INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO FINLEPSIN® 200 RETARD (FINLEPSIN® 200 RETARD)

Composición:

Principio activo: carbamazepina;

1 tableta contiene 200 mg de carbamazepina;

Excipientes: dispersión del copolímero de metacrilato de amonio (tipo B), triacetina, talco, dispersión del copolímero de metacrilato, crospovidona, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio, celulosa microcristalina.

Forma farmacéutica. Tabletas de liberación prolongada.

Principales propiedades físico-químicas: tabletas blancas o ligeramente amarillentas, redondas, planas, en forma de hoja de trébol, con bordes biselados, con una línea de fractura en cruz en ambos lados y 4 muescas en los lados, con superficie lisa, bordes enteros y apariencia externa uniforme.

Grupo farmacoterapéutico. Fármacos antiepilépticos. Código ATC N03A F01.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

Medicamento anticonvulsivante, derivado del iminostilbeno tricíclico. Presenta actividad antiepiléptica, neurotrópica y psicotrópica. El mecanismo exacto de acción de la carbamazepina no se conoce. El efecto terapéutico se debe principalmente a la inhibición de la transmisión sináptica del impulso excitatorio y, por tanto, a la reducción de la propagación de las crisis convulsivas. En concentraciones más altas, la carbamazepina provoca una disminución de la conductividad de las descargas convulsivas. Disminuye las sensaciones dolorosas en la neuralgia del trigémino. Este efecto se debe a la inhibición de la transmisión sináptica de los estímulos en el núcleo espinal del nervio trigémino.

Mientras que la reducción de la liberación de glutamato y la estabilización de las membranas neuronales podrían explicar el efecto anticonvulsivante del fármaco, el efecto antimaniaco de la carbamazepina podría deberse a la inhibición del metabolismo de la dopamina y la noradrenalina.

En la diabetes insípida, el medicamento ejerce un efecto antidiurético, probablemente debido a su influencia sobre los osmoreceptores del hipotálamo.

Farmacocinética.

Después de la administración oral, la carbamazepina se absorbe lentamente y casi por completo. El período de semivida es de 8,5 horas y presenta un amplio rango (aproximadamente 1,72–12 horas). Tras una dosis única, la concentración máxima de carbamazepina en el plasma sanguíneo se alcanza en adultos entre 4 y 16 horas (muy rara vez a las 35 horas) y en niños aproximadamente entre las 4 y 6 horas. La concentración de carbamazepina en el plasma sanguíneo no guarda una relación lineal con la dosis, y al administrar dosis más altas, la curva de concentración en plasma presenta una meseta.

Al utilizar tabletas de liberación prolongada, se alcanza una concentración más baja de carbamazepina en el plasma sanguíneo que con las tabletas convencionales.

La concentración en estado de equilibrio se alcanza entre los 2 y 8 días.

En cuanto a las concentraciones terapéuticas y tóxicas de carbamazepina en el plasma sanguíneo, se indica que las crisis pueden desaparecer con niveles plasmáticos de 4–12 mcg/ml. Las concentraciones del fármaco en plasma superiores a 20 mcg/ml empeoran la evolución de la enfermedad.

Con concentraciones de la sustancia activa en plasma de 5–18 mcg/ml se alivia el dolor en la neuralgia del trigémino.

Los valores límite de concentración de carbamazepina en plasma para la aparición de reacciones adversas oscilan entre 8 y 9 mcg/ml.

El 70–80 % de la carbamazepina se une a las proteínas del plasma sanguíneo. La fracción no ligada a proteínas de carbamazepina permanece constante cuando su concentración es inferior a 50 mcg/ml.

El 48–53 % del metabolito farmacológicamente activo, carbamazepina-10,11-epóxido, se une a las proteínas del plasma sanguíneo. La concentración de carbamazepina en el líquido cefalorraquídeo representa el 33 % de la concentración en el plasma sanguíneo. La concentración en saliva corresponde a la fracción no ligada en el plasma sanguíneo y muestra una alta correlación con la concentración del fármaco en plasma (aproximadamente 20–30 %). Si se multiplica este valor por 4, puede utilizarse para estimar la concentración en plasma durante el período de monitoreo terapéutico.

La carbamazepina atraviesa la barrera placentaria y se excreta en la leche materna (aproximadamente el 58 % de la concentración en plasma sanguíneo).

Tras la administración de una dosis única, la carbamazepina se elimina del plasma con un período de semivida de 36 horas (rango: de 18 a 65 horas). Durante el tratamiento prolongado, el período de semivida disminuye en un 50 % debido a la inducción de enzimas microsomales hepáticos.

En personas sanas, el aclaramiento plasmático total es de aproximadamente 19,8 ml/h/kg, en pacientes con monoterapia es de aproximadamente 54,6 ml/h/kg y en pacientes con terapia combinada es de aproximadamente 113,3 ml/h/kg. Tras la administración oral única de carbamazepina, el 72 % de la dosis se excreta por los riñones en forma de metabolitos. El 28 % restante se elimina por las heces, parcialmente en forma inalterada. Solo el 2–3 % de la sustancia excretada en la orina corresponde a carbamazepina en forma inalterada.

Características farmacocinéticas en grupos específicos de pacientes

Niños. Debido a la eliminación más rápida de la carbamazepina en niños, puede ser necesario administrar dosis más altas ajustadas por peso corporal (mg/kg) en comparación con los adultos, para mantener concentraciones terapéuticas del fármaco.

Pacientes de edad avanzada. No existen datos que indiquen que la farmacocinética de la carbamazepina cambie en pacientes de edad avanzada (en comparación con adultos jóvenes).

Pacientes con alteración de la función renal o hepática. Actualmente no hay datos disponibles sobre la farmacocinética de la carbamazepina en pacientes con alteraciones de la función renal o hepática.

Características clínicas.

Indicaciones.

Epilepsia:
- crisis parciales simples o complejas (con o sin pérdida de conciencia), con o sin generalización secundaria;
- crisis tónico-clónicas generalizadas;
- formas mixtas de crisis epilépticas.

Finlepsin® 200 retard puede utilizarse como monoterapia o en combinación con otros fármacos antiepilépticos.

Trastornos maníacos agudos; tratamiento de mantenimiento en trastornos afectivos bipolares para prevenir recaídas o para reducir las manifestaciones clínicas de una exacerbación.
Síndrome de abstinencia al alcohol.
Neuralgia idiopática del trigémino y neuralgia del trigémino en esclerosis múltiple (típica y atípica).
Neuralgia idiopática del nervio glosofaríngeo.

Contraindicaciones.

Finlepsin® 200 retard no debe administrarse:

en caso de hipersensibilidad conocida al carbamazepino, a sustancias químicamente relacionadas (por ejemplo, antidepresivos tricíclicos) o a cualquiera de los excipientes del medicamento;
en presencia de bloqueo auriculoventricular;
en pacientes con antecedentes de supresión de la médula ósea;
en pacientes con porfiria hepática (por ejemplo, porfiria intermitente aguda, porfiria mixta, porfiria cutánea tardía) en anamnesis;
en combinación con inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO) ni durante los 14 días posteriores a la interrupción de su tratamiento;
simultáneamente con voriconazol, ya que el tratamiento puede ser ineficaz.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

El citocromo P450 3A4 (CYP3A4) es la enzima principal que cataliza la formación del metabolito activo del carbamazepino: el epóxido-10,11 del carbamazepino. La administración concomitante de inhibidores del CYP3A4 puede elevar la concentración plasmática del carbamazepino, lo que a su vez puede provocar reacciones adversas. La administración concomitante de inductores del CYP3A4 puede aumentar el metabolismo del carbamazepino, provocando una posible disminución de su concentración plasmática y del efecto terapéutico. Del mismo modo, la interrupción del tratamiento con un inductor del CYP3A4 puede reducir la velocidad de metabolización del carbamazepino, lo que conduce a un aumento de su nivel en plasma.

El carbamazepino es un potente inductor del CYP3A4 y de otros sistemas enzimáticos de fase I y fase II en el hígado, por lo que puede reducir las concentraciones plasmáticas de otros fármacos que se metabolizan principalmente por el CYP3A4, mediante la inducción de su metabolismo.

La epóxido hidrolasa microsómica humana es la enzima responsable de la formación de los derivados 10,11-transdiol del carbamazepino. La administración concomitante de inhibidores de esta enzima puede provocar un aumento de las concentraciones plasmáticas del epóxido-10,11 del carbamazepino.

Fármacos que pueden aumentar la concentración plasmática del carbamazepino

Dado que el aumento de la concentración plasmática del carbamazepino puede provocar reacciones adversas (como mareo, somnolencia, ataxia, diplopía), es necesario ajustar adecuadamente la dosis del medicamento y/o controlar sus niveles plasmáticos cuando se administre conjuntamente con los siguientes fármacos:

Analgésicos, antiinflamatorios: dextropropoxifeno, ibuprofeno.

Andrógenos: danazol.

Antibióticos: antibióticos macrólidos (por ejemplo, eritromicina, troleanolomicina, josamicina, claritromicina), ciprofloxacino.

Antidepresivos: desipramina, fluoxetina, fluvoxamina, nefazodona, paroxetina, viloxazina, trazodona.

Fármacos antiepilépticos: stiripentol, vigabatrina.

Antifúngicos: azoles (por ejemplo, itraconazol, ketoconazol, fluconazol, voriconazol). A los pacientes que reciben tratamiento con voriconazol o itraconazol se les pueden recomendar alternativas antiepilépticas.

Antihistamínicos: terfenadina, loratadina.

Antipsicóticos: olanzapina, loxapina, quetiapina.

Antituberculosos: isoniazida.

Antivirales: inhibidores de la proteasa para el tratamiento del VIH (por ejemplo, ritonavir).

Inhibidores de la anhidrasa carbónica: acetazolamida.

Fármacos cardiovasculares: verapamilo, diltiazem.

Fármacos para trastornos gastrointestinales: cimetidina, omeprazol.

Miorrelajantes: oxibutinina, dantroleno.

Antiagregantes: ticlopidina.

Otras sustancias: nicotinamida (en adultos, solo en altas dosis), zumo de pomelo.

Fármacos que pueden aumentar la concentración plasmática del metabolito activo del carbamazepino-10,11-epóxido

Dado que un aumento en la concentración plasmática del metabolito activo del carbamazepino-10,11-epóxido puede provocar reacciones adversas (por ejemplo, mareo, somnolencia, ataxia, diplopía), es necesario ajustar adecuadamente la dosis del carbamazepino y/o controlar su nivel plasmático cuando Finlepsin® 200 retard se administre simultáneamente con los siguientes fármacos: loxapina, quetiapina, primidona, progabida, ácido valproico, valnoctamida, brivaracetam y valpromida.

Fármacos que pueden disminuir la concentración plasmática del carbamazepino

Puede ser necesaria la corrección de la dosis de Finlepsin® 200 retard cuando se administre conjuntamente con los siguientes fármacos:

Antiepilépticos: fenobarbital, fensuximida, fenitoína (para evitar la intoxicación por fenitoína y concentraciones subterapéuticas de carbamazepino, se recomienda ajustar la concentración plasmática de fenitoína a 13 µg/ml antes de iniciar el tratamiento con carbamazepino), fenitoína fosfato, primidona, felbamato, metosuximida, oxcarbazepina y, aunque los datos son parcialmente contradictorios, clonazepam.

Antineoplásicos: doxorrubicina, cisplatino.

Antituberculosos: rifampicina.

Broncodilatadores o antiastmáticos: teofilina, aminofilina.

Fármacos dermatológicos: isotretinoína.

Otros: preparados que contienen hipérico (Hypericum perforatum).

La mefloquina puede presentar propiedades antagonistas respecto al efecto antiepiléptico del carbamazepino. Por lo tanto, es necesario ajustar la dosis del carbamazepino.

Se ha informado de que la isotretinoína altera la biodisponibilidad y/o el aclaramiento del carbamazepino y del epóxido-10,11 del carbamazepino; es necesario controlar las concentraciones plasmáticas del carbamazepino.

Efecto del carbamazepino sobre la concentración plasmática de otros fármacos administrados simultáneamente

El carbamazepino puede reducir la concentración plasmática de ciertos fármacos y disminuir o anular sus efectos. Puede ser necesario ajustar la dosis de los siguientes fármacos según las necesidades clínicas.

Analgésicos, antiinflamatorios: buprenorfina, metadona, paracetamol (la administración prolongada de carbamazepino junto con paracetamol puede asociarse con hepatotoxicidad), tramadol, fenazona.

Antibióticos: doxiciclina, rifabutina.

Anticoagulantes: anticoagulantes orales (por ejemplo, warfarina, fenprocumona, dicumarol, acenocumarol).

Antidepresivos: bupropión, citalopram, mianserina, nefazodona, sertralina, trazodona, antidepresivos tricíclicos (por ejemplo, imipramina, amitriptilina, nortriptilina, clomipramina).

Antieméticos: aprepitant.

Antiepilépticos: clobazam, clonazepam, eslicarbazepina, etosuximida, felbamato, primidona, lamotrigina, oxcarbazepina, tiagabina, topiramato, ácido valproico, zonisamida. Bajo la influencia del carbamazepino, las concentraciones plasmáticas de fenitoína pueden aumentar o disminuir. En casos excepcionales, esto puede provocar confusión mental e incluso coma. Existen escasos informes sobre el aumento de la concentración plasmática de mefenitoína.

Antifúngicos: voriconazol, itraconazol, ketoconazol. A los pacientes que reciben tratamiento con voriconazol o itraconazol se les pueden recomendar alternativas antiepilépticas.

Antihelmínticos: prazicuantel, albendazol.

Antineoplásicos: imatinib, ciclofosfamida, lapatinib, temsirolimus.

Neurolépticos: clozapina, haloperidol y bromperidol, olanzapina, risperidona, quetiapina, ziprasidona, aripiprazol, paliperidona.

Antivirales: inhibidores de la proteasa para el tratamiento del VIH (por ejemplo, ritonavir, indinavir, saquinavir).

Ansiolíticos: midazolam, alprazolam.

Broncodilatadores o antiastmáticos: teofilina.

Anticonceptivos: anticonceptivos hormonales que contienen estrógenos y/o progestágenos. En pacientes que toman anticonceptivos hormonales, puede disminuir la eficacia anticonceptiva y aparecer sangrado intermenstrual inesperado. Por lo tanto, debe considerarse el uso de métodos anticonceptivos alternativos.

Fármacos cardiovasculares: bloqueadores de canales de calcio (grupo dihidropiridinas), por ejemplo, felodipino, digoxina, isradipino, quinidina, propranolol, simvastatina, atorvastatina, lovastatina, cerivastatina, ivabradina.

Corticosteroides: prednisolona, dexametasona.

Fármacos para disfunción eréctil: tadalafilo.

Inmunosupresores: ciclosporina, everolimus, tacrolimus, sirolimus.

Fármacos tiroideos: levotiroxina.

Otros: buprenorfina, gestrinona, tibolona, toremifeno, mianserina, sertralina.

Combinaciones de fármacos que requieren consideración especial

La administración concomitante de carbamazepino y levetiracetam puede intensificar la toxicidad del carbamazepino. La administración simultánea de carbamazepino e isoniazida puede aumentar la hepatotoxicidad de la isoniazida. La administración concomitante de carbamazepino y fármacos de litio o metoclopramida, así como la combinación de carbamazepino con neurolépticos (haloperidol, tiotixeno), puede intensificar los efectos neurológicos adversos (incluso con niveles terapéuticos en plasma en el último caso). La administración concomitante de Finlepsin® 200 retard con la mayoría de los diuréticos (hidroclorotiazida, furosemida) puede provocar hiponatremia sintomática.

El carbamazepino puede antagonizar el efecto de relajantes musculares no despolarizantes (por ejemplo, pancuronio). Puede ser necesario aumentar la dosis de estos fármacos, y los pacientes deben ser monitorizados cuidadosamente debido al riesgo de finalización más rápida de lo esperado del bloqueo neuromuscular. El carbamazepino, al igual que otros fármacos psicotrópicos, puede reducir la tolerancia al alcohol, por lo que se recomienda a los pacientes abstenerse del consumo de alcohol. La administración concomitante de carbamazepino con anticoagulantes orales de acción directa (rivaroxaban, dabigatrán, apixabán, edoxabán) puede reducir la concentración plasmática de estos anticoagulantes, aumentando así el riesgo de trombosis. Por lo tanto, si la combinación es necesaria, los pacientes deben estar bajo estricto control para detectar signos y síntomas de trombosis.

Interacción contraindicada

Dado que el carbamazepino es estructuralmente similar a los antidepresivos tricíclicos, no se recomienda administrar Finlepsin® 200 retard simultáneamente con inhibidores de la MAO. Debe transcurrir un mínimo de 2 semanas (o más, si lo permite el estado clínico del paciente) entre la finalización del tratamiento con inhibidores de la MAO y el inicio del tratamiento con carbamazepino.

Otras interacciones

El efecto neurotóxico puede intensificarse si se administra carbamazepino junto con sales de litio. Es necesario realizar un control cuidadoso de la concentración de ambos fármacos. Los pacientes no deben tomar neurolépticos durante las 8 semanas previas al inicio del tratamiento con carbamazepino ni durante su administración.

Debe prestarse especial atención a los siguientes síntomas de neurotoxicidad: marcha inestable, ataxia, nistagmo horizontal, reflejos exagerados, espasmos musculares.

Existen informes en la literatura de que el uso de carbamazepino en pacientes que toman neurolépticos aumenta el riesgo de desarrollar el síndrome neuroléptico maligno o el síndrome de Stevens-Johnson.

El carbamazepino puede aumentar la eliminación de las hormonas tiroideas, lo que incrementa la necesidad de estas hormonas en pacientes con hipotiroidismo. Es necesario determinar la concentración de hormonas tiroideas al inicio y al final del tratamiento en pacientes que reciben terapia sustitutiva con hormonas tiroideas. Puede ser necesario ajustar la dosis de hormonas. La función tiroidea puede alterarse, especialmente durante la administración concomitante de carbamazepino y otros fármacos antiepilépticos (como fenobarbital).

Cuando se administra carbamazepino junto con inhibidores de la recaptación de serotonina (por ejemplo, fluoxetina), puede desarrollarse el síndrome serotoninérgico.

Finlepsin**®** 200 retard no debe administrarse en combinación con nefazodona (antidepresivo), ya que puede provocar una disminución significativa de la concentración plasmática de nefazodona y la pérdida total de su eficacia. La administración concomitante de nefazodona y Finlepsin**®** 200 retard aumenta la concentración plasmática de carbamazepino y disminuye la concentración de su metabolito activo, el epóxido-10,11 del carbamazepino.

La administración concomitante de carbamazepino con antiarrítmicos, antidepresivos tricíclicos o eritromicina aumenta el riesgo de alteraciones en la conducción miocárdica.

Efecto sobre los análisis serológicos

El carbamazepino puede dar un resultado falso positivo en el análisis por cromatografía líquida de alta eficacia (HPLC) para la determinación de la concentración de perfenazina.

El carbamazepino y su metabolito epóxido-10,11 pueden dar un resultado falso positivo en el análisis inmunológico por fluorescencia polarizada para la determinación de la concentración de antidepresivos tricíclicos.

Características de uso.

La carbamazepina debe administrarse únicamente bajo supervisión médica, solo tras una evaluación del balance beneficio/riesgo y con un monitoreo cuidadoso de pacientes con alteraciones de la función cardíaca, hepática o renal, con trastornos del metabolismo del sodio, distrofia miotónica, reacciones hematológicas adversas previas a otros medicamentos, o pacientes con tratamientos interrumpidos previamente con carbamazepina.

Se recomienda realizar un análisis general de orina y determinar el nivel de nitrógeno ureico en sangre al inicio y con cierta periodicidad durante el tratamiento.

La carbamazepina presenta una ligera actividad anticolinérgica, por lo que se debe advertir y asesorar a los pacientes con presión intraocular elevada sobre los posibles factores de riesgo. Debe tenerse en cuenta la posible activación de psicosis ocultas, y en pacientes de edad avanzada, la posible activación de confusión mental y el desarrollo de agitación ansiosa. El medicamento generalmente no es eficaz en ausencias (pequeñas crisis epilépticas) ni en crisis mioclónicas. Algunos casos indican que puede producirse un empeoramiento de las crisis en pacientes con ausencias atípicas. Finlepsin® 200 Retard no debe administrarse a pacientes con este tipo de crisis.

Efectos hematológicos. Con el uso del medicamento se han asociado casos de agranulocitosis y anemia aplásica; sin embargo, debido a la frecuencia extremadamente baja de estos eventos, es difícil evaluar el riesgo significativo del uso de carbamazepina.

Los pacientes deben informarse sobre los signos precoces de toxicidad y los síntomas de posibles trastornos hematológicos, así como sobre los síntomas de reacciones dermatológicas y hepáticas. Se debe advertir al paciente que, ante la aparición de reacciones como fiebre, angina, erupciones cutáneas con aumento de los ganglios linfáticos y/o síntomas similares a la gripe, úlceras en la cavidad oral, moretones que aparecen fácilmente, petequias o púrpura hemorrágica, debe acudir inmediatamente al médico (es necesario controlar el cuadro morfológico sanguíneo). Si durante el tratamiento la cantidad de leucocitos o plaquetas disminuye significativamente, el estado del paciente debe vigilarse estrechamente y debe realizarse un análisis sanguíneo general periódico. El cuadro morfológ游戏副本 de la sangre debe evaluarse antes del inicio del tratamiento, luego mensualmente con intervalos semanales y posteriormente una vez al mes. Después de 6 meses de tratamiento, es suficiente realizar 2-4 análisis al año. El tratamiento con carbamazepina debe suspenderse si el paciente desarrolla leucopenia grave, progresiva o acompañada de manifestaciones clínicas, como fiebre o dolor de garganta. El uso de carbamazepina debe interrumpirse ante la aparición de signos de supresión de la médula ósea.

Con frecuencia se observa una disminución temporal o persistente del número de plaquetas o leucocitos relacionada con la administración de carbamazepina. Sin embargo, en la mayoría de estos casos se ha confirmado su carácter transitorio y no indican el desarrollo de anemia aplásica o agranulocitosis. Antes del inicio del tratamiento y periódicamente durante el mismo, debe realizarse un análisis de sangre, incluyendo la determinación del número de plaquetas (y posiblemente también del número de reticulocitos y nivel de hemoglobina). El tratamiento debe suspenderse si se desarrolla trombocitopenia, incluso si se acompaña de moretones en la piel o hemorragias. Debido a las reacciones adversas mencionadas anteriormente y a reacciones de hipersensibilidad, debe controlarse el cuadro morfológico sanguíneo, la función renal y hepática, la concentración de carbamazepina en sangre y la concentración de otros antiepilépticos durante la terapia combinada, especialmente durante tratamientos prolongados.

El análisis de sangre a intervalos cortos (semanales) es necesario en caso de: fiebre elevada, infección, erupción cutánea, fatiga, dolor de garganta, úlceras en la cavidad oral, moretones, aumento de la actividad de aminotransferasas, disminución del número de leucocitos < 3000/mm³ o granulocitos < 1500/mm³, disminución del número de plaquetas < 125000/mm³, disminución del número de reticulocitos < 0,3 % = 20000/mm³, aumento de la concentración de hierro en plasma > 150 µg%.

La suspensión de carbamazepina es necesaria en caso de: moretones o hemorragias púrpuras, insuficiencia hepática, disminución del número de eritrocitos < 4000000/mm³, hematocrito < 32 %, concentración de hemoglobina < 11 g%, número de leucocitos < 2000/mm³ y, respectivamente, granulocitos < 1000/mm³ o plaquetas < 80000/mm³, alteraciones sanguíneas sintomáticas.

Reacciones dermatológicas graves. Las reacciones dermatológicas graves, que incluyen necrólisis epidérmica tóxica (NET) o síndrome de Lyell y síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), son muy raras con el uso de carbamazepina. Los pacientes con reacciones dermatológicas graves pueden requerir hospitalización, ya que estas condiciones pueden poner en peligro la vida y tener carácter letal. La mayoría de los casos de SSJ/NET se presentan durante los primeros meses del tratamiento con carbamazepina. Se estima que estas reacciones dermatológicas ocurren en 1-6 de cada 10000 nuevos pacientes en países con población predominantemente de raza caucásica. Sin embargo, en pacientes de algunos países asiáticos el riesgo puede aumentar aproximadamente 10 veces. Si aparecen signos y síntomas que indiquen reacciones dermatológicas graves, como SSJ, síndrome de Lyell/NET (por ejemplo, erupciones cutáneas progresivas acompañadas de ampollas o cambios en las mucosas), el uso de carbamazepina debe suspenderse inmediatamente y debe iniciarse una terapia alternativa. Los pacientes deben informarse sobre los signos y síntomas que sugieren una reacción de hipersensibilidad y deben vigilarse cuidadosamente para detectar reacciones cutáneas. Los mejores resultados en el tratamiento de SSJ y NET se logran con una detección temprana y la suspensión inmediata de todos los medicamentos que podrían causarlos. Una suspensión temprana se asocia con mejores pronósticos. Si un paciente desarrolla SSJ o NET relacionado con el uso de carbamazepina, no debe reiniciarse el tratamiento con este medicamento.

Farmacogenómica. Cada vez hay más evidencia sobre el impacto de diferentes alelos HLA en la predisposición del paciente a reacciones adversas relacionadas con el sistema inmune.

Relación con HLA-B*1502

Estudios retrospectivos en pacientes chinos del grupo étnico Han han demostrado una fuerte correlación entre las reacciones cutáneas SSJ/NET asociadas con carbamazepina y la presencia del antígeno leucocitario humano (HLA), alelo HLA-B*1502 en estos pacientes. Una mayor frecuencia de informes sobre el desarrollo de SSJ (más raro que muy raro) es característica de algunos países asiáticos (por ejemplo, Taiwán, Malasia y Filipinas), donde predomina el alelo HLA-B*1502. La frecuencia de portadores de este alelo en la población asiática es superior al 15 % en Filipinas, Tailandia, Hong Kong y Malasia, aproximadamente 10 % en Taiwán, casi 4 % en el norte de China, entre 2 % y 4 % en el sur de Asia (incluyendo India) y menos del 1 % en Japón y Corea. La prevalencia del alelo HLA-B*1502 es insignificante entre las poblaciones europeas, africanas, nativas de América y latinoamericanas.

En pacientes considerados genéticamente como pertenecientes a grupos de riesgo, se debe realizar una prueba de detección del alelo HLA-B*1502 antes del inicio del tratamiento con carbamazepina. Si el análisis para detectar el alelo HLA-B*1502 da un resultado positivo, no debe iniciarse el tratamiento con carbamazepina, excepto cuando no existan otras opciones terapéuticas. Los pacientes que se han sometido a pruebas y han dado resultado negativo para HLA-B*1502 tienen un bajo riesgo de desarrollar SSJ, aunque muy raramente estas reacciones pueden ocurrir. Actualmente, debido a la falta de datos, no se sabe con certeza si todos los individuos de origen sureste asiático tienen riesgo.

El alelo HLA-B*1502 puede ser un factor de riesgo para el desarrollo de SSJ/NET en pacientes chinos que reciben otros antiepilépticos que pueden estar asociados con SSJ/NET. Por lo tanto, debe evitarse el uso de otros medicamentos que puedan estar relacionados con SSJ/NET en pacientes que poseen el alelo HLA-B*1502, si puede usarse una terapia alternativa. Generalmente no se recomienda realizar cribado genético en pacientes cuyas nacionalidades tienen un bajo coeficiente del alelo HLA-B*1502. Tampoco se recomienda realizar cribado en personas que ya están recibiendo carbamazepina, ya que el riesgo de SSJ/NET está significativamente limitado a los primeros meses, independientemente de la presencia del alelo HLA-B*1502 en el genoma del paciente. En pacientes de raza caucásica no existe relación entre el alelo HLA-B*1502 y el desarrollo de SSJ.

Relación con HLA-A*3101

El antígeno leucocitario humano puede ser un factor de riesgo para el desarrollo de reacciones cutáneas adversas, como SSJ, NET, erupción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), exantema pustuloso generalizado agudo (GEP), erupción maculopapular en personas de raza caucásica y japoneses. La frecuencia del alelo HLA-A*3101 varía significativamente entre grupos étnicos. En la raza caucásica es del 2-5 % y en japoneses ≈10 %.

La presencia del alelo HLA-A*3101 puede aumentar el riesgo de reacciones cutáneas (principalmente leves) del 5 % en todos los grupos de pacientes al 26 % en personas de origen europeo, mientras que la ausencia de este alelo puede reducir el riesgo mencionado del 5 % al 3,8 %.

No hay suficientes datos que respalden la recomendación de cribado de HLA-A*3101 antes del inicio del tratamiento con carbamazepina.

Si el análisis detecta la presencia del alelo HLA-A*3101 en pacientes de origen europeo o japoneses, la posibilidad de usar carbamazepina debe considerarse solo si el beneficio supera los riesgos.

Limitaciones del cribado genético

Los resultados del cribado genético no deben sustituir el adecuado seguimiento clínico y tratamiento del paciente. Otros factores posibles también juegan un papel en el desarrollo de estas reacciones cutáneas graves, como la dosificación del antiepiléptico, la adherencia al tratamiento y la terapia concomitante. No se han estudiado el impacto de otras enfermedades ni el nivel de monitoreo de alteraciones cutáneas.

Otras reacciones dermatológicas. También es posible el desarrollo de reacciones dermatológicas leves y transitorias que no amenazan la salud, como exantema macular o maculopapular aislado. Generalmente desaparecen en días o semanas, tanto con dosis mantenida como tras reducir la dosis del medicamento. Dado que los signos precoces de reacciones dermatológicas más graves pueden ser muy difíciles de distinguir de las reacciones leves y transitorias, el paciente debe estar bajo observación estrecha para suspender inmediatamente el medicamento si la reacción empeora.

La presencia del alelo HLA-B*1502 en el paciente no es un factor de riesgo para el desarrollo de reacciones adversas menos graves en la piel por carbamazepina, como el síndrome de hipersensibilidad a antiepilépticos o erupciones leves (erupciones maculopapulares). Durante el tratamiento con carbamazepina, los pacientes deben evitar la exposición al sol debido a la fotosensibilidad.

Hipersensibilidad. La carbamazepina puede provocar reacciones de hipersensibilidad, incluyendo erupción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), reacciones múltiples de hipersensibilidad de tipo tardío con fiebre, erupciones, vasculitis, linfadenopatía, pseudolinfoma, artralgia, leucopenia, eosinofilia, hepatosplenomegalia, alteraciones en los indicadores de función hepática y síndrome de desaparición de conductos biliares (incluyendo destrucción y desaparición de conductos biliares intrahepáticos). También es posible el impacto en otros órganos (pulmones, riñones, páncreas, miocardio, intestino grueso).

La presencia del alelo HLA-A*3101 en el paciente se asocia con el desarrollo de reacciones adversas menos graves en la piel por carbamazepina, como el síndrome de hipersensibilidad a antiepilépticos o erupciones leves (erupciones maculopapulares).

Los pacientes con reacciones de hipersensibilidad a carbamazepina deben informarse de que aproximadamente entre el 25 y el 30 % de estos pacientes también pueden tener reacciones de hipersensibilidad a oxcarbazepina. En general, ante la aparición de signos y síntomas que indiquen hipersensibilidad, el uso de carbamazepina debe suspenderse inmediatamente.

Es posible el desarrollo de hipersensibilidad cruzada con el uso de carbamazepina y antiepilépticos de la serie aromática (por ejemplo, fenitoína, primidona y fenobarbital).

Crisis. La carbamazepina debe usarse con precaución en pacientes con crisis mixtas que incluyan ausencias (típicas o atípicas). En tales circunstancias, el medicamento puede provocar crisis. Si se producen crisis provocadas, el uso de carbamazepina debe suspenderse inmediatamente. Un aumento en la frecuencia de crisis puede ocurrir durante la transición de formas orales del medicamento a supositorios.

Función hepática. Durante el tratamiento con el medicamento, es necesario evaluar la función hepática inicialmente y periódicamente durante la terapia, especialmente en pacientes con antecedentes de enfermedad hepática y en pacientes de edad avanzada. En caso de exacerbación de alteraciones de la función hepática o en pacientes con fase activa de enfermedad hepática, debe suspenderse inmediatamente la administración del medicamento.

Algunos indicadores de análisis de laboratorio utilizados para evaluar el estado funcional del hígado pueden salirse de los límites normales en pacientes que toman carbamazepina, especialmente la gamma-glutamil transferasa (GGT). Esto probablemente ocurre debido a la inducción de enzimas hepáticas. La inducción enzimática también puede provocar un aumento moderado del nivel de fosfatasa alcalina. Este aumento de la actividad funcional del metabolismo hepático no es una indicación para suspender carbamazepina.

Las reacciones graves en el hígado por el uso de carbamazepina son muy raras. En caso de aparición de signos y síntomas de disfunción hepática o enfermedad hepática activa, es necesario examinar urgentemente al paciente y suspender temporalmente el tratamiento con carbamazepina hasta obtener los resultados del examen.

Función renal. Se recomienda evaluar la función renal, realizar un análisis de orina y determinar el nivel de nitrógeno ureico en sangre al inicio y periódicamente durante el curso del tratamiento.

Hiponatremia. Se han reportado casos de hiponatremia con el uso de carbamazepina. En pacientes con alteración renal preexistente asociada con niveles bajos de sodio, o en pacientes que toman simultáneamente medicamentos que reducen el nivel de sodio (como diuréticos, medicamentos asociados con secreción inadecuada de hormona antidiurética), se debe medir el nivel de sodio en sangre antes del tratamiento. Posteriormente, debe medirse cada 2 semanas, luego con intervalos mensuales durante los primeros tres meses de tratamiento o según la necesidad clínica. Esto se aplica especialmente a pacientes de edad avanzada. En este caso, debe limitarse la ingesta de agua.

Hipotiroidismo. La carbamazepina puede reducir la concentración de hormonas tiroideas, por lo que puede ser necesario aumentar la dosis de terapia sustitutiva con hormonas tiroideas en pacientes con hipotiroidismo.

Efectos anticolinérgicos. La carbamazepina presenta una actividad anticolinérgica moderada. Por lo tanto, los pacientes con presión intraocular elevada y retención urinaria deben estar bajo observación estrecha durante el tratamiento. En pacientes con glaucoma, debe medirse regularmente la presión intraocular.

Efectos psíquicos. Debe tenerse en cuenta la posibilidad de activación de un psicosis latente y en pacientes de edad avanzada, confusión mental o excitación.

Advertencia: si se usa carbamazepina para tratar el "síndrome de abstinencia alcohólica", el medicamento siempre debe administrarse en condiciones hospitalarias.

Debe tenerse en cuenta que la reacción adversa de carbamazepina puede ser similar a los síntomas de abstinencia al alcohol, y esto debe recordarse durante el tratamiento con Finlepsin® 200 Retard en pacientes con síndrome de abstinencia alcohólica.

Pensamientos y comportamientos suicidas. Se han registrado varios casos de pensamientos y comportamientos suicidas en pacientes que reciben medicamentos antiepilépticos. Un metaanálisis de datos obtenidos en estudios controlados con placebo de antiepilépticos también mostró un ligero aumento del riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas. El mecanismo de este riesgo no se conoce, y los datos disponibles no excluyen un aumento del riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas con carbamazepina.

Por lo tanto, los pacientes deben evaluarse para detectar pensamientos y comportamientos suicidas y, si es necesario, debe administrarse un tratamiento adecuado. A los pacientes (y a las personas que cuidan de ellos) se les debe recomendar que acudan al médico si aparecen signos de pensamientos y comportamientos suicidas.

Efectos endocrinos. Se han observado sangrados intermenstruales en mujeres que toman anticonceptivos hormonales y carbamazepina simultáneamente.

Mujeres en edad fértil. La carbamazepina puede causar daño al feto si se administra durante el embarazo. La exposición prenatal a carbamazepina puede aumentar el riesgo de malformaciones congénitas graves y otros resultados adversos del desarrollo.

La carbamazepina no debe administrarse a mujeres en edad fértil, a menos que tras una evaluación cuidadosa de alternativas terapéuticas se considere que el beneficio supera los riesgos. Las mujeres en edad fértil deben informarse completamente sobre el posible riesgo para el feto si se usa carbamazepina durante el embarazo.

Antes de iniciar el tratamiento con carbamazepina en una mujer en edad fértil, debe realizarse una prueba de embarazo.

A las mujeres en edad fértil se les debe recomendar consultar con su médico tan pronto como planeen un embarazo, para discutir la transición a alternativas terapéuticas antes de la concepción y de dejar la anticoncepción.

A las mujeres en edad fértil se les debe recomendar que acudan inmediatamente al médico si quedan embarazadas o creen estarlo y están tomando carbamazepina.

Monitoreo del nivel del medicamento en plasma sanguíneo. Aunque la correlación entre la dosis y el nivel de carbamazepina en plasma sanguíneo, así como entre el nivel de carbamazepina en plasma y la eficacia clínica y tolerabilidad no es confiable, el monitoreo del nivel del medicamento en plasma sanguíneo puede ser conveniente en los siguientes casos: aumento repentino de la frecuencia de crisis, verificación de la adherencia del paciente, durante el embarazo, en el tratamiento de niños y adolescentes; sospecha de alteración de la absorción, sospecha de toxicidad y durante el uso de múltiples medicamentos.

Si en situaciones excepcionales Finlepsin® 200 Retard debe usarse simultáneamente con litio para prevenir episodios maníaco-depresivos (puede surgir esta necesidad si la terapia con litio es poco eficaz), debe evitarse la interacción mediante el control de la concentración de carbamazepina en plasma sanguíneo. La concentración de carbamazepina debe ser de 8 µg/ml, el nivel de litio debe mantenerse en estrechos límites terapéuticos de 0,3 a 0,8 mEq/l, y el paciente no debe haber recibido tratamiento con neurolépticos en las últimas 8 semanas ni debe recibirlas actualmente.

Reducción de la dosis y síndrome de abstinencia. La suspensión repentina del medicamento puede provocar crisis, por lo que la carbamazepina debe suspenderse gradualmente durante 6 meses. Si es necesario suspender inmediatamente el medicamento en pacientes con epilepsia, la transición a un nuevo antiepiléptico debe realizarse manteniendo la terapia con medicamentos adecuados (por ejemplo, diazepam intravenoso, rectal o fenitoína intravenosa).

Caidas. El tratamiento con carbamazepina puede estar asociado con el desarrollo de ataxia, mareo, somnolencia, hipotensión arterial, confusión mental o letargo, lo que puede provocar caídas y, como consecuencia, fracturas u otras lesiones. En pacientes con enfermedades, condiciones o que toman medicamentos que agravan estos estados, debe realizarse periódicamente una evaluación completa del riesgo de caídas durante el tratamiento prolongado con carbamazepina.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil. La carbamazepina no debe administrarse a mujeres en edad fértil, excepto cuando el beneficio posible supere los riesgos y tras una evaluación cuidadosa de alternativas terapéuticas. La mujer debe estar completamente informada y comprender el riesgo de daño al feto si se usa carbamazepina durante el embarazo, y por lo tanto, comprender la importancia de planificar el embarazo. Antes de iniciar el tratamiento con carbamazepina en una mujer en edad fértil, debe realizarse una prueba de embarazo.

Las mujeres en edad fértil deben usar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante dos semanas después de suspenderlo. Debido a la inducción enzimática, la carbamazepina puede alterar el efecto terapéutico de los anticonceptivos hormonales, por lo que las mujeres en edad fértil deben consultar con su médico sobre el uso de otros métodos anticonceptivos eficaces. Debe usarse al menos un método anticonceptivo eficaz (como un dispositivo intrauterino) o dos métodos anticonceptivos que se complementen mutuamente, incluyendo un método de barrera. Al elegir el método anticonceptivo, deben evaluarse las circunstancias individuales con la participación de la paciente en la discusión.

Embarazo. Se han reportado casos de muerte fetal, alteraciones del crecimiento y defectos en animales que recibieron carbamazepina durante el embarazo.

Riesgo asociado con el uso de medicamentos antiepilépticos (AEM) en general

A todas las mujeres en edad fértil que usan terapia antiepiléptica, especialmente a las que planean un embarazo y a las embarazadas, se les debe proporcionar orientación médica sobre los posibles riesgos para el feto, tanto por las crisis epilépticas como por el medicamento antiepiléptico.

Debe evitarse la suspensión repentina del tratamiento con AEM, ya que puede provocar crisis epilépticas que pueden tener consecuencias graves para la mujer y el futuro niño.

Para el tratamiento de la epilepsia durante el embarazo, si es posible, se prefiere la monoterapia, ya que la terapia con múltiples AEM puede estar asociada con un mayor riesgo de malformaciones congénitas que la monoterapia, dependiendo de los medicamentos antiepilépticos específicos.

Riesgos asociados con carbamazepina

La carbamazepina atraviesa la placenta humana. La exposición prenatal a carbamazepina puede aumentar el riesgo de malformaciones congénitas y otros resultados adversos del desarrollo. La exposición a carbamazepina durante el embarazo en humanos se asocia con una frecuencia de malformaciones graves 2-3 veces mayor que en la población general, donde esta frecuencia es del 2-3 %. En niños de mujeres que usaron carbamazepina durante el embarazo, se han reportado defectos como defectos del tubo neural (espina bífida), defectos craneofaciales como labio leporino/paladar hendido, malformaciones cardiovasculares, hipospadia, hipoplasia de dedos y otras anomalías que afectan a varios sistemas del organismo. Se recomienda un seguimiento especializado prenatal para estos defectos. Se ha reportado alteración del desarrollo del sistema nervioso en niños nacidos de mujeres con epilepsia que usaron carbamazepina sola o en combinación con otros AEM durante el embarazo. Los estudios relacionados con el riesgo de alteraciones del desarrollo del sistema nervioso en niños expuestos a carbamazepina durante el embarazo son contradictorios, y no puede descartarse el riesgo.

La carbamazepina no debe usarse durante el embarazo, excepto cuando el beneficio posible supere los riesgos tras una evaluación cuidadosa de alternativas terapéuticas. La mujer debe estar completamente informada y comprender los riesgos del uso de carbamazepina durante el embarazo. Los datos indican que el riesgo de malformaciones congénitas con carbamazepina puede depender de la dosis. Si, tras una evaluación cuidadosa de riesgos y beneficios, no es aceptable una alternativa terapéutica y se continúa el tratamiento con carbamazepina, debe usarse monoterapia y la dosis efectiva más baja de carbamazepina, y se recomienda controlar el nivel del medicamento en plasma. La concentración en plasma puede mantenerse en la parte inferior del rango terapéutico de 4 a 12 µg/ml, siempre que se mantenga el control sobre las crisis epilépticas.

Se ha reportado que algunos medicamentos antiepilépticos, como la carbamazepina, reducen el nivel de folatos en suero sanguíneo. Esta deficiencia puede contribuir al aumento de la frecuencia de malformaciones congénitas en niños de mujeres que reciben tratamiento para epilepsia. Se recomienda tomar ácido fólico antes y durante el embarazo. Para prevenir alteraciones de la coagulación en los niños, también se recomienda administrar vitamina K1 a la madre durante las últimas semanas del embarazo y a los recién nacidos.

Si una mujer planea quedar embarazada, deben hacerse todos los esfuerzos antes de la concepción y de dejar la anticoncepción para cambiar a un medicamento alternativo adecuado. Si una mujer queda embarazada durante el uso de carbamazepina, debe derivarse a un especialista para reevaluar el tratamiento con carbamazepina y considerar alternativas terapéuticas.

Se han reportado varios casos de convulsiones y/o depresión respiratoria en recién nacidos, así como casos de vómitos, diarrea y/o mala alimentación en recién nacidos, relacionados con el uso de carbamazepina y otros antiepilépticos. Esto también puede ser manifestación del síndrome de abstinencia en recién nacidos.

Lactancia. La carbamazepina atraviesa a la leche materna (25-60 % de la concentración en plasma sanguíneo). Las ventajas de la lactancia con la baja probabilidad de efectos adversos en el lactante deben evaluarse cuidadosamente. A las madres que reciben carbamazepina puede permitírseles amamantar, solo si el lactante es observado para detectar posibles reacciones adversas (por ejemplo, somnolencia excesiva, reacciones cutáneas alérgicas, falta de aumento adecuado de peso).

Fertilidad. Muy raramente se han reportado casos de alteración de la fertilidad en hombres y/o alteraciones en los parámetros de espermatogénesis.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar otras máquinas.

La capacidad del paciente que toma carbamazepina (incluso cuando se usa según las recomendaciones) para reaccionar rápidamente (especialmente al inicio del tratamiento o durante el ajuste de dosis, al usar el medicamento en dosis altas y/o al combinarlo con otros medicamentos que actúan sobre el sistema nervioso central) puede verse afectada por el desarrollo de reacciones adversas del sistema nervioso central (mareo, somnolencia, fatiga). Por lo tanto, al conducir un automóvil u otras máquinas y al realizar trabajos que requieran mantener el cuerpo sin apoyo, el paciente debe tener precaución.

Este efecto se intensifica con el alcohol.

Vía de administración y dosis.

El tratamiento con carbamazepina debe iniciarse con dosis bajas, que se deben ajustar individualmente según el estado clínico del paciente. Posteriormente, la dosis se incrementará gradualmente hasta alcanzar la dosis de mantenimiento óptima.

En casos individuales, la dosis necesaria puede diferir considerablemente de las dosis empleadas al inicio del tratamiento y de las dosis de mantenimiento (por ejemplo, debido al aumento o disminución del metabolismo del fármaco provocado por sustancias que inducen enzimas o ejercen efecto inhibitorio durante la terapia combinada).

Finlepsin® 200 retard se administra por vía oral. Habitualmente, la dosis diaria debe dividirse en 2 tomas. El fármaco puede tomarse durante las comidas, después de comer o entre comidas, acompañado de una pequeña cantidad de líquido (por ejemplo, un vaso de agua). En pacientes con enfermedades graves del sistema cardiovascular, enfermedades hepáticas o insuficiencia renal, así como en personas de edad avanzada, puede ser suficiente una dosis más baja. En la mayoría de los casos, el efecto es bueno si la dosis diaria se divide en 4–5 tomas.

Las tabletas de Finlepsin® 200 retard pueden partirse por la mitad. También pueden disolverse en agua, ya que tras la disolución de las tabletas de liberación prolongada en agua, la suspensión conserva las propiedades de liberación prolongada.

La dosis diaria máxima (en casos excepcionales) no debe superar los 1600 mg debido a un mayor riesgo de aparición de reacciones adversas tras la administración del medicamento en dosis altas.

En caso de cambio de una forma farmacéutica de liberación inmediata a tabletas de liberación prolongada Finlepsin® 200 retard, debe asegurarse de que se alcance en plasma la concentración adecuada de carbamazepina.

En ningún caso el paciente puede interrumpir el tratamiento por su propia iniciativa.

Antes de iniciar el tratamiento, a los pacientes pertenecientes al grupo étnico chino Han o de origen tailandés se les debe realizar, si es posible, la prueba de detección del alelo HLA-B*1502, ya que este alelo puede provocar el desarrollo del síndrome grave de Stevens-Johnson asociado a carbamazepina.

Epilepsia

El tratamiento debe iniciarse con una dosis diaria baja, que posteriormente se aumentará lentamente (ajustándose a las necesidades de cada paciente) hasta alcanzar el efecto óptimo.

Siempre que sea posible, Finlepsin® 200 retard debe administrarse como monoterapia, pero si se utiliza junto con otros medicamentos, se recomienda el mismo régimen de aumento gradual de la dosis. Si Finlepsin® 200 retard se añade a un tratamiento antiepiléptico ya existente, la dosis del fármaco debe aumentarse progresivamente, sin modificar o ajustando, si es necesario, las dosis de los medicamentos ya en uso.

El tratamiento debe realizarse bajo supervisión médica especializada.

Para determinar la dosis óptima del fármaco, puede ser útil la medición del nivel de la sustancia activa en plasma sanguíneo. La concentración terapéutica del fármaco en plasma debe estar entre 4 y 12 µg/ml.

En algunos pacientes, con el uso de tabletas retard puede surgir la necesidad de aumentar la dosis del fármaco.

Adultos

Dosis inicial recomendada: 100–200 mg 1–2 veces al día, aumentando posteriormente la dosis gradualmente hasta alcanzar el efecto óptimo. La dosis diaria habitual es de 800–1200 mg, que debe dividirse en 2 tomas. Algunos pacientes pueden necesitar una dosis de Finlepsin® 200 retard de hasta 1600 mg o incluso 2000 mg/día.

Pacientes de edad avanzada

Debido a las interacciones medicamentosas y a la diferente farmacocinética de los antiepilépticos, las dosis de Finlepsin® 200 retard en pacientes de edad avanzada deben ajustarse con precaución.

Niños a partir de 6 años

Habitualmente, el tratamiento debe iniciarse con una dosis de 10–20 mg/kg de peso corporal por día (dividida en varias tomas).

Niños de 6 a 10 años: 400–600 mg/día (en 2–3 tomas).

Niños de 11 a 15 años: 600–1000 mg/día (en 2–5 tomas).

Niños a partir de 15 años: dosificación como en adultos.

El tratamiento antiepiléptico es generalmente prolongado. El neurólogo determinará para cada paciente la dosis, la duración del tratamiento y la interrupción del mismo. Por lo general, la reducción de la dosis y la interrupción del tratamiento solo pueden considerarse tras períodos libres de crisis (remisión) de entre 2 y 3 años. El tratamiento debe interrumpirse mediante una reducción gradual de la dosis durante un período de 1 a 2 años. En niños, durante este período debe controlarse el aumento de peso. La gravedad de los cambios patológicos en el EEG no debe aumentar.

Estados maníacos agudos y tratamiento de mantenimiento de trastornos afectivos (bipolares)

El rango de dosis oscila entre 400 y 1600 mg/día, divididos en 2–3 tomas. Habitualmente, el tratamiento debe realizarse con una dosis de 400–600 mg/día en 2–3 tomas.

En el tratamiento de estados maníacos agudos, la dosis de Finlepsin® 200 retard debe aumentarse rápidamente hasta 800 mg/día. En la terapia de mantenimiento de trastornos bipolares, con el fin de garantizar una tolerancia óptima, se recomienda un aumento gradual a partir de dosis bajas. La duración del tratamiento la determina el médico.

En pacientes con enfermedades graves del sistema cardiovascular, enfermedades hepáticas o insuficiencia renal, así como en personas de edad avanzada, puede ser suficiente una dosis más baja.

Síndrome de abstinencia alcohólica

La dosis media es de 600 mg al día, divididos en 3 tomas. En casos graves, durante los primeros días, la dosis puede aumentarse (por ejemplo, hasta 1200 mg al día, divididos en 3 tomas). Puede emplearse carbamazepina junto con otras sustancias que habitualmente se utilizan en el tratamiento del síndrome de abstinencia alcohólica. En casos graves de abstinencia alcohólica, el tratamiento debe iniciarse con una combinación de Finlepsin® 200 retard y fármacos sedantes-hipnóticos (por ejemplo, con clometiazol o clordiazepóxido), siguiendo las indicaciones anteriores sobre dosificación. Tras finalizar la fase aguda del tratamiento con Finlepsin® 200 retard, puede continuarse como monoterapia. Debe determinarse regularmente la concentración de carbamazepina en sangre. Es necesaria una observación médica especialmente cuidadosa, ya que pueden aparecer reacciones adversas en el sistema nervioso central y periférico.

El tratamiento del síndrome de abstinencia alcohólica con carbamazepina debe finalizarse entre el 7º y el 10º día de tratamiento, mediante una reducción gradual de la dosis del fármaco.

Neuralgia idiopática del trigémino y neuralgia del trigémino en esclerosis múltiple (típica y atípica). Neuralgia idiopática del nervio glosofaríngeo

La dosis inicial de Finlepsin® 200 retard es de 200–400 mg al día (100 mg 2 veces al día en pacientes de edad avanzada o especialmente sensibles). Esta dosis debe aumentarse lentamente hasta la desaparición del dolor (habitualmente hasta una dosis de 600–800 mg, divididos en 3–4 tomas). Para la mayoría de los pacientes, una dosis de 200 mg 3–4 veces al día es suficiente para mantener un estado libre de dolor. En algunos casos, puede ser necesaria una dosis diaria de hasta 1600 mg. En ciertos casos, el tratamiento puede continuar con una dosis de mantenimiento baja: 1 tableta de Finlepsin® 200 retard (200 mg de carbamazepina), 2 veces al día (400 mg de carbamazepina). Tras la desaparición del dolor, la dosis debe reducirse gradualmente hasta la dosis mínima de mantenimiento y el fármaco debe suspenderse tras varias semanas de tratamiento, si no hay recurrencia del dolor. En caso de recurrencia del dolor, debe continuarse el tratamiento con la dosis de mantenimiento.

Niños

Debido a la eliminación más rápida de la carbamazepina en niños, puede ser necesario administrar dosis más altas (por kg de peso corporal) en comparación con adultos. No se debe administrar esta forma farmacéutica de carbamazepina a niños menores de 6 años debido a la alta dosis del fármaco y a la falta de experiencia en el tratamiento con formas de liberación prolongada en este grupo de pacientes.

Sobredosis

En caso de intoxicación, debe considerarse la posibilidad de sobredosis con múltiples fármacos, por ejemplo, con intención suicida.

Los síntomas de sobredosis de carbamazepina solo se han observado tras la ingestión de dosis muy altas del fármaco (de 4 a 10 g). La concentración del fármaco en plasma siempre fue > 20 µg/ml.

Síntomas. Los síntomas y manifestaciones clínicas tras una sobredosis reflejan generalmente alteraciones del sistema nervioso central, cardiovascular y respiratorio.

Del sistema nervioso central: depresión del sistema nervioso central; desorientación, excitación, ansiedad, mareo, nivel de conciencia deprimido, estupor, somnolencia, alucinaciones, coma; visión borrosa, disartria, nistagmo, ataxia, discinesia, hiperreflexia (inicialmente), hiporreflexia (posteriormente); convulsiones, trastornos psicomotores, mioclonías, opistótonos, hipotermia, midriasis, movimientos involuntarios, temblor. Pueden presentarse alteraciones del ritmo en el electroencefalograma, como ralentización de la actividad básica y presencia de ondas lentas.

Del sistema respiratorio: depresión respiratoria (a veces, paro respiratorio), edema pulmonar.

Sistema cardiovascular: taquicardia, hipotensión arterial, ocasionalmente hipertensión arterial, alteraciones del ritmo y de la conducción con ensanchamiento del complejo QRS; bloqueo auriculoventricular, síncope, paro cardíaco acompañado de pérdida de conciencia, cianosis.

Del tracto gastrointestinal: náuseas, vómitos, retardo en el vaciamiento gástrico, disminución de la motilidad del colon.

Del sistema músculo-esquelético: rabdomiólisis, relacionada con el efecto tóxico de la carbamazepina.

Del sistema urinario: retención urinaria, oliguria o anuria; retención de líquidos; hiperhidratación provocada por un efecto de la carbamazepina similar al de la hormona antidiurética.

Cambios en parámetros de laboratorio: hiponatremia, posible acidosis metabólica, hiperglucemia, aumento de la fracción muscular de la creatinfosfocinasa. Se han observado casos de leucocitosis, leucopenia, neutropenia, glucosuria y cetonuria.

Tratamiento. No existe antídoto específico. El tratamiento inicial debe basarse en el estado clínico del paciente; se indica hospitalización. Debe realizarse la determinación de la concentración de carbamazepina en plasma para confirmar la intoxicación con este fármaco y evaluar el grado de sobredosis.

Debe realizarse evacuación del contenido gástrico, lavado gástrico y administración de carbón activado. Una evacuación tardía del contenido gástrico puede provocar una absorción retardada y reaparición de síntomas de intoxicación durante la recuperación. Se debe aplicar tratamiento sintomático y de soporte en una unidad de cuidados intensivos, con monitorización cardíaca y corrección cuidadosa de los desequilibrios electrolíticos.

Recomendaciones especiales. En caso de hipotensión arterial, se indica la administración intravenosa de dopamina o dobutamina; en caso de alteraciones del ritmo cardíaco, el tratamiento debe individualizarse; en caso de convulsiones, administración de benzodiazepinas (por ejemplo, diazepam) u otros anticonvulsivos, como fenobarbital (con precaución debido al mayor riesgo de depresión respiratoria) o paraldehído; en caso de hiponatremia (intoxicación por agua), limitación de la administración de líquidos y administración lenta y cuidadosa por vía intravenosa de solución de cloruro sódico al 0,9 %. Estas medidas pueden ser útiles para prevenir el edema cerebral. Según datos de la literatura, no se recomienda el uso de barbitúricos debido a su efecto depresor sobre la respiración, especialmente en niños.

Se recomienda la hemosorción con adsorbentes de carbón. Se ha informado de la ineficacia del diuresis forzada, la hemodiálisis y la diálisis peritoneal, ya que la carbamazepina se une en gran medida a las proteínas plasmáticas.

Debe considerarse la posibilidad de reaparición de síntomas de sobredosis en el segundo y tercer día tras su inicio, debido a la absorción retardada del fármaco.

Reacciones adversas.

Al comienzo del tratamiento con carbamazepina, al utilizar una dosis inicial demasiado alta o al tratar a pacientes de edad avanzada, con frecuencia muy frecuente o frecuente pueden presentarse ciertos tipos de reacciones adversas, por ejemplo, trastornos del sistema nervioso central (SNC) (mareo, cefalea, ataxia, somnolencia, debilidad general, diplopía), trastornos gastrointestinales (náuseas, vómitos) o reacciones alérgicas cutáneas.

Las reacciones adversas observadas ocurren con mayor frecuencia durante el tratamiento combinado que durante la monoterapia. Dependiendo de la dosis y principalmente al inicio del tratamiento, pueden aparecer ciertos efectos adversos. En general, desaparecen espontáneamente en un período de 8 a 14 días o tras la reducción temporal de la dosis. El desarrollo de reacciones adversas en el SNC puede deberse a una sobredosificación relativa del fármaco o a grandes fluctuaciones en las concentraciones plasmáticas del principio activo. En tales casos, se recomienda realizar un monitoreo del nivel del principio activo en plasma sanguíneo y fraccionar la dosis diaria en dosis más pequeñas (por ejemplo, en 3-4 tomas).

Las reacciones adversas se presentaron con la siguiente frecuencia: muy frecuentes (> 1/10); frecuentes (> 1/100, < 1/10); poco frecuentes (> 1/1000, < 1/100); raras (> 1/10000, < 1/1000); muy raras (< 1/10000), incluyendo casos aislados.

Del sistema hematopoyético y linfático: muy frecuente – leucopenia; frecuente – trombocitopenia, eosinofilia; rara – leucocitosis, linfadenopatía, deficiencia de ácido fólico; muy rara – agranulocitosis, anemia aplásica, pancitopenia, aplasia medular, aplasia eritroide, anemia, anemia megaloblástica, porfiria intermitente aguda, porfiria variégata, porfiria cutánea tardía, reticulocitosis, anemia hemolítica.

Del sistema inmunitario: rara – hipersensibilidad sistémica de tipo retardado con fiebre, exantema cutáneo, vasculitis, linfadenopatía, signos similares a linfoma, artralgia, leucopenia, eosinofilia, hepatosplenomegalia y alteraciones en las pruebas hepáticas, que ocurren en diferentes combinaciones, síndrome de desaparición de los conductos biliares (destrucción y desaparición de los conductos biliares intrahepáticos). Pueden presentarse alteraciones en otros órganos (por ejemplo, hígado, pulmones, riñones, páncreas, miocardio, intestino grueso). Muy rara – meningitis aséptica con mioclonías y eosinofilia periférica; reacción anafiláctica, angioedema, hipogammaglobulinemia.

Del sistema endocrino: frecuente – edemas, retención de líquidos, aumento de peso corporal, hiponatremia y disminución de la osmolaridad plasmática debida al efecto de la carbamazepina similar al de la hormona antidiurética (ADH), que en casos aislados puede provocar hiperhidratación acompañada de letargo, vómitos, cefalea, confusión y alteraciones neurológicas; muy rara – aumento de los niveles de prolactina con o sin síntomas clínicos como galactorrea y ginecomastia; resultados anómalos en las pruebas de función tiroidea: disminución de los niveles de tiroxina (FT4, T4, T3) y aumento de TSH, generalmente sin manifestaciones clínicas; en casos aislados – aumento de los niveles de colesterol, incluyendo colesterol HDL y triglicéridos. También se ha informado de disminución de los niveles de vitamina B12 en plasma sanguíneo inducida por carbamazepina y aumento de los niveles de homocisteína.

Del metabolismo y alteraciones nutricionales: rara – deficiencia de folatos, disminución del apetito; muy rara – porfiria aguda (porfiria intermitente aguda y porfiria mixta), porfiria no aguda (porfiria cutánea tardía); frecuencia desconocida – hiperamonemia.

Del estado psíquico: rara – alucinaciones (visuales o auditivas), depresión, pérdida de apetito, inquietud, comportamiento agresivo, agitación, excitación nerviosa, confusión, alteraciones del estado de ánimo como depresión o episodios maníacos, fobias, desorientación; muy rara – activación de un trastorno psicótico latente, falta de motivación.

Del sistema nervioso: muy frecuente – debilidad general, mareo, ataxia, somnolencia, malestar general; frecuente – cefalea, diplopía, trastornos de la acomodación (visión borrosa); poco frecuente – movimientos reflejos anormales (por ejemplo, temblor, temblor intencional, distonía, tics, asterixis), nistagmo; rara – discinesia orofacial, trastornos del pensamiento, trastornos del habla (por ejemplo, disartria o habla ininteligible), coreoatetosis, neuropatía periférica, parestesia, debilidad muscular y parálisis; muy rara – alteración del gusto, síndrome neuroléptico maligno, disgeusia.

Se ha informado de que la carbamazepina puede agravar los síntomas de la esclerosis múltiple. Al igual que con otros medicamentos antiepilépticos, la carbamazepina puede aumentar la frecuencia de crisis epilépticas. Puede intensificarse la manifestación de crisis tipo ausencia o pueden provocarse nuevas crisis.

Del órgano de la visión: rara – alteraciones del movimiento ocular; muy rara – conjuntivitis, aumento de la presión intraocular, opacidad del cristalino, retinotoxicidad.

Del oído y del aparato vestibular: muy rara – trastornos auditivos, acúfenos, zumbidos en los oídos, hiperacusia, hipoacusia, alteración en la percepción del tono del sonido.

Del sistema cardiovascular: rara – alteraciones de la conducción intracardiaca, hipertensión arterial o hipotensión; muy rara – bradicardia, arritmia, empeoramiento de la enfermedad isquémica cardiaca, insuficiencia cardíaca congestiva, colapso circulatorio, bloqueo auriculoventricular con síncope, tromboflebitis, tromboembolia (por ejemplo, embolia de arterias pulmonares).

Del sistema respiratorio: muy rara – reacciones de hipersensibilidad pulmonar caracterizadas por fiebre, disnea, neumonitis o neumonía; fibrosis pulmonar. En caso de presentarse estas reacciones de hipersensibilidad, debe suspenderse inmediatamente el tratamiento.

Del tracto gastrointestinal: muy frecuente – náuseas, vómitos; frecuente – sequedad bucal; poco frecuente – diarrea, estreñimiento; rara – dolor abdominal; muy rara – estomatitis, gingivitis, glossitis, pancreatitis.

Alteraciones hepatobiliares: muy frecuente – aumento de la gammaglutamiltransferasa (debido a la inducción enzimática hepática), generalmente sin significación clínica; frecuente – aumento de la fosfatasa alcalina; poco frecuente – aumento de las transaminasas; rara – ictericia, diversas formas de hepatitis (colestásica, hepatocelular, mixta), síndrome de desaparición de los conductos biliares; muy rara – hepatitis granulomatosa, insuficiencia hepática.

De la piel y del tejido celular subcutáneo: muy frecuente – dermatitis alérgica, urticaria, a veces en forma grave; poco frecuente – dermatitis exfoliativa, eritrodermia; rara – lupus eritematoso sistémico, prurito; muy rara – síndrome de Stevens-Johnson (en algunos países asiáticos también se ha notificado esta reacción adversa con frecuencia «rara»), necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell), fotosensibilización, eritema multiforme y nódulo, alteraciones en la pigmentación cutánea, púrpura, acné, sudoración excesiva, alopecia, hirsutismo.

Cada vez hay más evidencia que demuestra una relación entre marcadores genéticos y la aparición de reacciones adversas cutáneas, como el síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), necrólisis epidérmica tóxica (TEN), DRESS, hepatitis inducida por medicamentos (HIM) y exantemas maculopapulares. En pacientes de origen japonés y europeo portadores del alelo HLA-A*3101, se han observado estas reacciones tras la administración de carbamazepina. Otro marcador que muestra una fuerte asociación con la aparición de SSJ y TEN es el alelo HLA-B*1502 en personas de origen chino (grupo étnico Han), tailandés o de otras regiones asiáticas (ver secciones «Precauciones especiales de uso» y «Vía de administración y dosis»).

Del aparato locomotor: rara – debilidad muscular; muy rara – artralgia, mialgia, calambres musculares, alteraciones del metabolismo óseo (disminución de calcio y 25-hidroxicolectiferol en plasma sanguíneo, lo que puede provocar osteomalacia u osteoporosis). Se han notificado disminución de la densidad mineral ósea, osteopenia, osteoporosis y fracturas óseas en pacientes sometidos a tratamiento prolongado con carbamazepina. El mecanismo de acción de la carbamazepina que afecta al metabolismo óseo no se ha establecido.

Del riñón y del sistema urinario: muy rara – nefritis tubulointersticial, insuficiencia renal, alteraciones de la función renal (proteinuria, hematuria, oliguria, disuria, aumento de urea en sangre/azotemia), micción frecuente, retención urinaria.

Del sistema reproductivo y glándulas mamarias: muy rara – alteraciones en la espermatogénesis (con disminución del número y/o movilidad de espermatozoides), alteraciones en la fertilidad en hombres, disfunción eréctil, impotencia, disminución del deseo sexual.

Lesiones, intoxicaciones y complicaciones procedimentales: se han notificado casos aislados de caídas (relacionadas con ataxia, mareo, somnolencia, hipotensión arterial, confusión o letargo tras el uso de carbamazepina).

Reacciones adversas notificadas tras la comercialización (frecuencia desconocida)

Las siguientes reacciones adversas se han observado durante el uso poscomercialización de carbamazepina. Dado que los informes sobre estas reacciones son espontáneos, no es posible determinar con precisión el número de pacientes ni evaluar de forma fiable la frecuencia de aparición de estas reacciones adversas, por lo que su frecuencia se clasifica como «desconocida».

Enfermedades infecciosas y parasitarias: reactivación del virus del herpes humano tipo VI.

Del sistema hematopoyético y linfático: insuficiencia de médula ósea.

Del sistema nervioso: efecto sedante, deterioro de la memoria.

Del tracto gastrointestinal: colitis.

Del sistema inmunitario: exantema medicamentoso con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS).

De la piel y del tejido subcutáneo: exantema pustuloso agudo generalizado (EPAG), queratosis liquenoide, onicomaquexia.

Del aparato locomotor, sistema de tejido conectivo y tejido óseo: fracturas.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio e instrumentales: disminución de la densidad mineral ósea.

Duración del producto. 3 años.

Condiciones de almacenamiento. Conservar a una temperatura no superior a 30 °C en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

10 comprimidos por blíster. 5, 10 o 20 blísteres por caja.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. Teva Operations Poland Sp. z o.o.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Calle Mogilska 80, 31-546 Cracovia, Polonia.