Euroxim

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE EUROXIME

Composizione:

Principio attivo: 1 flaconcino contiene cefuroximo sodico (equivalente a cefuroximo)

750 mg oppure 1,5 g.

Forma farmaceutica. Polvere per iniezione.

Principali proprietà fisico-chimiche: polvere cristallina bianca o quasi bianca.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antibatterici per uso sistemico. Cefalosporine di seconda generazione. Codice ATC J01D C02.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

Il cefuroxim inibisce la sintesi della parete cellulare dei microrganismi legandosi alle proteine leganti la penicillina (PLP). Questo blocca la biosintesi della parete cellulare (peptidoglicano), portando al lisi e alla morte delle cellule batteriche.

Meccanismo di resistenza

La resistenza batterica al cefuroxim può essere associata a uno o più dei seguenti meccanismi:

• idrolisi da parte delle beta-lattamasi, comprese (ma non limitate a) le beta-lattamasi ad ampio spettro (ESBL) e gli enzimi AmpC, che possono essere indotti o stabilmente attivati in determinati batteri aerobi Gram-negativi;
• ridotta affinità delle PLP per il cefuroxim;
• impermeabilità della membrana esterna, che limita l'accesso del cefuroxim alle PLP nei batteri Gram-negativi;
• sistemi batterici di pompe di efflusso.

Si prevede che gli organismi che hanno sviluppato resistenza ad altre forme iniettabili di cefalosporine siano resistenti al cefuroxim. A seconda del meccanismo di resistenza, gli organismi che hanno acquisito resistenza alle penicilline possono mostrare ridotta sensibilità o resistenza al cefuroxim.

Concentrazioni soglia di cefuroxim sodico

• Le concentrazioni minime inibitorie (MIC) soglia del cefuroxim, definite dal Comitato Europeo per la Determinazione della Sensibilità agli Antimicrobici (EUCAST), sono riportate di seguito:

Sensibilità microbiologica

La resistenza acquisita all'antibiotico varia in base alle diverse regioni e nel tempo per singoli microrganismi. È consigliabile consultare i dati locali sulla sensibilità agli antibiotici, specialmente nel trattamento di infezioni gravi. Se noto, in caso di resistenza acquisita all'antibiotico, si dovrebbe consultare uno specialista, qualora il beneficio dell'utilizzo del medicinale almeno in alcuni tipi di infezioni fosse discutibile.

Cefuroxim è generalmente attivo in vitro nei confronti dei seguenti microrganismi.

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$Tutti i S. aureus resistenti alla meticillina sono resistenti al cefuroxime.

In vitro, Euroxim in combinazione con antibiotici aminoglicosidici esercita almeno un'azione additiva, talvolta con segni di sinergismo.

Farmacocinetica

Assorbimento

Dopo somministrazione intramuscolare (IM) di cefuroxime in volontari sani, le concentrazioni massime medie nel plasma sono state comprese tra 27 e 35 µg/ml per una dose di 750 mg e tra 33 e 40 µg/ml per una dose di 1000 mg, raggiunte entro 30-60 minuti dall'iniezione. Circa 15 minuti dopo l'infusione endovenosa (EV) di dosi di 750 mg e 1500 mg, le concentrazioni nel plasma sono state rispettivamente di circa 50 e 100 µg/ml.

Dopo somministrazione IM ed EV, i parametri AUC e Cmax aumentano linearmente con l'aumentare della dose nell'intervallo di dose singola da 250 mg a 1000 mg. Non sono state osservate evidenze di accumulo di cefuroxime nel plasma in volontari sani dopo infusione endovenosa ripetuta di dosi da 1500 mg ogni 8 ore.

Distribuzione

Il grado di legame alle proteine è compreso tra il 33% e il 50%, a seconda della metodica utilizzata. Il volume di distribuzione medio varia da 9,3 a 15,8 l/1,73 m² dopo somministrazione IM o EV nell'intervallo di dosi da 250 mg a 1000 mg. Concentrazioni di cefuroxime superiori all'MIC per la maggior parte dei microrganismi patogeni comuni sono raggiunte nei tessuti delle tonsille, seni paranasali, mucosa bronchiale, ossa, liquido pleurico, liquido articolare, liquido sinoviale, liquido interstiziale, bile, espettorato e umore oculare. Il cefuroxime attraversa la barriera ematoencefalica in caso di infiammazione delle meningi.

Biotrasformazione

Il cefuroxime non subisce metabolismo.

Eliminazione

Il cefuroxime viene eliminato tramite filtrazione glomerulare e secrezione tubulare. Il tempo di dimezzamento plasmatico dopo iniezione intramuscolare o endovenosa è di circa 70 minuti. Entro 24 ore dall'amministrazione, il farmaco viene quasi completamente (85-90%) escreto in forma invariata nelle urine. La maggior parte del farmaco viene eliminata entro le prime 6 ore. La clearance renale media varia da 114 a 170 ml/min/1,73 m² dopo iniezione IM o EV nell'intervallo di dose da 250 a 1000 mg.

Popolazioni speciali

Sesso

Non sono state osservate differenze nella farmacocinetica del cefuroxime tra uomini e donne dopo una singola iniezione endovenosa in bolo di 1000 mg di cefuroxime sotto forma di cefuroxime sodica.

Pazienti anziani

Dopo somministrazione intramuscolare o endovenosa, l'assorbimento, la distribuzione e l'eliminazione del cefuroxime nei pazienti anziani sono simili a quelli osservati in pazienti giovani con funzione renale equivalente. Poiché i pazienti anziani hanno maggiori probabilità di presentare una ridotta funzione renale, si raccomanda di scegliere la dose di cefuroxime con cautela in questa popolazione e di monitorare la funzione renale (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Bambini

Il tempo di dimezzamento plasmatico del cefuroxime si prolunga significativamente nei neonati in relazione all'età gestazionale. Tuttavia, nei neonati di età superiore a 3 settimane e nei bambini, il tempo di dimezzamento plasmatico del farmaco, compreso tra 60 e 90 minuti, è simile a quello osservato negli adulti.

Alterazione della funzione renale

Il cefuroxime viene principalmente eliminato dai reni. Come per altri antibiotici simili, nei pazienti con compromissione renale grave (ad esempio, clearance della creatinina <20 ml/min) si raccomanda una riduzione della dose di cefuroxime per compensare l'eliminazione più lenta del farmaco (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosi»). Il cefuroxime viene efficacemente eliminato mediante emodialisi e dialisi peritoneale.

Alterazione della funzione epatica

Poiché il cefuroxime viene principalmente eliminato dai reni, si prevede che la compromissione della funzione epatica non influisca sulla farmacocinetica del cefuroxime.

Interazione farmacocinetica/farmacodinamica

Per le cefalosporine, l'indice farmacocinetico-farmacodinamico più importante correlato all'efficacia in vivo è la percentuale dell'intervallo di dosaggio (% T) durante il quale la concentrazione della frazione libera del farmaco supera il livello dell'MIC di cefuroxime per specifici ceppi bersaglio (cioè % T > MIC).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Euroxim è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni negli adulti e nei bambini, compresi i neonati (dalla nascita) (vedere le sezioni «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Proprietà farmacologiche»):

• Pneumonia acquisita in comunità.
• Esacerbazione acuta della bronchite cronica.
• Infezioni complicate delle vie urinarie, inclusa la pielonefrite.
• Infezioni dei tessuti molli: cellulite, erisipeloide, infezioni delle ferite.
• Infezioni dell’addome (vedere la sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).
• Profilassi delle infezioni postoperatorie dopo interventi chirurgici sul tratto gastrointestinale, compreso l’esofago, interventi ortopedici, ginecologici (incluso taglio cesareo) e interventi sul sistema cardiovascolare.

Nel trattamento e nella profilassi delle infezioni causate da microrganismi anaerobi, il cefuroxime deve essere somministrato in associazione con appropriati agenti antibatterici aggiuntivi.

Si devono tenere in considerazione le raccomandazioni ufficiali riguardo all’uso corretto degli agenti antibatterici.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al cefuroxime o ad uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale.

Ipersensibilità ad altri antibiotici cefalosporinici.

Anamnesi di gravi reazioni di ipersensibilità (ad esempio reazioni anafilattiche) ad altri antibiotici beta-lattamici (penicilline, monobactami e carbapenemi).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Il cefuroxime può influenzare la flora intestinale, riducendo il riassorbimento degli estrogeni e determinando una riduzione dell’efficacia dei contraccettivi orali combinati.

Il cefuroxime viene escreto attraverso la filtrazione glomerulare e la secrezione tubulare. L’uso concomitante di probenecid non è raccomandato. La somministrazione concomitante di probenecid rallenta l’escrezione dell’antibiotico e determina un aumento della sua concentrazione nel siero.

Farmaci potenzialmente nefrotossici e diuretici dell’ansa.

Gli antibiotici cefalosporinici in dosi elevate devono essere somministrati con cautela ai pazienti in trattamento con diuretici potenti (come il furosemide) o con farmaci potenzialmente nefrotossici (come gli antibiotici aminoglicosidi), poiché non possono essere esclusi episodi di alterazione della funzionalità renale con tale associazione.

Altre interazioni.

Per quanto riguarda la determinazione della glicemia: vedere la sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso».

La somministrazione concomitante con anticoagulanti orali può determinare un aumento del valore del rapporto normalizzato internazionale (INR).

Caratteristiche particolari di impiego.

Reazioni di ipersensibilità

Come con altri antibiotici beta-lattamici, sono state segnalate reazioni di ipersensibilità gravi e talvolta letali. Sono state riportate reazioni di ipersensibilità che hanno progredito fino al sindromo di Kounis – uno spasmo coronarico allergico acuto che può portare a infarto del miocardio (vedere sezione «Effetti indesiderati»). In caso di reazioni di ipersensibilità gravi, il trattamento con cefuroxime deve essere immediatamente interrotto e devono essere adottate le opportune misure di emergenza.

Prima di iniziare il trattamento, è necessario accertare se il paziente ha avuto in anamnesi reazioni di ipersensibilità gravi a cefuroxime, ad altre cefalosporine o ad altri farmaci beta-lattamici. Il farmaco deve essere somministrato con cautela ai pazienti che in anamnesi hanno avuto reazioni di ipersensibilità ad altri antibiotici beta-lattamici.

Reazioni avverse cutanee gravi (RACG)

Sono state segnalate reazioni avverse cutanee gravi, incluse: sindrome di Stevens-Johnson (SSJ), necrolisi epidermica tossica (TEN) e sindrome DRESS, che possono essere potenzialmente letali o avere esito fatale, in seguito a trattamento con cefuroxime (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Durante la somministrazione del farmaco, i pazienti devono essere informati sui segni e sintomi e attentamente monitorati per reazioni cutanee. Se compaiono segni e sintomi indicativi di queste reazioni, la cefuroxime deve essere immediatamente sospesa e deve essere presa in considerazione una terapia alternativa. Se un paziente sviluppa una reazione grave durante il trattamento con cefuroxime, come SSJ, TEN o sindrome DRESS, il trattamento con cefuroxime non deve mai essere ripreso in questo paziente.

Trattamento concomitante con diuretici potenti o aminoglicosidi

Gli antibiotici cefalosporinici in dosi elevate devono essere somministrati con cautela ai pazienti che ricevono contemporaneamente diuretici potenti, come il furosemide, o aminoglicosidi; sono stati segnalati casi di alterazione della funzionalità renale con tale associazione di farmaci. La funzionalità renale deve essere monitorata in questi pazienti, così come nei pazienti anziani e in quelli con insufficienza renale preesistente (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Crescita eccessiva di microrganismi resistenti

L’uso di cefuroxime può portare a una crescita eccessiva di funghi del genere Candida. Un uso prolungato di cefuroxime può causare una crescita eccessiva di microrganismi resistenti (come Enterococci, Clostridium difficile), che può richiedere l’interruzione del trattamento (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Durante l’uso di antibiotici sono stati segnalati casi di colite pseudomembranosa di gravità variabile, da lieve a potenzialmente letale. È quindi importante considerare questa diagnosi in pazienti che sviluppano diarrea durante o dopo il trattamento antibiotico (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Deve essere valutata l’eventuale necessità di interrompere la terapia con cefuroxime e di iniziare un trattamento specifico contro Clostridium difficile. Non è raccomandato l’uso di farmaci che inibiscono la peristalsi intestinale.

Somministrazione intracamerale e reazioni avverse oculari

Euroxim non è destinato alla somministrazione intracamerale. Sono stati segnalati singoli casi e una serie di gravi reazioni avverse oculari dopo somministrazione intracamerale di cefuroxime sodica, destinata alla somministrazione endovenosa/intramuscolare. Tali reazioni hanno incluso edema maculare, edema retinico, distacco della retina, tossicità retinica, alterazioni visive, riduzione dell’acuità visiva, visione offuscata, opacizzazione della cornea e edema della cornea.

Infezioni addominali

A causa dello spettro di attività, la cefuroxime non è adatta per il trattamento di infezioni causate da batteri gram-negativi non fermentanti (vedere sezione «Farmacodinamica»).

Effetto sui test diagnostici

Durante il trattamento con cefuroxime sono stati riportati risultati positivi del test di Coombs. Questo fenomeno può influenzare il test incrociato per la compatibilità del sangue (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Può verificarsi una lieve interferenza con i metodi di riduzione del rame (Benedict, Fehling, Clinitest). Tuttavia, ciò non dovrebbe portare a risultati falsamente positivi, come può accadere con l’uso di alcune altre cefalosporine.

Poiché con il test ferrocianuro può verificarsi un risultato falsamente negativo, nei pazienti in trattamento con cefuroxime sodica si raccomanda l’uso di metodiche basate sulla glucosio ossidasi o sulla esochinasi per la determinazione del glucosio nel sangue/plasma.

Informazioni importanti sugli eccipienti

Il medicinale Euroxim (flaconcino da 750 mg) contiene 42 mg di sodio per flaconcino, pari al 2,1% della dose giornaliera massima raccomandata dall’OMS di 2 g di sodio per l’adulto.

Il medicinale Euroxim (flaconcino da 1,5 g) contiene 83 mg di sodio per flaconcino, pari al 4,15% della dose giornaliera massima raccomandata dall’OMS di 2 g di sodio per l’adulto.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento

Gravidanza

I dati sull’uso di cefuroxime in donne in gravidanza sono limitati. Negli studi sugli animali non è stata evidenziata tossicità riproduttiva. Euroxim deve essere somministrato durante la gravidanza solo se il beneficio atteso giustifica il potenziale rischio.

La cefuroxime attraversa la placenta e raggiunge livelli terapeutici nel liquido amniotico e nel sangue del cordone ombelicale dopo una dose intramuscolare o endovenosa alla madre.

Allattamento

La cefuroxime passa nel latte materno in quantità minime. Con dosi terapeutiche del farmaco non si prevede lo sviluppo di effetti indesiderati, ma non può essere escluso il rischio di diarrea o infezione micotica delle mucose nel neonato. Pertanto, in relazione a tali effetti, è necessario prendere una decisione sul proseguimento dell’allattamento o sulla sospensione/interruzione della terapia con cefuroxime, considerando il beneficio dell’allattamento per il neonato e il beneficio della terapia per la madre.

Fertilità

Non sono disponibili dati sull’effetto della cefuroxime sodica sulla fertilità nell’uomo. Negli studi sulla funzione riproduttiva negli animali non è stato osservato alcun effetto di questo farmaco sulla fertilità.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull’effetto della cefuroxime sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, considerando gli effetti indesiderati noti, si può concludere che la cefuroxime difficilmente influenzerà la rapidità di reazione nella guida di veicoli o nell’uso di macchinari.

Mode di somministrazione e dosi.

Dosaggio

Tabella 1. Adulti e bambini con peso corporeo ≥ 40 kg

Tabella 2. Bambini con peso corporeo < 40 kg

Alterazione della funzione renale

Il cefuroxime viene principalmente eliminato attraverso i reni. Pertanto, come nel caso di altri antibiotici simili, nei pazienti con compromissione renale grave si raccomanda una riduzione della dose di Euroxim per compensare l'eliminazione più lenta del farmaco.

Tabella 3. Dosi raccomandate del farmaco Euroxim in caso di alterazione della funzione renale

Alterazioni della funzione epatica

Cefuroxim viene principalmente eliminato dai reni. Nei pazienti con disfunzione epatica non è stato osservato alcun effetto sulla farmacocinetica di cefuroxim.

Modalità di somministrazione

Euroxim deve essere somministrato mediante iniezione endovenosa per 3-5 minuti direttamente in vena o tramite flebo o infusione per 30-60 minuti oppure mediante iniezione intramuscolare profonda.

Il sito per l'iniezione intramuscolare è il grande gluteo e non più di 750 mg devono essere somministrati in un singolo sito. Dosaggi superiori a 1,5 g devono essere somministrati per via endovenosa.

Istruzioni per la diluizione del medicinale prima della somministrazione

* Soluzione ricostituita da aggiungere a 50 o 100 ml di soluzione per infusione compatibile (vedere informazioni sulla compatibilità riportate di seguito).

** Il volume ottenuto della soluzione di cefuroxime nel mezzo ricostituito aumenta a causa del coefficiente di spostamento del principio attivo, determinando le concentrazioni indicate in mg/ml.

Compatibilità

1,5 g di Euroxim, disciolto in 15 ml di acqua per preparazioni iniettabili, può essere somministrato contemporaneamente all'infusione di metronidazolo (500 mg/100 ml); entrambi i medicinali mantengono la propria attività per 24 ore a una temperatura inferiore a 25 °C.

1,5 g di Euroxim è compatibile con 1 g di azlocillina (in 15 ml di solvente) o con 5 g (in 50 ml di solvente) per 24 ore a 4 °C e per 6 ore a temperature fino a 25 °C.

Euroxim (5 mg/ml) può essere conservato per 24 ore a 25 °C in soluzione iniettabile al 5 % o al 10 % di xilitolo.

Euroxim è compatibile con soluzioni contenenti fino all'1 % di cloridrato di lidocaina.

Euroxim è compatibile con la maggior parte delle soluzioni comunemente utilizzate per iniezioni endovenose. Mantiene le proprie caratteristiche per 24 ore a temperatura ambiente in queste soluzioni: soluzione fisiologica allo 0,9 % per iniezioni; soluzione al 5 % di glucosio per iniezioni; soluzione allo 0,18 % di cloruro di sodio con soluzione al 4 % di glucosio per iniezioni; soluzione al 5 % di glucosio con soluzione allo 0,9 % di cloruro di sodio per iniezioni; soluzione al 5 % di glucosio con soluzione allo 0,45 % di cloruro di sodio per iniezioni; soluzione al 5 % di glucosio con soluzione allo 0,225 % di cloruro di sodio per iniezioni; soluzione al 10 % di glucosio per iniezioni; soluzione al 10 % di glucosio invertito in acqua per preparazioni iniettabili; soluzione di Ringer; soluzione di Ringer-lattato; soluzione M/6 di lattato di sodio; soluzione di Hartmann.

La stabilità di Euroxim in soluzione fisiologica allo 0,9 % con soluzione al 5 % di glucosio non risulta alterata in presenza di fosfato di idrocortisone sodico.

Euroxim è inoltre compatibile per 24 ore a temperatura ambiente quando diluito in soluzione per infusione:

• con eparina (10 o 50 unità/ml) in soluzione fisiologica allo 0,9 % per iniezioni;
• con soluzione di cloruro di potassio (10 o 40 mEq/l) in soluzione fisiologica allo 0,9 % per iniezioni.

Qualsiasi medicinale non utilizzato o rifiuto derivante dal suo impiego deve essere smaltito in conformità con i requisiti locali.

Popolazione pediatrica.

Può essere utilizzato nei bambini fin dai primi giorni di vita. Il profilo di sicurezza dell'uso di cefuroxime nei bambini corrisponde a quello osservato negli adulti.

Sovradosaggio.

In caso di sovradosaggio possono verificarsi complicanze neurologiche, comprese encefalopatia, convulsioni e coma. I sintomi da sovradosaggio possono manifestarsi se la dose del medicinale non è stata adeguatamente aggiustata nei pazienti con compromissione della funzionalità renale (vedere sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Precauzioni per l’uso»).

I livelli sierici di cefuroxime possono essere ridotti mediante emodialisi e dialisi peritoneale.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati più comuni sono neutropenia, eosinofilia, aumento transitorio dei livelli degli enzimi epatici o della bilirubina, in particolare nei pazienti con patologie epatiche preesistenti; tuttavia non vi sono dati riguardo a effetti epatotossici o reazioni nel sito di somministrazione.

La frequenza degli effetti indesiderati riportata di seguito è approssimativa, poiché per la maggior parte di tali reazioni non sono disponibili dati sufficienti per una valutazione precisa. Inoltre, la frequenza degli effetti indesiderati associati all'uso di cefuroxima varia in base all'indicazione terapeutica.

Per la classificazione degli effetti indesiderati, da molto frequenti a isolati, sono stati utilizzati i dati degli studi clinici. La frequenza di altri effetti indesiderati (ad esempio < 1 su 10.000) è riportata principalmente in base ai dati provenienti dall'uso post-commercializzazione e riflette più la frequenza di segnalazione degli eventi che la loro effettiva incidenza.

Tutti gli effetti indesiderati correlati al trattamento sono riportati di seguito per classi di sistemi e organi, frequenza e gravità secondo la classificazione MedDRA. Viene applicata la seguente classificazione della frequenza degli effetti indesiderati: molto frequenti ≥ 1/10; frequenti ≥ 1/100 e < 1/10; non frequenti ≥ 1/1.000 e < 1/100; rari ≥ 1/10.000 e < 1/1.000; molto rari < 1/10.000 e frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Termine di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Incompatibilità.

Euroxim non deve essere mescolato nello stesso siringa con antibiotici aminoglicosidi.

Il pH della soluzione di sodio bicarbonato al 2,74% per iniezione influenza significativamente il colore della soluzione; pertanto, tale soluzione non è raccomandata per la diluizione di Euroxim. Tuttavia, se necessario, qualora il paziente stia ricevendo una soluzione di sodio bicarbonato per infusione endovenosa, Euroxim può essere somministrato direttamente nel tubo della flebo.

Confezione. Polvere in fiale di vetro trasparente. 1 o 10 fiale per confezione in cartone.

Categoria di rilascio. Sotto prescrizione medica.

Produttore. S.C.S. Dobfar S.p.A.

Indirizzo del produttore e sede operativa.
Via Alessandro Fleming, 2, Verona (VR), 37135, Italia.

ISTRUZIONI

per l'uso medico del medicinale

EUROXIME

(EUROXIME)

Composizione:

Principio attivo: 1 flaconcino contiene cefuroxima sodica (equivalente a cefuroxima)

750 mg oppure 1,5 g.

Forma farmaceutica. Polvere per iniezione.

Principali proprietà fisico-chimiche: polvere cristallina bianca o quasi bianca.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antibatterici per uso sistemico. Cefalosporine di seconda generazione. Codice ATC J01D C02.

Proprietà farmacodinamiche.

Meccanismo d'azione

Il cefuroxime inibisce la sintesi della parete cellulare dei microrganismi legandosi alle proteine leganti la penicillina (PBP). Questo blocca la biosintesi della parete cellulare (peptidoglicano), portando al lisi e alla morte delle cellule batteriche.

Meccanismo di resistenza

La resistenza batterica al cefuroxime può essere associata a uno o più dei seguenti meccanismi:

• idrolisi da parte delle beta-lattamasi, comprese (ma non limitate a) le beta-lattamasi ad ampio spettro (ESBL) e gli enzimi AmpC, che possono essere indotti o stabilmente attivati in determinati batteri aerobi Gram-negativi;
• ridotta affinità delle PBP per il cefuroxime;
• impermeabilità della membrana esterna, che limita l'accesso del cefuroxime alle PBP nei batteri Gram-negativi;
• sistemi batterici di pompa efflussi.

Si prevede che gli organismi sviluppati resistenti ad altre forme iniettabili di cefalosporine siano resistenti al cefuroxime. A seconda del meccanismo di resistenza, gli organismi con resistenza acquisita alle penicilline possono mostrare ridotta sensibilità o resistenza al cefuroxime.

Concentrazioni soglia di cefuroxime sodico

• Le concentrazioni minime inibitorie soglia (MIC) del cefuroxime, definite dal Comitato Europeo per la Valutazione della Sensibilità agli Antimicrobici (EUCAST), sono riportate di seguito:

Sensibilità microbiologica

La resistenza acquisita agli antibiotici varia in base alle diverse regioni geografiche e nel tempo per singoli microrganismi. È consigliabile consultare i dati locali sulla sensibilità agli antibiotici, specialmente nel trattamento delle infezioni gravi. Se noto, in caso di resistenza acquisita all'antibiotico e quando il beneficio dell'utilizzo del medicinale almeno in alcuni tipi di infezioni è discutibile, si dovrebbe consultare uno specialista.

Cefuroxime generalmente presenta attività in vitro nei confronti dei seguenti microrganismi.

$Tutti i S. aureus resistenti alla meticillina sono resistenti al cefuroxime.

In vitro, Euroxim in combinazione con antibiotici aminoglicosidi esercita almeno un effetto additivo, talvolta con segni di sinergismo.

Farmacocinetica

Assorbimento

Dopo somministrazione intramuscolare (IM) di cefuroxime in volontari sani, le concentrazioni massime medie nel plasma sono state comprese tra 27 e 35 µg/ml per una dose di 750 mg e tra 33 e 40 µg/ml per una dose di 1000 mg, raggiunte entro 30-60 minuti dall'amministrazione. Circa 15 minuti dopo un'infusione endovenosa (EV) di dosi di 750 mg e 1500 mg, le concentrazioni nel plasma sono state rispettivamente di circa 50 e 100 µg/ml.

Dopo somministrazione IM ed EV, i parametri AUC e Cmax aumentano linearmente all'aumentare della dose nell'intervallo di dose singola compreso tra 250 mg e 1000 mg. Non sono state osservate evidenze di accumulo di cefuroxime nel plasma in volontari sani dopo infusione endovenosa ripetuta di dosi da 1500 mg ogni 8 ore.

Distribuzione

Il legame alle proteine plasmatiche è compreso tra il 33% e il 50%, a seconda della metodica utilizzata. Il volume di distribuzione medio varia da 9,3 a 15,8 l/1,73 m² dopo somministrazione IM o EV, nell'intervallo di dosi da 250 mg a 1000 mg. Concentrazioni di cefuroxime superiori all'MIC per la maggior parte dei microrganismi patogeni comuni vengono raggiunte nei tessuti delle tonsille, seni paranasali, mucosa bronchiale, ossa, liquido pleurico, liquido articolare, liquido sinoviale, liquido interstiziale, bile, espettorato e liquido intraoculare. Il cefuroxime attraversa la barriera emato-encefalica in caso di infiammazione delle meningi.

Biotrasformazione

Il cefuroxime non viene metabolizzato.

Eliminazione

Il cefuroxime viene eliminato tramite filtrazione glomerulare e secrezione tubulare. Il tempo di dimezzamento plasmatico dopo iniezione intramuscolare o endovenosa è di circa 70 minuti. Entro 24 ore dall'amministrazione, il farmaco viene quasi completamente (85-90%) escreto in forma invariata nelle urine. La maggior parte del farmaco viene eliminata entro le prime 6 ore. Il clearance renale medio varia da 114 a 170 ml/min/1,73 m² dopo iniezione IM o EV, nell'intervallo di dose da 250 a 1000 mg.

Popolazioni particolari

Sesso

Non sono state osservate differenze nella farmacocinetica del cefuroxime tra uomini e donne dopo una singola iniezione endovenosa in bolo da 1000 mg di cefuroxime sotto forma di cefuroxime sodico.

Pazienti anziani

Dopo somministrazione intramuscolare o endovenosa, l'assorbimento, la distribuzione e l'eliminazione del cefuroxime nei pazienti anziani sono simili a quelle osservate nei pazienti giovani con funzione renale equivalente. Poiché nei pazienti anziani è più probabile un ridotto funzionamento renale, la dose di cefuroxime deve essere scelta con cautela in questa popolazione e la funzione renale deve essere monitorata (vedere sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Bambini

Il tempo di dimezzamento plasmatico del cefuroxime è significativamente prolungato nei neonati, in relazione all'età gestazionale. Tuttavia, nei neonati di età superiore a 3 settimane e nei bambini, il tempo di dimezzamento plasmatico del farmaco, compreso tra 60 e 90 minuti, è simile a quello osservato negli adulti.

Alterazioni della funzione renale

Il cefuroxime viene principalmente eliminato dai reni. Come per altri antibiotici simili, nei pazienti con compromissione renale grave (ad esempio, clearance della creatinina <20 ml/min) si raccomanda una riduzione della dose di cefuroxime per compensare l'eliminazione più lenta del farmaco (vedere sezione «Modalità di somministrazione e dosi»). Il cefuroxime viene efficacemente eliminato mediante emodialisi e dialisi peritoneale.

Alterazioni della funzione epatica

Poiché il cefuroxime viene principalmente eliminato dai reni, si prevede che un'alterazione della funzione epatica non influenzi la farmacocinetica del cefuroxime.

Relazione farmacocinetica/farmacodinamica

Per le cefalosporine, l'indice farmacocinetico-farmacodinamico più importante correlato all'efficacia in vivo è la percentuale dell'intervallo di dosaggio (% T) durante la quale la concentrazione della frazione libera del farmaco supera il valore di MIC del cefuroxime per specifici ceppi bersaglio (ovvero % T > MIC).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Euroxim è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni negli adulti e nei bambini, compresi i neonati (dalla nascita) (vedere le sezioni «Particolari di impiego» e «Proprietà farmacologiche»).

• Polmonite non ospedaliera.
• Riacutizzazione della bronchite cronica.
• Infezioni complicate delle vie urinarie, inclusa la pielonefrite.
• Infezioni dei tessuti molli: cellulite, erisipeloide, infezioni delle ferite.
• Infezioni dell'addome (vedere la sezione «Particolari di impiego»).
• Profilassi delle complicanze infettive dopo interventi chirurgici sul tratto gastrointestinale, compreso l'esofago, dopo interventi ortopedici, ginecologici (incluso taglio cesareo) e interventi sul sistema cardiovascolare.

Nel trattamento e nella profilassi delle infezioni causate da microrganismi anaerobi, la cefuroxima deve essere utilizzata in associazione con appropriati agenti antibatterici aggiuntivi.

Si devono rispettare le raccomandazioni ufficiali riguardo all'uso corretto degli agenti antibatterici.

Controindicazioni.

Ipersensibilità alla cefuroxima o ad uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale.

Ipersensibilità alle cefalosporine.

Anamnesi di gravi reazioni di ipersensibilità (ad esempio reazioni anafilattiche) ad altri antibiotici beta-lattamici (penicilline, monobactam e carbapenemi).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

La cefuroxima può influenzare la flora intestinale, determinando una riduzione del riassorbimento degli estrogeni e una diminuzione dell'efficacia dei contraccettivi orali combinati.

La cefuroxima viene eliminata attraverso la filtrazione glomerulare e la secrezione tubulare. L'associazione con probenecid non è raccomandata. La somministrazione contemporanea di probenecid rallenta l'eliminazione dell'antibiotico e determina un aumento della sua concentrazione nel siero.

Farmaci potenzialmente nefrotossici e diuretici dell'ansa.

Le cefalosporine somministrate in alte dosi devono essere utilizzate con cautela nei pazienti in trattamento con diuretici potenti (come il furosemide) o con farmaci potenzialmente nefrotossici (come gli antibiotici aminoglicosidi), poiché non si possono escludere casi di alterazione della funzionalità renale con tale associazione.

Altre interazioni.

Per quanto riguarda la determinazione dei livelli di glucosio nel plasma: vedere la sezione «Particolari di impiego».

L'associazione con anticoagulanti orali può portare ad un aumento del valore del rapporto normalizzato internazionale (INR).

Caratteristiche particolari di impiego.

Reazioni di ipersensibilità

Come con altri antibiotici beta-lattamici, sono state segnalate reazioni di ipersensibilità gravi e talvolta letali. Sono state riportate reazioni di ipersensibilità che hanno avuto un decorso progressivo fino al sindromo di Kounis – spasmo coronarico allergico acuto, che può portare a infarto del miocardio (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di reazioni di ipersensibilità gravi, il trattamento con cefuroxima deve essere immediatamente interrotto e devono essere adottate le opportune misure di emergenza.

Prima di iniziare il trattamento, è necessario verificare se il paziente ha avuto in anamnesi reazioni di ipersensibilità gravi a cefuroxima, ad altre cefalosporine o ad altri farmaci beta-lattamici. Il medicinale deve essere somministrato con cautela ai pazienti con anamnesi di reazioni di ipersensibilità ad altri antibiotici beta-lattamici.

Reazioni avverse cutanee gravi (RACG)

Sono state segnalate reazioni avverse cutanee gravi, comprese: sindrome di Stevens-Johnson (SSJ), necrolisi epidermica tossica (NET) e sindrome DRESS, che possono essere potenzialmente letali o avere esito fatale, in seguito al trattamento con cefuroxima (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Durante la somministrazione del medicinale, i pazienti devono essere informati sui segni e sintomi e devono essere attentamente monitorati per eventuali reazioni cutanee. Se compaiono segni e sintomi indicativi di tali reazioni, la cefuroxima deve essere immediatamente sospesa e deve essere presa in considerazione una terapia alternativa. Se un paziente sviluppa una reazione grave durante il trattamento con cefuroxima, come SSJ, NET o sindrome DRESS, il trattamento con cefuroxima non deve essere mai ripreso in tale paziente.

Trattamento concomitante con diuretici potenti o aminoglicosidi

Gli antibiotici cefalosporinici in dosi elevate devono essere somministrati con cautela ai pazienti che ricevono contemporaneamente diuretici potenti, come il furosemide, o aminoglicosidi; sono stati segnalati casi di alterazione della funzionalità renale con tale associazione di farmaci. La funzionalità renale deve essere monitorata in questi pazienti, così come nei pazienti anziani e in quelli con insufficienza renale preesistente (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Crescita eccessiva di microrganismi resistenti

L’uso di cefuroxima può causare una crescita eccessiva di funghi del genere Candida. Un uso prolungato di cefuroxima può portare a una crescita eccessiva di microrganismi resistenti (come Enterococci, Clostridium difficile), che può richiedere l’interruzione del trattamento (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Durante l’uso di antibiotici sono stati segnalati casi di colite pseudomembranosa di gravità variabile, da lieve a potenzialmente letale. È quindi importante considerare questa diagnosi in pazienti che sviluppano diarrea durante o dopo il trattamento con antibiotici (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Va valutata l’eventuale necessità di interrompere la terapia con cefuroxima e di iniziare un trattamento specifico contro Clostridium difficile. Non è raccomandato l’uso di medicinali che inibiscono la peristalsi intestinale.

Uso intracamerasico e reazioni avverse oculari

Euroxim non è indicato per uso intracamerasico. Sono stati riportati singoli casi e una serie di gravi reazioni avverse oculari dopo somministrazione intracamerasica di cefuroxima sodica, destinata alla somministrazione endovenosa/intramuscolare. Tali reazioni hanno incluso edema maculare, edema retinico, distacco della retina, tossicità retinica, alterazioni della vista, riduzione dell’acuità visiva, visione offuscata, opacità della cornea e edema corneale.

Infezioni addominali

A causa dello spettro di attività, la cefuroxima non è adatta per il trattamento di infezioni causate da batteri gram-negativi non fermentanti (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Effetto sui test diagnostici

Durante il trattamento con cefuroxima sono stati riportati risultati positivi nel test di Coombs. Questo fenomeno può influenzare il test incrociato di compatibilità ematica (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Può verificarsi una lieve interferenza con i metodi di riduzione del rame (Benedict, Fehling, Clinitest). Tuttavia, ciò non dovrebbe portare a risultati falsamente positivi, come può accadere con l’uso di alcune altre cefalosporine.

Poiché con il test ferrocianuro può verificarsi un risultato falsamente negativo, nei pazienti in trattamento con cefuroxima sodica si raccomanda l’uso di metodi basati su glucosio-ossidasi o esochinasi per la determinazione del livello di glucosio nel sangue/plasma.

Informazioni importanti sugli eccipienti

Il medicinale Euroxim (flaconcino da 750 mg) contiene 42 mg di sodio per flaconcino, pari al 2,1% della dose giornaliera massima raccomandata dall’OMS di 2 g di sodio per adulti.

Il medicinale Euroxim (flaconcino da 1,5 g) contiene 83 mg di sodio per flaconcino, pari al 4,15% della dose giornaliera massima raccomandata dall’OMS di 2 g di sodio per adulti.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento

Gravidanza

I dati disponibili sull’uso di cefuroxima in donne in gravidanza sono limitati. Negli studi sugli animali non è stata evidenziata tossicità riproduttiva. Euroxim deve essere somministrato durante la gravidanza solo quando il beneficio atteso supera i potenziali rischi.

La cefuroxima attraversa la placenta e raggiunge livelli terapeutici nel liquido amniotico e nel sangue del cordone ombelicale dopo una dose endovenosa o intramuscolare alla madre.

Allattamento

La cefuroxima passa nel latte materno in quantità minime. Con l’uso di dosi terapeutiche del medicinale non si prevede lo sviluppo di effetti indesiderati, ma non può essere escluso il rischio di diarrea o infezione micotica delle mucose nel neonato. Pertanto, in relazione a tali effetti, è necessario prendere una decisione sul proseguimento dell’allattamento o sulla sospensione/interruzione della terapia con cefuroxima, considerando il beneficio dell’allattamento per il neonato e il beneficio della terapia per la madre.

Fertilità

Non sono disponibili dati sull’effetto della cefuroxima sodica sulla fertilità nell’uomo. Negli studi sulla funzione riproduttiva negli animali non è stato osservato alcun effetto di questo medicinale sulla fertilità.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Non sono stati condotti studi specifici sull’effetto della cefuroxima sulla capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari. Tuttavia, considerando gli effetti indesiderati noti, si può concludere che la cefuroxima difficilmente influenzerà la rapidità di reazione durante la guida o l’uso di macchinari.

Mode di somministrazione e dosi.

Dosaggio

Tabella 1. Adulti e bambini con peso corporeo ≥ 40 kg

Tabella 2. Bambini con peso corporeo < 40 kg

Alterazioni della funzione renale

La cefuroxima viene principalmente eliminata attraverso i reni. Pertanto, come con altri antibiotici simili, nei pazienti con compromissione renale grave si raccomanda una riduzione della dose di Euroxim per compensare l'eliminazione più lenta del farmaco.

Tabella 3. Dosi raccomandate del farmaco Euroxim in caso di alterazione della funzione renale

Alterazioni della funzione epatica

Cefuroxim viene principalmente eliminato dai reni. In pazienti con disfunzione epatica non è stato osservato alcun effetto sulla farmacocinetica di cefuroxim.

Modalità di somministrazione

Euroxim deve essere somministrato mediante iniezione endovenosa nell’arco di 3-5 minuti direttamente nella vena oppure tramite fleboclisi o infusione nell’arco di 30-60 minuti oppure mediante iniezione intramuscolare profonda.

Il sito per l’iniezione intramuscolare è il grande muscolo gluteo e in un singolo sito non si devono iniettare più di 750 mg. Le dosi superiori a 1,5 g devono essere somministrate per via endovenosa.

Istruzioni per la ricostituzione del medicinale prima della somministrazione

* Soluzione ricostituita da aggiungere a 50 o 100 ml di soluzione per infusione compatibile (vedere informazioni sulla compatibilità riportate di seguito).

** Il volume ottenuto della soluzione di cefuroxima ricostituita aumenta a causa del coefficiente di spostamento del principio attivo, determinando le concentrazioni indicate in mg/ml.

Compatibilità

1,5 g di Euroxim, disciolti in 15 ml di acqua per preparazioni iniettabili, possono essere utilizzati contemporaneamente all’iniezione di metronidazolo (500 mg/100 ml); entrambi i farmaci mantengono la propria attività per 24 ore a temperatura inferiore a 25 °C.

1,5 g di Euroxim sono compatibili con 1 g di azlocillina (in 15 ml di solvente) o con 5 g (in 50 ml di solvente) per 24 ore a 4 °C e per 6 ore a temperatura fino a 25 °C.

Euroxim (5 mg/ml) può essere conservato per 24 ore a 25 °C in soluzione al 5 % o al 10 % di xilitolo per iniezioni.

Euroxim è compatibile con soluzioni contenenti fino all’1 % di cloridrato di lidocaina.

Euroxim è compatibile con la maggior parte delle soluzioni comunemente utilizzate per somministrazione endovenosa. Mantiene le proprie caratteristiche per 24 ore a temperatura ambiente in soluzioni quali: soluzione 0,9 % di cloruro di sodio per iniezioni; soluzione al 5 % di glucosio per iniezioni; soluzione 0,18 % di cloruro di sodio con soluzione al 4 % di glucosio per iniezioni; soluzione al 5 % di glucosio con soluzione 0,9 % di cloruro di sodio per iniezioni; soluzione al 5 % di glucosio con soluzione 0,45 % di cloruro di sodio per iniezioni; soluzione al 5 % di glucosio con soluzione 0,225 % di cloruro di sodio per iniezioni; soluzione al 10 % di glucosio per iniezioni; soluzione al 10 % di glucosio invertito in acqua per preparazioni iniettabili; soluzione di Ringer; soluzione di Ringer-lattato; soluzione M/6 di lattato di sodio; soluzione di Hartmann.

La stabilità di Euroxim in soluzione 0,9 % di cloruro di sodio per iniezioni con soluzione al 5 % di glucosio non risulta alterata in presenza di fosfato di idrocortisone sodico.

Euroxim è inoltre compatibile per 24 ore a temperatura ambiente quando diluito in soluzione per infusione:

• con eparina (10 o 50 unità/ml) in soluzione 0,9 % di cloruro di sodio per iniezioni;
• con soluzione di cloruro di potassio (10 o 40 mEq/l) in soluzione 0,9 % di cloruro di sodio per iniezioni.

Qualsiasi farmaco non utilizzato o rifiuti derivati devono essere smaltiti in conformità con i requisiti locali.

Pediatria.

Può essere utilizzato fin dai primi giorni di vita. Il profilo di sicurezza dell’uso di cefuroxima nei bambini corrisponde a quello osservato negli adulti.

Sovradosaggio.

In caso di sovradosaggio possono verificarsi complicanze neurologiche, inclusi encefalopatia, convulsioni e coma. I sintomi da sovradosaggio possono manifestarsi se la dose del farmaco non è stata adeguatamente aggiustata in pazienti con compromissione della funzionalità renale (vedere sezioni «Modalità e dosi di somministrazione» e «Precauzioni di impiego»).

La concentrazione sierica di cefuroxima può essere ridotta mediante emodialisi e dialisi peritoneale.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati più comuni sono la neutropenia, l'eosinofilia, un aumento transitorio dei livelli degli enzimi epatici o della bilirubina, specialmente nei pazienti con patologie epatiche preesistenti; tuttavia non vi sono dati riguardo a effetti epatotossici o reazioni nel sito di somministrazione.

La frequenza degli effetti indesiderati riportata di seguito è approssimativa poiché, per la maggior parte di tali effetti, non sono disponibili dati sufficienti per un calcolo preciso. Inoltre, la frequenza degli effetti indesiderati associati all'uso di cefuroxim varia in base all'indicazione terapeutica.

La classificazione degli effetti indesiderati, da molto frequenti a casi isolati, si basa sui dati degli studi clinici. La frequenza di altri effetti indesiderati (ad esempio < 1 su 10.000) è riportata principalmente in base ai dati provenienti dall'uso post-commercializzazione e riflette più la frequenza di segnalazione degli eventi avversi che la loro effettiva incidenza.

Tutti gli effetti indesiderati correlati al trattamento sono riportati di seguito per classi di sistemi e organi, frequenza e gravità secondo la classificazione MedDRA. Viene utilizzata la seguente classificazione della frequenza degli effetti indesiderati: molto frequenti ≥ 1/10; frequenti ≥ 1/100 e < 1/10; non frequenti ≥ 1/1.000 e < 1/100; rari ≥ 1/10.000 e < 1/1.000; molto rari < 1/10.000 e frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Termine di scadenza. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Incompatibilità.

Euroxim non deve essere mescolato nello stesso siringa con antibiotici aminoglicosidi.

Il pH della soluzione di sodio bicarbonato al 2,74% per iniezioni influisce notevolmente sul colore della soluzione; pertanto, tale soluzione non è raccomandata per la diluizione di Euroxim. Tuttavia, se necessario, qualora il paziente stia ricevendo una soluzione di sodio bicarbonato per infusione endovenosa, Euroxim può essere somministrato direttamente nel tubo della fleboclisi.

Confezione. Polvere in flaconcini di vetro trasparente. 1 o 10 flaconcini per confezione in scatole di cartone.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore. S.C.S. Dobfar S.p.A.

Sede del produttore e relativo indirizzo dell’unità produttiva.

Nucleo Industriale S. Atto (località S. Nicolò a Tordino), - 64100, Teramo (TE), Italia.