessità cliniche. Questo è particolarmente importante nei pazienti anziani. In questi casi, si deve limitare l'assunzione di acqua.

Ipotiroidismo. La carbamazepina può ridurre la concentrazione degli ormoni tiroidei, pertanto potrebbe essere necessario aumentare la dose della terapia sostitutiva con ormoni tiroidei nei pazienti con ipotiroidismo.

Effetti anticolinergici. La carbamazepina manifesta una moderata attività anticolinergica. Pertanto, i pazienti con pressione intraoculare aumentata e ritenzione urinaria devono essere attentamente monitorati durante la terapia. Nei pazienti con glaucoma, la pressione intraoculare deve essere misurata regolarmente.

Effetti psichici. Si deve considerare la possibile attivazione di psicosi latenti e, nei pazienti anziani, confusione mentale o agitazione.

Avvertenza: se carbamazepina viene utilizzata per il "sindrome da astinenza da alcol", il farmaco deve sempre essere somministrato in ambiente ospedaliero.

Si deve considerare che gli effetti indesiderati di carbamazepina possono essere simili ai sintomi di astinenza da alcol e questo deve essere tenuto presente durante il trattamento con Finlepsin® 200 retard di pazienti con sindrome da astinenza da alcol.

Pensieri e comportamenti suicidi. Sono stati riportati diversi casi di pensieri e comportamenti suicidi in pazienti in trattamento con farmaci antiepilettici. Un'analisi metanalitica dei dati provenienti da studi controllati con placebo su farmaci antiepilettici ha inoltre mostrato un lieve aumento del rischio di pensieri e comportamenti suicidi. Il meccanismo di questo rischio non è noto e i dati disponibili non escludono un aumento del rischio di pensieri e comportamenti suicidi con carbamazepina.

Pertanto, i pazienti devono essere valutati per la presenza di pensieri e comportamenti suicidi e, se necessario, deve essere prescritto un trattamento appropriato. Ai pazienti (e alle persone che si prendono cura di loro) deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di segni di pensieri e comportamenti suicidi.

Effetti endocrini. Sono state osservate emorragie intermestruali in donne che assumevano contemporaneamente contraccettivi ormonali e carbamazepina.

Donne in età fertile. L'uso di carbamazepina in donne in gravidanza può causare danni al feto. L'esposizione prenatale a carbamazepina può aumentare il rischio di gravi malformazioni congenite e altri esiti sfavorevoli dello sviluppo.

Carbamazepina non deve essere utilizzata in donne in età fertile a meno che, dopo un'attenta valutazione di alternative terapeutiche, non si ritenga che il beneficio superi i rischi. Le donne in età fertile devono essere completamente informate del possibile rischio per il feto in caso di uso di carbamazepina durante la gravidanza.

Prima di iniziare il trattamento con carbamazepina in una donna in età fertile, deve essere effettuato un test di gravidanza.

Alle donne in età fertile deve essere raccomandato di consultare il medico non appena pianificano una gravidanza, per discutere la transizione a opzioni terapeutiche alternative prima del concepimento e dell'interruzione della contraccezione.

Alle donne in età fertile deve essere raccomandato di rivolgersi immediatamente al medico se diventano incinte o pensano di esserlo mentre assumono carbamazepina.

Monitoraggio del livello del farmaco nel plasma sanguigno. Nonostante la correlazione tra dose e livello di carbamazepina nel plasma sanguigno, così come tra livello di carbamazepina nel plasma sanguigno ed efficacia clinica e tollerabilità non sia affidabile, il monitoraggio del livello del farmaco nel plasma sanguigno può essere indicato nei seguenti casi: aumento improvviso della frequenza delle crisi, verifica dell'aderenza del paziente, periodo di gravidanza, trattamento di bambini e adolescenti; sospetto di alterazione dell'assorbimento, sospetta tossicità e uso di più farmaci contemporaneamente.

Se in situazioni eccezionali Finlepsin® 200 retard deve essere utilizzato contemporaneamente a litio per la prevenzione di crisi maniaco-depressive (questa necessità può sorgere se la terapia con litio è poco efficace), si deve evitare l'interazione controllando la concentrazione di carbamazepina nel plasma sanguigno. La concentrazione di carbamazepina deve essere di 8 µg/ml, il livello di litio deve essere mantenuto entro stretti limiti terapeutici da 0,3 a 0,8 mEq/l e il paziente non deve aver ricevuto terapia con neurolettici negli ultimi 8 settimane e non deve riceverla attualmente.

Riduzione della dose e sindrome da sospensione. L'interruzione improvvisa del farmaco può provocare crisi; pertanto, carbamazepina deve essere sospesa gradualmente entro 6 mesi. Se necessario, in caso di interruzione immediata del farmaco in pazienti con epilessia, la transizione a un nuovo farmaco antiepilettico deve avvenire in concomitanza con un'adeguata terapia (ad esempio diazepam per via endovenosa, rettale o fenitoina per via endovenosa).

Capitomboli. Il trattamento con carbamazepina può essere associato allo sviluppo di atassia, vertigini, sonnolenza, ipotensione arteriosa, confusione mentale o letargia, che possono portare a cadute e, di conseguenza, a fratture o altre lesioni. Nei pazienti con malattie, condizioni o farmaci che aggravano questi stati, si deve effettuare regolarmente una valutazione completa del rischio di cadute durante un trattamento prolungato con carbamazepina.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Donne in età fertile. Carbamazepina non deve essere utilizzata in donne in età fertile, eccetto nei casi in cui il beneficio potenziale supera i rischi e dopo un'attenta valutazione di alternative terapeutiche. La donna deve essere completamente informata e comprendere il rischio di possibili danni al feto se carbamazepina viene utilizzata durante la gravidanza e, di conseguenza, comprendere l'importanza della pianificazione della gravidanza. Prima di iniziare il trattamento con carbamazepina in una donna in età fertile, deve essere effettuato un test di gravidanza.

Le donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e per due settimane dopo l'interruzione del trattamento. A causa dell'induzione enzimatica, carbamazepina può compromettere l'effetto terapeutico dei contraccettivi ormonali; pertanto, le donne in età fertile devono consultare il medico per discutere l'uso di altri metodi contraccettivi efficaci. Deve essere utilizzato almeno un metodo contraccettivo efficace (come un dispositivo intrauterino) o due metodi contraccettivi che si completano a vicenda, incluso un metodo barriera. Nella scelta del metodo contraccettivo, si devono valutare le circostanze individuali coinvolgendo la paziente nella discussione.

Gravidanza. Sono stati riportati casi di morte fetale, alterazioni della crescita e malformazioni in animali che hanno ricevuto carbamazepina durante la gravidanza.

Rischio associato all'uso di farmaci antiepilettici (FAE) in generale

Tutte le donne in età fertile che assumono terapia antiepilettica, e in particolare quelle che pianificano una gravidanza e le donne incinte, devono ricevere raccomandazioni mediche sui possibili rischi per il feto, sia dalle crisi epilettiche che dai farmaci antiepilettici.

Si deve evitare l'interruzione improvvisa del trattamento con FAE poiché ciò può portare a crisi epilettiche che possono avere conseguenze gravi per la donna e il futuro bambino.

Per il trattamento dell'epilessia durante la gravidanza, se possibile, si preferisce la monoterapia, poiché la terapia con più FAE può essere associata a un rischio maggiore di malformazioni congenite rispetto alla monoterapia, a seconda dei farmaci antiepilettici coinvolti.

Rischi associati a carbamazepina

Carbamazepina attraversa la placenta umana. L'esposizione prenatale a carbamazepina può aumentare il rischio di malformazioni congenite e altri esiti sfavorevoli dello sviluppo. L'esposizione a carbamazepina durante la gravidanza nell'uomo è associata a una frequenza di malformazioni gravi 2-3 volte superiore rispetto alla popolazione generale, dove la frequenza è del 2-3%. Sono stati riportati nei figli di donne che hanno assunto carbamazepina durante la gravidanza malformazioni come difetti del tubo neurale (spina bifida), difetti cranio-facciali come labio leporino/palatoschisi, malformazioni cardiovascolari, ipospadia, ipoplasia delle dita e altre anomalie che coinvolgono diversi sistemi corporei. Si raccomanda un monitoraggio antenatale specializzato per queste malformazioni. Sono stati riportati disturbi dello sviluppo del sistema nervoso nei figli di donne con epilessia che hanno assunto carbamazepina da sola o in combinazione con altri FAE durante la gravidanza. Gli studi relativi al rischio di disturbi dello sviluppo del sistema nervoso nei figli esposti a carbamazepina durante la gravidanza sono contrastanti e il rischio non può essere escluso.

Carbamazepina non deve essere utilizzata durante la gravidanza, eccetto nei casi in cui il beneficio potenziale supera i rischi dopo un'attenta valutazione di alternative terapeutiche. La donna deve essere completamente informata e comprendere i rischi dell'uso di carbamazepina durante la gravidanza. I dati indicano che il rischio di malformazioni congenite con l'uso di carbamazepina può dipendere dalla dose. Se, sulla base di una valutazione accurata dei rischi e benefici, un'alternativa terapeutica non è accettabile e il trattamento con carbamazepina prosegue, si deve utilizzare la monoterapia e la dose più bassa efficace di carbamazepina e si raccomanda il monitoraggio del livello del farmaco nel plasma. Il livello nel plasma può essere mantenuto nella parte inferiore del range terapeutico da 4 a 12 µg/ml, purché il controllo delle crisi epilettiche sia mantenuto.

È stato riportato che alcuni farmaci antiepilettici, come carbamazepina, riducono il livello di folati nel siero. Questa carenza può contribuire ad aumentare la frequenza di malformazioni congenite nei figli di donne in trattamento per epilessia. Si raccomanda l'assunzione di acido folico prima e durante la gravidanza. Per prevenire disturbi della coagulazione nei neonati, si raccomanda anche l'uso di vitamina K1 alla madre durante le ultime settimane di gravidanza e ai neonati.

Se una donna pianifica una gravidanza, si devono fare tutti gli sforzi possibili prima del concepimento e dell'interruzione della contracce游戏副本

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Il trattamento con carbamazepina deve essere iniziato con dosi basse, da scegliere individualmente in base alle condizioni cliniche del paziente. Successivamente, la dose deve essere aumentata gradualmente fino al raggiungimento della dose di mantenimento ottimale.

In singoli casi, la dose necessaria può differire notevolmente dalle dosi iniziali e di mantenimento (ad esempio, a causa di un aumento o riduzione del metabolismo del farmaco indotto da sostanze enzimatiche induttrici o inibitorie durante un trattamento combinato).

Finlepsin® 200 retard va assunto per via orale; la dose giornaliera viene generalmente suddivisa in due somministrazioni. Il farmaco può essere assunto durante i pasti, dopo i pasti o tra un pasto e l'altro, accompagnato da una piccola quantità di liquido (ad esempio, un bicchiere d'acqua). Nei pazienti con gravi malattie cardiovascolari, epatiche o renali e negli anziani, può essere sufficiente una dose inferiore. Nella maggior parte dei casi, un buon effetto si ottiene suddividendo la dose giornaliera in 4–5 somministrazioni.

Le compresse di Finlepsin® 200 retard possono essere divise a metà. Le compresse possono essere disciolte in acqua, poiché anche dopo la dissoluzione in acqua delle compresse a rilascio prolungato, la sospensione conserva le proprietà di rilascio prolungato.

La dose giornaliera massima (in casi eccezionali) non deve superare i 1600 mg, a causa di un aumento dell'insorgenza di reazioni avverse dopo l'assunzione del farmaco in dosi elevate.

In caso di passaggio da una formulazione a rilascio immediato a compresse a rilascio prolungato Finlepsin® 200 retard, è necessario assicurarsi che nel plasma sanguigno venga raggiunta una concentrazione adeguata di carbamazepina.

In nessun caso il paziente può interrompere autonomamente il trattamento.

Prima di iniziare il trattamento, ai pazienti appartenenti al gruppo etnico cinese Han o ai pazienti di origine tailandese, se possibile, deve essere effettuato un test per la ricerca dell'allele HLA-B*1502, poiché questo allele può provocare lo sviluppo del grave sindrome di Stevens-Johnson associato alla carbamazepina.

Epilessia

Il trattamento deve essere iniziato con una bassa dose giornaliera, da aumentare lentamente (adattando la dose alle esigenze di ciascun paziente) fino al raggiungimento dell'effetto ottimale.

Ove possibile, Finlepsin® 200 retard deve essere prescritto come monoterapia; tuttavia, se utilizzato in combinazione con altri farmaci, si raccomanda un aumento graduale della dose. Se Finlepsin® 200 retard viene aggiunto a una terapia antiepilettica già in atto, la dose del farmaco deve essere aumentata gradualmente, senza modificare o, se necessario, regolando le dosi dei farmaci già in uso.

Il trattamento deve essere effettuato sotto controllo medico specializzato.

Per determinare la dose ottimale del farmaco, può essere utile misurare il livello della sostanza attiva nel plasma sanguigno. La concentrazione terapeutica del farmaco nel plasma sanguigno deve essere compresa tra 4 e 12 µg/ml.

In alcuni pazienti, l'uso delle compresse a rilascio prolungato può richiedere un aumento della dose del farmaco.

Adulti

Dose raccomandata iniziale: 100–200 mg 1–2 volte al giorno, aumentando successivamente la dose gradualmente fino al raggiungimento dell'effetto ottimale; la dose giornaliera abituale è di 800–1200 mg, da suddividere in due somministrazioni. Ad alcuni pazienti può essere necessaria una dose di Finlepsin® 200 retard fino a 1600 mg o persino 2000 mg/giorno.

Pazienti anziani

Tenendo conto delle interazioni farmacologiche e della diversa farmacocinetica dei farmaci antiepilettici, la dose di Finlepsin® 200 retard nei pazienti anziani deve essere scelta con cautela.

Bambini di età pari o superiore a 6 anni

Generalmente, il trattamento deve essere iniziato con una dose di 10–20 mg/kg di peso corporeo al giorno (suddivisa in diverse somministrazioni).

Bambini di età compresa tra 6 e 10 anni: 400–600 mg/giorno (in 2–3 somministrazioni).

Bambini di età compresa tra 11 e 15 anni: 600–1000 mg/giorno (in 2–5 somministrazioni).

Bambini di età pari o superiore a 15 anni: dosaggio come negli adulti.

Il trattamento antiepilettico è generalmente a lungo termine. Il dosaggio, la durata del trattamento e la sua interruzione sono stabiliti dal neurologo per ciascun paziente. Generalmente, la riduzione della dose e l'interruzione del trattamento possono essere considerate solo dopo un periodo di remissione (assenza di crisi) di 2–3 anni. Il trattamento deve essere interrotto gradualmente riducendo la dose nell'arco di 1–2 anni. Nei bambini, durante questo periodo, deve essere monitorato l'aumento di peso. L'entità delle alterazioni patologiche all'EEG non deve aumentare.

Stati maniacali acuti e trattamento di mantenimento dei disturbi affettivi (bipolari)

Il range di dosaggio è compreso tra 400 e 1600 mg/giorno, suddivisi in 2–3 somministrazioni. Di solito, la terapia viene condotta con una dose di 400–600 mg/giorno in 2–3 somministrazioni.

Nel trattamento degli stati maniacali acuti, la dose di Finlepsin® 200 retard deve essere aumentata rapidamente fino a 800 mg/giorno. Nella terapia di mantenimento dei disturbi bipolari, per garantire un'ottimale tollerabilità, si raccomanda un aumento graduale partendo da dosi basse. La durata del trattamento è stabilita dal medico.

Nei pazienti con gravi malattie cardiovascolari, epatiche o renali e negli anziani, può essere sufficiente una dose inferiore.

Sindrome da astinenza da alcol

La dose media è di 600 mg al giorno, suddivisa in 3 somministrazioni. Nei casi gravi, nei primi giorni di trattamento la dose può essere aumentata (ad esempio, fino a 1200 mg al giorno, suddivisi in 3 somministrazioni). È possibile l'uso concomitante di carbamazepina con altre sostanze comunemente impiegate nel trattamento della sindrome da astinenza da alcol. Nei casi di astinenza alcolica grave, il trattamento deve essere iniziato con una combinazione di Finlepsin® 200 retard e farmaci sedativi-ipnotici (ad esempio, clometiazolo, clordiazepossido), seguendo le indicazioni sopra riportate per il dosaggio. Dopo il termine della fase acuta, il trattamento con Finlepsin® 200 retard può proseguire come monoterapia. È necessario determinare regolarmente la concentrazione di carbamazepina nel sangue. È richiesta un'osservazione medica particolarmente accurata, poiché possono verificarsi reazioni avverse a carico del sistema nervoso centrale e periferico.

Il trattamento della sindrome da astinenza da alcol con carbamazepina deve essere completato entro il 7°–10° giorno di terapia, riducendo gradualmente la dose del farmaco.

Neuralgia idiopatica del trigemino e neuralgia del trigemino nella sclerosi multipla (tipica e atipica). Neuralgia idiopatica del nervo glossofaringeo

La dose iniziale di Finlepsin® 200 retard è di 200–400 mg al giorno (100 mg 2 volte al giorno nei pazienti anziani o particolarmente sensibili). Deve essere aumentata lentamente fino alla scomparsa del dolore (di solito fino a una dose di 600–800 mg, suddivisa in 3–4 somministrazioni). Per la maggior parte dei pazienti, una dose di 200 mg 3–4 volte al giorno è sufficiente per mantenere uno stato libero dal dolore. In alcuni casi, può essere necessaria una dose giornaliera di 1600 mg. In alcuni casi, il trattamento può proseguire con una bassa dose di mantenimento: 1 compressa di Finlepsin® 200 retard (corrispondente a 200 mg di carbamazepina), da assumere 2 volte al giorno (corrispondente a 400 mg di carbamazepina). Dopo la scomparsa del dolore, la dose deve essere ridotta gradualmente alla dose minima di mantenimento e il farmaco sospeso dopo alcune settimane di trattamento, se non si verifica una ricaduta del dolore. In caso di ricaduta del dolore, il trattamento deve proseguire con la dose di mantenimento.

Bambini.

Nei bambini, a causa di un'eliminazione più rapida della carbamazepina, può essere necessaria una dose più alta (per kg di peso corporeo) rispetto agli adulti. La carbamazepina in questa formulazione non deve essere somministrata ai bambini di età inferiore a 6 anni, a causa dell'elevata dose del farmaco e della mancanza di esperienza nel trattamento con formulazioni a rilascio prolungato in questo gruppo di pazienti.

Sovradosaggio.

In caso di intossicazione, si deve considerare la possibilità di un sovradosaggio di diversi farmaci, ad esempio con intento suicida.

I sintomi di sovradosaggio da carbamazepina sono stati osservati solo dopo l'assunzione di dosi molto elevate (da 4 a 10 g). La concentrazione del farmaco nel plasma sanguigno era sempre superiore a 20 µg/ml.

Sintomi. I sintomi e i disturbi che si manifestano in caso di sovradosaggio riflettono generalmente un coinvolgimento del sistema nervoso centrale, cardiovascolare e respiratorio.

Del sistema nervoso centrale: depressione delle funzioni del sistema nervoso centrale; disorientamento, agitazione, ansia, vertigini, stato di coscienza ridotto, stordimento, sonnolenza, allucinazioni, coma; annebbiamento della vista, linguaggio confuso, disartria, nistagmo, atassia, discinesia, iperreflessia (inizialmente), iporeflexia (successivamente); convulsioni, disturbi psicomotori, mioclono, opistotono, ipotermia, midriasi, movimenti involontari, tremore. Possono verificarsi alterazioni del ritmo all'elettroencefalogramma, come rallentamento dell'attività di base e presenza di onde lente.

Del sistema respiratorio: depressione respiratoria (a volte arresto respiratorio), edema polmonare.

Sistema cardiovascolare: tachicardia, ipotensione arteriosa, talvolta ipertensione arteriosa, alterazioni del ritmo e della conduzione con allargamento del complesso QRS; blocco atrioventricolare, sincope, arresto cardiaco con perdita di coscienza, cianosi.

Del tratto gastrointestinale: nausea, vomito, ritardo dello svuotamento gastrico, riduzione della motilità del colon.

Del sistema muscoloscheletrico: rabdomiolisi, legata all'effetto tossico della carbamazepina.

Del sistema urinario: ritenzione urinaria, oliguria o anuria; ritenzione idrica; iperidratazione, indotta dall'effetto della carbamazepina simile a quello dell'ormone antidiuretico.

Alterazioni degli esami di laboratorio: iponatriemia, possibile acidosi metabolica, iperglicemia, aumento della frazione muscolare della creatinfosfocinasi. Sono stati osservati casi di leucocitosi, leucopenia, neutropenia, glucosuria e chetonuria.

Trattamento. Non esiste un antidoto specifico. Il trattamento iniziale deve basarsi sullo stato clinico del paziente; è indicato il ricovero ospedaliero. Deve essere effettuata la determinazione della concentrazione di carbamazepina nel plasma sanguigno per confermare l'intossicazione e valutare il grado di sovradosaggio.

Devono essere effettuate evacuazione del contenuto gastrico, lavanda gastrica e somministrazione di carbone attivo. Un'evacuazione tardiva del contenuto gastrico può portare a un assorbimento ritardato e a una ricomparsa ritardata dei sintomi di intossicazione durante il recupero. Deve essere praticato un trattamento sintomatico e di supporto in un reparto di terapia intensiva, con monitoraggio delle funzioni cardiache e accurata correzione degli squilibri elettrolitici.

Raccomandazioni particolari. In caso di ipotensione arteriosa, è indicata la somministrazione endovenosa di dopamina o dobutamina; in caso di aritmie, il trattamento deve essere personalizzato; in caso di convulsioni, somministrazione di benzodiazepine (ad esempio, diazepam) o di altri farmaci anticonvulsivanti, come fenobarbital (con cautela a causa del rischio aumentato di depressione respiratoria) o paraldeide; in caso di iponatriemia (intossicazione da acqua), limitazione dell'apporto di liquidi e infusione endovenosa lenta e cauta di soluzione fisiologica allo 0,9%. Queste misure possono essere utili per prevenire l'edema cerebrale. Secondo dati letterari, non è raccomandato l'uso di barbiturici poiché esercitano un effetto depressivo sul sistema respiratorio, specialmente nei bambini.

Si raccomanda l'effettuazione di emosorbimento su sorbenti a carbone. È stato riportato che diuresi forzata, emodialisi e dialisi peritoneale sono inefficaci, poiché la carbamazepina si lega in larga misura alle proteine plasmatiche.

È necessario prevedere la possibilità di un peggioramento ricorrente dei sintomi di sovradosaggio al secondo e terzo giorno dall'inizio, dovuto a un assorbimento ritardato del farmaco.

Effetti indesiderati.

All'inizio del trattamento con carbamazepina o con un dosaggio iniziale troppo elevato del farmaco, oppure nel trattamento di pazienti anziani, si verificano molto spesso o spesso alcuni tipi di reazioni avverse, ad esempio a carico del sistema nervoso centrale (SNC) (vertigini, cefalea, atassia, sonnolenza, debolezza generale, diplopia), a carico del tratto gastrointestinale (nausea, vomito) o reazioni allergiche cutanee.

Gli effetti indesiderati osservati si sono verificati più frequentemente in caso di terapia combinata rispetto alla monoterapia. A seconda della dose e soprattutto all'inizio del trattamento possono manifestarsi determinati effetti indesiderati. In generale, questi effetti scompaiono spontaneamente entro 8-14 giorni o dopo una temporanea riduzione del dosaggio. L'insorgenza di reazioni avverse a carico del SNC può essere conseguente a un relativo sovradosaggio del farmaco o a notevoli fluttuazioni della concentrazione della sostanza attiva nel plasma. In tali casi si raccomanda di effettuare il monitoraggio del livello della sostanza attiva nel plasma e di suddividere la dose giornaliera in dosi più piccole (ad esempio in 3-4 dosi).

Gli effetti indesiderati si sono verificati con la seguente frequenza: molto spesso (> 1/10); spesso (> 1/100, < 1/10); raramente (> 1/1000, < 1/100); molto raramente (> 1/10000, < 1/1000); molto raramente (< 1/10000), inclusi casi isolati.

A carico del sistema emolinfopoietico: molto spesso – leucopenia; spesso – trombocitopenia, eosinofilia; raramente – leucocitosi, linfoadenopatia, carenza di acido folico; molto raramente – agranulocitosi, anemia aplastica, pancitopenia, aplasia del midollo osseo, aplasia eritroide, anemia, anemia megaloblastica, porfiria intermittente acuta, porfiria variegata, porfiria tardiva della cute, reticolocitosi, anemia emolitica.

A carico del sistema immunitario: raramente – ipersensibilità multiviscerale di tipo ritardato con febbre, eruzioni cutanee, vasculite, linfoadenopatia, segni che ricordano il linfoma, artralgia, leucopenia, eosinofilia, epatosplenomegalia e risultati anomali dei test di funzionalità epatica, che si manifestano in diverse combinazioni, sindrome della scomparsa dei dotti biliari (distruzione e scomparsa dei dotti biliari intraepatici). Possono verificarsi alterazioni di altri organi (ad esempio fegato, polmoni, reni, pancreas, miocardio, intestino crasso). Molto raramente – meningite asettica con mioclonus e eosinofilia periferica; reazione anafilattica, angioedema, ipogammaglobulinemia.

A carico del sistema endocrino: spesso – edemi, ritenzione idrica, aumento di peso corporeo, iponatriemia e riduzione dell'osmolarità del plasma sanguigno a causa dell'effetto della carbamazepina simile a quello dell'ormone antidiuretico (ADH), che in singoli casi può portare a iperidratazione accompagnata da letargia, vomito, cefalea, confusione mentale e disturbi neurologici; molto raramente – aumento del livello di prolattina con o senza sintomi clinici come galattorrea e ginecomastia; risultati anomali dei test di funzionalità tiroidea: riduzione dei livelli di tiroxina (FT4, T4, T3) e aumento del livello di TSH, che di solito si risolve senza manifestazioni cliniche; in singoli casi – aumento del livello di colesterolo, compreso il colesterolo HDL e i trigliceridi. Sono stati inoltre segnalati una riduzione dei livelli di vitamina B12 nel plasma sanguigno e un aumento dei livelli di omocisteina indotti dalla carbamazepina.

A carico del metabolismo e alterazioni nutrizionali: raramente – carenza di folati, riduzione dell'appetito; molto raramente – porfiria acuta (porfiria intermittente acuta e porfiria mista), porfiria non acuta (porfiria tardiva della cute); frequenza sconosciuta – iperamonemia.

A carico della psiche: raramente – allucinazioni (visive o uditive), depressione, perdita di appetito, ansia, comportamento aggressivo, agitazione, eccitazione nervosa, confusione mentale, alterazioni dell'umore come oscillazioni dell'umore depressive o maniacali, fobie, disorientamento; molto raramente – attivazione di un disturbo psicotico latente, mancanza di motivazione.

A carico del sistema nervoso: molto spesso – debolezza generale, vertigini, atassia, sonnolenza, malessere generale; spesso – cefalea, diplopia, disturbi dell'accomodazione (visione sfocata); raramente – movimenti riflessi anomali (ad esempio tremore, tremore ampio, distonia, tic, asterixis), nistagmo; molto raramente – discinesia orofacciale, alterazioni del pensiero, disturbi del linguaggio (ad esempio disartria o linguaggio inintelligibile), coreoatetosi, neuropatia periferica, parestesia, debolezza muscolare e paresi; molto raramente – alterazioni del gusto, sindrome neurolettica maligna, disgeusia.

È stato segnalato che la carbamazepina può peggiorare i sintomi della sclerosi multipla. Così come per altri farmaci antiepilettici, la carbamazepina può aumentare la frequenza delle crisi epilettiche. L'intensità delle crisi di tipo assenza può aumentare o possono essere indotte nuove crisi.

A carico degli organi della vista: raramente – disturbi del movimento oculare; molto raramente – congiuntivite, aumento della pressione intraoculare, opacizzazione del cristallino, retinotossicità.

A carico degli organi dell'udito e dell'apparato vestibolare: molto raramente – disturbi dell'udito, acufeni, ronzio nell'orecchio, iperacusia, ipoacusia, alterazione della percezione dell'altezza del suono.

A carico del sistema cardiocircolatorio: raramente – disturbi della conduzione intracardiaca, ipertensione arteriosa o ipotensione; molto raramente – bradicardia, aritmia, peggioramento dell'angina pectoris, insufficienza cardiaca congestizia, collasso circolatorio, blocco atrioventricolare con sincope, tromboflebite, tromboembolia (ad esempio embolia polmonare).

A carico dell'apparato respiratorio: molto raramente – reazioni di ipersensibilità a carico dei polmoni, caratterizzate da aumento della temperatura corporea, dispnea, pneumonite o polmonite; fibrosi polmonare. In caso di comparsa di tali reazioni di ipersensibilità, l'assunzione del farmaco deve essere interrotta.

A carico del tratto digerente: molto spesso – nausea, vomito; spesso – secchezza orale; raramente – diarrea, stitichezza; molto raramente – dolore addominale; molto raramente – stomatite, gengivite, glossite, pancreatite.

Disturbi epatobiliari: molto spesso – aumento del livello di gamma-glutamil transferasi (a causa dell'induzione dell'enzima epatico), generalmente senza significato clinico; spesso – aumento del livello di fosfatasi alcalina; raramente – aumento del livello di transaminasi; molto raramente – ittero, diverse forme di epatite (colestatica, epatocellulare, mista), sindrome della scomparsa dei dotti biliari; molto raramente – epatite granulomatosa, insufficienza epatica.

A carico della cute e del tessuto sottocutaneo: molto spesso – dermatite allergica, orticaria, talvolta in forma grave; raramente – dermatite esfoliativa, eritrodermia; molto raramente – lupus eritematoso sistemico, prurito; molto raramente – sindrome di Stevens-Johnson (in alcuni paesi asiatici questo effetto indesiderato è stato segnalato con frequenza "raramente"), necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell), fotosensibilizzazione, eritema multiforme e nodulare, alterazioni della pigmentazione cutanea, porpora, acne, iperidrosi, alopecia, irsutismo.

Un numero crescente di evidenze indica un legame tra marcatori genetici e l'insorgenza di reazioni avverse cutanee come SSJ, TEN, DRESS, GHEP ed eruzioni maculopapulari. Nei pazienti di origine giapponese ed europea portatori dell'allele HLA-A*3101, dopo l'assunzione di carbamazepina sono state osservate reazioni di questo tipo. Un altro marcatore che mostra un forte legame con l'insorgenza di SSJ e TEN è l'allele HLA-B*1502 in individui di origine cinese (gruppo etnico Han), tailandese o provenienti da altri paesi asiatici (vedere le sezioni "Avvertenze particolari e precauzioni di impiego" e "Modalità di somministrazione e posologia").

A carico dell'apparato muscolo-scheletrico: raramente – debolezza muscolare; molto raramente – artralgia, mialgia, crampi muscolari, alterazioni del metabolismo osseo (riduzione dei livelli di calcio e di 25-idrossicolecalciferolo nel plasma sanguigno, che può portare a osteomalacia o osteoporosi). Sono stati segnalati riduzione della densità minerale ossea, osteopenia, osteoporosi e fratture ossee in pazienti sottoposti a trattamento prolungato con carbamazepina. Il meccanismo d'azione della carbamazepina che influenza il metabolismo osseo non è stato chiarito.

A carico dei reni e del sistema urinario: molto raramente – nefrite tubulointerstiziale, insufficienza renale, alterazioni della funzionalità renale (proteinuria, ematuria, oliguria, disuria, aumento dell'urea nel sangue/azotemia), minzione frequente, ritenzione urinaria.

A carico del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie: molto raramente – alterazioni della spermatogenesi (con riduzione del numero e/o della mobilità degli spermatozoi), alterazioni della fertilità negli uomini, disfunzione erettile, impotenza, riduzione del desiderio sessuale.

Traumi, avvelenamenti, complicanze procedurali: sono stati segnalati singoli casi di cadute (associate ad atassia, vertigini, sonnolenza, ipotensione arteriosa, confusione mentale o letargia dovuti all'assunzione di carbamazepina).

Effetti indesiderati osservati durante l'uso post-marketing (frequenza sconosciuta)

I seguenti effetti indesiderati sono stati osservati durante l'uso post-marketing della carbamazepina. Poiché le segnalazioni di tali effetti sono spontanee, non è possibile stabilire con precisione il numero di pazienti né valutare in modo affidabile la frequenza degli effetti indesiderati; pertanto la loro frequenza è classificata come "sconosciuta".

Malattie infettive e parassitarie: riattivazione del virus dell'herpes umano di tipo VI.

A carico del sistema emolinfopoietico: insufficienza del midollo osseo.

A carico del sistema nervoso: effetto sedativo, peggioramento della memoria.

A carico del tratto gastrointestinale: colite.

A carico del sistema immunitario: eruzione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS).

A carico della cute e del tessuto sottocutaneo: pustolosi esantematica generalizzata acuta (GHEP), cheratosi lichenoide, onicomadesi.

A carico dell'apparato muscolo-scheletrico, del tessuto connettivo e del tessuto osseo: fratture.

Alterazioni dei risultati degli esami di laboratorio e degli esami strumentali: riduzione della densità minerale ossea.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

10 compresse in un blister. 5 o 10 o 20 blister in una confezione.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore. Sp. z o.o. Teva Poland Operations.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

ul. Mogilska 80, 31-546 Cracovia, Polonia.