Eurotaz

ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale EUROTAZ (EUROTAZ)

Composizione:

principi attivi: piperacillina, tazobactam;

1 flaconcino contiene piperacillina sodica equivalente a piperacillina 4 g, tazobactam sodico equivalente a tazobactam 0,5 g.

Forma farmaceutica. Polvere per soluzione per iniezione.

Principali proprietà fisico-chimiche: polvere da bianca a quasi bianca.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antibatterici per uso sistemico. Antibiotici beta-lattamici, penicilline. Combinazioni di penicilline, anche con inibitori delle β-lattamasi.

Codice ATC J01C R05.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Mecanismo d'azione

Il pipercillina è una penicillina semisintetica ad ampio spettro d'azione che mostra attività nei confronti di batteri aerobi e anaerobi Gram-positivi e Gram-negativi e inibisce l'attività batterica inibendo la formazione della parete cellulare e la sintesi della parete batterica. Il tazobactam, un beta-lattamico strutturalmente affine alle penicilline, è un inibitore di molte beta-lattamasi che generalmente causano resistenza alle penicilline e alle cefalosporine, ma non inibisce gli enzimi AmpC né le metallo-beta-lattamasi. Il tazobactam potenzia ed amplia lo spettro antimicrobico della pipercillina, comprendendo anche batteri produttori di beta-lattamasi che normalmente sono insensibili a quest'ultima e ad altri antibiotici beta-lattamici.

Rapporti farmacocinetici/farmacodinamici

Il tempo superiore alla concentrazione inibitoria minima (T > MIC) è considerato il principale fattore farmacodinamico che determina l'efficacia della pipercillina.

Mecanismi di resistenza

I due principali meccanismi di resistenza alla pipercillina/tazobactam sono:

• Inattivazione del componente pipercillina da parte di beta-lattamasi non inibite dal tazobactam: beta-lattamasi del gruppo molecolare B, C e D. Inoltre, il tazobactam non offre protezione contro le beta-lattamasi ad ampio spettro (ESBL) appartenenti ai gruppi molecolari enzimatici di classe A e D.
• Alterazione delle proteine leganti la penicillina (PBP), che determina una ridotta affinità della pipercillina per il suo bersaglio molecolare nei batteri.

In aggiunta, alterazioni della permeabilità della membrana batterica ed espressione di pompe di efflusso per diversi farmaci possono indurre resistenza ai batteri nei confronti della pipercillina/tazobactam, in particolare nei batteri Gram-negativi.

Valori limite di concentrazione inibitoria minima (MIC) di piperacillina/tazobactam determinati dal Comitato europeo per la sperimentazione della sensibilità agli agenti antimicrobici (EUCAST) (EUCAST Clinical Breakpoint Table Version 10.0, valida dal 2020.01.01). Per la determinazione della sensibilità, la concentrazione di tazobactam è fissata a 4 mg/l.
Microorganismi patogeni	Valori limite specifici per specie (sensibile (S) ≤ / resistente (R) >), in mg/l di piperacillina
Enterobacterales (precedentemente Enterobacteriaceae)	8/16
Pseudomonas aeruginosa	< 0,001/161
Specie di Staphylococcus	-2
Specie di Enterococcus	-3
Streptococchi dei gruppi A, B, C e G	-4
Streptococcus pneumoniae	-5
Viridans group streptococci	-6
Haemophilus influenzae	0,25/0,25
Moraxella catarrhalis	-7
Batteri anaerobi Gram-positivi (escluso Clostridioides difficile)	8/16
Batteri anaerobi Gram-negativi	8/16
Valori limite non specifici per specie (basati su dati di farmacocinetica/farmacodinamica)	4/16
1 Per alcuni agenti, EUCAST ha introdotto punti di rottura che classificano i microrganismi di tipo selvatico (organismi senza meccanismi fenotipicamente rilevati di resistenza acquisita all'agente) come «sensibile, effetto aumentato (I)» anziché «sensibile, regime standard di dosaggio (S)». I valori limite di sensibilità per queste coppie «organismo-agente» sono indicati come arbitrari, «fuori scala», con valori limite S ≤ 0,001 mg/l. 2 La maggior parte degli stafilococchi produce penicillinasi e alcuni sono resistenti alla meticillina. Qualsiasi meccanismo li rende resistenti a benzilpenicillina, fenossimetilpenicillina, ampicillina, amoxicillina, piperacillina e ticarcillina. Gli stafilococchi sensibili alla benzilpenicillina e alla cefoxitina possono essere sensibili a tutte le penicilline. Gli stafilococchi resistenti alla benzilpenicillina ma sensibili alla cefoxitina sono sensibili alle combinazioni di inibitori delle β-lattamasi, penicilline isossazoliliche (ossacillina, cloxacillina, dicloxacillina e flucloxacillina) e nafticillina. Se il farmaco viene somministrato per via orale, si deve prestare cautela per garantire un effetto sufficiente sul sito dell'infezione. Gli stafilococchi risultati resistenti alla cefoxitina sono resistenti a tutte le penicilline. Gli S. saprophyticus sensibili all'ampicillina sono mecA-negativi e sensibili ad ampicillina, amoxicillina e pipiracillina (con o senza inibitore di β-lattamasi). 3 La sensibilità ad ampicillina, amoxicillina e piperacillina (con o senza inibitore di β-lattamasi) può essere determinata in base all'ampicillina. La resistenza all'ampicillina è rara in E. faecalis (confermata tramite MIC), ma comune in E. faecium. 4 La sensibilità degli streptococchi dei gruppi A, B, C e G alle penicilline è determinata in base alla sensibilità alla benzilpenicillina, ad eccezione della fenossimetilpenicillina e delle penicilline isossazoliliche per lo streptococco del gruppo B. Gli streptococchi dei gruppi A, B, C e G non producono β-lattamasi. L'aggiunta di un inibitore di β-lattamasi non aggiunge beneficio clinico. 5 Per escludere meccanismi di resistenza ai β-lattamici, si deve utilizzare un disco di ossacillina da 1 μg o determinare la sensibilità alla benzilpenicillina con il metodo MIC. Quando il risultato dello screening è negativo (zona di inibizione da ossacillina ≥ 20 mm o MIC di benzilpenicillina ≤ 0,06 mg/l), si può riportare che tutti i farmaci β-lattamici, per i quali esistono punti di rottura clinici, sono sensibili senza ulteriore test, ad eccezione di cefacloro, che deve essere segnalato come «sensibile, effetto aumentato (I)». Streptococcus pneumoniae non produce β-lattamasi. L'aggiunta di un inibitore di β-lattamasi non aggiunge beneficio clinico. La sensibilità è determinata tramite ampicillina (MIC o diametro delle zone). 6 Per gli isolati sensibili alla benzilpenicillina, la sensibilità può essere determinata tramite benzilpenicillina o ampicillina. Per gli isolati resistenti alla benzilpenicillina, la sensibilità è determinata in base all'ampicillina. 7 La sensibilità può essere determinata tramite amoxicillina/acido clavulanico.

La prevalenza della resistenza acquisita di singoli ceppi può variare nel tempo e in base alla località, pertanto è consigliabile ottenere informazioni locali sulla resistenza, specialmente nel trattamento di infezioni gravi. Se necessario, si dovrebbe consultare un esperto qualora la diffusione locale della resistenza fosse tale da mettere in dubbio l'opportunità dell'uso del medicinale, almeno per alcuni tipi di infezioni.

Classificazione dei ceppi in base alla sensibilità a piperacillina/tazobactam

CEPPI GENERALMENTE SENSIBILI

Batteri Gram-positivi aerobi

Enterococcus faecalis (solo ceppi sensibili ad ampicillina o penicillina)

Listeria monocytogenes

Staphylococcus aureus (solo ceppi sensibili alla meticillina)

Staphylococcus spp., coagulasi-negativi (solo ceppi sensibili alla meticillina)

Streptococcus agalactiae (Streptococchi gruppo B)† Streptococcus pyogenes (Streptococchi gruppo A)†

Microorganismi Gram-negativi aerobi

Citrobacter koseri

Haemophilus influenzae

Moraxella catarrhalis

Proteus mirabilis

Microorganismi Gram-positivi anaerobi

Clostridium spp.

Eubacterium spp.

Cocchi Gram-positivi anaerobi††

Microorganismi Gram-negativi anaerobi

Gruppo Bacteroides fragilis

Fusobacterium spp.

Porphyromonas spp.

Prevotella spp.

CEPPI CHE POSSONO SVILUPPARE RESISTENZA

Batteri Gram-positivi aerobi

Enterococcus faecium

Streptococcus pneumoniae †

Streptococcus viridans group †

Microorganismi Gram-negativi aerobi

Acinetobacter baumannii

Citrobacter freundii

Enterobacter spp.

Escherichia coli

Klebsiella pneumoniae

Morganella morganii

Proteus vulgaris

Providencia spp.

Pseudomonas aeruginosa

Serratia spp.

CEPPI INTRINSECAMENTE RESISTENTI

Batteri Gram-positivi aerobi

Corynebacterium jeikeium

Microorganismi Gram-negativi aerobi

Burkholderia cepacia Legionella spp. Ochrobactrum anthropi

Stenotrophomonas maltophilia

Altri microorganismi

Chlamydophila pneumoniae

Mycoplasma pneumoniae

† Gli streptococchi non producono β-lattamasi; la resistenza di questi organismi è dovuta a modifiche delle proteine leganti la penicillina (PBP), pertanto i ceppi sensibili sono sensibili solo alla piperacillina. Non sono stati riportati ceppi di S. pyogenes resistenti alla penicillina. †† Include Anaerococcus, Finegoldia, Parvimonas, Peptoniphilus e Peptostreptococcus spp.

Studio Merino [infezioni ematiche da produttori di ESBL]

Uno studio clinico prospettico, randomizzato, in aperto, di non-inferiorità con gruppi paralleli di trattamento con piperacillina/tazobactam rispetto a meropenem non ha dimostrato una mortalità a 30 giorni non inferiore nei pazienti adulti con infezioni ematiche da E. coli o K. pneumoniae resistenti alla ceftriaxone.

Complessivamente, 23 su 187 pazienti (12,3%) randomizzati al trattamento con piperacillina/tazobactam hanno raggiunto l'endpoint primario di mortalità a 30 giorni, rispetto a 7 su 191 pazienti (3,7%) nel gruppo meropenem (differenza di rischio 8,6% [intervallo di confidenza unilaterale 97,5% da –∞ a 14,5%]; P = 0,90 per la non-inferiorità). La differenza non soddisfaceva il limite di non-inferiorità del 5%. I risultati furono coerenti nell'analisi della popolazione per protocollo: 18 su 170 pazienti (10,6%) hanno raggiunto l'endpoint primario nel gruppo piperacillina/tazobactam rispetto a 7 su 186 (3,8%) nel gruppo meropenem (differenza di rischio 6,8% [intervallo di confidenza unilaterale 97,5% da –∞ a 12,8%]; P = 0,76 per la non-inferiorità).

Gli effetti clinici e microbiologici (endpoint secondari) al giorno 4 sono stati osservati in 121 su 177 pazienti (68,4%) nel gruppo piperacillina/tazobactam rispetto a 138 su 185 (74,6%) nel gruppo meropenem (differenza di rischio 6,2% [intervallo di confidenza 95% da 15,5% a 3,1%]; P = 0,19). Per gli endpoint secondari sono stati utilizzati test statistici bilaterali, considerando significativo un valore di P < 0,05.

In questo studio è stato osservato uno squilibrio nei tassi di mortalità tra i gruppi in esame. Si ritiene che la morte nel gruppo piperacillina/tazobactam non fosse correlata all'infezione concomitante, ma alle patologie di base.

Farmacocinetica.

Assorbimento. La concentrazione massima di piperacillina e tazobactam dopo somministrazione di dosi da 4 g/0,5 g per infusione endovenosa della durata di 30 minuti è rispettivamente di 298 µg/ml e 34 µg/ml.

Distruzione. Il legame alle proteine sia della piperacillina che del tazobactam è di circa il 30%, e la presenza di tazobactam non influenza il legame della piperacillina, né la presenza di piperacillina influenza il legame del tazobactam. Piperacillina/tazobactam si distribuiscono ampiamente nei tessuti e nei liquidi corporei, inclusa la mucosa intestinale, la mucosa della cistifellea, i polmoni, la bile e gli organi riproduttivi femminili (utero, ovaie e tube di Falloppio) e nelle ossa. La concentrazione media nei tessuti varia dal 50% al 100% della concentrazione nel plasma. Non sono disponibili dati sulla penetrazione attraverso la barriera emato-encefalica.

Biocinetica. Come risultato del metabolismo, la piperacillina si trasforma in un derivato desetilato a bassa attività, mentre il tazobactam si trasforma in un metabolita inattivo. Eliminazione. Piperacillina e tazobactam sono eliminati dai reni attraverso filtrazione glomerulare e secrezione tubulare. La piperacillina viene rapidamente eliminata in forma invariata, con il 68% della dose somministrata ritrovato nell'urina. Il tazobactam e i suoi metaboliti vengono rapidamente eliminati attraverso l'escrezione renale, con l'80% della dose somministrata ritrovato in forma invariata e il resto come metaboliti. L'ulteriore escrezione di piperacillina, tazobactam e desetilpiperacillina attraverso la bile è trascurabile.

Dopo somministrazione di dosi singole e ripetute di piperacillina e tazobactam in volontari sani, il tempo di dimezzamento nel plasma è variato da 0,7 a 1,2 ore e non è risultato dipendente dalla dose né dalla durata dell'infusione. Con la riduzione del clearance della creatinina, il tempo di dimezzamento di piperacillina e tazobactam aumenta.

Popolazioni particolari

Disfunzione epatica. Il tempo di dimezzamento di piperacillina e tazobactam nei pazienti con cirrosi epatica aumenta rispettivamente di circa il 25% e il 18% rispetto ai volontari sani.

Disfunzione renale. Il tempo di dimezzamento di piperacillina e tazobactam aumenta con la riduzione del clearance della creatinina. Con un clearance della creatinina inferiore a 20 ml/min, il tempo di dimezzamento di piperacillina e tazobactam aumenta rispettivamente di 2 e 4 volte rispetto ai pazienti con funzione renale normale.

Durante l'emodialisi, viene eliminato dal 30% al 50% della dose somministrata di piperacillina e il 5% di tazobactam sotto forma di metabolita. Durante il dialisi peritoneale, viene eliminato rispettivamente circa il 6% di piperacillina e il 21% di tazobactam, di cui il 18% sotto forma del suo metabolita.

Popolazione pediatrica. Nell'analisi farmacocinetica di popolazione, il clearance stimato nei pazienti di età compresa tra 9 mesi e 12 anni è risultato paragonabile a quello degli adulti, con un valore medio di 5,64 (0,34) ml/min/kg. Il clearance di piperacillina nei pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e 9 mesi è risultato pari all'80% di questo valore. Il volume medio di distribuzione di piperacillina è stato di 0,243 (0,011) l/kg e non è risultato dipendente dall'età.

Pazienti anziani. Il tempo medio di dimezzamento di piperacillina e tazobactam è risultato rispettivamente del 32% e del 55% più lungo nei pazienti anziani rispetto ai pazienti più giovani. Tale differenza potrebbe essere correlata ai cambiamenti legati all'età nel clearance della creatinina.

Razza. Non sono state osservate differenze nella farmacocinetica di piperacillina o tazobactam tra volontari sani di razza mongoloide (n = 9) ed europea (n = 9) che hanno ricevuto una dose singola di 4 g/0,5 g.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Il medicinale Eurotaz è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni negli adulti e nei bambini di età pari o superiore a 2 anni.

Adulti e bambini di età pari o superiore a 12 anni:

• polmonite grave (inclusa la polmonite nosocomiale e quella associata al ventilatore);
• infezioni complicate delle vie urinarie (inclusa la pielonefrite);
• infezioni intra-addominali complicate;
• infezioni complicate della cute e dei tessuti molli (inclusi i complicanze infettive nel piede diabetico).

Trattamento di pazienti con batteriemia associata o correlata a una delle infezioni sopra elencate o sospetta di esserlo.

Il medicinale Eurotaz può essere utilizzato per il trattamento di pazienti con neutropenia probabilmente causata da infezione batterica.

Nota. Non si raccomanda l’uso del medicinale Eurotaz negli adulti con batteriemia causata da E. coli e K. pneumoniae produttori di beta-lattamasi ad ampio spettro (resistenti al ceftriaxone).

Bambini di età compresa tra 2 e 12 anni:

• infezioni intra-addominali complicate.

Il medicinale Eurotaz può essere utilizzato per il trattamento di bambini con neutropenia e febbre probabilmente causata da infezione batterica.

Si raccomanda di seguire le linee guida ufficiali per l’uso degli agenti antibatterici.

Controindicazioni.

Ipersensibilità alle sostanze attive o ad altri antibiotici penicillinici.

Grave reazione allergica in anamnesi ad un altro antibiotico beta-lattamico (ad esempio, cefalosporine, monobactami o carbapenemi).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Miorilassanti non depolarizzanti. Quando il piperacillina viene somministrata contemporaneamente alla vecuronio, il piperacillina prolunga il blocco neuromuscolare indotto dalla vecuronio. A causa del meccanismo d’azione simile, si prevede che il blocco neuromuscolare indotto da qualsiasi miorilassante non depolarizzante possa essere prolungato dalla somministrazione di piperacillina. È pertanto necessario monitorare attentamente gli effetti collaterali legati al blocco neuromuscolare quando un miorilassante non depolarizzante viene somministrato contemporaneamente al piperacillina.

Anticoagulanti. Quando somministrato contemporaneamente all’eparina, agli anticoagulanti orali e ad altri medicinali che influenzano il sistema della coagulazione, inclusa la funzione piastrinica, è necessario effettuare con maggiore frequenza controlli dinamici del sistema della coagulazione.

Metotrexato. Il piperacillina può ritardare l’eliminazione del metotrexato; pertanto, al fine di prevenire effetti tossici, è necessario monitorare il livello sierico di metotrexato nei pazienti.

Probenecid. Come con altri antibiotici penicillinici, la somministrazione contemporanea di probenecid e del medicinale Eurotaz prolunga il tempo di emivita e riduce il clearan renale sia del piperacillina (del 21%) che del tazobactam (del 71%). Tuttavia, la concentrazione massima plasmatica di entrambi i principi attivi non cambia.

Il probenecid non deve essere somministrato contemporaneamente al medicinale Eurotaz, a meno che il beneficio non superi il rischio.

Aminoglicosidi. Il piperacillina, anche in associazione con tazobactam, non ha mostrato un’influenza clinicamente significativa sulla farmacocinetica della tobramicina sia in pazienti con funzionalità renale normale che in pazienti con compromissione renale lieve o moderata. Anche la farmacocinetica del piperacillina, del tazobactam e dei loro metaboliti non è risultata significativamente alterata con la somministrazione contemporanea di tobramicina.

In pazienti con insufficienza renale acuta, l’uso del piperacillina è stato associato all’inattivazione della tobramicina e della gentamicina.

A causa dell’inattivazione in vitro degli aminoglicosidi in soluzione con il piperacillina, si raccomanda di somministrare il medicinale Eurotaz e gli aminoglicosidi separatamente. I preparati di piperacillina e gli aminoglicosidi devono essere ricostituiti, diluiti e somministrati separatamente quando si prevede una terapia concomitante con aminoglicosidi. Per la somministrazione deve essere utilizzato esclusivamente un catetere a Y. Rispettando tutte le condizioni sopra indicate, il medicinale Eurotaz può essere somministrato tramite catetere a Y solo con gli aminoglicosidi indicati nella tabella 1.

Tabella 1

Aminoglicoside	Dose (mg/l)	Volume richiesto della soluzione	Concentrazione della soluzione per somministrazione endovenosa (mg/ml)	Soluzione compatibile
Amikacina*	250	143–33 ml	1,75–7,5	soluzione 0,9 % di sodio cloruro o soluzione glucosio 5 %
Gentamicina*	40	57–12 ml	0,7–3,32	soluzione 0,9 % di sodio cloruro o soluzione glucosio 5 %

*La durata dell'infusione è riportata nel foglio illustrativo del medicinale.

La dose di aminoglicoside dipende dal peso corporeo, dalla gravità dell'infezione (grave o potenzialmente letale) e dalla funzionalità renale (clearance della creatinina).

Quando si somministra per via endovenosa in associazione, il personale medico deve rispettare le seguenti precauzioni:

• rispettare le condizioni asettiche e utilizzare il set per somministrazione endovenosa entro 24 ore;
• etichettare il contenitore con il nome del paziente, l'ora e la data della somministrazione;
• controllare periodicamente lo stato della soluzione: trasparenza, colore e presenza di particelle estranee visibili ad occhio nudo.

La compatibilità del medicinale EUROTAZ con altri aminoglicosidi non è stata stabilita. Per informazioni sull'uso di pipercillina/tazobactam in combinazione con aminoglicosidi, si rimanda alle sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Incompatibilità».

Il medicinale EUROTAZ è incompatibile con tobramicina per infusione simultanea attraverso un catetere a Y.

Vancomicina. Alcuni studi hanno evidenziato un aumento della frequenza di danno renale acuto nei pazienti trattati contemporaneamente con pipercillina/tazobactam e vancomicina, rispetto alla monoterapia con vancomicina (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Alcuni di questi studi hanno mostrato che l'interazione con vancomicina è dose-dipendente.

Non è stata osservata alcuna interazione farmacocinetica tra pipercillina/tazobactam e vancomicina.

Effetto sugli esami di laboratorio

Metodi non enzimatici per la misurazione del glucosio nelle urine possono dare risultati falsamente positivi, come con altri antibiotici penicilline. Pertanto, durante la terapia con questo medicinale, si raccomanda l'uso di metodi enzimatici per la determinazione del glucosio nelle urine.

Alcuni metodi chimici per la determinazione delle proteine nelle urine possono dare risultati falsamente positivi. Questo effetto non influenza la determinazione delle proteine mediante strisce reattive.

Il test diretto di Coombs può risultare positivo.

I test Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA possono dare risultati falsamente positivi nei pazienti in trattamento con il medicinale EUROTAZ. Sono state segnalate reazioni crociate con polisaccaridi e polifuranosi non appartenenti al genere Aspergillus nel test Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA.

I risultati positivi dei test sopra elencati nei pazienti in trattamento con il medicinale EUROTAZ devono essere confermati mediante altri metodi diagnostici.

Compatibilità farmaceutica con altri medicinali. Il medicinale EUROTAZ non deve essere mescolato nello stesso siringa o fleboclisi con altri medicinali, eccetto i solventi sopra indicati, poiché non sono disponibili dati sulla compatibilità.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Nella scelta di piperacillina/tazobactam per il trattamento di un singolo paziente, si deve considerare l'opportunità di utilizzare una penicillina semisintetica ad ampio spettro alla luce di fattori quali la gravità dell'infezione e la diffusione della resistenza ad altri agenti antibatterici appropriati.

Prima di iniziare il trattamento con il medicinale EUROTAZ, è necessario esaminare attentamente la storia clinica del paziente riguardo alle reazioni di ipersensibilità alle penicilline, alle cefalosporine e ad altri allergeni.

Sono stati riportati casi di gravi reazioni di ipersensibilità (anafilassi, compreso lo shock), talvolta letali, in pazienti sottoposti a trattamento con antibiotici della classe delle penicilline. Le reazioni allergiche gravi possono richiedere l'interruzione dell'antibiotico, la somministrazione di adrenalina e altre misure di emergenza. Il medicinale EUROTAZ può causare gravi reazioni avverse cutanee, come la sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica, la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) e la pustolosi esantematica acuta generalizzata. In caso di comparsa di eruzioni cutanee, i pazienti devono essere attentamente monitorati e il trattamento con EUROTAZ deve essere interrotto se le lesioni progrediscono.

Il colite pseudomembranosa indotta da antibiotici può manifestarsi con diarrea grave e persistente, potenzialmente pericolosa per la vita. Tale colite può svilupparsi durante o dopo il trattamento antibiotico. In questi casi, il trattamento con il medicinale deve essere interrotto.

Durante l'uso di EUROTAZ, può svilupparsi resistenza microbica, che può causare superinfezioni.

Emofagocitosi linfohistiocitica (HLH). Sono stati riportati casi di HLH in pazienti trattati con piperacillina o con la combinazione piperacillina/tazobactam, spesso dopo un trattamento superiore a 10 giorni. L'HLH è una sindrome potenzialmente letale caratterizzata da un'eccessiva attivazione immunitaria, con segni e sintomi di infiammazione sistemica (ad esempio febbre, epatosplenomegalia, ipertrigliceridemia, ipofibrinogenemia, elevati livelli sierici di ferritina, citopenia ed emofagocitosi). I pazienti che sviluppano segni precoci di attivazione immunitaria patologica devono essere immediatamente valutati. In caso di diagnosi confermata di HLH, il trattamento con piperacillina o con la combinazione piperacillina/tazobactam deve essere interrotto.

In alcuni pazienti trattati con antibiotici beta-lattamici si sono verificati episodi di emorragia. Tali reazioni sono state talvolta associate a alterazioni dei parametri emocoagulativi, come tempo di coagulazione, aggregazione piastrinica e tempo di protrombina, più frequentemente in pazienti con insufficienza renale. In caso di comparsa di segni di emorragia, il trattamento antibiotico deve essere interrotto e deve essere istituito un trattamento appropriato.

L'uso di EUROTAZ può causare risultati falsi positivi nel test della glucosuria quando si utilizza un metodo basato sulla riduzione degli ioni di rame. Pertanto, si raccomanda di effettuare il test basato sull'ossidazione enzimatica del glucosio. Durante un trattamento prolungato, può svilupparsi leucopenia e neutropenia; pertanto, lo stato ematologico del paziente deve essere monitorato periodicamente.

In caso di infezioni gravi, è possibile iniziare una terapia empirica con EUROTAZ prima di conoscere i risultati dei test di sensibilità agli antibiotici.

Come con altri trattamenti a base di penicilline, l'uso di dosi elevate può causare complicanze neurologiche, come convulsioni, specialmente in pazienti con compromissione della funzionalità renale.

Insufficienza renale. A causa della potenziale nefrotossicità, il tazobactam deve essere somministrato con cautela ai pazienti con compromissione della funzionalità renale e a quelli sottoposti a emodialisi. Le dosi endovenose e gli intervalli tra le somministrazioni devono essere adeguati in base al grado di compromissione renale.

Secondo i dati di un ampio studio randomizzato multicentrico che ha valutato la velocità di filtrazione glomerulare dopo la somministrazione di antibiotici comunemente usati nel trattamento di pazienti gravemente malati, l'uso della combinazione piperacillina/tazobactam è stato associato a una velocità di filtrazione glomerulare più bassa rispetto ad altri antibiotici. È stato dimostrato che l'uso di questa combinazione ritarda il recupero della funzionalità renale in questi pazienti. Nei pazienti con bassi livelli di potassio o in quelli che assumono contemporaneamente farmaci in grado di ridurre il potassio, può svilupparsi ipokaliemia; in tali pazienti, i livelli ematici di elettroliti devono essere controllati periodicamente.

Informazioni importanti sugli eccipienti. Questo medicinale contiene 9,4 mmol (216 mg) di sodio per flaconcino. È necessario prestare cautela quando si somministra a pazienti che seguono una dieta povera di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza. Attualmente non esistono studi adeguati e ben controllati sulla combinazione piperacillina/tazobactam o sui singoli componenti piperacillina o tazobactam in donne in gravidanza. Il medicinale EUROTAZ attraversa la placenta. Può essere utilizzato solo nei casi in cui il beneficio atteso per la madre supera il potenziale rischio per il feto. Studi sugli animali hanno mostrato tossicità, ma non sono stati riscontrati effetti teratogeni alle dosi tossiche per la madre.

Allattamento. La piperacillina viene escreta in quantità trascurabili nel latte materno; la concentrazione di tazobactam nel latte materno non è stata studiata. Pertanto, il medicinale può essere utilizzato durante l'allattamento solo quando il beneficio atteso supera il potenziale rischio per la madre e il neonato.

Fertilità. Negli studi sulla funzione riproduttiva nei ratti, dopo somministrazione intraperitoneale di tazobactam o della combinazione piperacillina/tazobactam, non sono stati osservati effetti negativi sulla fertilità e sull'accoppiamento.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Non sono stati condotti studi specifici sull'effetto di questo medicinale sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. Durante il trattamento, si deve considerare la possibilità di sviluppare capogiri o convulsioni, che possono influire sulla velocità delle reazioni psicomotorie.

Modalità e dosaggio.

La dose e la frequenza di somministrazione del medicinale dipendono dall'andamento e dalla localizzazione dell'infezione, nonché dai patogeni presumibilmente coinvolti.

Adulti e bambini a partire dai 12 anni

La dose abituale è di 4 g di piperacillina / 0,5 g di tazobactam ogni 8 ore.

Nella polmonite nosocomiale e nelle infezioni batteriche nei pazienti con neutropenia, la dose raccomandata è di 4 g di piperacillina / 0,5 g di tazobactam ogni 6 ore. Questo schema può essere utilizzato anche per il trattamento di pazienti con altre infezioni indicate, specialmente in forma grave.

Nella Tabella 2 è indicata la frequenza di somministrazione raccomandata per pazienti adulti e bambini.

Tabella 2

Frequenza di somministrazione	Indicazioni
Ogni 6 ore	Polmonite grave
	Neutropenia negli adulti (associata a febbre), probabilmente legata a infezione batterica
Ogni 8 ore	Infezioni complicate delle vie urinarie (incluso pielonefrite)
	Infezioni intra-addominali complicate
	Infezioni della pelle e dei tessuti molli (incluso infezioni del piede diabetico)

Pazienti con insufficienza renale

La dose endovenosa deve essere aggiustata in base al grado di compromissione della funzionalità renale (è necessario monitorare attentamente ogni paziente per rilevare segni di tossicità farmacologica; la dose e la frequenza di somministrazione del medicinale devono essere adeguate di conseguenza).

Tabella 3

Clearance della creatinina (ml/min)	Dose raccomandata
˃ 40	Non è richiesta alcuna correzione della dose
20–40	Dose massima: 4 g / 0,5 g ogni 8 ore
< 20	Dose massima: 4 g / 0,5 g ogni 12 ore

Per i pazienti sottoposti a emodialisi, è necessario somministrare una dose aggiuntiva di 2 g di pipercillina / 0,25 g di tazobactam dopo ogni seduta di dialisi, poiché l'emodialisi elimina il 30-50% della pipercillina nell'arco di 4 ore.

Pazienti con insufficienza epatica

Non è richiesta alcuna correzione del dosaggio (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Pazienti anziani

Per i pazienti anziani con funzionalità renale normale o con clearance della creatinina superiore a 40 ml/min non è richiesta alcuna correzione del dosaggio.

Bambini di età compresa tra 2 e 12 anni

Nella Tabella 4 sono riportate la frequenza di somministrazione e le dosi raccomandate per chilogrammo di peso corporeo nei bambini di età compresa tra 2 e 12 anni, in base alle indicazioni o alle condizioni cliniche.

Tabella 4

Dosaggio per chilogrammo di peso corporeo e frequenza di somministrazione	Indicazioni/stato clinico
80 mg di pipercillina / 10 mg di tazobactam per chilogrammo di peso corporeo ogni 6 ore	Febbre in pazienti pediatrici con neutropenia, probabilmente associata a infezioni batteriche*
100 mg di pipercillina / 12,5 mg di tazobactam per chilogrammo di peso corporeo ogni 8 ore	Infezioni intra-addominali complicate*

* Non superare la dose massima di 4 g / 0,5 g con una durata dell'infusione di 30 minuti.

Pazienti con insufficienza renale

La dose endovenosa deve essere aggiustata in base al grado di compromissione della funzionalità renale come segue (è necessario monitorare attentamente ogni paziente per segni di tossicità farmacologica; la dose e la frequenza di somministrazione del medicinale devono essere adeguatamente aggiustate):

Tabella 5

Clearance della creatinina (ml/min)	Dosaggio raccomandato
> 50	Non è necessaria alcuna correzione del dosaggio
≤ 50	70 mg di pipercillina / 8,75 mg di tazobactam / kg ogni 8 ore

Per i bambini sottoposti ad emodialisi, è necessario somministrare una dose aggiuntiva di 40 mg di piperacillina / 5 mg di tazobactam / kg dopo ogni sessione di dialisi.

Bambini di età inferiore a 2 anni

La sicurezza e l'efficacia del medicinale Eurotaz nei bambini di età inferiore a 2 anni non sono state stabilite.

Durata del trattamento

La durata abituale del trattamento per la maggior parte delle indicazioni è di 5-14 giorni. Tuttavia, la durata del trattamento deve dipendere dalla gravità dell'infezione, dal microrganismo responsabile e dal progresso clinico e batteriologico del paziente.

Modalità di somministrazione

Il medicinale Eurotaz 4 g / 0,5 g deve essere somministrato per infusione endovenosa (per più di 30 minuti).

Preparazione della soluzione

La preparazione della soluzione per uso endovenoso deve essere effettuata in condizioni asettiche. Prima dell'uso, la soluzione preparata deve essere ispezionata visivamente per verificare l'assenza di inclusioni meccaniche e di segni di cambiamento di colore. Deve essere utilizzata soltanto una soluzione limpida e priva di inclusioni meccaniche.

Somministrazione endovenosa

Il contenuto del flaconcino deve essere ricostituito con il solvente nella quantità indicata nella tabella 6. Agitare il flaconcino fino a completa dissoluzione della polvere. La ricostituzione della soluzione avviene entro 90 secondi con agitazione continua.

Tabella 6

Contenuto della fiala	Volume del solvente*, da aggiungere alla fiala
4 g / 0,5 g (4 g di pipercillina e 0,5 g di tazobactam)	20 ml

* Solventi compatibili per la ricostituzione:

• Soluzione di sodio cloruro 0,9 % (9 mg/ml) per iniezione;
• acqua sterile per iniezioni (1);
• soluzione di glucosio 5 %.

(1) Il volume massimo raccomandato di acqua sterile per iniezioni per singola dose è di 50 ml.

Le soluzioni ricostituite devono essere estratte dal flaconcino con una siringa. Se la ricostituzione è effettuata secondo le raccomandazioni, l'estrazione del contenuto del flaconcino mediante siringa garantisce la disponibilità della quantità dichiarata di pipercillina/tazobactam.

Le soluzioni ricostituite possono essere ulteriormente diluite al volume desiderato (da 50 ml a 150 ml) con uno dei seguenti solventi compatibili:

• Soluzione di sodio cloruro 0,9 % (9 mg/ml) per iniezione;
• soluzione di glucosio 5 %;
• acqua sterile per iniezioni.

Uso concomitante con aminoglicosidi

A causa dell'inattivazione in vitro degli aminoglicosidi da parte degli antibiotici beta-lattamici, il medicinale EUROTAZ e gli aminoglicosidi devono essere somministrati separatamente. Se indicata una terapia concomitante con aminoglicosidi, il medicinale EUROTAZ e gli aminoglicosidi devono essere ricostituiti, diluiti e somministrati separatamente.

Il medicinale non utilizzato o i rifiuti devono essere smaltiti in conformità con i requisiti locali.

Solo per uso monouso. Il prodotto non utilizzato deve essere eliminato.

Bambini.

Da utilizzare nei bambini a partire dai 2 anni di età.

Sovradosaggio.

Sintomi. La maggior parte degli effetti indesiderati osservati in caso di sovradosaggio (inclusi nausea, vomito e diarrea) si sono verificati anche con dosi normali. Nei pazienti può insorgere un'aumentata eccitabilità neuromuscolare o convulsioni con dosi superiori a quelle raccomandate (in particolare in presenza di insufficienza renale). Trattamento. In caso di sovradosaggio, il trattamento con pipercillina/tazobactam deve essere interrotto. Non esiste un antidoto specifico. Il trattamento è di supporto e sintomatico, in base alla sintomatologia clinica. Le concentrazioni eccessive di pipercillina o tazobactam nel siero possono essere ridotte mediante emodialisi. Dopo una dose singola di pipercillina/tazobactam di 3,375 g, la percentuale di eliminazione mediante emodialisi è risultata di circa il 31 % per la pipercillina e del 39 % per il tazobactam, rispettivamente.

Effetti indesiderati

Nella maggior parte dei casi, gli effetti indesiderati osservati con l'uso del medicinale non sono stati gravi (diarrea, vomito, nausea, eruzioni cutanee) e sono stati ben tollerati dai pazienti, senza necessità di interrompere il trattamento.

La frequenza di comparsa di questi effetti indesiderati è ≥ 1/100 – < 1/10. Le reazioni avverse più gravi, ossia il colite pseudomembranosa e la necrolisi epidermica tossica, si verificano in 1-10 pazienti su 10000. La frequenza di pancitopenia, shock anafilattico e sindrome di Stevens-Johnson non può essere valutata sulla base dei dati disponibili.

Le reazioni avverse riportate di seguito sono classificate per sistemi/organi e per frequenza di comparsa. Viene utilizzata la seguente classificazione della frequenza: molto frequente (≥ 1/10); frequente (≥ 1/100 – < 1/10); non frequente (≥ 1/1000 – < 1/100); raro (≥ 1/10000 – < 1/1000); molto raro (< 1/10000).

Sistemi di organi	Molto frequente	Frequente	Non comune	Raro	Molto raro
Malattie infettive e parassitarie		infezione da funghi (candidosi)*		colite pseudomembranosa, rinite
Patologie del sistema emolinfopoietico		trombocitopenia, anemia*	leucopenia	anemia, emorragie (inclusa porpora, epistassi, prolungamento del tempo di sanguinamento), agranulocitosi	pancitopenia, neutropenia, anemia emolitica, trombocitosi, eosinofilia *
Patologie del sistema immunitario					reazioni anafilattoidi o anafilattiche* (incluso shock*), reazioni di ipersensibilità*
Patologie del metabolismo e della nutrizione			ipokaliemia
Patologie del sistema nervoso		insonnia			delirio*
Patologie del sistema nervoso		cefalea	debolezza*		allucinazioni
Patologie vascolari			ipotensione arteriosa, flebite, tromboflebite, sensazione di calore, capogiri, arrossamento della pelle	tachicardia, aritmia
Patologie dell'apparato respiratorio, del torace e del mediastino				epistassi, dispnea	polmonite eosinofila
Patologie gastrointestinali	diarrea	dolore addominale, vomito, costipazione, nausea, dispepsia		stomatite, secchezza orale
Patologie epatiche e della colecisti					epatite*, ittero
Patologie della cute e del tessuto subcutaneo		eruzione cutanea, prurito	eritema multiforme, orticaria, eruzione maculopapulare	necrolisi epidermica tossica*	sindrome di Stevens-Johnson, dermatite esfoliativa, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS), pustolosi esantematica generalizzata acuta, dermatite bollosa, porpora
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo			artralgia, mialgia	debolezza muscolare
Patologie renali e delle vie urinarie					insufficienza renale, nefrite tubulo-interstiziale*
Patologie sistemiche e condizioni relative al sito di somministrazione		calore, reazioni al sito di somministrazione	brividi	convulsioni
Esami di laboratorio		aumento dell'attività di alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST), fosfatasi alcalina; aumento dell'urea nel sangue; aumento della creatinina sierica; diminuzione dei livelli di proteine totali, albumina; test di Coombs positivo; aumento del tempo di tromboplastina parziale attivato	diminuzione della glicemia, aumento della bilirubina sierica, aumento del tempo di protrombina		aumento del tempo di coagulazione del sangue, aumento dell'attività dell'istone acetiltransferasi (HAT)

*Casi di reazioni avverse a piperacillina/tazobactam osservati nel periodo post-marketing.

Con l'uso in dosi elevate può svilupparsi ipernatriemia, tremore, encefalopatia (in particolare nei pazienti con insufficienza renale).

Nei pazienti affetti da fibrosi cistica, il trattamento con piperacillina aumentava la probabilità di insorgenza di febbre ed eruzioni cutanee.

Effetto sui risultati degli esami di laboratorio e di altri esami diagnostici L'assunzione del medicinale EUROTAZ può causare una reazione pseudopositiva per il glucosio nelle urine quando si utilizza il metodo con sali di rame, fenomeno osservato anche con altre penicilline. Si raccomanda di utilizzare metodi per la determinazione del glucosio basati sull'ossidazione enzimatica del glucosio.

Con l'uso di alcuni metodi chimici per la misurazione delle proteine urinarie possono essere ottenuti risultati pseudopositivi. L'assunzione del medicinale non influenza i risultati della misurazione delle proteine urinarie mediante strisce reattive diagnostiche.

Il test diretto di Coombs può risultare pseudopositivo.

È stato riportato che si verificano reazioni crociate con polisaccaridi e polifuranosi non appartenenti alla parete cellulare di Aspergillus quando si utilizza il sistema di test Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA.

I risultati positivi dei test sopra menzionati nei pazienti trattati con il medicinale EUROTAZ devono essere confermati con altri metodi diagnostici.

Segnalazione di reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare il rapporto rischio/beneficio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua

Durata della conservazione. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C nell'imballaggio originale.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Incompatibilità.

Il medicinale EUROTAZ non deve essere mescolato nello stesso siringa o flebo con altri medicinali, eccetto i solventi indicati nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Quando si utilizza contemporaneamente il medicinale con altri antibiotici (ad esempio aminoglicosidi), tali sostanze devono essere somministrate separatamente. La miscelazione in vitro di antibiotici beta-lattamici con aminoglicosidi può portare a una significativa inattivazione dell'aminoglicoside.

Il medicinale EUROTAZ non deve essere mescolato con altre sostanze in siringa o flacone per infusione, poiché la compatibilità non è stata stabilita.

Questo medicinale deve essere somministrato tramite un sistema di infusione separato da qualsiasi altro farmaco, salvo dimostrazione di compatibilità.

Data l'instabilità chimica, il medicinale EUROTAZ non deve essere utilizzato in combinazione con soluzioni contenenti bicarbonato di sodio.

La soluzione di Ringer con lattato (soluzione di Hartmann) è incompatibile con il medicinale EUROTAZ.

EUROTAZ non deve essere aggiunto a preparati ematici o all'idrolizzato di albumina.

Confezionamento.

1 flacone per confezione di cartone.

Categoria di prescrizione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Astral SteriTech Private Limited.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

911, K.P.R.G., Makarpura, Vadodara, Gujarat - 390010, India.

Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio.

ZEVITA.

Indirizzo del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio e/o del suo rappresentante.

904, Habtown Viva, Western Express Highway, Jogeshwari West, Mumbai Suburban, Maharashtra, 400060, India.