Ezonexa®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE EZONEXA® (ESONEXA)

Composizione:

Principio attivo: esomeprazolo;

1 flaconcino contiene esomeprazolo sodico 42,5 mg, corrispondente a esomeprazolo 40 mg;

Eccipienti: edetato disodico, idrossido di sodio.

Forma farmaceutica. Liofilizzato per soluzione per iniezione e infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: polvere liofilizzata porosa di colore bianco o quasi bianco.

Gruppo farmacoterapeutico. Preparati utilizzati nei disturbi dell'acidità. Agenti per il trattamento dell'ulcera peptica e della malattia da reflusso gastroesofageo. Inibitori della pompa protonica.

Codice ATC A02B C05.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

Ezonexa® è l'isomero S dell'omeprazolo, che inibisce la secrezione acida del succo gastrico grazie a un meccanismo d'azione specifico e mirato. È un inibitore specifico della pompa protonica delle cellule parietali. Sia l'isomero R che l'isomero S dell'omeprazolo presentano attività farmacologica simile.

Localizzazione e meccanismo d'azione

Ezonexa® è una base debole che si concentra e si trasforma nella sua forma attiva nell'ambiente fortemente acido dei canali secretori delle cellule parietali, dove inibisce l'enzima H+/K+-ATPasi (pompa protonica), riducendo sia la secrezione acida basale che quella stimolata.

Effetto sulla secrezione del succo gastrico

Dopo 5 giorni di somministrazione orale di 20 mg e 40 mg di ezomprazolo, nei pazienti con malattia da reflusso gastroesofageo (GERD) sintomatico, il pH gastrico è rimasto superiore a 4 in media rispettivamente per 13 ore e 17 ore nell'arco di 24 ore. L'effetto è simile sia con somministrazione orale che endovenosa.

Utilizzando l'AUC come parametro indiretto della concentrazione plasmatica del farmaco, è stata dimostrata una correlazione tra l'inibizione della secrezione acida e l'esposizione dopo somministrazione orale di ezomprazolo.

Dopo somministrazione endovenosa di ezomprazolo in volontari sani alla dose di 80 mg come infusione bolus in 30 minuti, seguita da infusione endovenosa prolungata a una velocità di 8 mg/ora per 23,5 ore, il pH gastrico è rimasto superiore a 4 in media per 21 ore e superiore a 6 per 11-13 ore nell'arco di 24 ore.

Effetto terapeutico dell'inibizione della secrezione acida

Con la somministrazione orale di ezomprazolo alla dose di 40 mg, circa il 78% dei pazienti con esofagite da reflusso guarisce entro 4 settimane e il 93% entro 8 settimane di trattamento.

In uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, su pazienti con ulcera peptica endoscopicamente confermata di classe Forrest Ia, Ib, IIa o IIb (rispettivamente 9%, 43%, 38% e 10%), i pazienti sono stati randomizzati ai gruppi di trattamento con soluzione per infusione di ezomprazolo (n = 375) o placebo (n = 389). Dopo emostasi endoscopica, ai pazienti è stato somministrato ezomprazolo 80 mg come infusione endovenosa in 30 minuti, seguita da infusione prolungata a 8 mg/ora, oppure placebo per 72 ore. Dopo il periodo iniziale di 72 ore, tutti i pazienti sono passati a trattamento orale aperto con ezomprazolo 40 mg per 27 giorni per inibire la secrezione acida. L'incidenza di emorragia ricorrente entro 3 giorni è stata del 5,9% nel gruppo ezomprazolo e del 10,3% nel gruppo placebo. A 30 giorni dal trattamento, l'incidenza di emorragia ricorrente è stata rispettivamente del 7,7% nel gruppo ezomprazolo e del 13,6% nel gruppo placebo.

Altri effetti legati all'inibizione della secrezione acida

Durante il trattamento con farmaci antisecretori, i livelli sierici di gastrina aumentano in risposta alla riduzione della secrezione acida. Anche i livelli di cromogranina A (CgA) aumentano a causa della ridotta acidità del succo gastrico. L'aumento dei livelli di CgA può influenzare i risultati dei test di laboratorio per il rilevamento di tumori neuroendocrini. Dati pubblicati indicano che il trattamento con inibitori della pompa protonica (IPP) dovrebbe essere interrotto da 5 giorni a 2 settimane prima della misurazione dei livelli di CgA, in modo che questi possano normalizzarsi, poiché possono risultare elevati dopo il trattamento con IPP.

Un aumento del numero di cellule enterocromaffini, probabilmente correlato all'aumento dei livelli di gastrina, è stato osservato in alcuni pazienti durante trattamento prolungato con ezomprazolo orale.

Durante il trattamento prolungato con farmaci antisecretori orali, si è osservato un lieve aumento della frequenza di cisti ghiandolari gastriche. Queste alterazioni sono un effetto fisiologico di un marcato inibizione della secrezione del succo gastrico, di natura benigna e reversibile.

La riduzione dell'acidità del succo gastrico per qualsiasi motivo, compresa la somministrazione di IPP, determina un aumento della quantità di batteri nello stomaco, normalmente presenti nel tratto gastrointestinale. Il trattamento con IPP aumenta leggermente il rischio di infezioni gastrointestinali, ad esempio da Salmonella e Campylobacter, e nei pazienti ospedalizzati, possibilmente anche da Clostridium difficile.

Popolazione pediatrica

In uno studio controllato con placebo (98 pazienti di età compresa tra 1 e 11 mesi), sono stati valutati l'efficacia e la sicurezza del farmaco in pazienti con segni e sintomi di GERD. Ezomprazolo 1 mg/kg una volta al giorno è stato somministrato per via orale per 2 settimane (fase aperta), e 80 pazienti sono stati inclusi per ulteriori 4 settimane (fase doppio cieco di sospensione del trattamento). Non è stata osservata una differenza significativa tra ezomprazolo e placebo riguardo al raggiungimento dell'endpoint primario o all'interruzione del trattamento per peggioramento dei sintomi.

In uno studio controllato con placebo (52 pazienti di età < 1 mese), sono stati valutati l'efficacia e la sicurezza del farmaco in pazienti con GERD. Ezomprazolo 0,5 mg/kg una volta al giorno è stato somministrato per via orale per almeno 10 giorni. Non è stata osservata una differenza significativa tra ezomprazolo e placebo riguardo all'endpoint primario, ovvero il cambiamento nel numero di episodi di sintomi da GERD rispetto al basale.

I risultati degli studi condotti su pazienti pediatrici indicano che le dosi di ezomprazolo di 0,5 mg/kg e 1,0 mg/kg nei neonati di età < 1 mese e da 1 a 11 mesi rispettivamente riducono la percentuale media di tempo durante il quale il pH esofageo intraluminale è < 4.

Il profilo di sicurezza del farmaco si è rivelato simile a quello osservato negli adulti.

In uno studio condotto su pazienti pediatrici con GERD (età da < 1 a 17 anni) sottoposti a trattamento prolungato con IPP, è stata osservata iperplasia delle cellule ECL di grado lieve nel 61% dei bambini, la cui rilevanza clinica era sconosciuta; non è stata osservata comparsa di gastrite atrofica o tumori carcinoide.

Farmacocinetica.

Distribuzione

Il volume di distribuzione apparente allo stato stazionario in volontari sani è di circa 0,22 l/kg di peso corporeo. Ezomprazolo è legato alle proteine plasmatiche per il 97%.

Metabolismo ed eliminazione

Ezomprazolo è completamente metabolizzato dal sistema del citocromo P450 (CYP). La maggior parte del metabolismo di ezomprazolo dipende dal polimorfismo del CYP2C19, responsabile della formazione dei metaboliti idrossi e desmetil-ezomprazolo. Il resto del metabolismo è mediato da un'altra isoforma specifica, CYP3A4, responsabile della formazione del solfone di ezomprazolo, il principale metabolita nel plasma.

I parametri riportati di seguito riflettono prevalentemente la farmacocinetica in soggetti con enzima CYP2C19 funzionale, cioè metabolizzatori rapidi.

La clearance plasmatica totale è di circa 17 l/ora dopo una dose singola e di circa 9 l/ora dopo somministrazione ripetuta. L'emivita plasmatica è di circa 1,3 ore con somministrazione ripetuta una volta al giorno.

L'esposizione totale (AUC) aumenta con la somministrazione ripetuta di ezomprazolo. Questo aumento è dose-dipendente e porta a una relazione non lineare tra dose e AUC dopo somministrazione ripetuta. Tale dipendenza dal tempo e dalla dose è dovuta alla riduzione del metabolismo presistemico e della clearance sistemica, probabilmente causata dall'inibizione dell'enzima CYP2C19 da parte di ezomprazolo e/o del suo metabolita solfone.

Ezomprazolo viene completamente eliminato dal plasma tra le somministrazioni, e non si osserva tendenza all'accumulo con somministrazione una volta al giorno.

Con somministrazione ripetuta alla dose di 40 mg come iniezioni endovenose, la concentrazione plasmatica media massima è di circa 13,6 µmol/l. La concentrazione plasmatica media massima dopo dosi orali corrispondenti è di circa 4,6 µmol/l. Si osserva un aumento minore (circa il 30%) dell'esposizione totale con somministrazione endovenosa rispetto a quella orale. Vi è un aumento lineare dose-dipendente dell'esposizione con somministrazione di ezomprazolo come infusione endovenosa di 30 minuti (dosi di 40 mg, 80 mg o 120 mg), seguita da infusione prolungata (a 4 mg/ora o 8 mg/ora) per 23,5 ore.

I principali metaboliti di ezomprazolo non influenzano la secrezione del succo gastrico. Circa l'80% della dose orale di ezomprazolo viene escreto nelle urine sotto forma di metaboliti, il resto nelle feci. Meno dell'1% della sostanza originale viene escreto nelle urine.

Pazienti di gruppi speciali

Metabolizzatori lenti

Circa il 2,9 ± 1,5% della popolazione non possiede l'enzima CYP2C19 funzionale ed è definito metabolizzatore lento. In questi soggetti, il metabolismo di ezomprazolo è probabilmente catalizzato principalmente dal CYP3A4. Dopo somministrazione orale ripetuta di ezomprazolo 40 mg una volta al giorno, l'esposizione totale media è stata circa il 100% più alta nei metabolizzatori lenti rispetto ai soggetti con enzima CYP2C19 funzionale (metabolizzatori rapidi). La concentrazione plasmatica media massima è risultata aumentata di circa il 60%. Differenze simili sono state osservate con somministrazione endovenosa di ezomprazolo. Questi dati non richiedono modifiche nel dosaggio di ezomprazolo.

Anziani

Il metabolismo di ezomprazolo è lievemente alterato negli anziani (71-80 anni).

Sesso

Dopo una singola dose orale di ezomprazolo 40 mg, l'esposizione totale media nelle donne è circa il 30% più alta rispetto agli uomini. Non si osserva differenza legata al sesso con somministrazione ripetuta una volta al giorno. Differenze simili sono state osservate con somministrazione endovenosa di ezomprazolo. Questi dati non influenzano il dosaggio di ezomprazolo.

Alterazioni della funzione epatica

Il metabolismo di ezomprazolo può essere alterato nei pazienti con disfunzione epatica lieve o moderata. Nei pazienti con grave compromissione epatica, la velocità di metabolismo è ridotta, con conseguente raddoppio dell'esposizione totale a ezomprazolo. Pertanto, nei pazienti con GERD e grave compromissione epatica, la dose massima non deve superare i 20 mg. Nel caso di ulcera emorragica e grave compromissione epatica, dopo una dose iniziale bolus di 80 mg, un'infusione endovenosa prolungata a una velocità massima di 4 mg/ora per 71,5 ore può essere sufficiente. Ezomprazolo o i suoi principali metaboliti non mostrano tendenza all'accumulo con somministrazione una volta al giorno.

Alterazioni della funzione renale

Non sono stati condotti studi su pazienti con funzione renale ridotta. Poiché i reni sono responsabili dell'eliminazione dei metaboliti di ezomprazolo, ma non della sostanza principale, non ci si aspettano alterazioni del metabolismo nei pazienti con compromissione renale.

Popolazione pediatrica

In uno studio internazionale randomizzato, aperto, con dosi multiple, ezomprazolo è stato somministrato mediante iniezione endovenosa di 3 minuti una volta al giorno per 4 giorni. Complessivamente, 59 bambini di età compresa tra 0 e 18 anni sono stati arruolati nello studio, di cui 50 (7 bambini di età compresa tra 1 e 5 anni) hanno completato lo studio. Sulla base dei risultati, è stata valutata la farmacocinetica di ezomprazolo.

Nella Tabella 1 sono riportati i risultati dell'effetto sistemico di ezomprazolo dopo somministrazione endovenosa mediante iniezione di 3 minuti in pazienti pediatrici e volontari sani adulti. I valori nella Tabella 1 sono espressi come medie geometriche (intervallo). La dose di 20 mg per adulti è stata somministrata mediante infusione di 30 minuti. La concentrazione plasmatica massima allo stato stazionario (Css,max) è stata valutata a 5 minuti dal termine della somministrazione in tutti i gruppi d'età pediatrici, e a 7 minuti dal termine della dose di 40 mg e al termine dell'infusione di 20 mg negli adulti.

Tabella 1

Gruppo di età	Gruppo di dose	AUC (µmol×h/l)	Css, max (µmol/l)
0–1 mese*	0,5 mg/kg (n = 6)	7,5 (4,5–20,5)	3,7 (2,7–5,8)
1–11 mesi*	1,0 mg/kg (n = 6)	10,5 (4,5–22,5)	8,7 (4,5–14,0)
1–5 anni	10 mg (n = 7)	7,9 (2,9–16,6)	9,4 (4,4–17,2)
6–11 anni	10 mg (n = 8)	6,9 (3,5–10,9)	5,6 (3,1–13,2)
	20 mg (n = 8)	14,4 (7,2–42,3)	8,8 (3,4–29,4)
	20 mg (n = 6)**	10,1 (7,2–13,7)	8,1 (3,4–29,4)
12–17 anni	20 mg (n = 6)	8,1 (4,7–15,9)	7,1 (4,8–9,0)
	40 mg (n = 8)	17,6 (13,1–19,8)	10,5 (7,8–14,2)
Adulti	20 mg (n = 22)	5,1 (1,5–11,8)	3,9 (1,5–6,7)
	40 mg (n = 41)	12,6 (4,8–21,7)	8,5 (5,4–17,9)

* Il gruppo di età da 0 a 1 mese includeva pazienti con età corretta (somma dell'età gestazionale e dell'età postnatale in settimane complete) ≥ 32 settimane complete e < 44 settimane complete. Il gruppo di età da 1 a 11 mesi includeva pazienti con età corretta ≥ 44 settimane complete.

** Due pazienti sono stati esclusi: uno molto probabilmente a causa di una ridotta attività dell'isoenzima CYP2C19, l'altro a causa della co-somministrazione di un inibitore dell'isoenzima CYP3A4.

Secondo il modello costruito, la Css,max dopo somministrazione endovenosa di esomeprazolo mediante infusione di 10, 20 e 30 minuti diminuirebbe mediamente rispettivamente del 37–49 %, 54–66 % e 61–72 % in tutti i gruppi di età e di dosaggio, rispetto al valore di Css,max dopo iniezione in 3 minuti.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Adulti

• Terapia antiseecretoria, quando non è possibile utilizzare la via orale, ad esempio:

• malattia da reflusso gastroesofageo in pazienti con esofagite e/o sintomi da reflusso gravi;

• trattamento delle ulcere gastriche associate alla terapia con farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS);

• prevenzione delle ulcere gastriche e duodenali associate alla terapia con FANS, in pazienti a rischio.

• Breve terapia di mantenimento dell’emostasi e prevenzione del sanguinamento ricorrente in pazienti dopo trattamento endoscopico di emorragia acuta da ulcera gastrica o duodenale.

Bambini di età compresa tra 1 e 18 anni

• Terapia antiseecretoria, quando non è possibile utilizzare la via orale, ad esempio:

malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE) in pazienti con esofagite da reflusso erosiva e/o sintomi da reflusso gravi.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo esomeprazolo, ad altri benzimidazoli sostituiti o a uno qualsiasi degli eccipienti di questo medicinale.

L’esomeprazolo non deve essere utilizzato contemporaneamente ad atazanavir o nelfinavir (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Gli studi di interazione sono stati condotti solo su adulti.

Effetto dell’esomeprazolo sulla farmacocinetica di altri medicinali

Farmaci il cui assorbimento dipende dal pH. L’inibizione della secrezione gastrica durante la terapia con esomeprazolo e con altri IPP può causare un ridotto o aumentato assorbimento di farmaci la cui assunzione dipende dal pH del succo gastrico. Come con altri medicinali che riducono l’acidità del succo gastrico, l’assorbimento di farmaci come chetokonazolo, itraconazolo ed erlotinib può essere ridotto, mentre l’assorbimento di digossina può essere aumentato durante il trattamento con esomeprazolo. Nell’associazione di omeprazolo (20 mg al giorno) e digossina in volontari sani, la biodisponibilità della digossina aumentava del 10% (fino al 30% in due su dieci partecipanti). Gli effetti tossici della digossina sono stati riportati raramente. Tuttavia, si raccomanda cautela nell’uso di alte dosi di esomeprazolo nei pazienti anziani. È necessario intensificare il monitoraggio della concentrazione di digossina nel sangue.

Inibitori della proteasi. Sono state osservate interazioni tra omeprazolo e alcuni inibitori della proteasi. L’importanza clinica e i meccanismi di queste interazioni non sono sempre noti. L’aumento del pH gastrico durante la terapia con omeprazolo può alterare l’assorbimento degli inibitori della proteasi. Altri meccanismi di interazione possono coinvolgere l’inibizione del CYP2C19. Sono stati osservati riduzioni dei livelli sierici di atazanavir e nelfinavir con l’uso contemporaneo di omeprazolo; pertanto, l’uso concomitante di questi farmaci non è raccomandato. L’uso concomitante di omeprazolo (40 mg una volta al giorno) con atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg in volontari sani ha causato una marcata riduzione dell’esposizione ad atazanavir (riduzione dell’AUC, Cmax e Cmin di circa il 75%). L’aumento della dose di atazanavir a 400 mg non ha compensato l’effetto dell’omeprazolo sull’esposizione ad atazanavir. L’uso concomitante di omeprazolo (20 mg al giorno) con atazanavir 400 mg/ritonavir 100 mg in volontari sani ha ridotto l’esposizione ad atazanavir di circa il 30% rispetto all’esposizione osservata con atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg una volta al giorno senza omeprazolo 20 mg al giorno. L’uso concomitante di omeprazolo (40 mg al giorno) ha ridotto i valori medi di AUC, Cmax e Cmin di nelfinavir del 36–39% e i valori medi di AUC, Cmax e Cmin del metabolita farmacologicamente attivo M8 del 75–92%.

Un aumento della concentrazione sierica di saquinavir (assunto contemporaneamente a ritonavir) dell’80–100% è stato osservato con l’uso concomitante di omeprazolo (40 mg al giorno). Omeprazolo alla dose di 20 mg al giorno non ha influenzato l’esposizione a darunavir (assunto contemporaneamente a ritonavir) e a amprenavir (in associazione con ritonavir). Esomeprazolo alla dose di 20 mg al giorno non ha influenzato l’esposizione ad amprenavir (in associazione con ritonavir o da solo). L’uso di omeprazolo a 40 mg/giorno non ha modificato l’esposizione a lopinavir (in associazione con ritonavir). A causa della similitudine degli effetti farmacodinamici e delle proprietà farmacocinetiche tra omeprazolo ed esomeprazolo, l’uso concomitante di esomeprazolo e atazanavir non è raccomandato, mentre l’uso concomitante di esomeprazolo e nelfinavir è controindicato. Metotrexato. Durante l’uso concomitante di metotrexato e IPP, nei livelli di metotrexato sono stati osservati aumenti in alcuni pazienti. Potrebbe essere necessaria una sospensione temporanea dell’esomeprazolo durante la somministrazione di metotrexato ad alte dosi.

Tacrolimus. Sono stati riportati aumenti dei livelli sierici di tacrolimus con l’uso concomitante di esomeprazolo. È necessario effettuare un monitoraggio intensificato della concentrazione di tacrolimus e della funzionalità renale (clearance della creatinina); se necessario, la dose di tacrolimus deve essere adeguata.

Farmaci metabolizzati dal CYP2C19

L’esomeprazolo inibisce il CYP2C19, l’enzima principale che metabolizza l’esomeprazolo. Pertanto, quando l’esomeprazolo viene associato a farmaci metabolizzati dal CYP2C19, come diazepam, citalopram, imipramina, clomipramina, fenitoina, ecc., le concentrazioni plasmatiche di questi farmaci possono aumentare e potrebbe essere necessaria una riduzione della loro dose. Studi di interazione in vivo con la formulazione per somministrazione endovenosa in alte dosi (80 mg + 8 mg/ora) non sono stati condotti. L’effetto dell’esomeprazolo su farmaci metabolizzati dal CYP2C19 durante tale regime terapeutico potrebbe essere più marcato e i pazienti devono essere attentamente monitorati per effetti indesiderati durante il periodo di 3 giorni di somministrazione endovenosa.

Diazepam. L’assunzione concomitante orale di 30 mg di esomeprazolo ha causato una riduzione del 45% del clearance del substrato CYP2C19 diazepam.

Fenitoina. Con l’uso concomitante orale di 40 mg di esomeprazolo e fenitoina, la concentrazione minima plasmatica di fenitoina in pazienti con epilessia è aumentata del 13%. Si raccomanda di monitorare la concentrazione plasmatica di fenitoina all’inizio e alla sospensione della terapia con esomeprazolo.

Voriconazolo. L’uso di omeprazolo (40 mg una volta al giorno) ha causato un aumento della Cmax e dell’AUCτ di voriconazolo (substrato del CYP2C19) rispettivamente del 15% e del 41%.

Warfarin. Con l’uso concomitante orale di 40 mg di esomeprazolo in pazienti che assumevano warfarin in uno studio clinico, il tempo di coagulazione è rimasto entro i limiti accettabili. Tuttavia, nel periodo post-marketing, sono stati riportati alcuni casi isolati di aumento clinicamente significativo dell’INR (rapporto normalizzato internazionale) con l’uso concomitante di questi farmaci. Si raccomanda di effettuare un monitoraggio all’inizio e alla fine dell’uso concomitante di esomeprazolo e warfarin o di altri derivati delle cumarine.

Clopidogrel. I risultati della valutazione dell’interazione farmacocinetica (PK) / farmacodinamica (PD) tra clopidogrel (dose di carico 300 mg / dose di mantenimento 75 mg al giorno) ed esomeprazolo (40 mg al giorno per via orale), ottenuti in studi con volontari sani, hanno mostrato una riduzione media dell’esposizione al metabolita attivo del clopidogrel del 40% e una riduzione media del massimo indice di inibizione (aggregazione piastrinica indotta da adenodifosfato [ADP]) del 14%.

Durante uno studio con volontari sani, quando clopidogrel è stato somministrato insieme a esomeprazolo e acido acetilsalicilico (AAS) in combinazione fissa (20 mg + 81 mg rispettivamente), rispetto al clopidogrel come monoterapia, è stata osservata una riduzione dell’esposizione al metabolita attivo del clopidogrel di quasi il 40%. Tuttavia, i livelli massimi di inibizione dell’aggregazione piastrinica (indotta da ADP) in questi soggetti sono stati simili nei gruppi che assumevano clopidogrel come monoterapia e quelli che lo assumevano con esomeprazolo e AAS. Negli studi osservazionali e clinici sono stati ottenuti dati contrastanti riguardo alle manifestazioni cliniche di questa interazione PK/PD in termini di eventi cardiovascolari significativi. L’uso concomitante di esomeprazolo e clopidogrel deve essere evitato.

Cilostazolo. Omeprazolo, come esomeprazolo, è un inibitore del CYP2C19. In volontari sani, in uno studio incrociato, l’assunzione di omeprazolo a 40 mg ha causato un aumento della Cmax e dell’AUC di cilostazolo rispettivamente del 18% e del 26%, e di uno dei suoi metaboliti attivi del 29% e del 69%.

Cisapride. L’assunzione concomitante orale di 40 mg di esomeprazolo e cisapride in volontari sani ha causato un aumento dell’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) del 32% e del tempo di dimezzamento (t1/2) del 31%, ma non è stato osservato un aumento clinicamente significativo della concentrazione plasmatica massima di cisapride. Un lieve allungamento dell’intervallo QTc osservato con cisapride da solo non è aumentato con l’associazione di cisapride ed esomeprazolo.

Farmaci studiati senza interazione clinicamente significativa

Amoxicillina o chinidina. È stato dimostrato che esomeprazolo non ha effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica di amoxicillina o chinidina.

Naprossene o rofecoxib. In studi a breve termine sull’uso concomitante di esomeprazolo con naprossene o rofecoxib, non è stata osservata alcuna interazione farmacocinetica.

Effetto di altri medicinali sulla farmacocinetica dell’esomeprazolo

L’esomeprazolo è metabolizzato dal CYP2C19 e dal CYP3A4. L’uso concomitante orale di esomeprazolo e di claritromicina (inibitore del CYP3A4, 500 mg due volte al giorno) ha causato un raddoppio dell’esposizione (AUC) di esomeprazolo. L’uso concomitante di esomeprazolo e di un inibitore combinato del CYP2C19 e del CYP3A4 può causare un aumento dell’esposizione a esomeprazolo superiore al doppio. L’inibitore del CYP2C19 e del CYP3A4 voriconazolo ha aumentato l’AUCτ di omeprazolo del 280%. La correzione della dose di esomeprazolo non è sempre necessaria in queste situazioni. Tuttavia, potrebbe essere necessaria nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica e nei casi in cui è indicato un trattamento a lungo termine.

Farmaci che inducono l’attività del CYP2C19 e/o del CYP3A4

Farmaci in grado di stimolare il CYP2C19 o il CYP3A4 o entrambi gli enzimi (come rifampicina e iperico) possono ridurre le concentrazioni sieriche di esomeprazolo a causa di un aumento del suo metabolismo.

Caratteristiche d'uso.

In caso di qualsiasi sintomo preoccupante (come una significativa perdita di peso imprevista, vomito ricorrente, disfagia, ematemisi o melena) e in caso di sospetta o accertata ulcera gastrica, occorre escludere una patologia maligna, poiché Ezonexa® può mascherare i sintomi e ritardare la diagnosi.

Infezioni gastrointestinali

La terapia con inibitori della pompa protonica (IPP) determina un lieve aumento del rischio di infezioni gastrointestinali, come quelle causate da Salmonella e Campylobacter (vedere la sezione «Farmacodinamica»).

Assorbimento della vitamina B12

L'esomeprazolo, come tutti i farmaci che inibiscono la secrezione acida, può ridurre l'assorbimento della vitamina B12 (cianocobalamina) a causa dell'ipocloridria o acloridria. Ciò deve essere tenuto in considerazione nel trattamento di pazienti con riserve ridotte di vitamina B12 o con fattori di rischio per un cattivo assorbimento della vitamina B12 durante un trattamento prolungato.

Combinazione con altri medicinali

Non è raccomandato l'uso concomitante di esomeprazolo e atazanavir (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Se l'associazione di atazanavir con un IPP è considerata obbligatoria, si raccomanda un attento monitoraggio del paziente e un aumento della dose di atazanavir a 400 mg in associazione con 100 mg di ritonavir; la dose di esomeprazolo non deve superare i 20 mg.

L'esomeprazolo è un inibitore del CYP2C19. All'inizio e alla fine della terapia con esomeprazolo, occorre considerare la possibilità di interazioni con farmaci metabolizzati dal CYP2C19. È stata osservata un'interazione tra clopidogrel e omeprazolo (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). L'importanza clinica di questa interazione non è stata definita con precisione. Non è raccomandato l'uso concomitante di esomeprazolo e clopidogrel.

Iponatremia

Casi di grave ipomagnesiemia sono stati riportati in pazienti che assumevano IPP, come l'esomeprazolo, per almeno tre mesi, e nella maggior parte dei casi per un anno. L'ipomagnesiemia può manifestarsi con sintomi gravi come affaticamento, tetania, delirio, convulsioni, capogiri e aritmia ventricolare, ma il suo sviluppo può essere graduale e passare inosservato. Nella maggior parte dei pazienti con ipomagnesiemia, le condizioni migliorano con la terapia sostitutiva di magnesio e l'interruzione del trattamento con IPP.

Per i pazienti che devono seguire un trattamento prolungato o che assumono IPP insieme a digossina o ad altri farmaci che possono causare ipomagnesiemia (ad esempio diuretici), può essere utile misurare il livello di magnesio prima dell'inizio della terapia con IPP e periodicamente durante il trattamento.

Rischio di fratture

Gli IPP, specialmente quando utilizzati a dosi elevate e per periodi prolungati (>1 anno), aumentano lievemente il rischio di fratture del femore, del polso e della colonna vertebrale, soprattutto negli anziani o in pazienti con altri fattori di rischio. I risultati degli studi osservazionali indicano che gli IPP possono aumentare il rischio generale di fratture dal 10% al 40%. In parte, questo aumento può essere attribuibile ad altri fattori di rischio. I pazienti con rischio di osteoporosi devono essere trattati in conformità con le raccomandazioni cliniche vigenti e dovrebbero ricevere un'adeguata assunzione di vitamina D e calcio.

Lupus eritematoso cutaneo subacuto

L'uso di IPP è stato associato a casi molto rari di lupus eritematoso cutaneo subacuto. Se si manifestano lesioni, specialmente nelle aree esposte alla luce solare, accompagnate da artralgia, il paziente deve rivolgersi immediatamente al medico, che valuterà la necessità di interrompere il trattamento con Ezonexa®. L'insorgenza di lupus eritematoso cutaneo subacuto in pazienti precedentemente trattati con IPP aumenta il rischio di sviluppare tale patologia con l'uso di altri IPP.

Reazioni avverse cutanee gravi (RACG)

Con l'uso di esomeprazolo sono state riportate molto raramente gravi reazioni avverse cutanee (RACG), come eritema multiforme (EM), sindrome di Stevens-Johnson (SSJ), necrolisi epidermica tossica (NET), reazione da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che possono mettere in pericolo la vita o portare a esito fatale.

I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi delle reazioni cutanee gravi

EM/SSJ/NET/DRESS e sulla necessità di rivolgersi immediatamente al medico in caso di comparsa di uno qualsiasi di questi segni o sintomi. L'uso di esomeprazolo deve essere interrotto immediatamente alla comparsa di segni o sintomi di reazioni cutanee gravi e, se necessario, devono essere forniti ulteriore assistenza medica e un attento monitoraggio. Non si deve ripetere la somministrazione di esomeprazolo in pazienti con EM/SSJ/NET/DRESS.

Effetto sui risultati degli esami di laboratorio

Livelli elevati di CgA possono interferire con la diagnosi di tumori neuroendocrini. Per evitare ciò, l'assunzione di esomeprazolo deve essere sospesa temporaneamente almeno cinque giorni prima della misurazione del livello di CgA. Se i livelli di CgA e di gastrina non si normalizzano dopo la prima misurazione, si devono effettuare ulteriori misurazioni entro 14 giorni dall'interruzione del trattamento con IPP.

Un flacone del medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio, ovvero il medicinale è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

I dati sull'uso di esomeprazolo durante la gravidanza sono limitati. Un numero maggiore di dati provenienti da studi epidemiologici sull'uso della miscela racemica di omeprazolo durante la gravidanza non indica rischio di malformazioni congenite o effetti fetotossici. Studi sugli animali non hanno evidenziato effetti dannosi diretti o indiretti sullo sviluppo embrio-fetale.

I dati sugli studi con la miscela racemica sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla gravidanza, sul parto o sullo sviluppo postnatale; pertanto, Ezonexa® deve essere prescritto alle donne in gravidanza con cautela.

I dati relativi alle donne in gravidanza (da 300 a 1000 casi di gravidanza) indicano l'assenza di effetti malformativi o tossici dell'esomeprazolo sul feto/sulla salute del neonato.

I risultati degli studi sugli animali indicano l'assenza di effetti dannosi diretti o indiretti del farmaco sulla funzione riproduttiva dovuti alla sua tossicità.

Allattamento

Non è noto se l'esomeprazolo passi nel latte materno. Non sono stati condotti studi su donne che allattano, pertanto Ezonexa® non deve essere usato durante l'allattamento.

Fertilità

I risultati degli studi con la miscela racemica di omeprazolo sugli animali indicano l'assenza di effetti dell'omeprazolo sulla fertilità in caso di somministrazione orale.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

L'esomeprazolo ha un effetto minimo sulla capacità di guidare autoveicoli o di usare macchinari. Sono state riportate reazioni avverse come capogiri (non comune) e disturbi visivi (non comune) (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Se tali disturbi si manifestano, i pazienti non devono guidare veicoli né usare macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Dosaggio

Adulti

Terapia antisecretoria in caso di impossibilità di somministrazione orale

Nei pazienti che non possono assumere il medicinale per via orale, il farmaco può essere somministrato per via parenterale in dosi da 20–40 mg una volta al giorno. La dose per i pazienti con esofagite da reflusso è di 40 mg una volta al giorno. La dose per i pazienti che ricevono trattamento sintomatico della malattia da reflusso gastroesofageo è di 20 mg una volta al giorno.

Nel trattamento delle ulcere gastriche indotte dall’uso di FANS, la dose abituale è di 20 mg una volta al giorno. Per la prevenzione delle ulcere gastriche e duodenali indotte dalla terapia con FANS, ai pazienti a rischio viene prescritto il medicinale in dose di 20 mg una volta al giorno.

Generalmente, il trattamento con il medicinale per somministrazione endovenosa è di breve durata; i pazienti devono essere passati al più presto possibile alla somministrazione orale del farmaco.

Supporto emostatico a breve termine e prevenzione del sanguinamento ricorrente nei pazienti dopo trattamento endoscopico di emorragia acuta da ulcera gastrica o duodenale

Dopo terapia endoscopica di emorragia acuta da ulcera gastrica o duodenale, si somministrano 80 mg di medicinale come infusione endovenosa in bolo della durata di 30 minuti, seguita da un’infusione endovenosa continua con velocità di 8 mg/ora per 3 giorni (72 ore).

Dopo il trattamento parenterale, la terapia deve essere proseguita con farmaci orali inibitori della secrezione acida.

Modalità di somministrazione

Le istruzioni per la preparazione della soluzione ricostituita sono riportate più avanti in questa sezione («Istruzioni per l’uso, l’applicazione e lo smaltimento (se applicabile)»).

Iniezioni

Dosaggio da 40 mg

5 ml di soluzione ricostituita (8 mg/ml) vengono somministrati come iniezione endovenosa in almeno 3 minuti.

Dosaggio da 20 mg

2,5 ml o metà della soluzione ricostituita (8 mg/ml) vengono somministrati come iniezione endovenosa in almeno 3 minuti. Il farmaco non utilizzato deve essere smaltito.

Infusioni

Dosaggio da 40 mg

La soluzione ricostituita viene somministrata come infusione endovenosa della durata di 10–30 minuti.

Dosaggio da 20 mg

Metà della soluzione ricostituita viene somministrata come infusione endovenosa della durata di 10–30 minuti. Il farmaco non utilizzato deve essere smaltito.

Dosaggio in bolo da 80 mg

La soluzione ricostituita viene somministrata come infusione endovenosa della durata di 30 minuti.

Dosaggio da 8 mg/ora

La soluzione ricostituita viene somministrata come infusione endovenosa continua per 71,5 ore (velocità di infusione calcolata di 8 mg/ora; la durata di conservazione della soluzione ricostituita è indicata nella sezione «Durata di conservazione»).

Compromissione renale

Nei pazienti con compromissione renale non è necessaria alcuna correzione del dosaggio. Poiché l’esperienza nell’uso del farmaco in pazienti con grave insufficienza renale è limitata, il medicinale deve essere somministrato con cautela in questi pazienti (vedere sezione «Farmacocinetica»).

Compromissione epatica

GERD: nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata non è necessaria alcuna correzione del dosaggio. Nei pazienti con grave compromissione epatica non si deve superare la dose massima di Ezonexa® di 20 mg (vedere sezione «Farmacocinetica»).

Ulcerazioni emorragiche: nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata non è necessaria alcuna correzione del dosaggio; nei pazienti con grave compromissione epatica, dopo la somministrazione della dose iniziale in bolo di 80 mg di Ezonexa®, una successiva infusione endovenosa continua con velocità di 4 mg/ora per 71,5 ore potrebbe essere sufficiente (vedere sezione «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Non è necessaria alcuna correzione del dosaggio.

Popolazione pediatrica

Dosaggio

Bambini di età compresa tra 1 e 18 anni

Come inibitore della secrezione gastrica, quando la somministrazione orale del farmaco non è possibile

Nei pazienti che non possono assumere il farmaco per via orale, il medicinale può essere somministrato per via parenterale una volta al giorno durante il periodo completo di trattamento della GERD (le dosi sono indicate nella tabella 2).

Generalmente, il trattamento con esomeprazolo per somministrazione endovenosa deve essere di breve durata e i pazienti devono essere passati al più presto possibile alla somministrazione orale del farmaco.

Tabella 2

Dosaggi raccomandati di esomeprazolo per somministrazione endovenosa

Grupo d'età	Trattamento dell'esofagite da reflusso erosiva	Trattamento sintomatico della GERD
1–11 anni	Peso corporeo <20 kg: 10 mg una volta al giorno Peso corporeo ≥20 kg: 10 o 20 mg una volta al giorno	10 mg una volta al giorno
12–18 anni	40 mg una volta al giorno	20 mg una volta al giorno

Modalità di somministrazione

Le istruzioni per la preparazione della soluzione ricostituita sono riportate in questa sezione più avanti («Istruzioni per l’uso, l’applicazione e lo smaltimento (nei casi pertinenti)»).

Iniezioni

Dose da 40 mg

5 ml di soluzione ricostituita (8 mg/ml) vanno somministrati come iniezione endovenosa della durata di almeno 3 minuti.

Dose da 20 mg

2,5 ml o metà della soluzione ricostituita (8 mg/ml) vanno somministrati come iniezione endovenosa della durata di almeno 3 minuti. Il prodotto non utilizzato deve essere smaltito.

Dose da 10 mg

1,25 ml di soluzione ricostituita (8 mg/ml) vanno somministrati come iniezione endovenosa della durata di almeno 3 minuti. Il prodotto non utilizzato deve essere smaltito.

Infusioni

Dose da 40 mg

La soluzione ricostituita va somministrata come infusione endovenosa della durata da 10 a 30 minuti.

Dose da 20 mg

Metà della soluzione ricostituita va somministrata come infusione endovenosa della durata da 10 a 30 minuti. Il prodotto non utilizzato deve essere smaltito.

Dose da 10 mg

Un quarto della soluzione ricostituita va somministrato come infusione endovenosa della durata da 10 a 30 minuti. Il prodotto non utilizzato deve essere smaltito.

Istruzioni per l’uso, l’applicazione e lo smaltimento (nei casi pertinenti)

Prima dell’uso, la soluzione ricostituita deve essere ispezionata visivamente per verificare la presenza di particelle e variazioni di colore. Deve essere utilizzata solo soluzione limpida. La soluzione è destinata all’uso singolo.

Il prodotto non utilizzato deve essere smaltito in conformità con i requisiti locali.

Soluzione iniettabile da 40 mg

Si prepara una soluzione iniettabile (8 mg/ml) aggiungendo 5 ml di cloruro di sodio 0,9 % per uso endovenoso al flaconcino contenente 40 mg di esomeprazolo.

La soluzione iniettabile ricostituita è limpida, incolore o leggermente giallastra.

Soluzione per infusione da 40 mg

Si prepara una soluzione per infusione sciogliendo il contenuto di un flaconcino di esomeprazolo 40 mg in 100 ml di cloruro di sodio 0,9 % per uso endovenoso.

Soluzione per infusione da 80 mg

Si prepara una soluzione per infusione sciogliendo il contenuto di due flaconcini di esomeprazolo da 40 mg in 100 ml di cloruro di sodio 0,9 % per uso endovenoso.

La soluzione per infusione ricostituita è limpida, incolore o leggermente giallastra.

Bambini

Il prodotto può essere utilizzato nei bambini a partire da 1 anno di età come trattamento antisecretoio quando non è possibile la somministrazione orale.

Sovradosaggio

L’esperienza attuale relativa a sovradosaggio accidentale è molto limitata. I sintomi osservati dopo l’ingestione orale di una dose di 280 mg sono stati disturbi gastrointestinali e debolezza. L’assunzione orale singola di 80 mg di esomeprazolo e la somministrazione endovenosa di 308 mg di esomeprazolo nell’arco di 24 ore non hanno causato conseguenze. Non esiste un antidoto specifico. L’esomeprazolo è fortemente legato alle proteine plasmatiche e pertanto non viene eliminato efficacemente mediante emodialisi. Come in ogni caso di sovradosaggio, si raccomanda un trattamento sintomatico e misure di supporto generali.

Effetti indesiderati.

Tra le reazioni avverse più comunemente osservate durante gli studi clinici e nel periodo post-commercializzazione del medicinale figurano cefalea, dolore addominale, diarrea e nausea. Il profilo di sicurezza è sovrapponibile per le diverse forme farmaceutiche, indicazioni, fasce d'età e popolazioni di pazienti. Non sono state osservate reazioni avverse dipendenti dalla dose.

Le reazioni avverse elencate di seguito sono state segnalate o sospettate durante gli studi clinici con esomeprazolo per somministrazione orale o endovenosa, nonché durante la sorveglianza post-commercializzazione con somministrazione orale del medicinale. Le reazioni sono classificate in base alla frequenza: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100 – <1/10); non comune (≥1/1000 – <1/100); raro (≥1/10000 – <1/1000); molto raro (<1/10000); frequenza non nota (non può essere determinata sulla base dei dati disponibili).

Dal punto di vista del sangue e del sistema linfatico:

raro: leucopenia, trombocitopenia;

molto raro: agranulocitosi, pancitopenia.

Dal punto di vista del sistema immunitario:

raro: reazioni di ipersensibilità, ad esempio febbre, angioedema e reazioni anafilattiche/shock anafilattico.

Dal punto di vista del metabolismo e della nutrizione:

non comune: edema periferico;

raro: iponatriemia;

frequenza non nota: ipomagnesemia (vedere paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»); l’ipomagnesemia grave può correlare con ipocalcemia. L’ipomagnesemia può anche essere associata a ipokaliemia.

Dal punto di vista della psiche:

non comune: insonnia;

raro: agitazione, confusione mentale, depressione;

molto raro: aggressività, allucinazioni.

Dal punto di vista del sistema nervoso:

comune: cefalea;

non comune: capogiri, parestesia, sonnolenza;

raro: alterazioni del gusto.

Dal punto di vista dell’organo visivo:

non comune: visione offuscata.

Dal punto di vista dell’organo dell’udito e dell’equilibrio:

non comune: vertigine.

Dal punto di vista dell’apparato respiratorio, torace e mediastino:

raro: broncospasmo.

Dal punto di vista del sistema gastrointestinale:

comune: dolore addominale, stitichezza, diarrea, meteorismo, nausea/vomito, polipi fondici gastrici (benigni);

non comune: secchezza orale;

raro: stomatite, candidosi gastrointestinale;

frequenza non nota: colite microscopica.

Dal punto di vista del sistema epatobiliare:

non comune: aumento dei livelli degli enzimi epatici;

raro: epatite con o senza ittero;

molto raro: insufficienza epatica, encefalopatia in pazienti con preesistente malattia epatica.

Dal punto di vista della cute e del tessuto sottocutaneo:

comune: reazioni nel sito di somministrazione*;

non comune: dermatite, prurito, eruzione cutanea, orticaria;

raro: alopecia, fotosensibilità;

molto raro: eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, eosinofilia indotta da farmaci con sintomi sistemici (DRESS);

frequenza non nota: lupus eritematoso cutaneo subacuto (vedere paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Dal punto di vista dell’apparato muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:

non comune: fratture di femore, polso o colonna vertebrale (vedere paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»);

raro: artralgia, mialgia;

molto raro: debolezza muscolare.

Dal punto di vista dei reni e del sistema urinario:

molto raro: nefrite interstiziale; in alcuni pazienti è stata osservata insufficienza renale.

Dal punto di vista del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie:

molto raro: ginecomastia.

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione:

raro: malessere, sudorazione aumentata.

*Le reazioni nel sito di somministrazione sono state osservate principalmente in uno studio con l’uso di alte dosi per 3 giorni (72 ore).

In rari casi sono stati segnalati disturbi visivi irreversibili in pazienti gravemente malati trattati con omeprazolo (razemato) per via endovenosa, specialmente a dosi elevate, tuttavia non è stato stabilito un nesso causale.

Popolazione pediatrica

Uno studio internazionale randomizzato in aperto è stato condotto per valutare la farmacocinetica della somministrazione endovenosa ripetuta di esomeprazolo per 4 giorni con somministrazione una volta al giorno in bambini di età compresa tra 0 e 18 anni (vedere paragrafo «Farmacocinetica»). Al totale, 57 pazienti (8 bambini di età compresa tra 1 e 5 anni) sono stati inclusi nella valutazione della sicurezza. I risultati sono risultati coerenti con il noto profilo di sicurezza dell’esomeprazolo e non sono state osservate nuove preoccupazioni per la sicurezza.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua/.

Periodo di validità.

2 anni.

Periodo di validità dopo la ricostituzione della soluzione: è stata dimostrata stabilità chimica e fisica in condizioni d’uso per 12 ore a 30 °C. Dal punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente.

Non utilizzare il medicinale dopo la data di scadenza indicata sull’imballaggio.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 30 ºC.

I flaconi possono essere conservati senza imballaggio secondario esposti alla normale luce ambiente per un massimo di 24 ore.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità.

Questo medicinale non deve essere utilizzato con altri medicinali, eccetto quelli indicati nel paragrafo «Modalità e via di somministrazione».

Confezione. 10 ml in flacone. 1, 5 o 10 flaconi per confezione (produzione con imballaggio in bulk della società produttrice Laboratorios Normon S.A., Spagna).

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore. PJSC «Farmak».

Indirizzo del produttore e sede legale.

Ucraina, 04080, Kiev, via Kirilivska, 74.