Fareston

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE FARESTON (FARESTON)

Composizione:

Principio attivo: 1 compressa contiene citrato di toremifene, equivalente a 20 mg o 60 mg di toremifene;

Eccipienti: amido di mais, lattosio monoidrato, povidone, sodio amiloglicolato (tipo A), magnesio stearato, cellulosa microcristallina, biossido di silicio colloidale anidro.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

Compresse da 20 mg: di colore bianco o quasi bianco, rotonde, piatte, con i bordi smussati, con l'incisione TO 20 su un lato;

Compresse da 60 mg: di colore bianco o quasi bianco, rotonde, piatte, con i bordi smussati, con l'incisione TO 60 su un lato.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antiestrogeni.

Codice ATC L02B A02.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Il toremifene è una sostanza non steroidea derivata dal trifenetilene. Come altri appartenenti a questa classe (ad esempio tamoxifene e clomifene), il toremifene si lega ai recettori degli estrogeni esercitando un effetto estrogeno-simile e/o antiestrogeno, a seconda della durata del trattamento, del sesso, dell'organo bersaglio e di altre caratteristiche.

Nel trattamento con toremifene di pazienti con carcinoma mammario in postmenopausa è stato osservato un moderato abbassamento del colesterolo sierico e delle lipoproteine a bassa densità (LDL).

Il toremifene si lega in modo competitivo ai recettori degli estrogeni e inibisce la stimolazione mediata dagli estrogeni della sintesi del DNA e la replicazione cellulare. In modelli sperimentali di cancro, l'uso di alte dosi di toremifene ha determinato un effetto antitumorale indipendente dagli estrogeni.

L'effetto antitumorale del toremifene sul carcinoma mammario è mediato dall'azione antiestrogenica, tuttavia non si può escludere che altri meccanismi (modifiche nell'espressione degli oncogeni, secrezione di fattori di crescita, induzione dell'apoptosi e influenza sulla cinetica del ciclo cellulare) possano contribuire all'effetto antitumorale.

Farmacocinetica.

Assorbimento. Dopo somministrazione orale, il toremifene viene rapidamente assorbito. La concentrazione plasmatica massima viene raggiunta in media dopo 3 ore (intervallo 2–5 ore). L'alimentazione non influenza la durata dell'assorbimento, ma può ritardare il raggiungimento delle concentrazioni di picco di 1,5–2 ore. Le variazioni legate all'assunzione di cibo sono clinicamente irrilevanti.

Distribuzione. La concentrazione plasmatica è descritta da una curva bifasica. Il tempo di dimezzamento nella prima fase (distribuzione) è di 4 ore (2–12 ore), nella seconda fase (eliminazione) è di 5 giorni (2–10 giorni). La clearance apparente (CL) e il volume di distribuzione (V) non sono stati valutati a causa della mancanza di studi con infusioni endovenose. Oltre il 99,5% del toremifene è legato alle proteine plasmatiche (albumina). La cinetica del toremifene nel plasma dopo somministrazione orale compresa tra 11 e 680 mg al giorno è di tipo lineare. La concentrazione media allo stato di equilibrio con la dose raccomandata di 60 mg al giorno è di 0,9 (0,6–1,3) µg/ml.

Metabolismo. Il toremifene è ampiamente metabolizzato. Il principale metabolita presente nel plasma è la N-dimetiltoremifene, con un tempo di dimezzamento medio di 11 giorni (4–20 giorni). Questo metabolita ha un effetto antiestrogeno simile, sebbene leggermente inferiore, rispetto al toremifene. È legato per oltre il 99,9% alle proteine plasmatiche. Altri tre metaboliti meno rilevanti sono presenti nel plasma: deamminoidrossitoremifene, 4-idrossitoremifene e N,N-didimetiltoremifene.

Eliminazione. Il toremifene viene eliminato principalmente sotto forma di metaboliti attraverso le feci. Può verificarsi una circolazione enteropatica. Oltre il 10% della dose somministrata viene escreto nelle urine sotto forma di metaboliti. A causa dell'eliminazione lenta, la concentrazione plasmatica allo stato di equilibrio viene raggiunta entro 4–6 settimane.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento del carcinoma mammario metastatico ormono-dipendente in post-menopausa come terapia di prima linea.

Fareston non è raccomandato nei pazienti con tumori negativi ai recettori degli estrogeni.

Controindicazioni.

L'iperplasia endometriale in anamnesi e l'insufficienza epatica grave costituiscono controindicazioni all'uso prolungato di toremifene.

Ipersensibilità al toremifene o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Durante l'uso di toremifene sono state osservate alterazioni della conduzione cardiaca, in particolare un allungamento dell'intervallo QT; pertanto il medicinale è controindicato nei pazienti con:

• allungamento congenito o acquisito dell'intervallo QT;
• squilibrio elettrolitico, specialmente con ipokaliemia non corretta;
• bradicardia clinicamente significativa;
• insufficienza cardiaca clinicamente significativa con riduzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro;
• aritmie sintomatiche in anamnesi.

Il toremifene non è raccomandato per l'uso concomitante con farmaci che prolungano l'intervallo QT.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Non può essere escluso un effetto additivo nell'allungamento dell'intervallo QT quando Fareston viene utilizzato in associazione con altri farmaci che possono prolungare l'intervallo QT. Ciò aumenta il rischio di aritmie ventricolari, comprese torsione di punta e fibrillazione. Pertanto, l'uso concomitante di Fareston con i seguenti medicinali è controindicato:

• farmaci antiaritmici di classe IA (ad esempio chinidina, idrochinidina, disopiramide);
• farmaci antiaritmici di classe III (ad esempio amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide);
• neurolettici (ad esempio fenotiazine, pimozide, sertindolo, aloperidolo, sultopiride);
• alcuni antibiotici (ad esempio moxifloxacina, eritromicina per via endovenosa (i.v.), pentamidina, farmaci antimalarici, specialmente alofantrina);
• alcuni antistaminici (ad esempio terfenadina, astemizolo, mizolastina);
• altri (cisapride, vincamina i.v., bepridil, difemanile).

L'uso concomitante di farmaci che riducono l'escrezione renale del calcio (diuretici tiazidici) può portare allo sviluppo di ipercalcemia.

Gli induttori del sistema enzimatico epatico (ad esempio fenobarbitale, fenitoina, carbamazepina) possono accelerare il metabolismo epatico del toremifene e determinare una riduzione della concentrazione plasmatica di equilibrio del toremifene. In tal caso, potrebbe rendersi necessaria la raddoppiatura della dose giornaliera.

L'assunzione concomitante di antiestrogeni e anticoagulanti di tipo warfarinico può aumentare significativamente il tempo di sanguinamento. Tale associazione deve essere evitata.

Teoricamente, alcuni farmaci che inibiscono il sistema enzimatico CYP3A possono rallentare il metabolismo del toremifene. A questo gruppo appartengono gli antimicotici derivati dall'imidazolo (ketoconazolo) e altri agenti antimicotici simili (itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo), gli inibitori della proteasi (ritonavir, nelfinavir), i macrolidi (claritromicina, eritromicina e telitromicina). Tale possibilità deve essere tenuta in considerazione quando si prescrivono concomitantemente questi farmaci (ad esempio ketoconazolo, eritromicina, troleandomicina).

Caratteristiche particolari di impiego.

Prima di iniziare il trattamento, i pazienti devono sottoporsi a un esame ginecologico. Particolare attenzione deve essere rivolta allo stato della mucosa endometriale. Successivamente, gli esami ginecologici devono essere ripetuti almeno una volta all'anno. Le pazienti con ipertensione arteriosa, diabete mellito, elevato indice di massa corporea (> 30) o che hanno ricevuto una terapia ormonale sostitutiva prolungata si trovano in una categoria a rischio per il cancro dell'endometrio e pertanto necessitano di un monitoraggio accurato.

Sono stati riportati casi di anemia, leucopenia e trombocitopenia. I globuli rossi, i globuli bianchi o le piastrine devono essere controllati durante l'impiego del medicinale Fareston.

Durante l'uso di toremifene sono stati riportati casi di danno epatico, inclusi aumenti dei livelli degli enzimi epatici (oltre 10 volte superiore al limite superiore della norma), epatite e ittero. La maggior parte di questi casi si è verificata nei primi mesi di trattamento. Il danno epatico era prevalentemente di tipo epatocellulare.

Il toremifene non è raccomandato per il trattamento di pazienti con anamnesi di gravi malattie tromboemboliche.

In alcuni pazienti, Fareston può causare un prolungamento dose-dipendente dell'intervallo QT.

Fareston deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con condizioni proaritmiche (in particolare nei pazienti anziani), come ischemia miocardica o prolungamento dell'intervallo QT, che possono aumentare il rischio di aritmie ventricolari (compresi flutter/fibrillazione) e arresto cardiaco. In caso di comparsa di sintomi che potrebbero essere associati ad aritmia cardiaca durante il trattamento con Fareston, la terapia deve essere interrotta e deve essere effettuato un elettrocardiogramma (ECG).

Il medicinale non deve essere utilizzato se l'intervallo QTc > 500 ms.

I pazienti con insufficienza cardiaca scompensata o con angina pectoris grave richiedono un monitoraggio accurato.

Poiché nei pazienti con metastasi ossee all'inizio del trattamento può svilupparsi ipercalcemia, questi pazienti necessitano di un monitoraggio accurato.

Non sono disponibili informazioni sull'uso del medicinale in pazienti con diabete instabile, insufficienza cardiaca o stato generale grave.

Il medicinale contiene lattosio (compresse da 20 mg – 19,0 mg/compresse, compresse da 60 mg – 28,5 mg/compresse). L'uso del medicinale è controindicato in caso di rara intolleranza ereditaria al galattosio, deficienza di lattasi o malassorbimento di glucosio/galattosio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Il medicinale è raccomandato per l'uso in pazienti in menopausa.

Fareston non deve essere utilizzato durante la gravidanza o l'allattamento a causa della mancanza di informazioni sulla sua sicurezza ed efficacia. Studi sugli animali hanno dimostrato tossicità riproduttiva. Il rischio potenziale nell'uomo è sconosciuto.

Capacità di influire sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Generalmente il medicinale non influenza la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari, ma in singoli casi può verificarsi vertigine. In tali casi si deve astenersi dalla guida di veicoli o dall'uso di macchinari.

Modalità e posologia.

Il medicinale è destinato all'uso orale indipendentemente dall'assunzione di cibo.

La dose raccomandata è di 60 mg al giorno.

Insufficienza renale.

In caso di insufficienza renale non è necessaria alcuna correzione della dose.

Insufficienza epatica.

In caso di insufficienza epatica, il toremifene deve essere somministrato con cautela.

Uso pediatrico.

Non sono disponibili informazioni sull'uso del medicinale nei bambini; pertanto l'uso in questa categoria di pazienti non è raccomandato.

Sovradosaggio.

Capogiri, cefalea e vertigini possono manifestarsi con l'assunzione del medicinale alla dose di 680 mg al giorno. Va inoltre considerato il possibile allungamento dell'intervallo QT che può verificarsi in caso di sovradosaggio.

Il trattamento del sovradosaggio è sintomatico; non esiste un antidoto specifico.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati più comuni sono: vampate di calore, aumento della sudorazione, emorragie uterine, secrezioni vaginali, affaticamento, nausea, eruzioni cutanee, prurito, capogiri e depressione. Tali effetti indesiderati sono generalmente di lieve entità e sono dovuti all'azione antiestrogenica del toremifene.

La frequenza degli effetti indesiderati è classificata come segue: molto frequente (≥1/10);
frequente (≥1/100, <1/10); non frequente (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10000, <1/1000); molto raro (<1/10000); frequenza non nota (non può essere determinata dai dati disponibili).

Neoplasie benigne e maligne.

Molto raro: cancro dell'endometrio.

Apparato emolinfopoietico.

Frequenza non nota: trombocitopenia, anemia, leucopenia.

Metabolismo e nutrizione.

Non frequente: perdita di appetito.

Frequenza non nota: ipertrigliceridemia.

Disturbi psichiatrici.

Frequente: depressione.

Non frequente: insonnia.

Apparato nervoso.

Frequente: capogiri.

Non frequente: cefalea.

Organo della vista.

Molto raro: opacizzazione transitoria della cornea.

Apparato dell'udito.

Raro: vertigini.

Apparato cardiocircolatorio.

Molto frequente: vampate di calore.

Non frequente: episodi tromboembolici.

Apparato respiratorio.

Non frequente: dispnea.

Apparato gastrointestinale.

Frequente: nausea, vomito.

Non frequente: stipsi.

Apparato epatobiliare.

Raro: aumento dei livelli delle transaminasi.

Molto raro: ittero.

Frequenza non nota: epatite, steatosi epatica.

Pelle e tessuto sottocutaneo.

Molto frequente: aumento della sudorazione.

Frequente: eruzioni cutanee, prurito.

Molto raro: alopecia.

Apparato riproduttivo.

Frequente: emorragie uterine, secrezioni vaginali.

Non frequente: ipertrofia dell'endometrio.

Raro: polipi endometriali.

Molto raro: iperplasia dell'endometrio.

Patologie generali.

Frequente: affaticamento, edema.

Non frequente: aumento di peso.

Reazioni di ipersensibilità.

Gli episodi tromboembolici comprendono trombosi venosa profonda, tromboflebiti ed embolia polmonare.

Il trattamento con toremifene è associato a modifiche dei livelli degli enzimi epatici (aumento dei livelli delle transaminasi) e, molto raramente, a gravi alterazioni della funzionalità epatica (ittero).

All'inizio della terapia, nei pazienti con metastasi ossee sono stati riportati casi di ipercalcemia.

Durante il trattamento con toremifene può svilupparsi ipertrofia dell'endometrio a causa dell'azione estrogenica parziale del toremifene. Esiste il rischio di sviluppare alterazioni dell'endometrio, come iperplasia, poliposi e cancro. Tali effetti possono essere dovuti al meccanismo d'azione principale del farmaco, ossia la stimolazione estrogenica.

L'allungamento dell'intervallo QT con l'uso del medicinale Fareston è dipendente dalla dose.

Scadenza. 5 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

20 mg – 30 compresse in un flacone; 1 flacone in una confezione di cartone;

60 mg – 30 compresse in un flacone; 1 flacone in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione. Su prescrizione medica.

Produttore.

Orion Corporation.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Joensuunkatu 7, 24100 Salo, Finlandia / Joensuunkatu 7, 24100 Salo, Finland.