Eurotaz

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO EUROTAS (EUROTAZ)

Composición:

Principios activos: piperacilina, tazobactam;

1 frasco contiene piperacilina sódica equivalente a piperacilina 4 g, tazobactam sódico equivalente a tazobactam 0,5 g.

Forma farmacéutica. Polvo para solución inyectable.

Propiedades físicas y químicas principales: polvo de color blanco a casi blanco.

Grupo farmacoterapéutico.
Agentes antibacterianos para uso sistémico. Antibióticos betalactámicos, penicilinas. Combinaciones de penicilinas, incluyendo inhibidores de β-lactamasas.

Código ATC J01CR05.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción

La piperacilina es una penicilina semisintética de amplio espectro que presenta actividad frente a bacterias aeróbicas y anaeróbicas grampositivas y gramnegativas, y que inhibe la actividad bacteriana mediante la inhibición de la formación de la pared celular y la síntesis de la membrana celular. El tazobactam, un betalactámico estructuralmente relacionado con las penicilinas, es un inhibidor de muchas betalactamasas que normalmente inducen resistencia a las penicilinas y cefalosporinas, pero no inhibe las enzimas AmpC ni las metalobetalactamasas. El tazobactam potencia y amplía el espectro antimicrobiano de la piperacilina, incluyendo bacterias productoras de betalactamasas que normalmente son resistentes a ella y a otros antibióticos betalactámicos.

Relaciones farmacocinética/farmacodinámica

El tiempo por encima de la concentración inhibitoria mínima (T > CIM) se considera el principal parámetro farmacodinámico que determina la eficacia de la piperacilina.

Mecanismos de resistencia

Los dos principales mecanismos de resistencia a la piperacilina/tazobactam son:

• Inactivación del componente piperacilina por betalactamasas que no son inhibidas por el tazobactam: betalactamasas del grupo molecular B, C y D. Además, el tazobactam no proporciona protección frente a las betalactamasas de espectro extendido (ESBL) pertenecientes a los grupos moleculares de enzimas de clases A y D.
• Alteración de las proteínas fijadoras de penicilina (PBP), lo que conduce a una reducción en la afinidad de la piperacilina por su diana molecular en las bacterias.

Además, cambios en la permeabilidad de la membrana bacteriana, así como la expresión de bombas de eflujo de múltiples fármacos, pueden provocar resistencia bacteriana a la piperacilina/tazobactam, especialmente en bacterias gramnegativas.

Valores de corte de la concentración inhibitoria mínima (CIM) de piperacilina/tazobactam, definidos por el Comité Europeo para la Prueba de Sensibilidad a Antimicrobianos (EUCAST) (Tabla de puntos de corte clínicos EUCAST, versión 10.0, vigente desde 01/01/2020). Para determinar la sensibilidad, la concentración de tazobactam se mantiene fija en 4 mg/l.
Microorganismos patógenos	Valores de corte específicos por especie (sensible (S) ≤ / resistente (R) >), en mg/l de piperacilina
Enterobacterales (anteriormente Enterobacteriaceae)	8/16
Pseudomonas aeruginosa	< 0,001/161
especies de Staphylococcus	-2
especies de Enterococcus	-3
estreptococos de los grupos A, B, C y G	-4
Streptococcus pneumoniae	-5
Viridans group streptococci	-6
Haemophilus influenzae	0,25/0,25
Moraxella catarrhalis	-7
Bacterias anaerobias grampositivas (excepto Clostridioides difficile)	8/16
Bacterias anaerobias gramnegativas	8/16
Valores de corte no específicos por especie (basados en farmacocinética/farmacodinámica)	4/16
1 EUCAST ha establecido puntos de corte para varios agentes que clasifican a los microorganismos de tipo silvestre (organismos sin mecanismos adquiridos fenotípicamente detectados de resistencia al agente) como «sensible, efecto incrementado (I)» en lugar de «sensible, régimen estándar de dosificación (S)». Los valores de corte de sensibilidad para estas combinaciones «microorganismo-agente» se indican como arbitrarios, con valores de corte S ≤ 0,001 mg/l fuera de escala. 2 La mayoría de los estafilococos producen penicilinasas y algunos son resistentes a la meticilina. Cualquier mecanismo los hace resistentes a la benzilpenicilina, fenoximetilpenicilina, ampicilina, amoxicilina, piperacilina y ticarcilina. Los estafilococos sensibles a la benzilpenicilina y al cefoxitino pueden ser sensibles a todas las penicilinas. Los estafilococos resistentes a la benzilpenicilina pero sensibles al cefoxitino son sensibles a las combinaciones con inhibidores de β-lactamasas, penicilinas isoxazólicas (oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina y flucloxacilina) y nafticina. Si el fármaco se administra por vía oral, debe tenerse precaución para lograr un efecto adecuado en el sitio de la infección. Los estafilococos que presentan resistencia al cefoxitino son resistentes a todas las penicilinas. S. saprophyticus sensible a la ampicilina es mecA-negativo y sensible a la ampicilina, amoxicilina y piperacilina (con o sin inhibidor de β-lactamasas). 3 La sensibilidad a la ampicilina, amoxicilina y piperacilina (con o sin inhibidor de β-lactamasas) puede determinarse según la ampicilina. La resistencia a la ampicilina es poco frecuente en E. faecalis (confirmada mediante CIM), pero frecuente en E. faecium. 4 La sensibilidad de los estreptococos de los grupos A, B, C y G a las penicilinas se determina según la sensibilidad a la benzilpenicilina, excepto para la fenoximetilpenicilina y penicilinas isoxazólicas en el caso del grupo B. Los estreptococos de los grupos A, B, C y G no producen β-lactamasas. La adición de un inhibidor de β-lactamasas no aporta beneficio clínico. 5 Para excluir mecanismos de resistencia a los β-lactámicos, debe usarse un disco de oxacilina de 1 μg o determinarse la sensibilidad a la benzilpenicilina mediante el método de CIM. Cuando el resultado del cribado es negativo (zona de inhibición de oxacilina ≥ 20 mm o CIM de benzilpenicilina ≤ 0,06 mg/l), puede informarse que todos los antibióticos β-lactámicos, para los que existan puntos de corte clínicos, son sensibles sin necesidad de pruebas adicionales, excepto cefacloro, que debe clasificarse como «sensible, efecto incrementado (I)». Streptococcus pneumoniae no produce β-lactamasas. La adición de un inhibidor de β-lactamasas no aporta beneficio clínico. La sensibilidad se determina mediante ampicilina (CIM o diámetro de zonas). 6 Para aislados sensibles a la benzilpenicilina, la sensibilidad puede determinarse mediante benzilpenicilina o ampicilina. Para aislados resistentes a la benzilpenicilina, la sensibilidad se determina según ampicilina. 7 La sensibilidad puede determinarse mediante amoxicilina/ácido clavulánico.

La prevalencia de la resistencia adquirida de ciertas especies puede variar con el tiempo y según la región, por lo que es recomendable obtener información local sobre la resistencia, especialmente al tratar infecciones graves. Cuando sea necesario, se deberá consultar con un especialista si la prevalencia local de resistencia es tal que la conveniencia del uso del medicamento, al menos en algunos tipos de infecciones, resulta dudosa.

Clasificación de especies según su sensibilidad a la piperacilina/tazobactama

ESPECIES HABITUALMENTE SENSIBLES

Bacterias aerobias grampositivas

Enterococcus faecalis (solo aislados sensibles a la ampicilina o penicilina)

Listeria monocytogenes

Staphylococcus aureus (solo aislados sensibles a la meticilina)

Staphylococcus spp., coagulasa negativa (solo aislados sensibles a la meticilina)

Streptococcus agalactiae (Streptococcus grupo B)† Streptococcus pyogenes (Streptococcus grupo A)†

Microorganismos aerobios gramnegativos

Citrobacter koseri

Haemophilus influenzae

Moraxella catarrhalis

Proteus mirabilis

Microorganismos anaerobios grampositivos

Clostridium spp.

Eubacterium spp.

Cocos grampositivos anaerobios††

Microorganismos anaerobios gramnegativos

Grupo Bacteroides fragilis

Fusobacterium spp.

Porphyromonas spp.

Prevotella spp.

ESPECIES QUE PUEDEN DESARROLLAR RESISTENCIA

Microorganismos aerobios grampositivos

Enterococcus faecium

Streptococcus pneumoniae †

Streptococcus grupo viridans†

Microorganismos aerobios gramnegativos

Acinetobacter baumannii

Citrobacter freundii

Enterobacter spp.

Escherichia coli

Klebsiella pneumoniae

Morganella morganii

Proteus vulgaris

Providencia spp.

Pseudomonas aeruginosa

Serratia spp.

MICROORGANISMOS INICIALMENTE RESISTENTES

Microorganismos aerobios grampositivos

Corynebacterium jeikeium

Microorganismos aerobios gramnegativos

Burkholderia cepacia Legionella spp. Ochrobactrum anthropi

Stenotrophomonas maltophilia

Otros microorganismos

Chlamydophila pneumoniae

Mycoplasma pneumoniae

† Los estreptococos no son bacterias productoras de β-lactamasas; la resistencia de estos microorganismos se debe a alteraciones en las proteínas fijadoras de penicilina (PBP), por lo tanto, los aislados sensibles son sensibles únicamente a la piperacilina. No se han notificado casos de resistencia de S. pyogenes a la penicilina. †† Incluye Anaerococcus, Finegoldia, Parvimonas, Peptoniphilus y Peptostreptococcus spp.

Estudio Merino [infecciones en el torrente sanguíneo causadas por productores de betalactamasas de espectro extendido (BLEE)]

En un estudio clínico aleatorizado, abierto, prospectivo, de no inferioridad con grupos de tratamiento paralelos, el tratamiento con piperacilina/tazobactam no demostró una mortalidad a los 30 días inferior a la observada con meropenem en adultos con bacteriemia por E. coli o K. pneumoniae no sensibles al ceftriaxona.

En total, 23 de 187 pacientes (12,3 %) asignados aleatoriamente al grupo de piperacilina/tazobactam alcanzaron el resultado primario de mortalidad a los 30 días, en comparación con 7 de 191 pacientes (3,7 %) en el grupo de meropenem (diferencia de riesgo 8,6 % [IC unilateral del 97,5 % de –∞ a 14,5 %]; p = 0,90 para no inferioridad). La diferencia no cumplió con el límite de no inferioridad establecido del 5 %. Los resultados fueron consistentes en el análisis de la población por protocolo: 18 de 170 pacientes (10,6 %) alcanzaron el resultado primario en el grupo de piperacilina/tazobactam frente a 7 de 186 (3,8 %) en el grupo de meropenem (diferencia de riesgo 6,8 % [IC unilateral del 97,5 % de –∞ a 12,8 %]; p = 0,76 para no inferioridad).

Los efectos clínicos y microbiológicos (resultados secundarios) al día 4 se observaron en 121 de 177 pacientes (68,4 %) en el grupo de piperacilina/tazobactam frente a 138 de 185 (74,6 %) en el grupo de meropenem (diferencia de riesgo 6,2 % [IC del 95 % de 15,5 % a 3,1 %]; p = 0,19). Para los resultados secundarios, las pruebas estadísticas fueron bilaterales, considerándose significativo un valor de p < 0,05.

En este estudio se observó un desequilibrio en las tasas de mortalidad entre los grupos estudiados. Se consideró que la muerte en el grupo de piperacilina/tazobactam no estuvo relacionada con la infección concurrente, sino con las enfermedades de base.

Farmacocinética.

Absorción. La concentración máxima de piperacilina y tazobactam tras la administración de dosis de 4 g/0,5 g durante 30 minutos mediante infusión intravenosa es de 298 µg/ml y 34 µg/ml, respectivamente.

Dispersión. La unión a proteínas tanto de la piperacilina como del tazobactam es aproximadamente del 30 %, y la presencia de tazobactam no influye en la unión de la piperacilina, ni la presencia de piperacilina en la unión del tazobactam. La piperacilina/tazobactam se distribuye ampliamente en los tejidos y líquidos corporales, incluyendo la mucosa intestinal, la mucosa de la vesícula biliar, pulmones, bilis, órganos reproductores femeninos (útero, ovarios y trompas de Falopio) y huesos. La concentración media en los tejidos oscila entre el 50 % y el 100 % de la concentración en plasma. No existen datos sobre la penetración a través de la barrera hematoencefálica.

Biocinética. Como resultado del metabolismo, la piperacilina se transforma en un derivado desetilado de baja actividad, y el tazobactam en un metabolito inactivo. Eliminación. La piperacilina y el tazobactam se eliminan por los riñones mediante filtración glomerular y secreción tubular. La piperacilina se elimina rápidamente sin cambios, detectándose el 68 % de la dosis administrada en la orina. El tazobactam y sus metabolitos se eliminan rápidamente por excreción renal, detectándose el 80 % de la dosis administrada sin cambios y el resto como metabolitos. Posteriormente, la excreción adicional de piperacilina, tazobactam y desetilpiperacilina en la bilis es insignificante.

Tras la administración de dosis únicas y múltiples de piperacilina y tazobactam en voluntarios sanos, el periodo de semivida de eliminación en plasma varió entre 0,7 y 1,2 horas y no dependió de la dosis ni de la duración de la infusión. Cuando disminuye el aclaramiento de creatinina, el periodo de semivida de eliminación de la piperacilina y el tazobactam se prolonga.

Poblaciones especiales

Alteración de la función hepática. El periodo de semivida de eliminación de la piperacilina y el tazobactam en pacientes con cirrosis hepática aumenta aproximadamente un 25 % y un 18 %, respectivamente, en comparación con voluntarios sanos.

Alteración de la función renal. El periodo de semivida de eliminación de la piperacilina y el tazobactam aumenta conforme disminuye el aclaramiento de creatinina. Cuando el aclaramiento de creatinina es inferior a 20 ml/min, el periodo de semivida de eliminación de la piperacilina y el tazobactam aumenta 2 y 4 veces, respectivamente, en comparación con pacientes con función renal normal.

Durante la hemodiálisis se elimina entre el 30 % y el 50 % de la dosis administrada de piperacilina y el 5 % del tazobactam en forma de metabolito. Durante la diálisis peritoneal se elimina aproximadamente el 6 % de la piperacilina y el 21 % del tazobactam, siendo el 18 % del tazobactam eliminado en forma de su metabolito.

Población pediátrica. En un análisis poblacional de farmacocinética, el aclaramiento calculado en pacientes de entre 9 meses y 12 años fue comparable al de adultos, con un valor medio de 5,64 (0,34) ml/min/kg. El aclaramiento de piperacilina en pacientes pediátricos de entre 2 y 9 meses de edad fue del 80 % de este valor. El volumen medio de distribución de la piperacilina fue de 0,243 (0,011) l/kg y no dependió de la edad.

Pacientes de edad avanzada. El periodo medio de semivida de eliminación de la piperacilina y el tazobactam fue un 32 % y un 55 % más largo, respectivamente, en pacientes de edad avanzada en comparación con pacientes jóvenes. Esta diferencia podría estar relacionada con los cambios relacionados con la edad en el aclaramiento de creatinina.

Raza. No se observaron diferencias en la farmacocinética de la piperacilina o del tazobactam entre voluntarios sanos de raza mongoloide (n = 9) y caucásica (n = 9) que recibieron una dosis única de 4 g/0,5 g.

Características clínicas.

Indicaciones.

El medicamento EUROTAZ está indicado para el tratamiento de las siguientes infecciones en adultos y niños a partir de 2 años de edad.

Adultos y niños a partir de 12 años:

• Neumonía grave (incluyendo neumonía nosocomial y neumonía asociada a ventilación);
• Infecciones complicadas del tracto urinario (incluyendo pielonefritis);
• Infecciones intraabdominales complicadas;
• Infecciones complicadas de la piel y tejidos blandos (incluyendo complicaciones infecciosas en el síndrome del pie diabético).

Tratamiento de pacientes con bacteriemia asociada o relacionada con cualquiera de las infecciones mencionadas anteriormente, o cuando se sospeche dicha relación.

El medicamento EUROTAZ puede utilizarse para el tratamiento de pacientes con neutropenia probablemente causada por infección bacteriana.

Nota. No se recomienda el uso del medicamento EUROTAZ en pacientes adultos con bacteriemia causada por E. coli y K. pneumoniae productores de betalactamasas de espectro extendido (resistentes a ceftriaxona).

Niños de 2 a 12 años de edad:

• Infecciones intraabdominales complicadas.

El medicamento EUROTAZ puede utilizarse para el tratamiento de niños con neutropenia y fiebre, probablemente causadas por infección bacteriana.

Se recomienda seguir las directrices oficiales sobre el uso de medicamentos antibacterianos.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a las sustancias activas o a cualquier otro antibiótico de la clase de las penicilinas.

Antecedentes de reacción alérgica grave a otro antibiótico betalactámico (por ejemplo, cefalosporinas, monobactámicos o carbapenémicos).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Relajantes musculares no depolarizantes. Cuando se administra piperacilina junto con vecuronio, la piperacilina prolonga el bloqueo neuromuscular inducido por vecuronio. Debido al mecanismo de acción similar, se espera que el bloqueo neuromuscular inducido por cualquier relajante muscular no depolarizante pueda prolongarse con la administración de piperacilina. Es necesario controlar las reacciones adversas relacionadas con el bloqueo neuromuscular cuando se administren simultáneamente relajantes musculares no depolarizantes junto con piperacilina.

Anticoagulantes. Al administrarse conjuntamente con heparina, anticoagulantes orales y otros medicamentos que afectan al sistema de coagulación sanguínea, incluyendo la función plaquetaria, se debe realizar con mayor frecuencia el seguimiento dinámico de las pruebas de coagulación.

Metotrexato. La piperacilina puede retrasar la eliminación del metotrexato; por tanto, para prevenir efectos tóxicos, es necesario vigilar los niveles séricos de metotrexato en los pacientes.

Probenecid. Como ocurre con otros antibióticos penicilínicos, cuando se administra probenecid junto con el medicamento EUROTAZ, se prolonga el período de semivida y se reduce el aclaramiento renal tanto de la piperacilina (en un 21 %) como del tazobactam (en un 71 %). Sin embargo, la concentración máxima de ambos fármacos en plasma no se modifica.

No se debe administrar probenecid junto con el medicamento EUROTAZ, a menos que el beneficio justifique el riesgo.

Aminoglucósidos. La piperacilina, incluso cuando se administra conjuntamente con tazobactam, no mostró un efecto significativo sobre la farmacocinética de la tobramicina, tanto en pacientes con función renal normal como en pacientes con disfunción renal leve o moderada. La farmacocinética de la piperacilina, el tazobactam y sus metabolitos tampoco se modificó significativamente con la administración de tobramicina.

En pacientes con insuficiencia renal aguda, se ha observado inactivación de la tobramicina y la gentamicina durante el tratamiento con piperacilina.

Debido a la inactivación in vitro de los aminoglucósidos por la piperacilina cuando se mezclan en una misma solución, se recomienda administrar el medicamento EUROTAZ y los aminoglucósidos por separado. Los preparados de piperacilina y los aminoglucósidos deben reconstituirse, diluirse y administrarse por separado cuando se indique terapia combinada con aminoglucósidos. Para la administración, solo debe utilizarse un catéter en Y. Si se cumplen todas las condiciones mencionadas anteriormente, el medicamento EUROTAZ puede administrarse mediante un catéter en Y únicamente con los aminoglucósidos indicados en la tabla 1.

Tabla 1

Aminoglucósido	Dosis (mg/l)	Volumen necesario de la solución	Concentración de la solución para administración intravenosa (mg/ml)	Solución compatible
Amikacina*	250	143–33 ml	1,75–7,5	Solución 0,9 % de cloruro de sodio o Solución 5 % de glucosa
Gentamicina*	40	57–12 ml	0,7–3,32	Solución 0,9 % de cloruro de sodio o Solución 5 % de glucosa

*La duración de la administración véase en las instrucciones para uso médico del medicamento.

La dosis del aminoglucósido depende del peso corporal, la gravedad de la infección (grave o potencialmente mortal) y la función renal (aclaramiento de creatinina).

Al administrar conjuntamente por vía intravenosa, el personal médico debe cumplir los siguientes requisitos:

• mantener condiciones asépticas y utilizar el sistema de administración intravenosa durante un período de 24 horas;
• etiquetar el recipiente con el apellido del paciente, la hora y la fecha de administración;
• comprobar periódicamente el estado de la solución: transparencia, color y ausencia de partículas extrañas visibles a simple vista.

No se ha establecido la compatibilidad del medicamento EUROTAZ con otros aminoglucósidos. Para obtener información sobre la administración conjunta de piperacilina/tazobactam con aminoglucósidos, consulte las secciones «Precauciones de uso» e «Incompatibilidad».

El medicamento EUROTAZ es incompatible con la tobramicina para infusión simultánea a través de un catéter en Y.

Vancomicina. Estudios han mostrado un aumento en la frecuencia de lesión renal aguda en pacientes que recibieron piperacilina/tazobactam y vancomicina simultáneamente, en comparación con la monoterapia con vancomicina (véase la sección «Precauciones de uso»). Algunos de estos estudios indicaron que la interacción con vancomicina depende de la dosis.

No se ha detectado interacción farmacocinética entre piperacilina/tazobactam y vancomicina.

Efecto sobre los parámetros de laboratorio

Los métodos no enzimáticos para la medición de glucosa en orina pueden dar resultados falsos positivos, como ocurre con otros antibióticos betalactámicos. Por lo tanto, durante el tratamiento con este medicamento, debe utilizarse un método enzimático para medir la glucosa en orina.

Varios métodos químicos para la determinación de proteínas en orina pueden dar resultados falsos positivos. Esto no afecta a la medición de proteínas mediante tiras reactivas.

El test directo de Coombs puede dar resultados positivos.

Las pruebas Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA pueden dar resultados falsos positivos en pacientes que reciben el medicamento EUROTAZ. Se han descrito reacciones cruzadas con polisacáridos no Aspergillus y polifuranosas en la prueba Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA.

Los resultados positivos en las pruebas mencionadas anteriormente en pacientes tratados con EUROTAZ deben confirmarse mediante otros métodos diagnósticos.

Compatibilidad farmacéutica con otros medicamentos. El medicamento EUROTAZ no debe mezclarse en la misma jeringa ni en el mismo gotero con otros medicamentos, excepto con los diluyentes indicados anteriormente, debido a la falta de datos sobre compatibilidad.

Características de uso.

Al seleccionar piperacilina/tazobactam para el tratamiento de un paciente específico, se debe considerar la conveniencia de utilizar un antibiótico betalactámico semisintético de amplio espectro, teniendo en cuenta factores como la gravedad de la infección y la prevalencia de resistencia frente a otros antibacterianos adecuados.

Antes de iniciar el tratamiento con el medicamento EVROTAS, es necesario revisar cuidadosamente el historial del paciente en cuanto a reacciones de hipersensibilidad a penicilinas, cefalosporinas y otros alérgenos.

Durante el uso de medicamentos del grupo de las penicilinas, se han notificado reacciones graves de hipersensibilidad (anafilaxia, incluido el shock), algunas de las cuales han sido fatales, en pacientes que recibieron tratamiento con penicilinas. Las reacciones alérgicas graves pueden requerir la suspensión del antibiótico, la administración de adrenalina y otras medidas de emergencia. El medicamento EVROTAS puede provocar reacciones adversas graves en la piel, tales como el síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS) y pustulosis exantemática aguda generalizada. Si aparece erupción cutánea en el paciente, se debe observar estrechamente y suspender el uso del medicamento EVROTAS si las lesiones empeoran.

La colitis pseudomembranosa inducida por antibióticos puede manifestarse como diarrea grave y persistente, que puede poner en peligro la vida del paciente. La colitis pseudomembranosa puede desarrollarse durante o después del tratamiento antibacteriano. En tales casos, se debe suspender el uso del medicamento.

Durante el tratamiento con el medicamento EVROTAS, puede desarrollarse resistencia microbiana, lo que puede provocar una superinfección.

Hemofagocitosis linfohistiocítica (HLH). Se han notificado casos de HLH en pacientes tratados con piperacilina o con la combinación piperacilina/tazobactam, frecuentemente cuando el tratamiento duró más de 10 días. La HLH es un síndrome potencialmente mortal de activación inmune patológica, caracterizado por signos y síntomas clínicos de inflamación sistémica excesiva (por ejemplo, fiebre, hepatomegalia y esplenomegalia, hipertrigliceridemia, hipofibrinogenemia, niveles elevados de ferritina sérica, citopenia y hemofagocitosis). Los pacientes que desarrollen signos tempranos de activación inmune patológica deben ser evaluados inmediatamente. Si se confirma el diagnóstico de HLH, el tratamiento con piperacilina o con la combinación piperacilina/tazobactam debe suspenderse.

En algunos pacientes tratados con antibióticos betalactámicos, se han observado hemorragias. A veces, estas reacciones se asocian con alteraciones en los parámetros de laboratorio de la coagulación sanguínea, como el tiempo de coagulación, la agregación plaquetaria y el tiempo de protrombina, especialmente en pacientes con insuficiencia renal. Si aparecen signos de hemorragia, se debe suspender el tratamiento antibiótico y administrar el tratamiento adecuado.

Durante el uso del medicamento EVROTAS, puede producirse un resultado falso positivo en la prueba de glucosa en orina cuando se utiliza un método basado en la reducción de iones de cobre. Por lo tanto, se recomienda realizar la prueba mediante un método enzimático de oxidación de glucosa. Durante el tratamiento prolongado, puede desarrollarse leucopenia y neutropenia, por lo que se debe realizar un seguimiento periódico del estado hematológico del paciente.

En infecciones graves, puede iniciarse la terapia empírica con el medicamento EVROTAS antes de conocer los resultados de los cultivos y pruebas de sensibilidad a antibióticos.

Como ocurre con otros tratamientos con penicilinas, el uso de dosis elevadas puede provocar complicaciones neurológicas como convulsiones, especialmente en pacientes con alteraciones de la función renal.

Insuficiencia renal. Debido a la posible nefrotoxicidad del tazobactam, debe administrarse con precaución en pacientes con alteraciones de la función renal y en aquellos sometidos a hemodiálisis. Las dosis intravenosas y los intervalos entre administraciones deben ajustarse según el grado de afectación de la función renal.

Según datos de un gran estudio aleatorizado y multicéntrico que evaluó la velocidad de filtración glomerular tras la administración de antibióticos comúnmente utilizados para tratar a pacientes críticamente enfermos, el uso de la combinación piperacilina/tazobactam se asoció con una velocidad de filtración glomerular más baja en comparación con otros antibióticos. Se ha demostrado que el uso de esta combinación causa un retraso en la recuperación de la función renal en estos pacientes. En pacientes con niveles bajos de potasio o en aquellos que toman simultáneamente medicamentos que pueden reducir los niveles de potasio, puede desarrollarse hipokalemia; en tales pacientes se debe controlar periódicamente el equilibrio electrolítico.

Información importante sobre excipientes. Este medicamento contiene 9,4 mmol (216 mg) de sodio por frasco. Se debe tener precaución al administrarlo a pacientes que siguen una dieta baja en sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. Actualmente no existen estudios adecuados y bien controlados sobre la combinación piperacilina/tazobactam, ni sobre piperacilina o tazobactam por separado, en mujeres embarazadas. El medicamento EVROTAS atraviesa la placenta. Solo debe utilizarse durante el embarazo si el beneficio esperado para la madre supera el riesgo potencial para el feto. Los estudios en animales mostraron toxicidad, pero no se observaron pruebas de teratogenicidad a dosis tóxicas para la madre.

Lactancia. La piperacilina se excreta en concentraciones insignificantes en la leche materna; no se ha estudiado la concentración de tazobactam en la leche materna. Por lo tanto, el medicamento puede usarse durante la lactancia solo si el beneficio esperado supera el riesgo potencial para la madre y el lactante.

Fertilidad. En estudios sobre la función reproductiva en ratas, tras la administración intraperitoneal de tazobactam o de la combinación piperacilina/tazobactam, no se observaron efectos adversos sobre la fertilidad ni el apareamiento.

Capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

No se han realizado estudios sobre el efecto del medicamento en la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Durante el tratamiento, debe tenerse en cuenta la posibilidad de aparición de mareo o convulsiones, lo que podría afectar la velocidad de las reacciones psicomotoras.

Vía de administración y dosis.

La dosis y frecuencia de administración del medicamento dependen del curso y la localización de la infección, así como de los posibles agentes patógenos.

Adultos y niños a partir de 12 años

La dosis habitual es de 4 g de piperacilina / 0,5 g de tazobactam cada 8 horas.

En caso de neumonía nosocomial e infecciones bacterianas en pacientes con neutropenia, la dosis recomendada es de 4 g de piperacilina / 0,5 g de tazobactam cada 6 horas. Este régimen también puede utilizarse para el tratamiento de pacientes con otras infecciones indicadas, especialmente en formas graves.

En la tabla 2 se indica la frecuencia recomendada de administración para pacientes adultos y niños.

Tabla 2

Frecuencia de administración	Indicaciones
Cada 6 horas	Neumonía grave
	Neutropenia en adultos (acompañada de fiebre), probablemente relacionada con infección bacteriana
Cada 8 horas	Infecciones urinarias complicadas (incluyendo pielonefritis)
	Infecciones intraabdominales complicadas
	Infecciones de la piel y tejidos blandos (incluyendo infecciones del pie diabético)

Pacientes con insuficiencia renal

La dosis intravenosa debe ajustarse según el grado de alteración de la función renal (debe vigilarse cuidadosamente a cada paciente en busca de signos de toxicidad medicamentosa; la dosis y la frecuencia de administración del medicamento deben ajustarse en consecuencia).

Tabla 3

Clearance de creatinina (ml/min)	Dosis recomendada
˃ 40	No se requiere ajuste de dosis
20–40	Dosis máxima: 4 g / 0,5 g cada 8 horas
< 20	Dosis máxima: 4 g / 0,5 g cada 12 horas

Para los pacientes sometidos a hemodiálisis, se debe administrar una dosis adicional de 2 g de piperacilina / 0,25 g de tazobactam tras cada sesión de diálisis, ya que la hemodiálisis elimina entre el 30 y el 50 % de la piperacilina en 4 horas.

Pacientes con insuficiencia hepática

No se requiere ajuste de la dosis (ver sección «Propiedades farmacológicas»).

Pacientes de edad avanzada

Para pacientes de edad avanzada con función renal normal o con aclaramiento de creatinina superior a 40 ml/min, no se requiere ajuste de la dosis.

Niños de 2 a 12 años de edad

En la tabla 4 se indican la frecuencia de administración y las dosis recomendadas por kilogramo de peso corporal para niños de 2 a 12 años según las indicaciones o estados clínicos.

Tabla 4

Dosis por kilogramo de peso corporal y frecuencia de administración	Indicación/estado clínico
80 mg de piperacilina / 10 mg de tazobactam por kilogramo de peso corporal cada 6 horas	Neutropenia febril en niños, cuyo desarrollo probablemente esté asociado con infecciones bacterianas*
100 mg de piperacilina / 12,5 mg de tazobactam por kilogramo de peso corporal cada 8 horas	Infecciones intraabdominales complicadas*

* No exceder la dosis máxima de 4 g / 0,5 g con una duración de infusión de 30 minutos.

Pacientes con insuficiencia renal

La dosis intravenosa debe ajustarse según el grado de alteración de la función renal de la siguiente manera (se debe controlar cuidadosamente a cada paciente en busca de signos de toxicidad medicamentosa; la dosis y la frecuencia de administración del medicamento deben ajustarse en consecuencia):

Tabla 5

Depuración de la creatinina (ml/min)	Dosis recomendada
> 50	No se requiere ajuste de la dosis
≤ 50	70 mg de piperacilina / 8,75 mg de tazobactam / kg cada 8 horas

Para los niños sometidos a hemodiálisis, se debe administrar una dosis adicional de 40 mg de piperacilina / 5 mg de tazobactam / kg tras cada sesión de diálisis.

Niños menores de 2 años

No se ha establecido la seguridad ni la eficacia del medicamento EUROTAZ en niños menores de 2 años.

Duración del tratamiento

La duración habitual del tratamiento para la mayoría de las indicaciones es de 5 a 14 días. Sin embargo, la duración del tratamiento debe depender de la gravedad de la infección, del agente causal y de la evolución clínica y bacteriológica del paciente.

Vía de administración

El medicamento EUROTAZ 4 g / 0,5 g se administra mediante infusión intravenosa (durante más de 30 minutos).

Preparación de la solución

La preparación de la solución para administración intravenosa debe realizarse en condiciones asépticas. Antes de su uso, la solución preparada debe examinarse visualmente para comprobar la ausencia de inclusiones mecánicas y signos de cambio de color. Solo debe utilizarse la solución que sea transparente y esté libre de inclusiones mecánicas.

Administración intravenosa

El contenido del frasco debe reconstituirse con el diluyente en la cantidad indicada en la tabla 6. Agitar el frasco hasta que el polvo se disuelva completamente. Con agitación continua, la reconstitución de la solución se completa en 90 segundos.

Tabla 6

Contenido del frasco	Volumen del disolvente*, que debe añadirse al frasco
4 g / 0,5 g (4 g de piperacilina y 0,5 g de tazobactam)	20 ml

* Disolventes compatibles para la reconstitución:

• Solución inyectable de cloruro de sodio al 0,9 % (9 mg/mL);
• Agua estéril para inyección (1);
• Solución de glucosa al 5 %.

(1) El volumen máximo recomendado de agua estéril para inyección por dosis única es de 50 ml.

Las soluciones reconstituidas deben extraerse del frasco mediante una jeringa. Si la reconstitución se realiza según las recomendaciones, la extracción del contenido del frasco mediante jeringa garantizará la disponibilidad de la cantidad declarada de piperacilina/tazobactam.

Las soluciones reconstituidas pueden diluirse adicionalmente hasta el volumen deseado (de 50 ml a 150 ml) con uno de los siguientes disolventes compatibles:

• Solución inyectable de cloruro de sodio al 0,9 % (9 mg/mL);
• Solución de glucosa al 5 %;
• Agua estéril para inyección.

Uso concomitante con aminoglucósidos

Debido a la inactivación in vitro de los aminoglucósidos por los antibióticos beta-lactámicos, se recomienda la administración por separado del medicamento EUROTAZ y los aminoglucósidos. Si se indica un tratamiento concomitante con aminoglucósidos, el medicamento EUROTAZ y los aminoglucósidos deben reconstituirse, diluirse y administrarse por separado.

Cualquier medicamento no utilizado o residuos deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.

Solo para uso individual. La solución no utilizada debe desecharse.

Pediátricos.

Se puede administrar a niños a partir de 2 años de edad.

Sobredosis.

Síntomas. La mayoría de los síntomas adversos observados en caso de sobredosis (incluyendo náuseas, vómitos y diarrea) también se han descrito tras la administración de dosis normales. En los pacientes puede aparecer una excitabilidad neuromuscular aumentada o convulsiones tras la administración de dosis superiores a las recomendadas (especialmente en caso de insuficiencia renal).

Tratamiento. En caso de sobredosis, se debe interrumpir el tratamiento con piperacilina/tazobactam. No existe antídoto específico. El tratamiento será de soporte y sintomático, según la presentación clínica. Las concentraciones excesivas de piperacilina o tazobactam en suero pueden reducirse mediante hemodiálisis. Tras una dosis única de piperacilina/tazobactam de 3,375 g, el porcentaje de eliminación mediante hemodiálisis fue aproximadamente del 31 % para la piperacilina y del 39 % para el tazobactam, respectivamente.

Reacciones adversas.

En la mayoría de los casos, las reacciones adversas tras la administración del medicamento no fueron graves (diarrea, vómitos, náuseas, erupción cutánea) y fueron bien toleradas por los pacientes, sin necesidad de interrumpir el tratamiento.

La frecuencia de aparición de estas reacciones adversas es de ≥ 1/100 – < 1/10. Las reacciones adversas más graves son el colitis pseudomembranosa y la necrólisis epidérmica tóxica, que ocurren en 1 a 10 pacientes de cada 10000. La frecuencia de pancitopenia, shock anafiláctico y síndrome de Stevens-Johnson no puede evaluarse con los datos disponibles.

Las reacciones adversas que se indican a continuación están clasificadas por órganos y sistemas y por la frecuencia de aparición. Se utiliza la siguiente clasificación de la frecuencia de las reacciones adversas: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 – < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000 – < 1/100); raras (≥ 1/10000 – < 1/1000); muy raras (< 1/10000).

Sistemas de órganos	Muy frecuente	Frecuente	Infrecuente	Raro	Muy raro
Enfermedades infecciosas y parasitarias		infección fúngica (cándida)*		colitis pseudomembranosa, rinitis
Del sistema sanguíneo y linfático		trombocitopenia, anemia*	leucopenia	anemia, hemorragias (incluyendo púrpura, epistaxis, prolongación del tiempo de sangrado), agranulocitosis	pancitopenia, neutropenia, anemia hemolítica, trombocitosis, eosinofilia *
Del sistema inmunitario					reacciones anafilactoides o anafilácticas* (incluyendo shock*), reacciones de hipersensibilidad*
Del metabolismo y nutrición			hipocalemia
Del estado psíquico		insomnio			delirio*
Del sistema nervioso		dolor de cabeza	débilidad*		alucinaciones
Del sistema vascular			hipotensión arterial, flebitis, tromboflebitis, sensación de calor, mareo, enrojecimiento de la piel	taquicardia, arritmia
Del sistema respiratorio, órganos torácicos y mediastino				epistaxis, disnea	neumonía eosinofílica
Del aparato gastrointestinal	diarrea	dolor abdominal, vómitos, estreñimiento, náuseas, dispepsia		estomatitis, sequedad de boca
Del hígado y vías bilíferas					hepatitis*, ictericia
De la piel y tejido subcutáneo		erupción cutánea, prurito	eritema multiforme, urticaria, erupción maculopapular	necrólisis epidérmica tóxica*	síndrome de Stevens-Johnson, dermatitis exfoliativa, reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS), pustulosis exantemática generalizada aguda, dermatitis ampollar, púrpura
Del sistema musculoesquelético y tejido conectivo			artralgia, mialgia	debilidad muscular
De los riñones y vías urinarias					insuficiencia renal, nefritis tubulointersticial*
Alteraciones generales y reacciones en el lugar de administración		calor, reacciones en el lugar de administración	escalofríos	convulsiones
Indicadores de laboratorio		aumento de la actividad de la alanina aminotransferasa (ALAT), aspartato aminotransferasa (ASAT), fosfatasa alcalina; aumento del nivel de urea en sangre; aumento del nivel sérico de creatinina; disminución del nivel de proteína total, albúmina; prueba de Coombs positiva; aumento del tiempo de tromboplastina parcial activada	disminución del nivel de glucosa en sangre, aumento del nivel de bilirrubina en suero, prolongación del tiempo de protrombina		aumento del tiempo de coagulación sanguínea, aumento de la actividad de la histona acetiltransferasa (HAT)

*Casos de reacciones adversas a piperacilina/tazobactam registrados durante el período poscomercialización.

Al utilizar dosis altas, puede desarrollarse hipernatremia, temblores, encefalopatía (especialmente en pacientes con insuficiencia renal).

En pacientes con fibrosis quística, el tratamiento con piperacilina aumentó la probabilidad de presentar fiebre y erupciones cutáneas.

Efecto sobre los resultados de pruebas de laboratorio y otros exámenes diagnósticos
La administración del medicamento EURETAM puede provocar una reacción falsa positiva para glucosa en orina al utilizar el método con sales de cobre, fenómeno también observado con otras penicilinas. Se recomienda emplear métodos de determinación de glucosa basados en la oxidación enzimática de la glucosa.

Al utilizar varios métodos químicos para la medición de proteínas en orina, pueden obtenerse resultados falsos positivos. La administración del medicamento no afecta los resultados de la medición de proteínas en orina mediante tiras reactivas diagnósticas.

La prueba directa de Coombs puede dar un resultado falso positivo.

Se han notificado reacciones cruzadas con polisacáridos y polifuranosas que no son componentes de la pared celular de Aspergillus al utilizar el sistema de prueba Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA.

Los resultados positivos de las pruebas mencionadas anteriormente en pacientes tratados con el medicamento EURETAM deben confirmarse mediante otros métodos diagnósticos.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua

Duración del medicamento. 2 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 25 °C en el envase original.

Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Incompatibilidades.

El medicamento EURETAM no debe mezclarse en la misma jeringa o suero con otros medicamentos, excepto con los diluyentes especificados en la sección «Instrucciones de uso y dosis».

Cuando se administre simultáneamente con otros antibióticos (por ejemplo, aminoglucósidos), estas sustancias deben administrarse por separado. La mezcla in vitro de antibióticos beta-lactámicos con aminoglucósidos puede provocar una inactivación significativa del aminoglucósido.

El medicamento EURETAM no debe mezclarse con otras sustancias en jeringas o frascos para infusión, ya que su compatibilidad no ha sido establecida.

Este medicamento debe administrarse mediante un sistema de infusión independiente de cualquier otro fármaco, salvo que se haya demostrado compatibilidad.

Debido a la inestabilidad química del medicamento, EURETAM no debe administrarse conjuntamente con soluciones que contengan bicarbonato sódico.

La solución de Ringer con lactato (solución de Hartmann) es incompatible con el medicamento EURETAM.

EURETAM no debe añadirse a productos sanguíneos ni a hidrolizados de albúmina.

Envase.

1 vial por envase de cartón.

Categoría de dispensación.

Bajo receta médica.

Fabricante.

Astral SteriTech Private Limited.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

911, K.P.R.G., Makarpura, Vadodara, Gujarat - 390010, India.

Titular del registro.

ZEVITA.

Dirección del titular y/o representante del titular.

904, Habtown Viva, Western Express Highway, Jogeshwari West, Mumbai Suburban, Maharashtra, 400060, India.