Estramon 50

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE ESTRAMON 50 (ESTRAMON® 50)

Composizione:

Principio attivo: estradiolo;

1 cerotto di dimensioni 20 cm² con velocità media di rilascio di estradiolo di 50 µg al giorno contiene 4 mg di estradiolo;

Eccipienti: concentrato di d-α-tocoferolo, copolimero acrilico, supporto Pegoterat.

Forma farmaceutica. Cerotto transdermico.

Proprietà fisico-chimiche principali: cerotto ellittico opaco e incolore, fissato su una pellicola protettiva incolore.

Gruppo farmacoterapeutico. Ormoni delle ghiandole sessuali e farmaci utilizzati nelle patologie dell'apparato genitale. Codice ATC G03C A03.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Il sistema transdermico contiene estradiolo (17ß-estradiolo), chimicamente e biologicamente simile all’estradiolo endogeno umano. L’estradiolo sostituisce la perdita della produzione di estrogeni nelle donne in menopausa e allevia i sintomi della menopausa. Gli estrogeni prevengono la perdita di massa ossea dopo la menopausa o dopo ovariectomia.

Dati degli studi clinici

Miglioramento dei sintomi causati dalla carenza di estrogeni e impatto sulle emorragie. Il miglioramento dei sintomi climaterici si ottiene già nelle prime settimane di trattamento.

Prevenzione dell’osteoporosi.

• La carenza di estrogeni in menopausa è associata a un aumento del metabolismo osseo e alla perdita di massa ossea.
• L’effetto degli estrogeni sulla densità ossea è dose-dipendente. È evidente che la protezione si mantiene finché il trattamento prosegue. Dopo l’interruzione della terapia ormonale sostitutiva (HRT), la perdita di massa ossea è paragonabile a quella delle donne non trattate.
• I risultati dello studio dell’Iniziativa per la Salute della Donna (WHI) e i metanalisi di altri studi indicano che l’uso attuale di HRT, da sola o in combinazione con un progestinico, in donne prevalentemente sane riduce il rischio di fratture dell’anca, della colonna vertebrale e di altre fratture osteoporotiche. L’HRT può anche prevenire le fratture in donne con bassa densità ossea e/o osteoporosi confermata, tuttavia le informazioni disponibili in merito sono limitate.

Farmacocinetica.

Absorbimento.

L’applicazione dell’estradiolo sotto forma di sistema transdermico garantisce un rilascio prolungato e uniforme nell’organismo. La concentrazione plasmatica di estradiolo può essere controllata, prevenendo il rischio di sovradosaggio. Dopo l’applicazione del cerotto Estramon 50, l’estradiolo viene ben assorbito attraverso la cute integra, garantendo un livello costante nel circolo sanguigno durante il trattamento. La velocità media giornaliera calcolata di rilascio dell’estradiolo è di 50 µg al giorno. A differenza delle formulazioni per uso orale, l’applicazione transdermica dell’estradiolo permette di evitare il marcato metabolismo durante il primo passaggio epatico.

Bio disponibilità.

Con l’applicazione regolare del cerotto Estramon 50, la concentrazione media plasmatica di estradiolo è di circa 34 pg/ml, con una concentrazione massima di circa 48 pg/ml. Dopo la rimozione del cerotto, i livelli di estradiolo tornano ai valori iniziali entro 12-24 ore.

Distribuzione.

L’estradiolo si lega per oltre il 50% alle proteine plasmatiche, in particolare al globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG) e all’albumina. Solo il 2% dell’estradiolo rimane libero e biologicamente attivo.

Biotrasformazione.

L’estradiolo somministrato per via transdermica viene metabolizzato secondo le stesse vie dell’ormone endogeno. L’estradiolo viene metabolizzato principalmente nel fegato, dove viene convertito in estrone, poi in estriolo, epi-estriolo e catecol-estrogeni, che successivamente vengono coniugati formando solfati e glucuronidi. Le isoforme del citocromo P-450 CYP1A2 e CYP3A4 catalizzano l’idrossilazione dell’estradiolo legato all’estriolo. Nell’organismo umano, l’estriolo subisce glucuronidazione mediata dagli enzimi UGT1A1 e UGT2B7. I metaboliti dell’estradiolo vengono inoltre trasformati attraverso la circolazione enteroepatica.

Eliminazione.

Solfati ed esteri dell’acido glucuronico, insieme a una piccola frazione di estradiolo e di altri metaboliti, vengono escreti con le urine. Solo una piccola quantità viene eliminata con le feci. Poiché il periodo di emivita dell’estradiolo è breve (circa 1 ora), entro 24 ore dalla rimozione del cerotto, le concentrazioni di estradiolo e di estrone nel siero tornano ai livelli basali.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Terapia ormonale sostitutiva (TOS) dei sintomi da carenza di estrogeni nelle donne in postmenopausa.

TOS per il trattamento dei sintomi dovuti alla carenza di estrogeni nelle donne in menopausa, non prima di 12 mesi dall'ultima mestruazione.

Prevenzione dell'osteoporosi nelle donne in postmenopausa ad alto rischio di fratture, in caso di intolleranza o controindicazioni all'uso di altri farmaci indicati per la prevenzione dell'osteoporosi.

L'esperienza di trattamento in donne di età pari o superiore a 65 anni è limitata.

Controindicazioni.

• Cancro alla mammella diagnosticato o sospettato, o storia di cancro alla mammella;
• neoplasie maligne dipendenti dagli estrogeni precedentemente diagnosticate o sospettate (ad esempio carcinoma dell'endometrio);
• emorragie vaginali di origine sconosciuta;
• iperplasia endometriale non trattata;
• tromboembolia venosa attuale o pregressa (trombosi venosa profonda, embolia polmonare);
• note alterazioni trombofiliche (ad esempio carenza di proteina C, proteina S o antitrombina, vedere paragrafo «Avvertenze speciali»);
• malattie tromboemboliche arteriose in atto o anamnestiche (ad esempio cardiopatia ischemica, ictus);
• malattie epatiche acute, nonché precedenti malattie epatiche se i parametri di funzionalità epatica non si sono normalizzati;
• nota ipersensibilità ai principi attivi o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale;
• porfiria.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Il metabolismo degli estrogeni (e dei progestinici) può essere aumentato con l'uso concomitante di sostanze che inducono gli enzimi coinvolti nel metabolismo dei farmaci, in particolare quelli del sistema citocromo P450. Tra queste sostanze vi sono i farmaci anticonvulsivanti (ad esempio fenobarbital, carbamazepina, fenitoina) e i farmaci antimicrobici (ad esempio rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz).

Nonostante il ritonavir e il nevirapina siano noti come potenti inibitori del CYP450, quando somministrati contemporaneamente a ormoni steroidei, possono invece indurre tali enzimi.

I prodotti vegetali contenenti iperico perforatum (Hypericum perforatum) possono aumentare il metabolismo degli estrogeni (e dei progestinici).

L'estradiolo è metabolizzato principalmente dall'isoenzima CYP3A4; pertanto, l'uso concomitante di inibitori del CYP3A4, come il chetocanazolo, l' eritromicina e il ritonavir, può portare ad un aumento dell'esposizione all'estradiolo.

Con l'applicazione transdermica, l'effetto di primo passaggio epatico è assente; pertanto, gli estrogeni (e i progestinici) somministrati per via transdermica potrebbero essere meno influenzati dagli induttori enzimatici rispetto agli ormoni somministrati per via orale. È clinicamente dimostrato che un aumento del metabolismo di estrogeni e progestinici può portare a una riduzione del loro effetto e a modifiche del profilo di emorragia uterina.

La terapia con estrogeni può influenzare i risultati di alcuni test di laboratorio, ad esempio la tolleranza al glucosio o gli esami della funzione tiroidea.

Caratteristiche particolari di impiego.

L’ETG deve essere iniziata solo per il trattamento dei sintomi post-menopausici che influiscono negativamente sulla qualità della vita. Almeno una volta all’anno deve essere effettuata una valutazione approfondita del rapporto beneficio/rischio della terapia prima di iniziare o continuare l’applicazione del cerotto Estramon 50, e il trattamento deve essere proseguito solo se il beneficio supera i rischi. I dati relativi ai rischi associati all’ETG nel trattamento della menopausa precoce sono limitati. Tuttavia, grazie al basso livello di rischio assoluto nelle donne più giovani, il rapporto beneficio/rischio in queste pazienti è più favorevole rispetto a quello delle donne di età superiore.

Visita medica/consulto. Prima di iniziare o riprendere l’uso del medicinale Estramon 50 dopo un’interruzione, è necessario effettuare un’accurata raccolta dell’anamnesi della paziente (inclusa l’anamnesi familiare). Deve essere effettuato un esame fisico (incluso esame ginecologico e delle mammelle), tenendo conto delle controindicazioni (sezione «Controindicazioni») e delle precauzioni (sezione «Caratteristiche particolari di impiego»). Durante il trattamento si raccomanda di effettuare controlli regolari, la cui frequenza e portata sono stabilite individualmente. Le pazienti devono essere informate riguardo ai cambiamenti nelle mammelle che richiedono la segnalazione al medico (vedi sezione seguente «Carcinoma della mammella»). Esami regolari, compresi i metodi appropriati di imaging, ad esempio la mammografia, devono essere effettuati in conformità con le linee guida vigenti per donne sane, tenendo conto delle esigenze mediche individuali di ciascuna paziente.
Situazioni che richiedono un monitoraggio attento della paziente. In presenza di una qualsiasi delle seguenti condizioni attuali, pregresse e/o aggravatesi durante la gravidanza o una precedente terapia ormonale, le pazienti devono essere sottoposte a un attento monitoraggio. Si deve considerare che tali condizioni possono recidivare o peggiorare durante il trattamento con Estramon 50. Tra queste:

• mioma uterino (leiomioma) o endometriosi;
• fattori di rischio di malattie tromboemboliche (vedi sotto);
• fattori di rischio di tumori sensibili agli estrogeni, ad esempio predisposizione ereditaria di primo grado al carcinoma della mammella;
• ipertensione arteriosa;
• malattie epatiche (ad esempio adenoma epatico);
• diabete mellito con o senza complicanze vascolari;
• calcolosi biliare;
• emicrania o cefalea (forte);
• lupus eritematoso sistemico;
• iperplasia endometriale in anamnesi (vedi sotto);
• epilessia;
• asma bronchiale;
• otosclerosi.

Motivi per l’interruzione immediata della terapia. L’ETG deve essere interrotta immediatamente in caso di comparsa di una controindicazione, nonché nelle seguenti situazioni:

• comparsa di ittero o alterazioni della funzionalità epatica;
• marcato aumento della pressione arteriosa;
• comparsa per la prima volta di cefalea di tipo emicranico;
• gravidanza.

Iperplasia endometriale e carcinoma. Nelle donne con utero integro, il rischio di sviluppare iperplasia endometriale e carcinoma aumenta con l’uso prolungato di soli estrogeni. L’aumento del rischio di carcinoma dell’endometrio nelle donne che assumono solo estrogeni, rispetto a quelle che non li assumono, varia da 2 a 12 volte a seconda della durata del trattamento e della dose di estrogeno (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Dopo l’interruzione del trattamento, il rischio può rimanere elevato per almeno 10 anni.

L’aggiunta di un progestinico somministrato ciclicamente per almeno 12 giorni al mese o di una terapia combinata estrogeno-progestinica continua nelle donne con utero integro può prevenire l’eccessivo rischio associato all’ETG con soli estrogeni. Nei primi mesi di trattamento possono verificarsi sanguinamenti uterini di rottura, legati alla brusca riduzione dei livelli ormonali sessuali ("sanguinamenti da sospensione"), o secrezioni ematiche. Se questi si verificano dopo un certo periodo di trattamento o persistono dopo l’interruzione della terapia, è necessario indagare la causa, che può includere una biopsia dell’endometrio per escludere neoplasie maligne dell’endometrio. Una stimolazione estrogenica non controllata può portare a una trasformazione pre-maligna o maligna di focolai residui di endometriosi. Pertanto, si deve considerare la necessità di aggiungere un progestinico alla terapia sostitutiva con estrogeni nei casi in cui l’isterectomia è stata eseguita a causa di endometriosi e in presenza di endometriosi residua.

Carcinoma della mammella. Tutti i dati disponibili indicano un aumento del rischio di carcinoma della mammella nelle donne che assumono ETG combinata estrogeno-progestinica e, probabilmente, anche nelle donne che assumono ETG con soli estrogeni. Questo rischio dipende dalla durata dell’uso.

Terapia combinata estrogeno-progestinica. Lo studio randomizzato controllato con placebo «Women’s Health Initiative» (WHI) e studi epidemiologici hanno mostrato un aumento del rischio di carcinoma della mammella nelle donne trattate con terapia combinata estrogeno-progestinica, che diventa evidente dopo circa 3 anni.

Monoterapia con estrogeni. Lo studio WHI non ha evidenziato un aumento del rischio di carcinoma della mammella nelle donne post-isterectomia che assumono ETG con soli estrogeni. Negli studi osservazionali si è riportato prevalentemente un lieve aumento del rischio di diagnosi di carcinoma della mammella, significativamente inferiore rispetto a quello delle pazienti che assumono combinazioni di estrogeni e progestinici. L’aumento del rischio diventa evidente già dopo alcuni anni di trattamento e aumenta con la durata dell’uso, ma ritorna al livello basale entro alcuni (massimo 5) anni dall’interruzione del trattamento. L’ETG, in particolare la terapia combinata estrogeno-progestinica, aumenta la densità delle immagini mammografiche, il che può influire negativamente sulla rilevazione radiologica del carcinoma della mammella.

Carcinoma ovarico. Il carcinoma ovarico si verifica molto meno frequentemente rispetto al carcinoma della mammella. Dati epidemiologici derivanti da un ampio meta-analisi hanno mostrato un leggero aumento del rischio nelle donne trattate con monoterapia a base di estrogeni o con combinazione di estrogeni e progestinici come terapia ormonale sostitutiva; tale rischio si manifesta entro 5 anni dall’inizio del trattamento e diminuisce nel tempo dopo l’interruzione della terapia. Alcuni altri studi, incluso lo studio WHI, indicano che l’uso di ETG combinate può essere associato a un rischio simile o leggermente inferiore (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Tromboembolia venosa. L’ETG è associata a un aumento del rischio di tromboembolia venosa (TEV), ovvero trombosi venosa profonda o embolia polmonare, da 1,3 a 3 volte. La comparsa di questa patologia è più probabile durante il primo anno di ETG rispetto ai periodi successivi. Le pazienti con note complicanze trombofiliche hanno un rischio aumentato di TEV, e l’ETG può ulteriormente aumentare questo rischio. Pertanto, la terapia ormonale sostitutiva è controindicata in questo gruppo di pazienti (vedi sezione «Controindicazioni»).

I fattori di rischio universalmente riconosciuti per lo sviluppo di TEV includono: uso di estrogeni, età avanzata, interventi chirurgici maggiori, immobilizzazione prolungata, obesità (IMC > 30 kg/m²), gravidanza/post-parto, lupus eritematoso sistemico (LES) e carcinoma. Non esiste un consenso univoco sul ruolo della varicosi nello sviluppo di TEV. Come per tutti i pazienti post-operatori, è necessario adottare misure preventive per prevenire la TEV dopo un intervento chirurgico. Se dopo un intervento chirurgico programmato è prevista un’immobilizzazione prolungata, si raccomanda l’interruzione temporanea dell’ETG 4-6 settimane prima dell’intervento. Il trattamento può essere ripreso solo quando la paziente ha completamente recuperato la mobilità.

Alle donne senza storia di TEV, ma con parenti di primo grado che hanno avuto trombosi in giovane età, può essere proposto uno screening dopo un’accurata discussione sui suoi limiti (lo screening identifica solo una parte dei disturbi trombofilici).

Se viene identificato un disturbo trombofilico congenito associato a trombosi in un familiare o se il disturbo è grave (ad esempio carenza di antitrombina, proteina S o proteina C o combinazione di disturbi), l’ETG è controindicata.

Nelle donne già in trattamento con anticoagulanti cronici, si deve valutare attentamente il rapporto beneficio/rischio dell’uso di ETG.

Se si sviluppa una TEV dopo l’inizio della terapia, il medicinale deve essere immediatamente sospeso. Le pazienti devono essere avvertite della necessità di consultare immediatamente un medico in caso di comparsa di sintomi potenziali di tromboembolia (ad esempio dolore e gonfiore doloroso alla gamba, dolore toracico improvviso, dispnea).

Malattia coronarica (MC). Non esistono dati provenienti da studi randomizzati controllati che dimostrino una protezione dall’infarto miocardico in donne con o senza MC che assumono ETG combinata estrogeno-progestinica o ETG con soli estrogeni.

Terapia combinata estrogeno-progestinica. Il rischio relativo di sviluppare MC con l’uso di ETG combinata estrogeno-progestinica è leggermente aumentato. Poiché il rischio assoluto basale di MC dipende in larga misura dall’età, il numero di casi aggiuntivi di MC indotti dall’uso di estrogeni e progestinici è molto basso nelle donne sane in età prossima alla menopausa, ma aumenta con l’età avanzata.

Monoterapia con estrogeni. I dati degli studi randomizzati controllati non hanno mostrato un aumento del rischio di MC nelle donne post-isterectomia che assumono monoterapia con estrogeni.

Ictus ischemico. La terapia combinata estrogeno-progestinica e la monoterapia con estrogeni sono associate a un aumento del rischio di ictus ischemico fino a 1,5 volte. Il rischio relativo non cambia con l’età o con il tempo trascorso dal menopausa. Tuttavia, poiché il rischio assoluto basale di ictus dipende in larga misura dall’età, il rischio complessivo di ictus nelle donne che assumono ETG aumenta con l’età.

Reazioni anafilattiche/anafilattoidi gravi. Dopo l’introduzione del medicinale sul mercato sono stati segnalati casi di reazioni anafilattiche/anafilattoidi, talvolta sviluppatesi durante il trattamento con estradiolo e richiedenti intervento medico urgente.

Angioedema. Gli estrogeni possono causare o aggravare i sintomi di angioedema, in particolare nelle donne con angioedema ereditario.

Le pazienti che sviluppano angioedema dopo il trattamento con estradiolo non devono ricevere nuovamente Estramon 50.

Altre condizioni.

• Gli estrogeni possono causare ritenzione idrica; pertanto, è necessario monitorare attentamente i pazienti con alterazioni della funzionalità cardiaca o renale.
• Le donne con pregressa ipertrigliceridemia devono essere sottoposte a un attento monitoraggio durante la terapia sostitutiva con estrogeni o la terapia ormonale sostitutiva, poiché raramente, in donne con questa patologia, il livello plasmatico di trigliceridi aumenta significativamente durante il trattamento con estrogeni, portando a pancreatite.
• Gli estrogeni aumentano il livello del globulina legante la tiroxina (TBG), causando un aumento degli ormoni tiroidei circolanti, misurati come iodio legato alle proteine (PBI), livelli di T4 (con analisi su colonne o radioimmunodosaggio) o livelli di T3 (con radioimmunodosaggio). L’assorbimento di triiodotironina (T3) è ridotto a causa dell’aumento dei livelli di TBG. Le concentrazioni di triiodotironina (T3) e tiroxina (T4) libere non cambiano. I livelli di altre proteine leganti nel siero, come la globulina legante i corticosteroidi (CBG) e la globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG), possono aumentare, portando a un incremento delle concentrazioni plasmatiche di corticosteroidi e ormoni sessuali. Le concentrazioni di ormoni liberi o biologicamente attivi non cambiano. Possono aumentare le concentrazioni di altre proteine plasmatiche (substrato dell’angiotensina-renina, alfa-1-antitripsina, ceruloplasmina).
• L’uso di ETG non migliora le capacità cognitive. Sono riportati segnali di aumento del rischio di demenza nelle donne che iniziano una ETG combinata continua o una monoterapia con estrogeni dopo i 65 anni di età.
• È noto che la sensibilizzazione da contatto può verificarsi con tutte le forme di applicazione topica di medicinali. Sebbene ciò avvenga estremamente raramente, le donne che sviluppano sensibilizzazione da contatto a uno dei componenti del medicinale Estramon 50 devono essere informate della possibilità di reazioni gravi di ipersensibilità se continuano a usare la sostanza che ha causato la sensibilizzazione.
• Sebbene le informazioni disponibili non indichino che gli estrogeni, inclusi l’estradiaolo transdermico, alterino il metabolismo dei carboidrati, le donne con diabete devono essere monitorate all’inizio della terapia finché non si ottiene ulteriore informazione.
• È necessario controllare regolarmente la funzionalità tiroidea nelle pazienti che richiedono contemporaneamente terapia sostitutiva con ormoni tiroidei e assunzione di estrogeni, al fine di monitorare i livelli plasmatici di ormoni tiroidei.

La terapia con Estramon 50 non impedisce il concepimento.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza

L’uso di Estramon 50 è controindicato durante la gravidanza. Se la gravidanza insorge durante il trattamento con il medicinale, l’assunzione deve essere interrotta immediatamente.

I risultati disponibili dalla maggior parte degli studi epidemiologici riguardanti l’esposizione accidentale del feto agli estrogeni non indicano un’azione teratogena o fetotossica del medicinale.

Periodo di allattamento

L’uso di Estramon 50 è controindicato durante l’allattamento.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Sconosciuta.

Modalità e dosaggio.

La durata e le modalità di trattamento sono stabilite dal medico in modo individuale. Il cerotto viene utilizzato come terapia monocomponente o combinata.

Dosaggio

Si raccomanda di applicare 1 cerotto ogni 3-4 giorni (in media 2 volte alla settimana).

Sintomi da carenza di estrogeni:

Sia all'inizio che durante il proseguimento della terapia, si raccomanda di iniziare con la dose minima efficace e di utilizzarla per il periodo più breve possibile.

La dose può essere aggiustata in base alla risposta clinica, tenendo conto delle condizioni individuali della paziente. Se dopo 3 mesi di utilizzo del cerotto i sintomi da carenza di estrogeni non si attenuano, la dose può essere aumentata, ma la dose massima non deve superare i 100 µg al giorno. Se compaiono sintomi di sovradosaggio (ad esempio sensazione di tensione nelle mammelle), la dose deve essere ridotta.

Prevenzione dell'osteoporosi nelle donne in postmenopausa:

Per la prevenzione dell'osteoporosi postmenopausale, il cerotto deve essere utilizzato alla dose di 50 µg al giorno (1 cerotto ogni 3–4 giorni).

Osservazioni generali

Estramon 50 può essere utilizzato sia in modo ciclico che continuo.

Nelle donne con utero integro, indipendentemente dal regime terapeutico scelto, l'estrogeno deve essere associato a un progestinico autorizzato per l'uso combinato con gli estrogeni, per almeno 12-14 giorni ogni ciclo di 28 giorni, al fine di ridurre efficacemente il rischio di iperplasia endometriale indotta dagli estrogeni.

Nelle donne sottoposte a isterectomia, l'aggiunta di un progestinico non è raccomandata, tranne nei casi in cui sia stato diagnosticato endometriosi.

Inizio della terapia.

Nelle donne che non assumono terapia ormonale sostitutiva (HRT), o che passano da una terapia combinata continua, il trattamento può essere iniziato in qualsiasi giorno conveniente. Nelle donne che passano da una terapia estrogeno-progestinica ciclica o sequenziale continua, il trattamento deve iniziare immediatamente il giorno successivo alla fine del precedente ciclo.

Opzioni di terapia estrogenica monocomponente e terapia combinata estrogeno/progestinico.

Ciclico o ciclico sequenziale:

Applicazione ciclica di estrogeno con interruzione terapeutica: il farmaco viene generalmente applicato per 21 giorni, seguiti da un'interruzione di 7 giorni. Nelle donne con utero, un progestinico viene aggiunto sequenzialmente negli ultimi 12–14 giorni del ciclo.

Continuo o continuo sequenziale:

Applicazione continua di estrogeno. Nelle donne con utero, un progestinico viene aggiunto sequenzialmente per 12–14 giorni ogni ciclo di 28 giorni.

Il progestinico può essere somministrato, ad esempio, sotto forma di noretisterone, acetato di noretisterone, acetato di medrossiprogesterone o progesterone (per informazioni più dettagliate, si rimanda al foglio illustrativo di questi medicinali).

Un trattamento continuo, non ciclico, può essere utilizzato nelle donne dopo isterectomia o quando, durante l'interruzione terapeutica, ricompaiono sintomi significativi di carenza di estrogeni.

Modalità di somministrazione

1. Ogni cerotto transdermico è confezionato singolarmente. Immediatamente prima dell'uso, aprire la busta tagliandola vicino al bordo, ed estrarre con attenzione il cerotto senza danneggiarlo.
2. Il cerotto deve essere piegato delicatamente lungo la perforazione verso l'alto e verso il basso, finché la maggior parte della pellicola protettiva si stacca lungo la striscia perforata dalla superficie adesiva del cerotto. Questa parte della pellicola protettiva viene rimossa tirando da una delle estremità ottenute.
3. Applicare la superficie adesiva esposta del cerotto su una zona sana, pulita e asciutta della pelle della superficie esterna della coscia.
4. Sollevare leggermente la parte libera del cerotto per rimuovere il resto della pellicola protettiva e fissare completamente il cerotto.
5. Dopo aver fissato completamente il cerotto, premere con la mano per 10 secondi.

Il cerotto non deve essere applicato nell'area delle mammelle! Ogni volta che si applica un nuovo cerotto, è necessario cambiare la sede di applicazione. Un nuovo cerotto può essere riapplicato sulla stessa zona solo dopo almeno una settimana. Immediatamente prima dell'applicazione, la zona cutanea deve essere sgrassata e non deve presentare lesioni o irritazioni. Evitare di applicare il cerotto in aree in cui potrebbe spostarsi quando si è seduti. Non applicare il cerotto nella zona della vita, poiché l'attrito con abiti stretti potrebbe causarne il distacco. Il cerotto deve essere applicato immediatamente dopo aver aperto la confezione e rimosso la pellicola protettiva. Dopo l'applicazione, verificare che il cerotto sia ben aderente, specialmente ai margini. Se il cerotto non aderisce bene, premere con maggiore forza per assicurarne un fissaggio solido.

Se applicato correttamente, la paziente può fare il bagno o la doccia normalmente. Tuttavia, il cerotto potrebbe distaccarsi a contatto con acqua molto calda o in sauna. È necessario proteggere il cerotto dall'esposizione diretta ai raggi solari.

Se il cerotto si distacca parzialmente o completamente prima del tempo (prima di 3–4 giorni), applicare un nuovo cerotto. Se si è saltata un'applicazione programmata, applicare un nuovo cerotto il prima possibile. La successiva sostituzione deve avvenire secondo lo schema terapeutico originale. Interruzioni del trattamento possono aumentare il rischio di sanguinamento uterino o spotting.

L'esperienza con l'uso del cerotto Estramon 50 in donne di età superiore ai 65 anni è limitata.

Neonati e bambini.

Il medicinale non deve essere utilizzato nei bambini.

Sovradosaggio.

In caso di somministrazione transdermica, un sovradosaggio di estradiolo è improbabile.

I sintomi più comuni di sovradosaggio nell'uso clinico sono tensione mammaria e/o sanguinamento vaginale. In caso di comparsa di tali sintomi, si deve considerare la possibilità di ridurre la dose. Per eliminare rapidamente gli effetti di un sovradosaggio, rimuovere il cerotto.

Effetti indesiderati

L’eritema lieve nel sito di applicazione è l’effetto indesiderato più comunemente riportato (16,6%). Un arrossamento minore è stato osservato dopo la rimozione del cerotto dalla pelle nell’area di applicazione. Sono stati inoltre riportati prurito lieve e un leggero eruzione cutanea intorno al sito di applicazione del cerotto.

Gli effetti indesiderati sono classificati in base alla frequenza di comparsa: molto frequenti (≥ 1/10), frequenti (≥ 1/100, < 1/10), occasionali (≥ 1/1000, < 1/100), rari (≥ 1/10000, < 1/1000), molto rari (< 1/10000), non noti (la frequenza non può essere stimata a causa dell’insufficienza di dati).

Neoplasie benigne, maligne e non specifiche (inclusi cisti e polipi): occasionali – cancro al seno.

Sistema immunitario: rari – ipersensibilità; molto rari – orticaria, reazioni anafilattiche (inclusa angioedema), reazioni anafilattoidi.

Metabolismo e nutrizione: occasionali – ipercolesterolemia; molto rari – alterazione della tolleranza ai carboidrati, peggioramento del decorso della porfiria.

Disturbi psichici: frequenti – depressione, nervosismo, labilità affettiva; non comuni – ansia; rari – alterazioni del libido; molto rari – peggioramento dell’epilessia.

Sistema nervoso: molto frequenti – cefalea; frequenti – sonnolenza, insonnia, alterazioni dell’umore, irritabilità, vampate di calore; occasionali – emicrania, capogiri; rari – parestesie; molto rari – corea.

Organo della vista: occasionali – disturbi visivi, sensazione di secchezza oculare; molto rari – intolleranza alle lenti a contatto.

Sistema cardiaco e vascolare: occasionali – ipertensione arteriosa, embolia, tachicardia, perdita di coscienza; rari – tromboembolia venosa, sensazione di pesantezza alle gambe, varici; frequenza non nota – embolia.

Apparato digerente e sistema epatobiliare: frequenti – nausea, dispepsia, meteorismo, diarrea, dolore addominale, sensazione di pienezza, aumento dell’appetito; occasionali – vomito, stitichezza, aumento degli enzimi epatici; rari – alterazioni della funzionalità epatica e disturbi del flusso biliare (formazione di calcoli biliari), ittide colestatica, calcolosi biliare, alterazioni della funzionalità della cistifellea.

Pelle e tessuto sottocutaneo: molto frequenti – reazioni nel sito di applicazione, inclusi sanguinamenti locali, ematomi, bruciore, eczema, gonfiore, infiammazione, dolore, papule, parestesia, gonfiore, vescicole; irritazione cutanea, eritema; frequenti – acne, eruzioni cutanee, secchezza cutanea, prurito; occasionali – alterazione del colore della pelle; rari – dermatite da contatto, pigmentazione, alopecia; molto rari – necrosi cutanea, ipertricosi, eritema multiforme, eritema nodoso e eruzione emorragica, cloasma o melanosi, porpora vascolare, esantema generalizzato; frequenza non nota – orticaria.

Apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo: frequenti – dolore alla schiena; occasionali – artralgia, crampi muscolari, dolore articolare, dolore agli arti (dolore alle gambe*); rari – miastenia.

* Non riferito a tromboembolia, di solito transitorio e di durata da 3 a 6 settimane. In caso di sintomi persistenti, si raccomanda una riduzione della dose di estrogeno.

Disturbi respiratori: occasionali – dolore alla gola.

Apparato urinario: occasionali – disuria, infezioni delle vie urinarie.

Sistema riproduttivo e mammelle: molto frequenti – sensazione di tensione e dolore alle mammelle, dismenorrea, alterazioni mestruali; frequenti – aumento delle mammelle, spasmi uterini, iperplasia endometriale, infezioni vaginali, secrezioni (leucorrea), aumento della secrezione cervicale, neoformazioni del collo dell’utero, patologie uterine, emorragie uterine/vaginali, inclusi sanguinamenti, dolore pelvico, patologie endometriali, vulvovaginiti, candidosi vaginale, secchezza vaginale, cancro al seno, cisti ovarica, malattie fibrocistiche del seno, cisti mammarie, alterazioni nei risultati del Pap test, prolasso uterino; rari – leiomioma uterino, formazione di cisti extra-tubariche, polipi endocervicali, galattorrea, secrezioni mammarie; frequenza non nota – mastopatia fibrocistica.

Disturbi generali: frequenti – dolore, dorsalgia, astenia, edemi periferici, variazioni del peso corporeo (aumento o diminuzione); occasionali – reazioni allergiche, malessere, ritenzione idrica o salina, perdita di appetito; molto rari – emorragie nasali.

Risultati degli esami: occasionali – aumento delle transaminasi; frequenza non nota – risultati anomali nei test di funzionalità epatica.

Nell’uso di alcune forme di terapia combinata con estrogeni e progestinici sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati: neoplasie benigne e maligne dipendenti dagli estrogeni, ad esempio cancro dell’endometrio, neoformazioni epatiche; tromboembolia venosa, ad esempio trombosi venosa profonda, trombosi venosa pelvica ed embolia polmonare; ictus; infarto miocardico; demenza; secchezza oculare; alterazioni della composizione del film lacrimale; comparsa o peggioramento di flebiti; ectropion; emorragie nasali; porfiria; eczema; sintomi simili a quelli della cistite; aumento delle dimensioni dei fibromi uterini; erosioni della cervice.

Cancro al seno

• Il rischio di diagnosi di cancro al seno nelle donne trattate per oltre 5 anni con terapia combinata di estrogeni e progestinici è risultato fino a 2 volte maggiore.
• L’aumento del rischio per le pazienti in trattamento con monoterapia a base di estrogeni è risultato minore rispetto a quello delle pazienti in terapia combinata con estrogeni e progestinici.
• Il livello di rischio dipende dalla durata del trattamento.
• I risultati dello studio randomizzato controllato con placebo più ampio condotto nell’ambito dell’Iniziativa per la Salute della Donna (WHI) e dello studio epidemiologico più ampio Million Women Study (MWS) sono riportati nelle tabelle 1 e 2.

Tabella 1. Million Women Study (MWS): rischio aggiuntivo stimato di cancro al seno dopo 5 anni di TOS

Tabella 2. Studi dell'Iniziativa per la Salute delle Donne (WHI) negli Stati Uniti: rischio aggiuntivo di cancro al seno dopo 5 anni di trattamento con terapia ormonale sostitutiva (HRT)

Carcinoma dell'endometrio

Donne in postmenopausa con utero integro.

Circa 5 su 1 000 donne con utero integro, che non hanno ricevuto terapia ormonale sostitutiva (HRT), sviluppano un carcinoma dell'endometrio. L'uso di terapia estrogenica monoterapica non è raccomandato nelle donne con utero integro poiché determina un aumento del rischio di sviluppare carcinoma dell'endometrio.

A seconda della durata della monoterapia estrogenica e della dose di estrogeno impiegata, l'aumento del rischio di carcinoma dell'endometrio osservato negli studi epidemiologici varia da 5 a 55 casi aggiuntivi diagnosticati ogni 1 000 donne di età compresa tra 50 e 65 anni.

Questo aumento di rischio può essere evitato somministrando un progestinico insieme all'estrogeno per almeno 12 giorni ogni ciclo. Nello studio Million Women Study, dopo 5 anni di terapia combinata HRT (sequenziale o continua), il rischio di carcinoma dell'endometrio non è aumentato (RR — rischio relativo 1,0 [95 % CI 0,8–1,2]).

Carcinoma ovarico

L'uso di farmaci per la monoterapia estrogenica o per la terapia combinata estrogeno-progestinica nell'ambito della terapia ormonale sostitutiva (HRT) è associato a un lieve aumento del rischio di diagnosi di carcinoma ovarico.

Secondo un'analisi metanalitica di 52 studi epidemiologici, il rischio di carcinoma ovarico è aumentato nelle donne attualmente in trattamento con HRT rispetto alle donne mai trattate con HRT (RR 1,43, 95 % CI 1,31–1,56). Per le donne di età compresa tra i 50 e i 54 anni che hanno ricevuto HRT per 5 anni, si osserva un caso aggiuntivo ogni 2 000 pazienti. Per le donne di età compresa tra i 50 e i 54 anni che non hanno ricevuto HRT, nel periodo di 5 anni si diagnosticano circa 2 casi di carcinoma ovarico ogni 2 000 pazienti.

Tromboembolia venosa

Il rischio di tromboembolia venosa (TEV), come trombosi venosa profonda degli arti inferiori o del bacino, o embolia polmonare, aumenta da 1,3 a 3 volte con l'uso di HRT. La comparsa di questa patologia è più probabile durante il primo anno di trattamento rispetto agli anni successivi. I risultati pertinenti dello studio dell'Iniziativa per la Salute della Donna (WHI) sono riportati nella tabella 3.

Tabella 3: Studio dell'Iniziativa per la Salute della Donna (WHI): rischio aggiuntivo di tromboembolia venosa dopo 5 anni di terapia ormonale sostitutiva (HRT)

Malattia coronarica

Nelle donne di età superiore ai 60 anni trattate con terapia ormonale sostitutiva combinata (TOS) a base di estrogeni e progestinici, il rischio di sviluppare malattia coronarica è leggermente aumentato.

Ictus

L'uso di una terapia estrogenica monocomponente o di una terapia combinata con estrogeni e progestinici è associato ad un aumento fino a 1,5 volte del rischio di ictus ischemico. Il rischio di ictus emorragico non aumenta con l'uso della TOS. Questo rischio relativo non dipende dall'età della paziente o dalla durata del trattamento. Tuttavia, poiché il rischio di base aumenta notevolmente con l'età della paziente, il rischio complessivo nelle donne in trattamento con TOS aumenta all'aumentare dell'età. Vedere tabella 4.

Tabella 4. Studi combinati nell'ambito dell'Iniziativa per la Salute delle Donne (WHI): rischio aggiuntivo di ictus ischemico* dopo 5 anni di trattamento con TOS

A causa del trattamento con estrogeni/progestinici sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati durante l'uso del medicinale:

• Malattie della colecisti.
• Malattie della pelle e del tessuto sottocutaneo: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, porpora vascolare.
• Possibile demenza nelle donne di età superiore a 65 anni.
• Ictericia.
• Adenoma della mammella.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

1 cerotto in una bustina; 6 bustine in una confezione di cartone.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Hexal AG.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Industriestrasse 25, Holzkirchen, Baviera, 83607, Germania.