Etrial 1 g

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE Etrial 1 g (ETRIAL 1 g)

Composizione:

principio attivo: ceftriaxone;

1 flacone contiene ceftriaxone sodico equivalente a ceftriaxone 1000 mg.

Forma farmaceutica. Polvere per soluzione per iniezione.

Principali proprietà fisico-chimiche: polvere cristallina da bianca a giallo-arancio.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antibatterici per uso sistemico. Altri antibiotici beta-lattamici. Cefalosporine di III generazione. Ceftriaxone.

Codice ATC J01D D04.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

La ceftriaxone inibisce la sintesi della parete cellulare batterica legandosi alle proteine leganti la penicillina. Di conseguenza, la biosintesi della parete cellulare (peptidoglicano) viene interrotta, portando così alla lisi della cellula batterica e alla sua morte.

Resistenza

La resistenza batterica alla ceftriaxone può svilupparsi a seguito di uno o più meccanismi:

• idrolisi da parte delle beta-lattamasi, comprese le beta-lattamasi ad ampio spettro, le carbapenemasi e gli enzimi Amp C, che possono essere indotti o costitutivamente espressi in alcuni batteri aerobi Gram-negativi;
• ridotta affinità delle proteine leganti la penicillina per la ceftriaxone;
• impermeabilità della membrana esterna nei batteri Gram-negativi;
• pompa di efflusso batterica.

Valori limite per la determinazione della sensibilità

I valori limite per la concentrazione inibitoria minima sono stati stabiliti dal Comitato europeo per i test di sensibilità agli antimicrobici (EUCAST):

Patogeno	Metodo di diluizione (concentrazione inibitoria minima, mg/l)
	Sensibile	Resistente
Enterobacteriaceae	≤ 1	> 2
Staphylococcus spp.	a.	a.
Streptococcus spp. (gruppi A, B, C e G)	b.	b.
Streptococcus pneumoniae	≤ 0,5c.	> 2
Streptococchi gruppo Viridans	≤ 0,5	>0,5
Haemophilus influenzae	≤ 0,12c.	> 0,12
Moraxella catarrhalis	≤ 1	> 2
Neisseria gonorrhoeae	≤ 0,12	> 0,12
Neisseria meningitidis	≤ 0,12 c.	> 0,12
Non legato alla specie	≤ 1d.	> 2

a. La conclusione sulla sensibilità è stata formulata sulla base della sensibilità alla cefossitina.

b. La conclusione sulla sensibilità è stata formulata sulla base della sensibilità alla penicillina.

c. Raramente si verificano isolati con concentrazione inibitoria minima superiore ai valori limite di sensibilità. In caso di riscontro, si raccomanda di effettuare un test di ripetizione e, in caso di conferma, inviare il campione al laboratorio di riferimento.

d. I valori limite si riferiscono a una dose giornaliera endovenosa di 1 g × 1 e a una dose elevata di almeno 2 g × 1.

Specie generalmente sensibili

Batteri aerobi Gram-positivi

Staphylococcus aureus (meticillino-sensibile)£, stafilococchi coagulasi-negativi (meticillino-sensibili)£, Streptococcus pyogenes (gruppo A), Streptococcus agalactiae (gruppo B), Streptococcus pneumoniae, Streptococchi del gruppo Viridans.

Batteri aerobi Gram-negativi

Borrelia burgdorferi, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Proteus mirabilis, Providencia spp., Treponema pallidum.

Specie per cui la resistenza acquisita può rappresentare un problema

Batteri aerobi Gram-positivi

Staphylococcus epidermidis+, Staphylococcus haemolyticus+, Staphylococcus hominis+

Batteri aerobi Gram-negativi

Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli%, Klebsiella pneumoniae%, Klebsiella oxytoca%, Morganella morganii, Proteus vulgaris, Serratia marcescens

Anaerobi

Bacteroides spp., Fusobacterium spp., Peptostreptococcus spp., Clostridium perfringens.

Microorganismi inizialmente resistenti

Batteri aerobi Gram-positivi

Enterococcus spp., Listeria monocytogenes

Batteri aerobi Gram-negativi

Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia

Anaerobi

Clostridium difficile

Altri

Chlamydia spp., Chlamydophila spp., Mycoplasma spp., Legionella spp., Ureaplasma urealyticum

£ Tutti gli stafilococchi resistenti alla meticillina sono resistenti alla ceftriaxone.

• Frequenza di resistenza >50% in almeno una regione.

% I ceppi produttori di beta-lattamasi ad ampio spettro sono sempre resistenti.

Farmacocinetica.

Assorbimento.

Somministrazione intramuscolare

Dopo iniezione intramuscolare, il livello plasmatico medio di ceftriaxone raggiunge circa la metà di quello osservato dopo somministrazione endovenosa della dose equivalente. La concentrazione massima plasmatica dopo somministrazione intramuscolare singola di 1 g di farmaco è di 81 mg/l e viene raggiunta entro 2–3 ore dall’assunzione. L’area sotto la curva concentrazione-tempo plasmatico dopo somministrazione intramuscolare è pari a quella ottenuta dopo somministrazione endovenosa della dose equivalente.

Somministrazione endovenosa

Dopo somministrazione endovenosa in bolo di ceftriaxone a dosi di 500 mg e 1 g, il livello plasmatico medio di ceftriaxone è rispettivamente di circa 120 e 200 mg/l. Dopo infusioni endovenose di ceftriaxone a dosi di 500 mg, 1 g e 2 g, i livelli plasmatici di ceftriaxone sono rispettivamente di circa 80, 150 e 250 mg/l.

Distribuzione.

Il volume di distribuzione della ceftriaxone è di 7–12 l. Concentrazioni superiori alle concentrazioni inibitorie minime per la maggior parte dei patogeni significativi sono riscontrabili nei tessuti, inclusi polmoni, cuore, vie biliari, fegato, tonsille, orecchio medio e mucosa nasale, ossa, nonché nei liquidi cerebrospinaziale, pleurico e sinoviale, e nel secreto prostatico. Un aumento dell’8–15% della concentrazione plasmatica massima (Cmax) è stato osservato con la somministrazione ripetuta; lo stato di equilibrio viene raggiunto nella maggior parte dei casi entro 48–72 ore, a seconda della via di somministrazione.

Penetrazione in tessuti specifici

La ceftriaxone penetra nelle meningi. La penetrazione è maggiore in caso di infiammazione delle meningi. La concentrazione plasmatica media massima di ceftriaxone nel liquido cerebrospinaziale nei pazienti con meningite batterica raggiunge fino al 25% di quella plasmatica, rispetto al 2% nei pazienti senza infiammazione meningea. Le concentrazioni massime di ceftriaxone nel liquido cerebrospinaziale vengono raggiunte circa 4–6 ore dopo l’iniezione endovenosa. La ceftriaxone attraversa la barriera placentare ed è attesa la sua presenza in piccole concentrazioni nel latte materno (vedi sezione «Uso durante la gravidanza o l’allattamento»).

Legame proteico

La ceftriaxone si lega reversibilmente all’albumina. Il legame alle proteine plasmatiche è di circa il 95% a concentrazioni plasmatiche inferiori a 100 mg/l. Il legame è saturabile e il grado di legame diminuisce all’aumentare della concentrazione (fino all’85% a concentrazioni plasmatiche di 300 mg/l).

Biotrasformazione

La ceftriaxone non subisce metabolismo sistemico, ma viene trasformata in metaboliti inattivi dalla flora intestinale.

Eliminazione

Il clearance plasmatico totale della ceftriaxone (legata e non legata) è di 10–22 ml/min. Il clearance renale è di 5–12 ml/min. Il 50–60% della ceftriaxone viene escreto immodificato attraverso i reni, principalmente per filtrazione glomerulare, e il 40–50% immodificato attraverso la bile. L’emivita della ceftriaxone negli adulti è di circa 8 ore.

Pazienti con insufficienza renale o epatica

Nei pazienti con alterazione della funzionalità renale o epatica, la farmacocinetica della ceftriaxone è modificata in modo minimo, con un lieve aumento dell’emivita (meno del doppio), anche nei pazienti con grave compromissione renale.

L’aumento moderato dell’emivita in caso di alterazione renale è spiegato da un aumento compensatorio del clearance extrarenale, dovuto alla riduzione del legame proteico e al conseguente aumento del clearance extrarenale totale della ceftriaxone.

Nei pazienti con alterazione della funzionalità epatica, l’emivita della ceftriaxone non aumenta grazie all’aumento compensatorio del clearance renale. Ciò avviene anche in seguito all’aumento della frazione libera di ceftriaxone nel plasma, che determina il paradosso osservato di aumento del clearance totale del farmaco con un aumento parallelo del volume di distribuzione.

Pazienti anziani

Nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni, l’emivita media è generalmente 2–3 volte maggiore rispetto a quella negli adulti giovani.

Bambini

L’emivita della ceftriaxone è prolungata nei neonati fino a 14 giorni di vita. La frazione libera di ceftriaxone può ulteriormente aumentare a causa di fattori come riduzione della filtrazione glomerulare e alterazione del legame proteico. Nei bambini, l’emivita è inferiore rispetto a quella nei neonati o negli adulti.

Il clearance plasmatico e il volume di distribuzione della ceftriaxone totale sono più elevati nei neonati, nei lattanti e nei bambini rispetto agli adulti.

Linearità/non linearità

La farmacocinetica della ceftriaxone è non lineare. Tutti i principali parametri farmacocinetici basati sulla concentrazione totale del farmaco, ad eccezione dell’emivita, dipendono dalla dose, diminuendo in misura minore rispetto alla proporzionalità alla dose. La non linearità è dovuta alla saturazione del legame alle proteine plasmatiche, pertanto si osserva per la ceftriaxone totale nel plasma, ma non per la frazione libera (non legata).

Relazione farmacocinetica/farmacodinamica

Come per altri beta-lattamici, l’indice farmacocinetico/farmacodinamico che mostra la migliore correlazione con l’efficacia in vivo è la percentuale dell’intervallo di dosaggio durante il quale la concentrazione libera rimane superiore alla concentrazione inibitoria minima della ceftriaxone per i singoli microrganismi bersaglio (cioè %T > concentrazione inibitoria minima).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Il medicinale deve essere utilizzato per il trattamento delle seguenti infezioni negli adulti e nei bambini, compresi i neonati a termine (alla nascita):

• meningite batterica;
• polmonite comunitaria;
• polmonite nosocomiale;
• otite media acuta;
• infezioni intra-addominali;
• infezioni complicate delle vie urinarie (inclusa la pielonefrite);
• infezioni ossee e articolari;
• infezioni complicate della cute e dei tessuti molli;
• gonorrea;
• sifilide;
• endocardite batterica.

Il medicinale può essere utilizzato per:

• il trattamento delle esacerbazioni acute della broncopneumopatia cronica ostruttiva negli adulti;
• il trattamento del borrelliosi di Lyme disseminata [fase precoce (II stadio) e fase tardiva (III stadio)] negli adulti e nei bambini, inclusi i neonati di età superiore a 15 giorni;
• la profilassi preoperatoria delle infezioni del sito chirurgico;
• la gestione dei pazienti con neutropenia febbrile con sospetto di infezione batterica;
• il trattamento dei pazienti con batteriemia sviluppatasi in seguito a una delle infezioni sopra elencate o in caso di sospetto di una di queste infezioni.

Il medicinale deve essere somministrato in associazione con altri agenti antibatterici qualora lo spettro dei batteri potenzialmente coinvolti non sia coperto dal suo spettro d'azione (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Si devono considerare le raccomandazioni ufficiali sull'uso appropriato degli agenti antibatterici.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al ceftriaxone o a qualsiasi altro cefalosporina. Anamnesi di gravi reazioni di ipersensibilità (ad esempio reazioni anafilattiche) a qualsiasi altro tipo di antibiotici beta-lattamici (penicilline, monobactam e carbapenemi).

Il ceftriaxone è controindicato:

nei neonati prematuri con età gestazionale corretta ≤ 41 settimane (età gestazionale + età postnatale)*;

nei neonati a termine (età ≤ 28 giorni):

• con iperbilirubinemia, ittero, ipoalbuminemia o acidosi, poiché in queste condizioni il legame del bilirubina è probabilmente alterato*;
• che necessitano (o per i quali si prevede che necessiteranno) di somministrazione endovenosa di preparati a base di calcio o di soluzioni infusionali contenenti calcio, poiché esiste il rischio di formazione di precipitati di sale calcico di ceftriaxone (vedere i paragrafi «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Effetti indesiderati»).

* Studi in vitro hanno dimostrato che il ceftriaxone può spostare il bilirubina dal legame con l'albumina plasmatica, il che potrebbe portare allo sviluppo di encefalopatia bilirubinica in questi pazienti.

Prima della somministrazione intramuscolare di ceftriaxone, è necessario escludere la presenza di controindicazioni all'uso della lidocaina qualora questa venga utilizzata come solvente (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e il foglio illustrativo della lidocaina, in particolare le controindicazioni).

Le soluzioni di ceftriaxone contenenti lidocaina non devono mai essere somministrate per via endovenosa.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

I solventi contenenti calcio, come la soluzione di Ringer o la soluzione di Hartmann, non devono essere utilizzati per ricostituire il medicinale nei flaconcini né per ulteriore diluizione della soluzione ricostituita destinata alla somministrazione endovenosa, poiché potrebbe formarsi un precipitato. I precipitati di sale calcico di ceftriaxone possono formarsi anche mescolando ceftriaxone con soluzioni contenenti calcio nello stesso sistema di infusione. Il ceftriaxone non deve essere somministrato contemporaneamente, mediante un sistema di infusione a Y, con soluzioni endovenose contenenti calcio, comprese le soluzioni per infusione prolungata contenenti calcio, come quelle per nutrizione parenterale. Tuttavia, in tutti i pazienti tranne i neonati, il ceftriaxone e le soluzioni contenenti calcio possono essere somministrati consecutivamente, uno dopo l'altro, a condizione che il sistema venga accuratamente lavato con un liquido compatibile tra le due infusioni. Studi in vitro effettuati con plasma del sangue del cordone ombelicale di adulti e neonati hanno dimostrato che nei neonati il rischio di formazione di precipitati di sale calcico di ceftriaxone è aumentato (vedere i paragrafi «Modalità di somministrazione e posologia», «Controindicazioni», «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego», «Effetti indesiderati», «Incompatibilità»).

L'associazione del medicinale con anticoagulanti orali può potenziare l'effetto dell'antagonista della vitamina K e il rischio di emorragia. Si raccomanda di monitorare frequentemente il rapporto normalizzato internazionale (INR) e di adeguare opportunamente la dose dell'antagonista della vitamina K sia durante che dopo il trattamento con ceftriaxone (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Esistono dati contrastanti riguardo al potenziale aumento della tossicità renale degli aminoglicosidi quando somministrati in associazione con cefalosporine. In questi casi, è necessario seguire attentamente le raccomandazioni cliniche per il monitoraggio dei livelli degli aminoglicosidi (e della funzionalità renale).

Uno studio in vitro ha mostrato effetti antagonisti quando cloramfenicolo è stato utilizzato in combinazione con ceftriaxone. L'importanza clinica di questi dati è sconosciuta.

Non sono stati riportati casi di interazione tra ceftriaxone e farmaci orali contenenti calcio, né interazioni tra ceftriaxone somministrato per via intramuscolare e farmaci contenenti calcio (per uso endovenoso o orale).

Nei pazienti che assumono ceftriaxone, possono verificarsi risultati falsamente positivi nel test di Coombs.

Il ceftriaxone, come altri antibiotici, può causare risultati falsamente positivi nei test per la galattosemia.

Analogamente, nei test per la ricerca del glucosio nelle urine con metodi non enzimatici, i risultati possono risultare falsamente positivi. Per questo motivo, durante il trattamento con ceftriaxone, il glucosio nelle urine deve essere determinato con metodi enzimatici.

Non sono state osservate alterazioni della funzionalità renale dopo la somministrazione concomitante di alte dosi di ceftriaxone e diuretici potenti (ad esempio furosemide).

La somministrazione concomitante di probenecid non riduce l'eliminazione del ceftriaxone.

Caratteristiche particolari di impiego.

Reazioni di ipersensibilità.

Come con tutti gli antibiotici beta-lattamici, sono stati segnalati casi di gravi reazioni di ipersensibilità, talvolta con esito fatale (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). Le reazioni di ipersensibilità possono anche evolvere in sindrome di Kounis, una grave reazione allergica che può portare a infarto miocardico (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). In caso di gravi reazioni di ipersensibilità, l’uso di ceftriaxone deve essere immediatamente interrotto e devono essere adottate le opportune misure di emergenza. Prima di iniziare il trattamento, occorre accertare se il paziente ha avuto in anamnesi gravi reazioni di ipersensibilità al ceftriaxone, ad altre cefalosporine o ad altri agenti beta-lattamici. Il ceftriaxone deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi di ipersensibilità non grave ad altri farmaci beta-lattamici.

Sono stati riportati casi di gravi reazioni cutanee avverse (sindrome di Stevens-Johnson o sindrome di Lyell/necrolisi epidermica tossica e reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici [DRESS]), potenzialmente letali, associate al trattamento con ceftriaxone; tuttavia, la frequenza di tali eventi è sconosciuta (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Interazione con medicinali contenenti calcio.

Sono stati descritti casi di precipitazione di sali di calcio di ceftriaxone nei polmoni e nei reni, con esito fatale, in neonati pretermine e a termine di età inferiore a 1 mese. In almeno uno di questi pazienti, ceftriaxone e calcio sono stati somministrati in momenti diversi e attraverso diverse linee endovenose. Non sono stati riportati casi confermati di precipitazione intravasale in pazienti diversi dai neonati a cui sono stati somministrati ceftriaxone e soluzioni contenenti calcio o altri medicinali contenenti calcio. Studi in vitro hanno dimostrato che i neonati presentano un rischio aumentato di formazione di precipitati di sali di calcio di ceftriaxone rispetto ai pazienti di altre fasce d’età.

Il ceftriaxone non deve essere mescolato né somministrato contemporaneamente, a qualsiasi età, con soluzioni per infusione endovenosa contenenti calcio, anche se utilizzando linee di infusione diverse o somministrando i farmaci in siti diversi. Tuttavia, nei pazienti di età superiore a 28 giorni, ceftriaxone e soluzioni contenenti calcio possono essere somministrati in successione, uno dopo l’altro, a condizione che siano somministrati attraverso linee di infusione diverse in siti diversi del corpo oppure che la linea di infusione sia sostituita o accuratamente lavata con soluzione fisiologica tra le due somministrazioni, per prevenire la formazione di precipitati. Nei pazienti che richiedono infusione continua di soluzioni contenenti calcio per nutrizione parenterale totale (NPT), gli operatori sanitari possono considerare l’uso di antibiotici alternativi il cui impiego non comporti tale rischio di precipitazione. Se l’uso di ceftriaxone in pazienti che necessitano di nutrizione parenterale continua è considerato necessario, le soluzioni per NPT e il ceftriaxone possono essere somministrati contemporaneamente, sebbene attraverso linee di infusione diverse e in siti diversi del corpo. In alternativa, l’infusione delle soluzioni per NPT può essere sospesa durante l’infusione di ceftriaxone e le linee di infusione devono essere lavate tra le somministrazioni (vedere i paragrafi «Controindicazioni», «Effetti indesiderati», «Farmacocinetica» e «Incompatibilità»).

Bambini.

La sicurezza e l’efficacia del medicinale nei neonati, lattanti e bambini sono state stabilite per le dosi descritte nel paragrafo «Posologia e modo di somministrazione». Studi hanno dimostrato che il ceftriaxone, come altre cefalosporine, può dislocare il bilirubina dal legame con l’albumina plasmatica.

Il ceftriaxone è controindicato nei neonati pretermine e nei neonati a termine a rischio di sviluppare encefalopatia da bilirubina (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

Anemia emolitica immunomediata.

Sono stati osservati casi di anemia emolitica immunomediata in pazienti trattati con antibiotici della classe delle cefalosporine, inclusa la ceftriaxone (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). Sono stati riportati casi gravi di anemia emolitica, anche con esito fatale, durante il trattamento con il farmaco sia negli adulti che nei bambini.

Se durante il trattamento con ceftriaxone si sviluppa anemia, si deve considerare la diagnosi di anemia associata all’uso di cefalosporine e si deve interrompere il trattamento con ceftriaxone fino a quando non ne sia stabilita l’etiologia.

Trattamento prolungato.

Nel caso di trattamento prolungato, è necessario effettuare regolarmente un emocromo completo.

Colite / crescita eccessiva di microrganismi non sensibili.

Sono stati riportati casi di colite e colite pseudomembranosa associati all’uso di antibiotici, compreso il ceftriaxone, durante o dopo il trattamento con quasi tutti gli antibiotici. La gravità di queste patologie può variare da lieve a potenzialmente letale. È quindi importante considerare questa diagnosi in pazienti che sviluppano diarrea durante o dopo il trattamento con ceftriaxone (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). Si deve valutare l’interruzione della terapia con ceftriaxone e l’inizio di un trattamento specifico contro Clostridium difficile. I medicinali che inibiscono la peristalsi non devono essere utilizzati.

Come con altri antibiotici, possono svilupparsi superinfezioni causate da microrganismi non sensibili al farmaco.

Insufficienza renale ed epatica grave.

Nei casi di grave insufficienza renale ed epatica, si raccomanda un attento monitoraggio clinico della sicurezza e dell’efficacia del farmaco (vedere il paragrafo «Posologia e modo di somministrazione»).

Effetto sui risultati dei test sierologici.

Durante il trattamento con il medicinale, il test di Coombs può dare risultati falsamente positivi. Il farmaco può anche causare risultati falsamente positivi nel test per la galattosemia (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Con i metodi non enzimatici per la determinazione del glucosio nelle urine possono verificarsi risultati falsamente positivi. Durante il trattamento con ceftriaxone, il glucosio nelle urine deve essere determinato con metodi enzimatici (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Per i pazienti sottoposti a emodialisi, non è necessario modificare la dose del medicinale dopo la procedura, ma è necessario monitorare la concentrazione plasmatica del farmaco, poiché la velocità di eliminazione in questi pazienti può essere ridotta.

Sodio.

Ogni grammo di medicinale contiene 3,6 mmol di sodio. Ciò deve essere tenuto in considerazione nei pazienti che seguono una dieta con contenuto controllato di sodio.

Spettro di attività antibatterica.

Il ceftriaxone ha uno spettro di attività antibatterica limitato e potrebbe non essere adatto per l’uso come monoterapia in alcuni tipi di infezione, salvo nei casi in cui il patogeno sia già stato identificato (vedere il paragrafo «Posologia e modo di somministrazione»). Nel caso di infezioni polimicrobiche in cui tra i patogeni sospetti vi siano microrganismi resistenti al ceftriaxone, si deve considerare l’uso di antibiotici aggiuntivi.

Uso della lidocaina.

Se come solvente viene usata soluzione di lidocaina, il ceftriaxone può essere somministrato solo per via intramuscolare. Prima della somministrazione del farmaco, si devono considerare attentamente le controindicazioni, le precauzioni e le altre informazioni pertinenti riportate nel foglio illustrativo della lidocaina (vedere il paragrafo «Controindicazioni»). La soluzione di lidocaina non deve mai essere somministrata per via endovenosa.

Litiasi biliare.

In caso di ombre ecografiche, si deve considerare la possibilità di precipitazione di sali di calcio di ceftriaxone. Sono state osservate ombre ecografiche nel colecisti, erroneamente interpretate come calcoli biliari, la cui frequenza aumenta con dosi di ceftriaxone pari o superiori a 1 g/die. Particolare cautela è richiesta nell’uso del farmaco nei bambini. Tali precipitati scompaiono dopo l’interruzione del trattamento con ceftriaxone. In rari casi, la formazione di precipitati di sali di calcio di ceftriaxone è stata associata a sintomi. In caso di sintomi, si raccomanda un trattamento conservativo non chirurgico e il medico deve decidere se interrompere il trattamento, valutando il rapporto rischio/beneficio nel singolo caso (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Stasi biliare.

Sono stati riportati casi di pancreatite, possibilmente causata da ostruzione delle vie biliari, in pazienti trattati con ceftriaxone (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). La maggior parte di questi pazienti aveva fattori di rischio per lo sviluppo di colestasi e formazione di fango biliare, come terapie prolungate, malattia grave e nutrizione parenterale totale. Non si può escludere che la formazione di precipitati nelle vie biliari in seguito all’uso del farmaco possa essere un fattore iniziale o concomitante nello sviluppo di questo disturbo.

Litiasi renale.

Sono stati riportati casi di formazione di calcoli renali, che scompaiono dopo l’interruzione del trattamento con ceftriaxone (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). In caso di sintomi, si deve effettuare un’ecografia. La decisione sull’uso del medicinale in pazienti con anamnesi di calcoli renali o ipercalciuria spetta al medico, sulla base della valutazione del rapporto rischio/beneficio nel singolo caso.

Reazione di Jarisch-Herxheimer.

Dopo l’inizio del trattamento con ceftriaxone, in alcuni pazienti con infezione da spirochete può verificarsi la reazione di Jarisch-Herxheimer. Questa reazione di solito si risolve spontaneamente o può essere trattata sintomaticamente. In caso di reazione di Jarisch-Herxheimer, il trattamento antibiotico non deve essere interrotto.

Encefalopatia.

È stata segnalata encefalopatia con l’uso di ceftriaxone (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»), in particolare in pazienti anziani con grave insufficienza renale (vedere il paragrafo «Posologia e modo di somministrazione») o con disturbi del sistema nervoso centrale. Se si sospetta un’encefalopatia legata al ceftriaxone (ad esempio, riduzione del livello di coscienza, alterazione dello stato mentale, mioclonia, convulsioni), si deve considerare l’interruzione del trattamento con ceftriaxone.

Smaltimento del medicinale non utilizzato e del medicinale scaduto: è necessario ridurre al minimo l’introduzione del medicinale nell’ambiente. Il medicinale non deve essere gettato nelle acque reflue né nei rifiuti domestici. Per lo smaltimento, deve essere utilizzato un sistema di raccolta apposito, se disponibile.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza. Il ceftriaxone attraversa la barriera placentare. I dati sull’uso di ceftriaxone in donne in gravidanza sono limitati. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sull’embrione/feto o sullo sviluppo peri- e postnatale. Durante la gravidanza, in particolare nel I trimestre, il ceftriaxone può essere usato solo se il beneficio supera il rischio.

Allattamento. Il ceftriaxone passa nel latte materno in basse concentrazioni, ma con dosi terapeutiche non si prevede alcun effetto sui neonati allattati. Tuttavia, non si può escludere il rischio di diarrea o infezioni fungine delle mucose. Si deve considerare la possibilità di sensibilizzazione. Si deve decidere se interrompere l’allattamento o interrompere/astenersi dall’uso di ceftriaxone, tenendo conto del beneficio dell’allattamento al seno per il neonato e del beneficio della terapia per la donna.

Fertilità. Negli studi sulla funzione riproduttiva non sono state osservate evidenze di effetti indesiderati sulla fertilità maschile o femminile.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Durante il trattamento con ceftriaxone possono verificarsi effetti indesiderati come capogiri, che possono influenzare la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere cauti quando guidano veicoli o lavorano con macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Dosaggio

Il dosaggio del medicinale dipende dalla gravità, sensibilità, localizzazione e tipo di infezione, nonché dall'età e dalla funzionalità epatica e renale del paziente.

Di seguito sono riportate le dosi raccomandate in base alle indicazioni. Nei casi particolarmente gravi, si deve utilizzare la dose più alta all'interno del range raccomandato.

Adulti e bambini di età pari o superiore a 12 anni (≥ 50 kg).

Dosaggio di ceftriaxone*	Frequenza di somministrazione**	Indicazioni
1–2 g	una volta al giorno	Pneumonia acquisita in comunità Acuta riacutizzazione della malattia polmonare ostruttiva cronica Infezioni intra-addominali Infezioni complicate delle vie urinarie (compreso il pielonefrite)
2 g	una volta al giorno	Pneumonia nosocomiale Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli Infezioni ossee e articolari
2–4 g	una volta al giorno	Gestione di pazienti con neutropenia in cui si è sviluppata febbre e vi è sospetto di infezione batterica Endocardite batterica Meningite batterica

* In caso di batteriemia documentata, si deve considerare l'uso della dose più alta all'interno della gamma raccomandata.

** Quando si utilizzano dosi superiori a 2 g al giorno, può essere opportuno somministrare il medicinale due volte al giorno (a intervalli di 12 ore).

Indicazioni negli adulti e nei bambini di età pari o superiore a 12 anni (≥ 50 kg) che richiedono schemi posologici particolari

Otitide media acuta

Può essere utilizzata una singola dose intramuscolare di 1–2 g del medicinale.

Alcuni dati indicano che, nei casi in cui le condizioni del paziente sono gravi o la terapia precedente è risultata inefficace, il medicinale può essere efficace se somministrato per via intramuscolare alla dose di 1–2 g al giorno per 3 giorni.

Profilassi preoperatoria delle infezioni nel sito chirurgico

2 g come dose singola prima dell'intervento.

Gonorrea

Dose singola di 500 mg per via intramuscolare.

Sifilide

La dose raccomandata è di 500 mg – 1 g una volta al giorno, con aumento della dose fino a 2 g una volta al giorno in caso di sifilide neurologica, per un periodo di 10–14 giorni. Le raccomandazioni posologiche per la sifilide, compresa la sifilide neurologica, si basano su dati limitati. Si devono inoltre prendere in considerazione le raccomandazioni nazionali o locali.

Borrelia disseminata di Lyme [fase precoce (II stadio) e fase tardiva (III stadio)]

2 g una volta al giorno per 14–21 giorni. La durata raccomandata del trattamento può variare; si devono inoltre considerare le raccomandazioni nazionali o locali.

Bambini

Neonati, lattanti e bambini di età compresa tra 15 giorni e 12 anni (< 50 kg)

Ai bambini con un peso corporeo di 50 kg o superiore devono essere somministrate le dosi abituali per adulti.

Dosaggio di ceftriaxone*	Frequenza di somministrazione**	Indicazioni
50–80 mg/kg	1 volta al giorno	Infezioni intra-addominali Infezioni complicate delle vie urinarie (inclusa pielonefrite) Polmonite acquisita in comunità Polmonite nosocomiale
50–100 mg/kg (massimo 4 g)	1 volta al giorno	Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli Infezioni ossee e articolari Trattamento di pazienti con neutropenia in cui si è sviluppata febbre e vi è sospetto di infezione batterica
80–100 mg/kg (massimo 4 g)	1 volta al giorno	Meningite batterica
100 mg/kg (massimo 4 g)	1 volta al giorno	Endocardite batterica

* In caso di batteriemia documentata, si dovrebbe prendere in considerazione l'uso della dose più alta all'interno dell'intervallo raccomandato.

** Quando si utilizzano dosi superiori a 2 g al giorno, può essere opportuno somministrare il farmaco due volte al giorno (con intervallo di 12 ore).

Indicazioni nei neonati, lattanti e bambini da 15 giorni fino a 12 anni (< 50 kg) che richiedono schemi posologici particolari

Otitide media acuta

Per il trattamento iniziale dell'otite media acuta, può essere utilizzata una singola iniezione intramuscolare del farmaco alla dose di 50 mg/kg. Alcuni dati indicano che nel caso in cui le condizioni del bambino siano gravi o il precedente trattamento si sia rivelato inefficace, il farmaco può risultare efficace se somministrato per via intramuscolare alla dose di 50 mg/kg al giorno per 3 giorni.

Profilassi preoperatoria delle infezioni del sito chirurgico

50–80 mg/kg singola dose prima dell'intervento chirurgico.

Sifilide

La dose raccomandata è di 75–100 mg/kg (massimo 4 g) una volta al giorno per 10–14 giorni. Le raccomandazioni posologiche per la sifilide, compresa la neurosifilide, si basano su dati molto limitati. Si devono inoltre considerare le raccomandazioni nazionali o locali.

Borrelliosi di Lyme disseminata [fase precoce (fase II) e fase tardiva (fase III)]

50–80 mg/kg una volta al giorno per 14–21 giorni. La durata raccomandata del trattamento può variare; si devono inoltre considerare le raccomandazioni nazionali o locali.

Neonati da 0 a 14 giorni di età

Il medicinale è controindicato nei neonati pretermine di età inferiore a 41 settimane, calcolata in base all'età gestazionale (età gestazionale + età cronologica).

Dosis di ceftriaxone*	Frequenza di somministrazione	Indicazioni
20–50 mg/kg	1 volta al giorno	Infezioni intraddominali Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli Infezioni complicate delle vie urinarie (inclusa la pielonefrite) Polmonite acquisita in comunità Polmonite nosocomiale Infezioni ossee e articolari Gestione dei pazienti con neutropenia in cui si è sviluppata febbre e vi è sospetto di infezione batterica
50 mg/kg	1 volta al giorno	Meningite batterica Endocardite batterica

* In caso di batteriemia documentata, si deve considerare l'uso della dose più alta all'interno della gamma raccomandata.

Non si deve superare la dose massima giornaliera di 50 mg/kg.

Indicazioni nei neonati da 0 a 14 giorni di età che richiedono schemi posologici particolari

Otitide media acuta

Per il trattamento iniziale dell'otite media acuta può essere somministrata una singola iniezione intramuscolare di ceftriaxone alla dose di 50 mg/kg.

Profilassi preoperatoria delle infezioni del sito chirurgico

20–50 mg/kg una volta sola prima dell'intervento chirurgico.

Sifilide

Dose raccomandata: 50 mg/kg una volta al giorno per 10–14 giorni. Le raccomandazioni posologiche per la sifilide, inclusa la neurosifilide, si basano su dati molto limitati. Si devono inoltre considerare le raccomandazioni nazionali o locali.

Durata del trattamento

La durata del trattamento dipende dall'andamento della malattia. Considerando le raccomandazioni generali per la terapia antibiotica, il trattamento con ceftriaxone deve proseguire per 48–72 ore dopo la scomparsa dei sintomi febbrili o la conferma dell'eradicazione dell'infezione batterica.

Pazienti anziani

In presenza di funzionalità renale e epatica adeguata, non è necessaria alcuna correzione posologica nei pazienti anziani.

Pazienti con insufficienza epatica

I dati disponibili indicano che non è necessario modificare la dose nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata, a condizione che la funzionalità renale sia normale.

Non sono disponibili dati negli studi sui pazienti con grave insufficienza epatica (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Pazienti con insufficienza renale

Non è necessario ridurre la dose di ceftriaxone nei pazienti con funzionalità renale compromessa, a condizione che la funzionalità epatica sia normale. Solo nei casi di insufficienza renale in fase preterminale (clearance della creatinina inferiore a 10 ml/min) la dose giornaliera di ceftriaxone non deve superare i 2 g.

Nei pazienti sottoposti a dialisi, non è necessaria alcuna somministrazione aggiuntiva del farmaco dopo la dialisi. Il ceftriaxone non viene eliminato con dialisi peritoneale o emodialisi. Si raccomanda un attento monitoraggio clinico della sicurezza ed efficacia del farmaco.

Pazienti con grave compromissione concomitante della funzione epatica e renale

In caso di grave compromissione contemporanea della funzione renale ed epatica, si raccomanda un attento monitoraggio clinico della sicurezza ed efficacia del farmaco.

Modalità di somministrazione

Somministrazione intramuscolare

Il medicinale può essere somministrato mediante iniezione intramuscolare profonda. L'iniezione intramuscolare deve essere effettuata al centro di un muscolo relativamente grande. Si raccomanda di non somministrare più di 1 g in un'unica sede.

Se lidocaina viene utilizzata come solvente, la soluzione ottenuta non deve mai essere somministrata per via endovenosa (vedere la sezione «Controindicazioni»). Si raccomanda inoltre di consultare il foglio illustrativo della lidocaina.

Somministrazione endovenosa

Il medicinale può essere somministrato mediante infusione endovenosa di durata non inferiore a 30 minuti (via preferita) oppure mediante iniezione endovenosa lenta di durata superiore a 5 minuti. La somministrazione endovenosa intermittente deve essere effettuata in 5 minuti preferibilmente in vene di grosso calibro. Le dosi endovenose di 50 mg/kg o superiori devono essere somministrate per infusione nei neonati e nei bambini fino a 12 anni di età. Nei neonati, le dosi endovenose devono essere somministrate nell'arco di 60 minuti al fine di ridurre il potenziale rischio di encefalopatia da bilirubina (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali»). La somministrazione intramuscolare deve essere considerata quando la via endovenosa non è possibile o meno accettabile per il paziente. Le dosi superiori a 2 g devono essere somministrate per via endovenosa.

Il ceftriaxone è controindicato nei neonati (≤ 28 giorni) che necessitano (o per i quali si prevede che necessiteranno) di trattamento con soluzioni endovenose contenenti calcio, inclusi i fluidi per infusione contenenti calcio, come la nutrizione parenterale, a causa del rischio di formazione di precipitati di sali calcici di ceftriaxone (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Non si devono utilizzare solventi contenenti calcio, come la soluzione di Ringer o la soluzione di Hartmann, per ricostituire il ceftriaxone nei flaconcini o per ulteriore diluizione della soluzione ricostituita per somministrazione endovenosa, poiché potrebbe formarsi un precipitato. La formazione di precipitati di sali calcici di ceftriaxone può verificarsi anche mescolando il ceftriaxone con soluzioni contenenti calcio nello stesso sistema di infusione endovenosa. Pertanto, non si devono mescolare né somministrare contemporaneamente il ceftriaxone con soluzioni contenenti calcio (vedere le sezioni «Controindicazioni», «Avvertenze speciali» e «Incompatibilità»).

Per la profilassi preoperatoria delle infezioni del sito chirurgico, il ceftriaxone deve essere somministrato da 30 a 90 minuti prima dell'intervento chirurgico.

Concentrazioni raccomandate delle soluzioni:

• concentrazione per iniezione endovenosa: 100 mg/ml;
• concentrazione per infusione endovenosa: 50 mg/ml.

Preparazione delle soluzioni per iniezione e infusione:

si raccomanda l'uso di soluzioni appena preparate.

Il medicinale non deve essere miscelato nello stesso siringa con alcun altro farmaco, eccetto la soluzione allo 1 % di cloridrato di lidocaina (solo per iniezioni intramuscolari).

La linea di infusione deve essere risciacquata dopo ogni somministrazione.

Preparazione delle soluzioni per somministrazione:

Per iniezione endovenosa: sciogliere 1 g di farmaco in 10 ml di acqua per preparazioni iniettabili. La soluzione deve essere somministrata in 5 minuti direttamente in vena o attraverso un tubo per infusione endovenosa.

Per somministrazione intramuscolare: sciogliere 1 g di farmaco in 3,5 ml di soluzione allo 1 % di cloridrato di lidocaina. La soluzione deve essere somministrata mediante iniezione intramuscolare profonda. Le dosi superiori a 1 g devono essere divise e somministrate in più di una sede.

Il volume di spostamento di 1 g di farmaco è di 0,71 ml in acqua per preparazioni iniettabili e in soluzione allo 1 % di cloridrato di lidocaina. Aggiungendo 10 ml di acqua per preparazioni iniettabili, la concentrazione finale della soluzione ricostituita è di 93,37 mg/ml. Aggiungendo 3,5 ml di soluzione allo 1 % di cloridrato di lidocaina, la concentrazione finale della soluzione ricostituita è di 237,53 mg/ml.

Pazienti pediatrici.

Il medicinale deve essere somministrato ai bambini secondo la posologia indicata nella sezione «Modalità di somministrazione e dosi».

Sovradosaggio.

In caso di sovradosaggio possono verificarsi nausea, vomito e diarrea. In caso di sovradosaggio, emodialisi o dialisi peritoneale non riducono le concentrazioni eccessive del farmaco nel plasma. Non esiste un antidoto specifico. Il trattamento del sovradosaggio è sintomatico.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati più frequentemente osservati con l'uso di ceftriaxone sono eosinofilia, leucopenia, trombocitopenia, diarrea, eruzioni cutanee e aumento dei livelli degli enzimi epatici.

La frequenza degli effetti indesiderati da ceftriaxone è stata determinata in base ai dati degli studi clinici.

La frequenza degli effetti è classificata come segue:

molto comune (≥ 1/10);

comune (≥ 1/100 < 1/10);

non comune (≥ 1/1000 < 1/100);

raro (≥ 1/10000 < 1/1000);

frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Infezioni e infestazioni: non comune — infezioni fungine genitali; raro — colite pseudomembranosa^b; frequenza non nota^a — superinfezioni^b.

Patologie del sistema emolinfopoietico: comune — eosinofilia, leucopenia, trombocitopenia; non comune — granulocitopenia, anemia, alterazioni della coagulazione; frequenza non nota^a — anemia emolitica^b, agranulocitosi.

Patologie cardiache: sindrome di Kounis.

Patologie del sistema immunitario: frequenza non nota^a — shock anafilattico, reazioni anafilattiche, reazioni anafilattoidi, reazioni di ipersensibilità^b, reazione di Jarisch-Herxheimer^b.

Patologie del sistema nervoso: non comune — cefalea, capogiri; raro — encefalopatia; frequenza non nota^a — convulsioni.

Patologie dell'orecchio e del labirinto: frequenza non nota^a — vertigini.

Patologie dell'apparato respiratorio, toracico e mediastinico: raro — broncospasmo.

Patologie gastrointestinali: comune — diarrea^b, feci molli; non comune — nausea, vomito; frequenza non nota^a — pancreatite^b, stomatite, glossite.

Patologie epatobiliari: comune — aumento dei livelli degli enzimi epatici; frequenza non nota^a — precipitati nella colecisti^b, ittero nucleare, epatite^c, epatite colostatica^b,c.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: comune — eruzione cutanea; non comune — prurito; raro — orticaria; frequenza non nota^a — sindrome di Stevens-Johnson^b, necrolisi epidermica tossica^b, eritema multiforme, pustolosi esantematica acuta generalizzata, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)^b.

Patologie renali e delle vie urinarie: raro — ematuria, glucosuria; frequenza non nota^a — oliguria, formazione di precipitati nei reni (reversibile).

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione: non comune — flebite, dolore nel sito di iniezione, malessere; raro — edema, brividi.

Esami di laboratorio: non comune — aumento della creatinina nel sangue; frequenza non nota^a — risultati falsamente positivi del test di Coombs^b, risultati falsamente positivi del test per galattosemia^b, risultati falsamente positivi dei metodi non enzimatici per la determinazione del glucosio^b.

^a Basato su segnalazioni post-commercializzazione. Poiché queste reazioni sono segnalate in modo spontaneo e la dimensione della popolazione esposta non è nota, non è possibile stimare con precisione la loro frequenza; pertanto, la frequenza è classificata come non nota.

^b Vedi sezione «Informazioni importanti sull'uso».

^c Generalmente di carattere reversibile alla sospensione della ceftriaxone.

Infezioni e infestazioni.

I casi di diarrea dopo l'uso di ceftriaxone possono essere correlati a Clostridium difficile. Si raccomanda di somministrare un'adeguata quantità di liquidi ed elettroliti (vedi sezione «Informazioni importanti sull'uso»).

Precipitati del sale calcico di ceftriaxone.

Sono stati riportati casi rari ma gravi di effetti indesiderati, talvolta con esito fatale, in neonati prematuri e a termine (età < 28 giorni) ai quali era stata somministrata ceftriaxone per via endovenosa in associazione con farmaci contenenti calcio. All'esame autoptico sono stati riscontrati precipitati del sale calcico di ceftriaxone nei polmoni e nei reni. L'elevato rischio di formazione di precipitati nei neonati è dovuto al ridotto volume ematico e al tempo di emieliminazione più lungo rispetto agli adulti (vedi sezioni «Controindicazioni», «Informazioni importanti sull'uso» e «Farmacodinamica»).

Sono stati riportati casi di formazione di precipitati nei reni, soprattutto in bambini di età superiore ai 3 anni, che avevano ricevuto alte dosi giornaliere del farmaco (ad es. ≥ 80 mg/kg/die) o dosi totali superiori a 10 grammi, nonché in presenza di ulteriori fattori di rischio (ad es. ridotto apporto idrico o immobilizzazione). Il rischio di formazione di precipitati aumenta nei pazienti immobilizzati e in quelli disidratati. I precipitati possono essere sintomatici o asintomatici, possono causare insufficienza renale e anuria e generalmente regrediscono alla sospensione della ceftriaxone (vedi sezione «Informazioni importanti sull'uso»).

Sono stati riportati casi di formazione di precipitati del sale calcico di ceftriaxone nella colecisti, soprattutto in pazienti trattati con dosi superiori alla dose raccomandata standard. Negli studi prospettici condotti nei bambini, la frequenza di formazione di precipitati dopo somministrazione endovenosa del farmaco è risultata variabile, in alcuni studi superiore al 30%. La somministrazione lenta del farmaco (in 20-30 minuti) riduce visibilmente la frequenza di formazione di precipitati. La formazione di precipitati è generalmente asintomatica, ma in rari casi possono verificarsi sintomi clinici come dolore, nausea e vomito. In tali casi si raccomanda un trattamento sintomatico. I precipitati regrediscono generalmente alla sospensione della ceftriaxone (vedi sezione «Informazioni importanti sull'uso»).

Durata della validità.

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare al riparo dalla luce a una temperatura non superiore a 30 °C, nella confezione originale.

La soluzione ricostituita deve essere utilizzata entro 6 ore se conservata a una temperatura non superiore a 25 °C, oppure entro 24 ore se conservata in frigorifero (2-8 °C).

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità.

La ceftriaxone è incompatibile con amsacrina, vancomicina, fluconazolo e aminoglicosidi. Non deve essere mescolata né somministrata in associazione con altri farmaci, eccetto quelli indicati nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia». La ceftriaxone non deve essere mescolata con soluzioni contenenti calcio, come la soluzione di Ringer o la soluzione di Hartmann, poiché possono formarsi precipitati. La ceftriaxone non deve essere mescolata né somministrata contemporaneamente con soluzioni contenenti calcio, comprese le soluzioni per nutrizione parenterale (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Informazioni importanti sull'uso» e «Effetti indesiderati»).

Confezione.

1 flaconcino per confezione in cartone.

Categoria farmaceutica.

Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore.

Sens Laboratories Pvt. Ltd.

Indirizzo del produttore e sede legale.

VI/51B, P.O. No. 2, Kothuval, Pala, Kottayam – 686 573, Kerala, India.