Эстрамон 50

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ЭСТРАМОН 50 (ESTRAMON® 50)

Состав:

действующее вещество: эстрадиол;

1 пластырь размером 20 см² со средней скоростью высвобождения эстрадиола 50 мкг в сутки содержит эстрадиола 4 мг;

вспомогательные вещества: d-α-токоферола концентрат, сополимер акрилатный, подложка Pegoterat.

Лекарственная форма. Пластырь трансдермальный.

Основные физико-химические свойства: эллипсовидный матовый бесцветный пластырь, закреплённый на бесцветной защитной плёнке.

Фармакотерапевтическая группа. Гормоны половых желёз и препараты, применяемые при патологии половой сферы. Код АТХ G03C A03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Трансдермальная система содержит эстрадиол (17β-эстрадиол), который химически и биологически идентичен эндогенному эстрадиолу человека. Эстрадиол замещает снижение продукции эстрогенов у женщин в менопаузе и облегчает симптомы менопаузы. Эстрогены предотвращают потерю массы костной ткани после менопаузы или овариэктомии.

Данные клинических исследований

Улучшение симптомов, обусловленных дефицитом эстрогенов, и влияние на кровотечения. Облегчение симптомов климактерического периода достигается в течение первых недель лечения.

Профилактика остеопороза.

• Дефицит эстрогенов в менопаузе сопровождается повышенным метаболизмом костной ткани и потерей костной массы.
• Действие эстрогенов на плотность костей зависит от дозы. Очевидно, что защита обеспечивается на протяжении всего периода лечения. После прекращения ЗГТ (заместительной гормональной терапии) потеря костной массы сопоставима с потерей костной массы у женщин, не получавших лечения.
• Результаты исследования в рамках Инициативы по охране женского здоровья (WHI) и метаанализов других исследований свидетельствуют о том, что текущее применение ЗГТ, как в монотерапии, так и в комбинации с прогестагеном, у преимущественно здоровых женщин снижает риск переломов бедренной кости, позвоночника или других остеопоротических переломов. Применение ЗГТ может также предотвращать переломы у женщин с низкой плотностью костей и/или подтвержденным остеопорозом, однако объем информации по этому вопросу ограничен.

Фармакокинетика.

Резорбция.

Применение эстрадиола в виде трансдермальной системы обеспечивает длительное и равномерное поступление его в организм. Концентрацию эстрадиола в плазме крови можно контролировать, предотвращая передозировку. После нанесения пластыря Эстрамон 50 эстрадиол хорошо всасывается через неповреждённую кожу, обеспечивая стабильный уровень в кровотоке на протяжении всего периода лечения. Рассчитанная средняя суточная скорость высвобождения эстрадиола составляет 50 мкг в сутки. В отличие от лекарственных форм для перорального приёма, трансдермальное применение эстрадиола позволяет избежать его интенсивного метаболизма при первом прохождении через печень.

Биодоступность.

При постоянном применении пластыря Эстрамон 50 средняя концентрация эстрадиола в плазме крови составляет около 34 пг/мл, максимальная концентрация — около 48 пг/мл. После снятия пластыря содержание эстрадиола возвращается к исходному уровню в течение 12–24 часов.

Распределение.

Эстрадиол более чем на 50 % связывается с белками плазмы, такими как половые стероид-связывающий глобулин и альбумин. Только 2 % эстрадиола остаются в свободной форме и биологически активными.

Биотрансформация.

Применяемый трансдермально эстрадиол метаболизируется тем же путём, что и эндогенный гормон. Эстрадиол метаболизируется главным образом в печени, где превращается в эстрон, а затем в эстриол, эпи-эстриол и катехол-эстрогены, которые затем конъюгируются с образованием сульфатов и глюкуронидов. Изоформы цитохрома P-450 CYP1A2 и CYP3A4 катализируют гидроксилирование связанного эстрадиола до эстриола. В организме человека глюкуронидация эстриола происходит под действием UGT1A1 и UGT2B7. Метаболиты эстрадиола также подвергаются энтерогепатической циркуляции.

Выведение.

Сульфаты и глюкурониды вместе с небольшой частью эстрадиола и различных других метаболитов выводятся с мочой. Лишь незначительная часть выводится с калом. Поскольку период полувыведения эстрадиола короткий (около 1 часа), в течение 24 часов после удаления пластыря концентрация эстрадиола и эстрона в сыворотке крови возвращается к исходному уровню.

Клинические характеристики.

Показания.

Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) симптомов дефицита эстрогенов у женщин после наступления менопаузы.

ЗГТ для устранения симптомов, обусловленных дефицитом эстрогенов, у женщин в менопаузальный период не ранее чем через 12 месяцев с момента последней менструации.

Профилактика остеопороза у женщин в постменопаузальном периоде при высоком риске переломов в случае непереносимости или наличия противопоказаний к применению других лекарственных средств, предназначенных для профилактики остеопороза.

Опыт лечения женщин в возрасте от 65 лет ограничен.

Противопоказания.

• Диагностированный, прогнозируемый рак молочной железы или рак молочной железы в анамнезе;
• диагностированные в прошлом или подозреваемые эстрогензависимые злокачественные опухоли (например, рак эндометрия);
• вагинальные кровотечения неясного генеза;
• нелеченая гиперплазия эндометрия;
• наличие венозной тромбоэмболии (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия лёгочных артерий) или венозная тромбоэмболия в анамнезе;
• известные тромбофилические расстройства (например, дефицит протеина С, протеина S или антитромбина, см. раздел «Особенности применения»);
• артериальные тромбоэмболические заболевания в настоящее время или в анамнезе (например, ишемическая болезнь сердца, инсульт);
• острые заболевания печени, а также наличие заболеваний печени в прошлом, если показатели функции печени не нормализовались;
• известная гиперчувствительность к действующим веществам или к любому из компонентов препарата;
• порфирия.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Метаболизм эстрогенов (и прогестагенов) может усиливаться при одновременном применении веществ, индуцирующих ферменты, участвующие в метаболизме лекарственных средств, особенно ферментов системы цитохрома Р450. К таким веществам относятся противосудорожные средства (например, фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин) и противомикробные средства (например, рифампицин, рифабутин, невирапин, эфавиренц).

Несмотря на то, что ритонавир и нелфинавир известны как мощные ингибиторы CYP450, при одновременном применении со стероидными гормонами они, напротив, активируют указанные ферменты.

Растительные препараты, компонентом которых является зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), могут усиливать метаболизм эстрогенов (и прогестагенов).

Эстрадиол метаболизируется преимущественно под действием изофермента CYP3A4, поэтому одновременное применение ингибиторов CYP3A4, например кетоконазола, эритромицина и ритонавира, может привести к увеличению экспозиции эстрадиола.

При трансдермальном применении эффект первого прохождения через печень отсутствует, поэтому эстрогены (и прогестагены), применяемые трансдермально, возможно, оказывают меньшее влияние, чем гормоны, вводимые перорально, на индукторы ферментов. Клинически доказано, что повышенный метаболизм эстрогенов и прогестагенов может привести к ослаблению их эффекта и изменению профиля маточных кровотечений.

Терапия эстрогеном может влиять на результаты некоторых лабораторных тестов, например на толерантность к глюкозе или исследование функции щитовидной железы.

Особенности применения.

ЗГТ следует начинать только для лечения таких постменопаузальных симптомов, которые негативно влияют на качество жизни. По крайней мере один раз в год необходимо проводить тщательную оценку соотношения пользы и риска терапии перед началом или продолжением применения пластира Эстрамон 50, и лечение следует продолжать только в том случае, если польза превышает риски. Данные о рисках, связанных с ЗГТ при лечении преждевременной менопаузы, ограничены. Однако благодаря низкому уровню абсолютного риска у женщин молодого возраста соотношение пользы и рисков у таких женщин является более благоприятным, чем у женщин старшего возраста.

Медицинское обследование/консультация. Перед началом или возобновлением применения препарата Эстрамон 50 после перерыва следует тщательно изучить анамнез пациентки (включая семейный анамнез). Необходимо провести физикальное обследование (включая гинекологическое обследование и обследование молочных желез), учитывая противопоказания (раздел «Противопоказания») и предостережения (раздел «Особенности применения»). Во время лечения рекомендуется проводить регулярные осмотры, частота и объем которых определяются индивидуально. Женщин следует информировать о том, какие изменения в молочных железах необходимо сообщать врачу (см. раздел ниже «Рак молочной железы»). Регулярное обследование, включая соответствующие методы визуализации, например, маммографию, следует проводить в соответствии с действующими инструкциями для здоровых женщин, учитывая медицинские потребности индивидуально для каждой женщины.
Ситуации, при которых необходимо наблюдать за состоянием пациенток. При наличии любого из перечисленных ниже заболеваний в настоящее время, в анамнезе и/или их ухудшении во время беременности или предыдущей гормональной терапии пациентки должны находиться под тщательным наблюдением. Следует учитывать, что эти состояния могут рецидивировать или ухудшаться во время лечения препаратом Эстрамон 50. К ним относятся:

• лейомиома (миома матки) или эндометриоз;
• факторы риска тромбоэмболических заболеваний (см. ниже);
• факторы риска эстрогенчувствительных опухолей, например, наследственная предрасположенность I степени к раку молочной железы;
• артериальная гипертензия;
• заболевания печени (например, аденома печени);
• сахарный диабет с сосудистыми осложнениями или без них;
• желчнокаменная болезнь;
• мигрень или (сильная) головная боль;
• системная красная волчанка;
• гиперплазия эндометрия в анамнезе (см. ниже);
• эпилепсия;
• бронхиальная астма;
• отосклероз.

Поводы для немедленного прекращения терапии. ЗГТ необходимо прекратить немедленно в случае выявления противопоказания, а также в следующих ситуациях:

• появление желтухи или нарушения функции печени;
• значительное повышение артериального давления;
• появление впервые головной боли, напоминающей мигрень;
• беременность.

Гиперплазия эндометрия и карцинома. У женщин с сохранным маткой риск развития гиперплазии эндометрия и карциномы повышается при назначении только эстрогенов в течение длительного периода времени. Отмечаемое увеличение риска рака эндометрия у женщин, принимающих только эстрогены, по сравнению с теми, кто их не принимает, колеблется от 2 до 12 раз в зависимости от продолжительности лечения и дозы эстрогена (см. раздел «Побочные реакции»). После прекращения лечения риск может оставаться повышенным по крайней мере в течение 10 лет.

Дополнительный циклический прием прогестагена в течение по меньшей мере 12 дней в месяц или непрерывная комбинированная эстроген-прогестагеновая терапия у женщин с сохранным маткой может предотвратить избыточный риск, ассоциированный с ЗГТ, применяемой только эстрогенами. В течение первых месяцев лечения могут возникать прорывные маточные кровотечения, связанные с резким снижением уровня половых гормонов («кровотечения отмены»), или кровянистые выделения. Если они возникают при лечении через некоторое время или продолжаются после прекращения терапии, необходимо выяснить их причину, что может включать биопсию эндометрия для исключения злокачественных новообразований эндометрия. Бесконтрольная эстрогенная стимуляция может привести к предзлокачественной или злокачественной трансформации остаточных очагов эндометриоза. Поэтому следует рассмотреть необходимость назначения прогестагена в дополнение к заместительной терапии эстрогенами в тех случаях, когда вследствие эндометриоза была проведена гистерэктомия, и при наличии остаточного эндометриоза.

Рак молочной железы. Все имеющиеся данные свидетельствуют о повышенном риске рака молочной железы у женщин, принимающих комбинированную эстроген-прогестагеновую ЗГТ, и, вероятно, также у женщин, принимающих только эстрогеновую ЗГТ. Этот риск зависит от продолжительности применения.

Комбинированная эстроген-прогестагеновая терапия. Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование «Инициативы ради здоровья женщин» (Women’s Health Initiative study – WHI) и эпидемиологические исследования показали повышенный риск возникновения рака молочной железы у женщин, которым применяют комбинированную эстроген-прогестагеновую терапию ЗГТ, что становится очевидным примерно после 3 лет.

Монотерапия эстрогеном. Исследование WHI не выявило повышения риска рака молочной железы у женщин после гистерэктомии, которые принимают ЗГТ с применением только эстрогена. В обсервационных исследованиях в основном сообщалось о незначительном повышении риска диагностики рака молочной железы, что является существенно более низким, чем у пациенток, принимающих комбинации эстрогена и прогестагена. Повышенный риск становится очевидным уже через несколько лет применения и увеличивается с увеличением продолжительности применения, однако после прекращения лечения возвращается к исходному уровню в течение нескольких (не более 5) лет. ЗГТ, особенно комбинированная эстроген-прогестагеновая терапия, повышает плотность маммографических изображений, что может негативно повлиять на радиологическое выявление рака молочной железы.

Рак яичников. Рак яичников возникает значительно реже, чем рак молочной железы. Эпидемиологические данные, полученные в результате широкого метаанализа, свидетельствуют о несколько повышенном риске у женщин, которым применяют монотерапию эстрогеном или комбинацию эстрогена с прогестагеном в качестве заместительной гормональной терапии; этот риск проявляется в течение 5 лет применения и уменьшается со временем после прекращения терапии. Некоторые другие исследования, включая исследование WHI, свидетельствуют о том, что применение комбинированных ЗГТ может быть связано с таким же или несколько более низким риском (см. раздел «Побочные реакции»).

Венозная тромбоэмболия. ЗГТ связана с 1,3–3-кратным повышением риска развития венозной тромбоэмболии (ВТЕ), то есть тромбоза глубоких вен или эмболии легочных сосудов. Возникновение такой патологии наиболее вероятно в течение первого года проведения ЗГТ, а не позже. Пациентки с известными тромбофилическими осложнениями имеют повышенный риск ВТЕ, и ЗГТ может дополнительно увеличивать этот риск. Поэтому заместительная гормональная терапия противопоказана для этой группы пациенток (см. раздел «Противопоказания»).

Общеизвестными факторами риска развития ВТЕ являются: применение эстрогенов, пожилой возраст, большие хирургические вмешательства, длительная иммобилизация, ожирение (ИМТ > 30 кг/м²), беременность/послеродовой период, системная красная волчанка (СКВ) и карцинома. Единого мнения относительно роли варикозного расширения вен в развитии ВТЕ не существует. Как и для всех послеоперационных пациентов, необходимо принять профилактические меры для предотвращения ВТЕ после хирургического вмешательства. Если после плановой операции ожидается длительная иммобилизация, рекомендуется временное прекращение ЗГТ за 4–6 недель до оперативного вмешательства. Лечение можно возобновлять только тогда, когда женщина полностью восстановит свою подвижность.

Женщинам без ВТЕ в анамнезе, но с наличием у родственников первой степени родства тромбоза в молодом возрасте, можно предложить скрининг после тщательного обсуждения его ограничений (при скрининге выявляют только часть тромбофилических расстройств).

Если идентифицировано врожденное тромбофилическое расстройство, сопровождающееся тромбозом у члена семьи в анамнезе, или если расстройство является тяжелым (например, недостаточность антитромбина, протеина S или протеина C или комбинация расстройств), ЗГТ противопоказана.

У женщин, которые уже принимают постоянную антикоагулянтную терапию, следует тщательно взвесить пользу и риски применения ЗГТ.

Если ВТЕ развивается после начала терапии, препарат необходимо немедленно отменить. Пациенток следует предупредить о необходимости немедленно обратиться к врачу при появлении потенциальных симптомов тромбоэмболии (например, болезненной отечности ноги, внезапной боли в грудной клетке, одышки).

Ишемическая болезнь сердца (ИБС). Нет полученных в рандомизированных контролируемых исследованиях доказательств защиты от инфаркта миокарда у женщин с или без ИБС, которые принимали комбинированную эстроген-прогестагеновую ЗГТ или ЗГТ только эстрогеном.

Комбинированная эстроген-прогестагеновая терапия. Относительный риск возникновения ИБС на фоне применения комбинированной эстроген-прогестагеновой ЗГТ несколько повышен. Поскольку базовый абсолютный риск ИБС в значительной степени зависит от возраста, количество дополнительных случаев ИБС, обусловленных применением эстрогенов и прогестагенов, очень мало у здоровых женщин в возрасте, близком к менопаузе, но будет расти у более пожилых женщин.

Монотерапия эстрогеном. Данные рандомизированных контролируемых исследований не показали повышенного риска ИБС у женщин после гистерэктомии, которые принимают монотерапию эстрогеном.

Ишемический инсульт. Комбинированная эстроген-прогестагеновая терапия и монотерапия эстрогеном ассоциируются с повышением риска ишемического инсульта до 1,5 раза. Относительный риск не изменяется с возрастом или временем, прошедшим после наступления менопаузы. Однако, поскольку базовый абсолютный риск инсульта в значительной степени зависит от возраста, общий риск инсульта у женщин, которые принимают ЗГТ, будет расти с возрастом.

Тяжелые анафилактические/анафилактоидные реакции. После вывода лекарственного средства на рынок сообщали о случаях анафилактических/анафилактоидных реакций, которые иногда развивались в период лечения эстрадиолом и требовали неотложного медицинского вмешательства.

Ангионевротический отек. Эстрогены могут вызывать или усиливать симптомы ангионевротического отека, в частности у женщин с наследственным ангионевротическим отеком.

Пациентки, у которых после лечения эстрадиолом развился ангионевротический отек, не должны повторно получать Эстрамон 50.

Другие состояния.

• Эстрогены могут вызывать задержку жидкости, и поэтому необходимо внимательно следить за состоянием пациентов с нарушениями функции сердца или почек.
• Женщины с ранее существовавшей гипертриглицеридемией должны находиться под тщательным наблюдением во время проведения заместительной терапии эстрогенами или гормональной заместительной терапии, поскольку редко у женщин с этой патологией уровень триглицеридов в плазме крови значительно увеличивался во время лечения эстрогенами, что приводило к панкреатиту.
• Эстрогены увеличивают уровень тироксинсвязывающего глобулина (ТСГ), приводя к увеличению циркулирующих гормонов щитовидной железы, определяемых по уровню связанного с белком йода (СБЙ), уровням Т4 (при анализе с использованием колонок или радиоиммунного анализа), или уровням Т3 (с помощью радиоиммунного анализа). Захват трийодтиронина (Т3) уменьшен в результате повышенных уровней ТСГ. Концентрации свободных трийодтиронина (Т3) и тироксина (Т4) не изменяются. Уровни других связывающих белков в сыворотке крови, кортикостероидсвязывающего глобулина (КСГ) и глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), могут повышаться, что приводит к увеличению концентрации кортикостероидов и половых гормонов в крови. Концентрации свободных или биологически активных гормонов не изменяются. Могут увеличиваться концентрации других белков плазмы (субстрата ангиотензин-реннина, альфа-1-антитрипсина, церулоплазмина).
• При применении ЗГТ не улучшаются когнитивные способности. Есть указания на повышенный риск деменции у женщин, возраст которых на начало непрерывной комбинированной ЗГТ или монотерапии эстрогенами превышал 65 лет.
• Известно, что контактная сенсибилизация возможна при всех вариантах местного применения лекарственных средств. Хотя это происходит чрезвычайно редко, женщин, у которых развивается контактная сенсибилизация на один из компонентов препарата Эстрамон 50, следует информировать о возможности тяжелой реакции повышенной чувствительности, если они продолжат применение вещества, вызвавшего контактную сенсибилизацию.
• Хотя имеющаяся информация не свидетельствует о том, что эстрогены, включая трансдермальный эстрадиол, нарушают обмен углеводов, женщинам с диабетом необходимо находиться под наблюдением в начале терапии, пока не будет получена дополнительная информация.
• Необходимо регулярно проверять функцию щитовидной железы у пациенток, которым одновременно требуется заместительная терапия тиреоидными гормонами и прием эстрогенов, с целью контроля уровня тиреоидных гормонов в плазме крови.

Терапия Эстрамоном 50 не препятствует зачатию.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Применение Эстрамона 50 противопоказано во время беременности. Если во время лечения препаратом наступает беременность, его прием необходимо немедленно прекратить.

Имеющиеся результаты большинства эпидемиологических исследований, касающихся непреднамеренного воздействия эстрогена на плод, не свидетельствуют о тератогенном или фетотоксическом действии препарата.

Период лактации

Применение Эстрамона 50 противопоказано в период лактации.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Неизвестно.

Способ применения и дозы.

Длительность и схемы лечения определяются врачом индивидуально. Пластырь применяют в виде моно- или комбинированной терапии.

Дозирование

Рекомендуется применять 1 пластырь с интервалом 3–4 дня (в среднем 2 раза в неделю).

Симптомы дефицита эстрогенов:

Как при начале, так и для продолжения лечения следует начинать с назначения наименьшей эффективной дозы и применять в течение как можно более короткого срока.

В зависимости от клинического ответа дозу можно корректировать, учитывая индивидуальное состояние пациентки. Если после 3 месяцев применения пластыря симптомы дефицита эстрогенов не устраняются, дозу можно повысить, но максимальная доза не должна превышать 100 мкг в сутки. Если появляются симптомы передозировки (например, ощущение напряжения в молочных железах), дозу следует уменьшить.

Профилактика остеопороза у женщин в постменопаузальном периоде:

Для профилактики постменопаузального остеопороза у женщин пластырь применяют в дозе 50 мкг в сутки (1 пластырь с интервалом 3–4 дня).

Общие замечания

Эстрамон 50 можно применять как циклически, так и непрерывно.

Женщинам с интактной маткой, независимо от выбранного режима лечения, эстроген следует комбинировать с прогестагеном, разрешённым к применению в сочетании с эстрогенами, в течение не менее 12–14 дней каждого 28-дневного цикла для эффективного снижения эстроген-индуцированной гиперплазии эндометрия.

Женщинам после гистерэктомии добавление прогестагена не рекомендуется, за исключением случаев, когда диагностирован эндометриоз.

Начало терапии.

У женщин, которые не применяют ЗГТ, или у женщин, переходящих с непрерывной комбинированной терапии, лечение можно начать в любой удобный день. У женщин, переходящих с циклической или непрерывной последовательной эстроген-прогестагенной ЗГТ, лечение следует начинать сразу со следующего дня после завершения предыдущего цикла.

Варианты монотерапии эстрогеном и комбинированной терапии эстрогеном/прогестагеном.

Циклически или циклически последовательно:

Циклическое применение эстрогена с перерывом в лечении, при котором, как правило, лекарственное средство применяют в течение 21 дня, после чего следует перерыв в лечении в течение 7 дней. Женщинам, имеющим матку, дополнительно последовательно применяют прогестаген в течение последних 12–14 дней лечения.

Непрерывно или непрерывно последовательно:

Непрерывное применение эстрогена. Женщинам, имеющим матку, дополнительно последовательно применяют прогестаген в течение 12–14 дней каждого 28-дневного цикла.

Прогестаген можно добавлять, например, в форме таких препаратов, как норэтистерон, ацетат норэтистерона, ацетат медроксипрогестерона или прогестерон (для более подробной информации см. инструкции по медицинскому применению данных лекарственных средств).

Непрерывное, некруговое лечение можно применять у женщин после гистерэктомии или если во время перерыва в лечении вновь появляются значительные симптомы дефицита эстрогенов.

Способ применения

1. Каждый трансдермальный пластырь упакован отдельно. Непосредственно перед применением необходимо открыть пакетик, разрезав его ближе к краю, извлечь пластырь, не повреждая его.
2. Пластырь следует осторожно согнуть вдоль перфорации вверх и вниз, пока большая часть защитной плёнки не отделится вдоль перфорированной полосы от клейкой поверхности пластыря. Эта часть защитной плёнки снимается за один из полученных концов.
3. Открытую клейкую поверхность пластыря наложить на здоровый, чистый, сухой участок кожи наружной поверхности бедра.
4. Свободную часть пластыря слегка приподнять, чтобы удалить остаток защитной плёнки, и полностью зафиксировать пластырь.
5. После полной фиксации пластыря его необходимо прижать рукой в течение 10 секунд.

Пластырь нельзя применять в области молочных желез! При использовании каждого нового пластыря необходимо менять место аппликации. Новый пластырь можно снова наклеивать на то же место не ранее чем через неделю. Непосредственно перед аппликацией участок кожи следует обезжирить, он не должен быть повреждённым или раздражённым. Не следует крепить пластырь на участки, где при сидении он может сдвинуться. Не следует наклеивать пластырь в области талии, поскольку из-за трения при контакте с тесной одеждой он может отклеиться. Пластырь наносят немедленно после вскрытия упаковки и снятия защитной плёнки. После фиксации пластыря следует убедиться, что он хорошо закрепился, особенно по краям. Если пластырь держится недостаточно прочно, его следует сильнее прижать для надёжного закрепления.

Если пластырь правильно прикреплён, пациентка может принимать ванну или душ, как обычно. Однако он может отклеиться от кожи при контакте с очень горячей водой или в сауне. Следует защищать пластырь от прямых солнечных лучей.

Если пластырь отклеился частично или полностью преждевременно (раньше чем через 3–4 дня), следует наклеить новый пластырь. Если очередное применение пластыря было пропущено, новый пластырь следует наклеить как можно скорее. Следующая его замена должна быть проведена в соответствии с первоначальной схемой терапии. Прерывание лечения может повысить вероятность маточной или мажущей кровотечи.

Опыт применения пластыря Эстрамон 50 у женщин в возрасте 65 лет и старше ограничен.

Дети.

Лекарственное средство не применяется детям.

Передозировка.

При трансдермальном применении передозировка эстрадиола маловероятна.

Наиболее частыми симптомами передозировки при клиническом применении являются напряжение молочных желез и/или вагинальное кровотечение. При появлении подобных симптомов следует рассмотреть возможность уменьшения дозы. Для быстрого устранения эффектов передозировки следует удалить пластырь.

Побочные реакции.

Легкая эритема в месте применения является побочным эффектом, о котором сообщают чаще всего (16,6 %). Незначительное покраснение отмечали после удаления пластира с кожи в месте его наклеивания. Также сообщали о легком зуде и незначительной сыпи на коже вокруг места наклеивания пластира.

Нежелательные эффекты классифицированы по частоте проявлений: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (частота не может быть оценена из-за отсутствия данных).

Доброкачественные, злокачественные и неспецифические новообразования (включая кисты и полипы): нечасто – рак молочной железы.

Со стороны иммунной системы: редко – повышенная чувствительность; очень редко – крапивница, анафилактические реакции (включая ангиоотек), анафилактоидные реакции.

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто – гиперхолестеринемия; очень редко – изменение толерантности к углеводам, ухудшение течения порфирии.

Психические нарушения: часто – депрессия, нервозность, аффективная лабильность; нечасто – тревожность; редко – нарушение либидо; очень редко – обострение эпилепсии.

Со стороны нервной системы: очень часто – головная боль; часто – сонливость, бессонница, изменения настроения, раздражительность, приливы; нечасто – мигрень, головокружение; редко – парестезии; очень редко – хорея.

Со стороны органов зрения: нечасто – нарушение зрения, ощущение сухости в глазах; очень редко – непереносимость контактных линз.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто – артериальная гипертензия, эмболия, тахикардия, потеря сознания; редко – венозная тромбоэмболия, ощущение тяжести в ногах, варикозное расширение вен; неизвестно – эмболия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта и гепатобилиарной системы: часто – тошнота, диспепсия, метеоризм, диарея, боль в животе, ощущение переполнения; повышение аппетита; нечасто – рвота, запор, повышение уровня ферментов печени; редко – нарушение функции печени и нарушение оттока желчи (образование камней в желчном пузыре), холестатическая желтуха, желчнокаменная болезнь, нарушение функции желчного пузыря.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто – реакции в месте применения, включая местные кровотечения, синяки, жжение, экзему, отек, воспаление, боль, папулы, парестезию, припухлость, везикулы; раздражение кожи, эритема; часто – акне, сыпь на коже, сухость кожи, зуд; нечасто – изменение цвета кожи; редко – контактный дерматит, пигментация, алопеция; очень редко – некроз кожи, появление избыточных волос, мультиформная эритема, узловатая эритема и геморрагическая сыпь, хлоазма или меланоз, сосудистая пурпура, генерализованная экзантема; неизвестно – крапивница.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто – боль в спине; нечасто – артралгия, мышечные судороги, боль в суставах, боль в конечностях (боль в ногах*); редко – миастения.

* Не относится к тромбоэмболии, как правило, имеет транзиторный характер и длится 3–6 недель. При стойких симптомах следует уменьшить дозу эстрогена.

Респираторные нарушения: нечасто – боль в горле.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто – дизурия, инфекционные заболевания мочевыводящих путей.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: очень часто – ощущение напряжения и боль в молочных железах, дисменорея, нарушения менструаций; часто – увеличение молочных желез, спазмы матки, гиперплазия эндометрия, вагинальные инфекции, выделения (бели), усиление секреции из шейки матки, новообразования шейки матки, патологии матки, маточные/вагинальные кровотечения, включая мажущие выделения, боль в тазовой области, патологии эндометрия, вульвовагиниты, вагинальный кандидоз, сухость влагалища, рак молочной железы, киста яичника, фиброзно-кистозные заболевания молочных желез, киста молочной железы, отклонения от нормы показателей цитологического мазка, опущение матки; редко – лейомиома матки, образование кист вне труб, эндоцервикальные полипы, галакторея, выделения из молочных желез; неизвестно – фиброзно-кистозная мастопатия.

Общие нарушения: часто – боль, дорсалгия, астения, периферические отеки, изменение массы тела (увеличение или уменьшение); нечасто – аллергические реакции, недомогание, задержка воды или солей в организме, потеря аппетита; очень редко – носовые кровотечения.

Результаты исследований: нечасто – повышение уровня трансаминаз; неизвестно – аномальные результаты теста функции печени.

При применении некоторых видов эстроген-прогестагенной терапии сообщали о следующих побочных реакциях: эстроген-зависимые злокачественные и доброкачественные новообразования, например, рак эндометрия, новообразования в печени; венозная тромбоэмболия, например, глубокий венозный тромбоз, венозный тромбоз органов малого таза и легочная эмболия; инсульт; инфаркт миокарда; деменция; сухость глаз; изменения состава слезной пленки; появление или обострение флебитов; эктропион; носовые кровотечения; порфирия; экзема; симптомы, подобные циститу; увеличение размеров миомы матки; эрозии шейки матки.

Рак молочной железы

• Риск диагностики рака молочной железы у женщин, которым более 5 лет проводили комбинированную терапию эстрогеном и прогестагеном, был в 2 раза выше.
• Увеличение риска у пациенток, получавших монотерапию эстрогеном, было заметно меньше, чем у пациенток, получавших комбинированные препараты эстрогена и прогестагена.
• Уровень риска зависит от продолжительности применения препарата.
• Результаты крупнейшего рандомизированного, плацебо-контролируемого исследования в рамках Инициативы ради здоровья женщин (WHI) и крупнейшего эпидемиологического исследования Миллион женщин (MWS) приведены в таблицах 1 и 2.

Таблица 1. Исследование Миллион женщин (Million-Women-Study, MWS): оцениваемый дополнительный риск заболевания раком молочной железы после ГЗТ в течение 5 лет

Возрастная группа (лет)	Дополнительные случаи на 1 000 женщин, для лечения которых не применяли ЗГТ в течение 5 лет*	Относительный риск#	Дополнительные случаи на 1 000 женщин, для лечения которых применяли ЗГТ в течение 5 лет (95 % ДИ — доверительный интервал)
Монотерапия эстрогеном
50–65	9–12	1,2	1–2 (0–3)
Комбинированная терапия эстрогеном и прогестагеном
50–65	9–12	1,7	6 (5–7)
# Относительный риск в целом. Относительный риск не является постоянным, а возрастает с увеличением продолжительности применения препарата. Примечание: поскольку исходные данные по частоте новых случаев заболевания раком молочной железы в странах ЕС различаются, соответственно варьирует также количество дополнительных случаев заболевания раком молочной железы. * По отношению к исходной частоте новых случаев заболевания в промышленно развитых странах.

Таблица 2. Исследования в рамках Инициативы ради здоровья женщин (WHI) в США: дополнительный риск заболевания раком молочной железы после применения ЗГТ в течение 5 лет

Возрастная группа (лет)	Частота новых случаев заболевания на 1 000 женщин в группе, получавшей плацебо в течение 5 лет	Относительный риск (95 % ДИ)	Дополнительные случаи на 1 000 женщин, для лечения которых применяли ЗГТ в течение 5 лет (95 % ДИ)
Монотерапия эстрогеном
50–79	21	0,8 (0,7–1,0)	4 (–6 – 0)*
Эстроген и прогестаген #
50 – 79	17	1,2 (1,0–1,5)	+4 (0–9)
# При ограничении оценки результатами для женщин, для лечения которых перед исследованием не применяли ЗГТ, было выявлено, что риск в течение первых 5 лет лечения не увеличивается: через 5 лет риск был выше, чем у женщин, не получавших лечение. * Исследование в рамках Инициативы в интересах здоровья женщин (WHI) у женщин без матки, у которых не было выявлено повышенного риска заболевания раком молочной железы.

Карцинома эндометрия

Женщины в постменопаузе с неповреждённой маткой.

Приблизительно у 5 из 1 000 женщин с неповреждённой маткой, которым не проводилась ЗГТ, развивалась карцинома эндометрия. У женщин с неповреждённой маткой монотерапия эстрогенами не рекомендуется, поскольку она вызывает повышение риска развития карциномы эндометрия.

В зависимости от продолжительности монотерапии эстрогенами и дозы эстрогена, по данным эпидемиологических исследований, повышенный риск развития карциномы эндометрия составлял от 5 до 55 дополнительных диагностированных случаев на 1 000 женщин в возрасте от 50 до 65 лет.

Добавление прогестагена к монотерапии эстрогенами в течение не менее чем 12 дней в каждом цикле позволяет избежать этого повышенного риска. В рамках исследования «Миллион женщин» при применении комбинированной ЗГТ в течение 5 лет (последовательно или непрерывно) риск развития карциномы эндометрия не увеличивался (ОШ — относительный риск 1,0 [95 % ДИ 0,8–1,2]).

Карцинома яичника

Применение лекарственных средств для монотерапии эстрогенами или комбинированных препаратов, содержащих эстроген и прогестаген, в рамках ЗГТ связано с незначительным повышением риска постановки диагноза карцинома яичника.

По результатам мета-анализа 52 эпидемиологических исследований, риск развития карциномы яичника повышен у женщин, получающих ЗГТ в настоящее время, по сравнению с женщинами, которым никогда не проводилась ЗГТ (ОШ 1,43, 95 % ДИ 1,31–1,56). У женщин в возрасте от 50 до 54 лет, получавших ЗГТ в течение 5 лет, наблюдался один дополнительный случай на 2 000 пациенток. У женщин в возрасте от 50 до 54 лет, которым ЗГТ не проводилась, в течение 5-летнего периода диагностировали около 2 случаев карциномы яичника на 2 000 пациенток.

Венозная тромбоэмболия

Риск развития венозной тромбоэмболии (ВТЕ), например, тромбоза глубоких вен ног или таза, или эмболии лёгочной артерии, при применении ЗГТ возрастает в 1,3–3 раза. Возникновение такого заболевания наиболее вероятно в течение первого года лечения, по сравнению с последующими годами терапии. Соответствующие результаты исследования в рамках Инициативы в интересах здоровья женщин (WHI) приведены в таблице 3.

Таблица 3: Исследование в рамках Инициативы в интересах здоровья женщин (WHI): дополнительный риск развития венозной тромбоэмболии после применения ЗГТ в течение 5 лет

Возрастная группа (лет)	Частота новых случаев заболевания на 1 000 женщин в группе, получавшей плацебо в течение 5 лет	Относительный риск (95 % ДИ)	Дополнительные случаи на 1 000 женщин, для лечения которых применяли ЗГТ в течение 5 лет
Пероральная монотерапия эстрогеном*
50–59	7	1,2 (0,6–2,4)	1 (–3 – 10)
Комбинированная пероральная терапия эстрогеном и прогестагеном
50–59	4	2,3 (1,2–4,3)	5 (1–13)
* Исследование у женщин без матки

Ишемическая болезнь сердца

У женщин в возрасте старше 60 лет, получающих комбинированную ЗГТ с применением эстрогенов и прогестагенов, риск развития ишемической болезни сердца несколько повышен.

Инсульт

Применение монотерапии эстрогенами или комбинированной терапии эстрогенами и прогестагенами связано с повышением риска ишемического инсульта в 1,5 раза. Риск геморрагического инсульта при применении ЗГТ не повышается. Этот относительный риск не зависит от возраста пациентки или продолжительности применения препарата. Однако, поскольку исходный риск в значительной степени зависит от возраста пациентки, общий риск у женщин при применении ЗГТ возрастает с увеличением возраста. См. таблицу 4.

Таблица 4. Комбинированные исследования в рамках Инициативы в интересах здоровья женщин (WHI): дополнительный риск ишемического инсульта* после применения ЗГТ в течение 5 лет

Возрастная группа (лет)	Частота новых случаев заболевания на 1 000 женщин в группе, получавшей плацебо в течение 5 лет	Относительный риск (95 % ДИ)	Дополнительные случаи на 1 000 женщин, для лечения которых применяли ЗГТ в течение 5 лет
50–59	8	1,3 (1,1–1,6)	3 (1–5)
* Различие между ишемическим и геморрагическим инсультами при оценке рисков не учитывали.

В связи с лечением эстрогеном/прогестагеном при применении лекарственного средства сообщали о следующих нежелательных эффектах:

• Заболевания желчного пузыря.
• Заболевания кожи и подкожной клетчатки: хлоазма, многоформная эритема, узловатая эритема, сосудистая пурпура.
• Вероятная деменция у женщин в возрасте старше 65 лет.
• Желтуха.
• Аденома молочной железы.

Срок годности . 2 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 1 пластырю в пакетике; по 6 пакетиков в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Гексал АГ.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Индустрештрассе 25, Хольцкирхен, Бавария, 83607, Германия.