Esperoct
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ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE ESPEROCT (Esperoct)
Composizione:
Principio attivo: turcoctocog alfa pegol;
500 UI
Un flaconcino di polvere contiene una quantità nominale di 500 UI di turcoctocog alfa pegol*.
Dopo ricostituzione del medicinale, 1 ml di soluzione contiene circa 125 UI di turcoctocog alfa pegol.
1000 UI
Un flaconcino di polvere contiene una quantità nominale di 1000 UI di turcoctocog alfa pegol*.
Dopo ricostituzione del medicinale, 1 ml di soluzione contiene circa 250 UI di turcoctocog alfa pegol.
1500 UI
Un flaconcino di polvere contiene una quantità nominale di 1500 UI di turcoctocog alfa pegol*.
Dopo ricostituzione del medicinale, 1 ml di soluzione contiene circa 375 UI di turcoctocog alfa pegol.
2000 UI
Un flaconcino di polvere contiene una quantità nominale di 2000 UI di turcoctocog alfa pegol*.
Dopo ricostituzione del medicinale, 1 ml di soluzione contiene circa 500 UI di turcoctocog alfa pegol.
3000 UI
Un flaconcino di polvere contiene una quantità nominale di 3000 UI di turcoctocog alfa pegol*.
Dopo ricostituzione del medicinale, 1 ml di soluzione contiene circa 750 UI di turcoctocog alfa pegol.
L'attività (in unità internazionali, UI) è determinata mediante metodo cromogeno secondo la Farmacopea Europea. L'attività specifica del turcoctocog alfa pegol è di circa 9500 UI/mg di proteina.
Il principio attivo turcoctocog alfa pegol è un coniugato covalente della proteina turcoctocog alfa* con polietilenglicole (PEG) di dimensioni 40 kDa.
* Fattore VIII umano prodotto mediante tecnologia del DNA ricombinante in una linea cellulare di ovary del criceto cinese (CHO), in cui non vengono utilizzati additivi di origine umana o animale in questa linea cellulare né durante le fasi di purificazione, coniugazione e produzione dei componenti del medicinale Esperoct.
Eccipienti:
polvere: L-istidina; saccarosio; polisorbato 80; cloruro di sodio; L-metionina; cloruro di calcio diidrato; idrossido di sodio (per la correzione del pH); acido cloridrico (per la correzione del pH);
solvente: cloruro di sodio; acqua per preparazioni iniettabili.
Forma farmaceutica. Polvere e solvente per soluzione iniettabile.
Principali caratteristiche fisico-chimiche: il prodotto liofilizzato appare come un liofilizzato di colore bianco o praticamente bianco.
Il solvente è trasparente e incolore; pH 6,9; osmolarità 590 mOsmol/kg.
Gruppo farmacoterapeutico. Agenti emostatici. Fattore della coagulazione VIII.
Codice ATC B02B D02.
Proprietà farmacologiche.
Farmacodinamica.
Meccanismo d’azione
Turcoctocog alfa pegol è un fattore VIII umano ricombinante purificato (rFVIII) coniugato a una molecola di polietilenglicole (PEG) da 40 kDa. Il PEG è legato al glicano O-legato nel dominio B troncato dell'rFVIII (turcoctocog alfa). Il meccanismo d’azione di turcoctocog alfa pegol si basa sulla sostituzione del fattore VIII carente o assente nei pazienti con emofilia A.
Quando turcoctocog alfa pegol viene attivato dalla trombina in corrispondenza del sito di lesione, il dominio B contenente il frammento PEG e la regione a3 vengono scissi, generando così il fattore VIII ricombinante attivato (rFVIIIa), strutturalmente simile al fattore VIIIa nativo.
Il complesso del fattore VIII con il fattore di von Willebrand è costituito da due molecole (fattore VIII e fattore di von Willebrand) che svolgono diverse funzioni fisiologiche. Dopo somministrazione del farmaco a un paziente con emofilia, il fattore VIII si lega al fattore di von Willebrand circolante. Il fattore VIII attivato agisce come cofattore del fattore IX attivato, accelerando la trasformazione del fattore X nel fattore X attivato.
Il fattore X attivato converte la protrombina in trombina. La trombina a sua volta converte il fibrinogeno in fibrina, consentendo la formazione di un coagulo. L’emofilia A è una malattia ereditaria legata al cromosoma X caratterizzata da un difetto della coagulazione dovuto alla riduzione dei livelli di fattore VIII:C, che determina emorragie abbondanti a carico di articolazioni, muscoli o organi interni, spontanee o indotte da traumi o interventi chirurgici. La terapia sostitutiva con fattore VIII aumenta i livelli plasmatici di fattore VIII, consentendo così una correzione temporanea della carenza e contrastando la tendenza all’emorragia.
Efficacia clinica nella profilassi e nel trattamento degli episodi emorragici
L’efficacia clinica del medicinale Esperoct nella profilassi e nel trattamento delle emorragie è stata valutata in sette studi clinici prospettici multicentrici. Tutti i pazienti avevano emofilia A grave.
È importante notare che non è appropriato confrontare i tassi di emorragia annui (TEA) ottenuti con diversi concentrati di fattori o in diversi studi clinici.
Profilassi negli adulti/ragazzi di età pari o superiore a 12 anni
L’efficacia di Esperoct nella profilassi e nel trattamento delle emorragie è stata valutata in uno studio aperto, non controllato, su adulti e ragazzi di età pari o superiore a 12 anni con emofilia A grave. L’effetto profilattico di Esperoct è stato dimostrato con una dose di 50 UI/kg ogni 4 giorni oppure ogni 3-4 giorni (due volte alla settimana) in 175 pazienti. Il tasso medio di emorragie annuo (TEA) negli adulti e nei ragazzi di età pari o superiore a 12 anni trattati con Esperoct è stato di 1,18 (intervallo interquartile (IIQ): 0,00; 4,25), mentre il TEA per emorragie spontanee è stato di 0,00 (IIQ: 0,00; 1,82), per emorragie traumatiche di 0,00 (IIQ: 0,00; 1,74) e per emorragie articolari di 0,85 (IIQ: 0,00; 2,84). Includendo i dati imputati (per sostituire i dati mancanti dei pazienti che hanno interrotto lo studio), il TEA medio calcolato per tutte le emorragie è stato di 3,70 (IC 95 %: 2,94; 4,66). Su 175 adulti/ragazzi di età pari o superiore a 12 anni sottoposti a profilassi, 70 (40 %) non hanno presentato alcuna emorragia. Il consumo medio annuo del medicinale a scopo profilattico è stato di 4.641 UI/kg.
Negli adulti/ragazzi di età pari o superiore a 12 anni con un tasso di emorragie basso (0-2 episodi negli ultimi 6 mesi) e che avevano ricevuto almeno 50 dosi di Esperoct, era prevista la randomizzazione in due gruppi di trattamento profilattico: uno con somministrazione ogni 7 giorni (75 UI/kg ogni 7 giorni) e l’altro ogni 4 giorni (50 UI/kg ogni 4 giorni). In totale, 55 dei 120 pazienti idonei allo studio hanno accettato di essere randomizzati (17 nel gruppo con dose da 75 UI/kg ogni 4 giorni e 38 nel gruppo con somministrazione settimanale). Il TEA nei pazienti randomizzati è stato di 1,77 (0,59; 5,32) con somministrazione ogni 4 giorni e di 3,57 (2,13; 6,00) con la profilassi settimanale. Durante la fase randomizzata dello studio, nove di questi pazienti sono tornati alla profilassi ogni 4 giorni. Nel complesso, considerando tutte le fasi di estensione dello studio, 31 dei 61 pazienti sottoposti a profilassi ogni 7 giorni sono tornati allo schema terapeutico con somministrazione ogni 4 giorni.
Profilassi in pazienti precedentemente trattati (età inferiore a 12 anni)
L’efficacia e la sicurezza di Esperoct nella profilassi e nel trattamento delle emorragie su richiesta sono stati valutati in uno studio aperto, monocentrico, non controllato, su 68 bambini di età inferiore a 12 anni con emofilia A grave.
L’effetto profilattico di Esperoct è stato dimostrato con una dose profilattica di 64,7 UI/kg due volte alla settimana. La mediana e la media calcolata annua degli episodi emorragici nei bambini di età inferiore a 12 anni trattati con Esperoct due volte alla settimana sono state rispettivamente di 1,95 e 2,13 (IC 95 %: 1,48; 3,06), mentre per emorragie spontanee il TEA è stato di 0,00 e 0,58 (IC 95 %: 0,24; 1,40), per emorragie traumatiche di 0,00 e 1,52 (IC 95 %: 1,07; 2,17) e per emorragie articolari di 0,00 e 1,03 (IC 95 %: 0,59; 1,81). Nel gruppo di 68 bambini di età inferiore a 12 anni, 29 pazienti (42,6 %) trattati con Esperoct in profilassi non hanno presentato alcuna emorragia.
Il consumo medio annuo del medicinale a scopo profilattico è stato di 6.475 UI/kg.
A causa della lunga durata dello studio, alcuni pazienti sono usciti dalla categoria d’età in cui erano stati inizialmente inclusi: alcuni pazienti di età inferiore a 6 anni sono entrati nella categoria 6-11 anni, e alcuni pazienti della categoria 6-11 anni sono passati alla categoria degli adolescenti. I risultati principali dell’efficacia nei pazienti di età inferiore a 12 anni, ottenuti nelle fasi principale ed estesa dello studio, sono riassunti nella Tabella 1.
Tabella 1. Tasso di emorragie annuo (TEA) nello studio su pazienti pediatrici precedentemente trattati, per categorie d’età attuali (fasi principale ed estesa dello studio) – popolazione per valutazione dell’efficacia completa
| Fase principale |
Fase prolungata |
|||
| Età del paziente* |
0–5 anni (N = 34) |
6–11 anni (N = 34) |
0–5 anni (N = 27) |
6–11 anni (N = 53) |
| Numero di emorragie |
30 |
32 |
41 |
134 |
| Durata del periodo di trattamento (anni) |
0,46 |
0,51 |
4,79 |
4,86 |
| Frequenza annuale totale di emorragie (TAR) |
||||
| Media di Poisson |
1,94 |
1,84 |
0,32 |
0,52 |
| Mediana |
1,94 |
1,94 |
0,22 |
0,21 |
* Alcuni pazienti sono stati inclusi in due gruppi di età.
Prevenzione nei pazienti precedentemente non trattati (PUPs) (bambini fino ai 6 anni)
L'efficacia e la sicurezza di Esperoct sono state valutate in uno studio di fase 3, aperto, non randomizzato, multicentrico. La profilassi precoce (profilassi facoltativa con trattamento richiesto su richiesta per episodi emorragici e/o dosaggio di 60 UI/kg con intervalli superiori alla settimana, finché il paziente non raggiungeva 20 giorni di esposizione (DE) o l'età di 24 mesi) e la profilassi emorragica sono state valutate in 81 pazienti precedentemente non trattati, di età inferiore ai 6 anni, affetti da emofilia A grave. Dei 81 pazienti, 55 hanno iniziato la profilassi precoce, di cui 42 sono successivamente passati alla profilassi. Complessivamente, 69 pazienti hanno ricevuto la profilassi con una dose profilattica media di 68,9 UI/kg due volte alla settimana.
L'effetto profilattico di Esperoct nei bambini precedentemente non trattati di età inferiore ai 6 anni con emofilia A grave è stato dimostrato con una frequenza mediana e media annua di episodi emorragici pari a 1,35 e 1,76 rispettivamente (IC 95%: 1,26; 2,46).
Il consumo annuo medio per i 69 pazienti precedentemente non trattati che hanno ricevuto la profilassi è stato di 5.395 UI/kg.
I risultati principali della valutazione dell'efficacia nei pazienti precedentemente non trattati che hanno ricevuto la profilassi, suddivisi tra fase principale e fase estesa dello studio, sono riportati nella Tabella 2.
Tabella 2. Frequenza annuale di emorragie (ABR) nello studio condotto su pazienti pediatrici precedentemente non trattati (fase principale ed estesa dello studio) – popolazione per intento di trattamento (ITT)
| Fase principale |
Fase prolungata |
|
| Numero di emorragie |
124 |
223 |
| Periodo di trattamento principale (anni) |
0,60 |
2,83 |
| Frequenza annuale totale di emorragie (TFR) |
||
| Media di Poisson (IC 95%) |
2,98(2,16; 4,10) |
1,43 (0,98; 2,10) |
| Mediana |
2,49(0,00; 5,22) |
0,73 (0,00; 2,57) |
Durante lo studio sono stati riportati 56 eventi avversi in 43 dei 81 pazienti e complessivamente 80 reazioni avverse gravi in 48 pazienti dopo l’applicazione del medicinale Esperoct.
In 31 dei 59 pazienti precedentemente non trattati e privi di inibitori, è stata osservata una riduzione temporanea del recupero incrementale (IR) del fattore VIII dopo l’esposizione a Esperoct. Sono stati osservati 17 pazienti precedentemente non trattati con misurazioni consecutive di IR ridotto; in tutti questi pazienti erano presenti anticorpi anti-PEG di classe IgG. Non può essere escluso un legame tra gli anticorpi anti-PEG e un basso IR.
Efficacia clinica di Esperoct nel trattamento degli episodi emorragici e nell’uso su richiesta
L’efficacia clinica di Esperoct nel trattamento degli episodi emorragici è stata dimostrata in tutti i pazienti precedentemente trattati, in tutte le fasce d’età.
La maggior parte delle emorragie trattate con Esperoct erano di gravità lieve o moderata.
Il tasso complessivo di successo della terapia emostatica nel trattamento delle emorragie nei pazienti precedentemente trattati è stato dell’84,4%.
I tassi di successo della terapia emostatica nelle diverse fasce d’età dei pazienti precedentemente trattati sono stati rispettivamente dell’89,4% (0–5 anni), 82,6% (6–11 anni), 78,9% (12–17 anni) e 84,9% (≥ 18 anni); il 94,2% delle emorragie è stato trattato con successo e risolto dopo 1–2 iniezioni.
L’efficacia di Esperoct nel trattamento degli episodi emorragici è stata dimostrata anche nei pazienti precedentemente non trattati di età inferiore a 6 anni. Il tasso complessivo di successo della terapia emostatica è stato del 91,9%; il 93,3% delle emorragie è stato trattato con successo e risolto dopo 1–2 iniezioni.
Nello studio principale, 12 pazienti di età pari o superiore a 18 anni hanno scelto di continuare il trattamento su richiesta. In questi pazienti, 1.270 emorragie sono state trattate con una dose media di 37,5 UI/kg (20–75 UI/kg). Dopo 1–2 iniezioni di Esperoct, il 97% delle emorragie è stato arrestato.
Efficacia clinica di Esperoct nell’uso durante interventi chirurgici
L’effetto emostatico di Esperoct durante le procedure chirurgiche è stato valutato in quattro studi, uno dei quali era uno studio specifico su interventi chirurgici.
Nello studio chirurgico specifico sono state analizzate 49 procedure chirurgiche maggiori in 35 pazienti precedentemente trattati, di età adolescenziale e adulta. Il giorno dell’intervento chirurgico, i pazienti hanno ricevuto una dose media preoperatoria di 55,7 UI/kg (range: 27,2–86,2 UI/kg) e una dose media postoperatoria di 30,7 UI/kg (range: 10,1–58,8 UI/kg). Il tasso complessivo di successo della terapia emostatica con Esperoct durante le procedure chirurgiche maggiori è stato del 95,9%, con l’efficacia emostatica valutata come eccellente o buona in 47 delle 49 procedure chirurgiche maggiori effettuate.
In due studi che includevano pazienti precedentemente trattati di età pediatrica (fino a 12 anni), 24 pazienti hanno subito 46 interventi chirurgici, di cui uno solo era di tipo maggiore, con risposta emostatica di successo. Le procedure minori in questi pazienti non hanno causato complicazioni, anche se durante tali interventi l’efficacia emostatica e i livelli di fattore VIII non sono stati monitorati. In 26 pazienti precedentemente non trattati di età pediatrica (fino a 6 anni), nello studio con pazienti precedentemente non trattati, un effetto emostatico di successo è stato registrato in tutti e 4 i casi di procedure chirurgiche maggiori e in 25 dei 30 interventi minori. Esperoct è stato utilizzato in conformità con le raccomandazioni posologiche.
Farmacocinetica.
Sono stati complessivamente valutati 129 profili farmacocinetici (PK) ottenuti dopo una singola somministrazione di Esperoct in 86 pazienti (inclusi 24 pazienti pediatrici di età compresa tra 0 e 12 anni).
Tutti gli studi di farmacocinetica con Esperoct sono stati condotti su pazienti con emofilia A grave (livello di fattore VIII < 1%) precedentemente trattati. I pazienti hanno ricevuto una dose singola di 50 UI/kg e i campioni ematici sono stati raccolti prima della somministrazione e in molteplici occasioni entro 96 ore dalla somministrazione.
Negli adulti, l’emivita di Esperoct è risultata 1,6 volte più lunga rispetto a quella dei fattori VIII non modificati comunemente utilizzati.
Parametri farmacocinetici
Sono stati complessivamente valutati 108 profili farmacocinetici ottenuti dopo una singola somministrazione di Esperoct alla dose di 50 UI/kg in 69 pazienti. I parametri farmacocinetici dopo una singola somministrazione sono risultati comparabili nei bambini più piccoli (0–6 anni) e in quelli di età media (6–12 anni), nonché negli adolescenti (12–17 anni) e negli adulti (≥ 18 anni).
Come previsto, nei bambini di età inferiore a 12 anni, rispetto agli adulti e ai bambini di età pari o superiore a 12 anni, il recupero incrementale (IR) è risultato inferiore, mentre la clearance corretta per il peso corporeo si è rivelata maggiore. Nel complesso, si è osservata una tendenza all’aumento del recupero incrementale (IR) e alla diminuzione della clearance (ml/ora/kg) con l’aumentare dell’età. Questo è in accordo con il fatto che nei bambini di età inferiore a 12 anni il volume di distribuzione per chilogrammo di peso corporeo è più elevato rispetto agli adulti (tabella 1).
I parametri farmacocinetici di Esperoct dopo somministrazione singola, determinati dopo 28 settimane di trattamento profilattico, erano sovrapponibili ai parametri farmacocinetici iniziali.
La tabella 3 riporta i parametri farmacocinetici di Esperoct dopo somministrazione singola.
Tabella 3. Parametri farmacocinetici di Esperoct 50 UI/kg dopo somministrazione singola in pazienti precedentemente trattati, determinati con metodo cromogenico [media geometrica (CV% – coefficiente di variazione)]
| Parametro PK, |
Pazienti da 0 a 6 anni (N = 13) |
Pazienti da 6 a 12 anni (N = 11) |
Pazienti da 12 a 18 anni (N = 3) |
Pazienti da 18 anni (N = 42) |
| Numero di profili PK |
13 |
11 |
5 |
79 |
| IR (UI/dl)/(UI/kg)a |
1,80 (29) |
1,99 (25) |
2,79 (12) |
2,63 (22) |
| Attività massima del fattore VIII (UI/dl)a |
101,2 (28) |
119,6 (25) |
133,2 (9) |
134,4 (23) |
| t1/2 (ore) |
13,6 (20) |
14,2 (26) |
15,8 (43) |
19,9 (34) |
| AUCinf (UI*ora/dl) |
2 147 (47) |
2 503 (42) |
3 100 (44) |
3 686 (35) |
| CL (ml/ora/kg) |
2,6 (45) |
2,4 (40) |
1,5 (43) |
1,4 (32) |
| Vss (ml/kg) |
44,2 (34) |
41,2 (25) |
33,4 (10) |
37,7 (27) |
| MRT (ore) |
17,0 (22) |
17,3 (31) |
21,7 (45) |
25,2 (29)b |
Abbreviazioni: AUC – area sotto la curva farmacocinetica che descrive la dinamica temporale dell'attività del fattore VIII; t1/2 – emivita di eliminazione finale; MRT – tempo medio di permanenza del farmaco nell'organismo; CL – clearance; Vss – volume di distribuzione a stato stazionario; IR – recupero incrementale.
a Il recupero incrementale (IR) e l'attività del fattore VIII sono stati determinati a 30 minuti dopo la somministrazione nei pazienti di età pari o superiore a 12 anni e a 60 minuti dopo la somministrazione (primo prelievo per l'analisi) nei bambini di età inferiore a 12 anni.
b Calcoli basati sui dati di 67 profili.
In uno studio condotto su pazienti pediatrici precedentemente non trattati, il valore di recupero incrementale (IR) del fattore VIII è stato valutato in 46 pazienti di età inferiore a 6 anni dopo la prima somministrazione, con un valore geometrico medio (CV %) pari a 1,76 (34) [UI/dl]/[UI/kg]. In 17 dei 59 pazienti precedentemente non trattati e privi di inibitori, sono state osservate misurazioni consecutive (cioè 2 o più) di un ridotto recupero incrementale (IR) del fattore VIII, in un intervallo di 5–10 dosi efficaci (ulteriori informazioni sono riportate nella sezione «Proprietà particolari»).
I valori medi dell'attività minima del fattore VIII nei pazienti precedentemente trattati e precedentemente non trattati, suddivisi per fasce d'età, sono riassunti nella Tabella 4.
Tabella 4. Valori medi calcolati dell'attività minima del fattore VIII nei pazienti precedentemente trattati e precedentemente non trattati, suddivisi per fasce d'età
| Attività minima del fattore VIII |
Pazienti precedentemente trattati, 60 UI/kg di Esperoct per la profilassi due volte alla settimana |
Pazienti precedentemente trattati, 50 UI/kg di Esperoct per la profilassi una volta ogni 4 giorni |
Pazienti mai trattati in precedenza, 60 UI/kg di Esperoct per la profilassi due volte alla settimana |
||
| Classi d'età al momento dell'inclusione nello studio |
0–5 anni |
6–11 anni |
12–17 anni |
≥ 18 anni |
0–5 anni |
| Numero di pazienti inclusi nell'analisi |
31 |
34 |
23 |
143 |
81 |
| Numero di valori minimi inclusi nell'analisi |
144 |
161 |
112 |
722 |
355 |
| Numero di valori minimi al di sotto del LLD |
62 |
43 |
16 |
107 |
128a |
| Risultati del modello mistob: |
|||||
| 1,2 |
2,0 |
2,7 |
3,0 |
1,5 |
|
| 0,8; 1,6 |
1,5; 2,7 |
1,8; 4,0 |
2,6; 3,5 |
1,1; 1,9 |
|
LMQ – limite minimo di quantificazione
a I livelli di attività del fattore VIII nel plasma inferiori al limite minimo di quantificazione (LMQ) pari a 0,009 UI/ml sono stati stabiliti al livello della metà del LMQ (0,0045 UI/ml).
b Modello misto dei dati di attività del fattore VIII nel plasma trasformati in scala logaritmica, in cui la classe di età è un effetto fisso e il paziente è un effetto casuale. La modellizzazione separata è stata effettuata per ciascun regime profilattico (cioè per ciascuna frequenza di somministrazione). Il livello minimo è stato riportato nuovamente alla scala naturale dopo la trasformazione inversa.
Nell’analisi sono stati inclusi soltanto i valori misurati prima della somministrazione del medicinale, ottenuti a digiuno per quel regime profilattico.
Dati preclinici di sicurezza
I dati degli studi preclinici indicano l'assenza di rischi particolari per l'uomo, sulla base dei risultati ottenuti negli studi standard di tossicità e sicurezza dopo somministrazione ripetuta.
Caratteristiche cliniche.
Indicazioni.
Trattamento e profilassi delle emorragie nei pazienti con emofilia A (deficit ereditario del fattore VIII).
Esperoct può essere utilizzato in tutti i gruppi di età.
Controindicazioni.
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale (vedere la sezione «Composizione»).
Reazione allergica nota alle proteine del criceto.
Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.
Non sono stati riportati casi di interazioni tra il fattore della coagulazione del sangue VIII umano (rDNA) e altri medicinali.
Caratteristiche di impiego.
Tracciabilità
Ai fini del miglioramento del tracciamento dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere chiaramente registrati.
Ipersensibilità
Durante il trattamento con Esperoct possono verificarsi reazioni di ipersensibilità di tipo allergico. Questo medicinale contiene tracce di proteine di criceto che possono causare reazioni allergiche in alcuni pazienti. Si deve raccomandare ai pazienti di interrompere immediatamente l’uso di questo medicinale e di consultare il medico in caso di comparsa di sintomi di ipersensibilità. I pazienti devono essere informati sui segni precoci di ipersensibilità, inclusi eruzioni allergiche, orticaria generalizzata, senso di costrizione al torace, sibili, ipotensione e anafilassi.
In caso di shock, deve essere istituito un trattamento standard per lo shock.
Inibitori
Una complicanza nota nel trattamento di persone con emofilia A è la formazione di anticorpi neutralizzanti (inibitori) contro il fattore VIII. Tali inibitori sono generalmente immunoglobuline IgG la cui azione è diretta contro l'attività procoagulante del fattore VIII, misurata quantitativamente in unità Bethesda (UB) per 1 ml di plasma mediante un metodo quantitativo modificato. Il rischio di formazione di inibitori dipende dalla gravità della malattia e dal livello di esposizione al fattore VIII, ed è massimo nei primi 50 giorni di esposizione, anche se permane per tutta la vita, sebbene con frequenza minore.
La rilevanza clinica della formazione di inibitori dipende dal titolo dell'inibitore: un titolo più basso implica un rischio minore di risposta clinica inadeguata rispetto a un titolo più elevato. In generale, tutti i pazienti in trattamento con fattore VIII devono essere attentamente monitorati, mediante osservazione clinica e analisi di laboratorio, per rilevare l'eventuale formazione di inibitori. Se non si raggiungono i livelli attesi di attività del fattore VIII nel plasma o se non si riesce ad arrestare l'emorragia con la dose appropriata, si deve verificare la presenza di inibitori del fattore VIII. Nei pazienti con titoli elevati di inibitori, la terapia con fattore VIII può risultare inefficace; pertanto, si deve considerare la possibilità di adottare altre opzioni terapeutiche.
La gestione di tali pazienti deve essere effettuata da medici esperti nel trattamento dell'emofilia e della formazione di inibitori del fattore VIII.
Diminuzione dell'attività del fattore VIII in pazienti precedentemente trattati
In segnalazioni post-marketing sono stati riportati casi di riduzione dell'attività del fattore VIII in assenza di inibitori del fattore VIII rilevabili, in pazienti precedentemente trattati. Tale riduzione dell'attività del fattore VIII è stata osservata durante il passaggio a Esperoct e, in alcuni casi, potrebbe essere correlata ad anticorpi contro il PEG. Si deve considerare la possibilità di effettuare un'adeguata determinazione dell'attività del fattore VIII dopo il passaggio. Ulteriori informazioni sono disponibili nella sezione «Effetti indesiderati».
Eventi cardiovascolari
Nei pazienti con fattori di rischio cardiovascolare preesistenti, il trattamento sostitutivo con fattore VIII può aumentare il rischio cardiovascolare.
Complicazioni legate all'uso di catetere
Se necessario, l'uso di un dispositivo per l'accesso venoso centrale (DVAC) deve tenere conto del rischio di complicazioni associate al DVAC, tra cui infezioni locali, batteriemia e trombosi nel sito di inserzione del catetere.
Bambini
Le avvertenze e le precauzioni indicate sono applicabili sia per il trattamento degli adulti che dei bambini.
Riduzione dell'incremento di recupero (IR) del fattore VIII di coagulazione nei pazienti mai trattati in precedenza
In studi clinici, su 59 pazienti mai trattati in precedenza, 31 hanno mostrato una riduzione dell'incremento di recupero (IR) del fattore VIII in assenza di inibitori del fattore VIII rilevabili. Di questi, 14 pazienti hanno mostrato un singolo valore basso di IR, mentre 17 pazienti hanno mostrato 2 o più misurazioni consecutive di IR basso nell'intervallo di 5–10 dosi efficaci. La riduzione dell'IR è stata temporanea e, nell'intervallo di 15–70 dosi efficaci, l'incremento di recupero (IR) è tornato a valori > 0,6 (UI/dl)/(UI/kg). La riduzione dell'IR è stata osservata in concomitanza con un aumento dei titoli di anticorpi anti-polietilenglicole (anti-PEG IgG) in pazienti mai trattati in precedenza e senza produzione di inibitori contro il fattore VIII. Valori consecutivi di IR bassi potrebbero essere associati a una ridotta efficacia del medicinale in questo periodo. Si raccomanda il monitoraggio dei pazienti pediatrici, compreso il controllo dell'attività del fattore VIII dopo la somministrazione del medicinale. Se, con la dose raccomandata di Esperoct, non si riesce a controllare l'emorragia e/o non si raggiungono i livelli attesi di attività del fattore VIII in assenza di inibitori del fattore VIII, si deve considerare la possibilità di aggiustare la dose o la frequenza di somministrazione del medicinale oppure di interromperne l'uso.
Eccipienti
Questo medicinale contiene 30,5 mg di sodio per flaconcino con prodotto ricostituito, pari al 1,5% dell'assunzione giornaliera massima raccomandata dall'OMS di sodio – 2,0 g – per un adulto.
Uso durante la gravidanza o l’allattamento.
Non sono stati condotti studi sulla riproduzione negli animali con il fattore VIII. L'emofilia A nelle donne è rara, pertanto non esiste esperienza sull'uso del fattore VIII durante la gravidanza e l’allattamento. Per tale motivo, il fattore VIII deve essere usato durante la gravidanza e l’allattamento solo se chiaramente indicato.
Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
Esperoct non ha alcun effetto oppure ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
Modalità di somministrazione e dosaggio
Il trattamento deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico esperto nella gestione dell'emofilia.
Monitoraggio durante il trattamento
Durante il trattamento è raccomandato determinare adeguatamente i livelli di attività del fattore VIII al fine di poter aggiustare, se necessario, lo schema di dosaggio di Esperoct. La risposta al fattore VIII può variare tra i diversi pazienti, manifestandosi con differenti valori di emivita e incremento di recupero (IR). Nei pazienti con peso corporeo insufficiente o eccessivo, può essere necessario un aggiustamento della dose in base al peso corporeo. In caso di interventi chirurgici maggiori, è necessario monitorare il processo della terapia sostitutiva con fattore VIII mediante la determinazione dell'attività del fattore VIII nel plasma sanguigno.
L'attività del fattore VIII presente nel prodotto Esperoct può essere determinata con metodi standard di dosaggio quantitativo del fattore VIII, come il metodo cromogenico e il metodo a stadio unico. Quando si utilizza il metodo a stadio unico basato sul tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) in vitro per determinare l'attività del fattore VIII nei campioni ematici dei pazienti, i risultati dell'attività del fattore VIII nel plasma possono dipendere significativamente sia dal tipo di reagente aPTT sia dallo standard di riferimento utilizzato nel dosaggio.
Nell'utilizzo del metodo a stadio unico per il dosaggio della coagulazione del sangue, si raccomanda di evitare alcuni reagenti a base di silice, poiché potrebbero causare risultati falsamente bassi. Inoltre, possono verificarsi significative differenze nei risultati ottenuti tra il metodo a stadio unico basato sull'aPTT e il metodo cromogenico, come indicato nella Farmacopea Europea. Ciò assume particolare importanza quando si cambia laboratorio analitico e/o reagenti per l'analisi.
Dosaggio
La dose, l'intervallo di somministrazione e la durata della terapia sostitutiva dipendono dal grado di gravità della carenza di fattore VIII, dal sito e dalla gravità dell'emorragia, dal livello desiderato di attività del fattore VIII e dalle condizioni cliniche del paziente. La quantità di unità di fattore VIII somministrato è espressa in unità internazionali (UI), riferite allo standard internazionale dell'OMS per i concentrati di fattore VIII. L'attività del fattore VIII nel plasma sanguigno è espressa in percentuale (rispetto al livello normale nel plasma umano) oppure in unità internazionali per decilitro (rispetto allo standard internazionale per il fattore VIII nel plasma).
Un'unità internazionale (UI) di attività del fattore VIII equivale alla quantità di fattore VIII presente in 1 ml di plasma umano.
Trattamento su richiesta e trattamento degli episodi emorragici
Il calcolo della dose necessaria di fattore VIII si basa su dati empirici che indicano che un'unità internazionale (UI) di fattore VIII per chilogrammo di peso corporeo determina un aumento dell'attività del fattore VIII nel plasma di 2 UI/dl.
La dose richiesta può essere calcolata con la seguente formula:
Unità necessarie (UI) = peso corporeo (kg) × incremento desiderato del livello di fattore VIII (%) (UI/dl) × 0,5 (UI/kg per UI/dl).
La quantità necessaria e la frequenza di somministrazione devono sempre essere adattate in base all'efficacia clinica osservata in ciascun singolo paziente.
Le raccomandazioni per il dosaggio di Esperoct nel trattamento su richiesta e nel trattamento degli episodi emorragici sono riportate nella Tabella 5. I livelli di attività del fattore VIII devono essere mantenuti al livello indicato o superiore nel plasma (in UI per decilitro o in percentuale rispetto alla norma). Nel trattamento dell'emorragia, può essere utilizzata una dose massima singola di Esperoct pari a 75 UI/kg e una dose cumulativa massima di 200 UI/kg/24 ore.
Tabella 5. Raccomandazioni per il trattamento degli episodi emorragici con Esperoct
| Gravità dell'emorragia |
Livello richiesto di fattore VIII (UI/dl o % del valore normale)a |
Frequenza di somministrazione (ore) |
Durata della terapia |
| Leggera Emartrosi precoce, emorragia lieve nei muscoli o in cavità orale |
20–40 |
12–24 |
Fino a cessazione dell'emorragia |
| Moderata Emartrosi più diffusa, emorragia muscolare, ematoma |
30–60 |
12–24 |
Fino a cessazione dell'emorragia |
| Emorragie gravi o potenzialmente letali |
60–100 |
8–24 |
Fino a eliminazione del pericolo |
a La dose richiesta si calcola con la seguente formula:
Quantità necessaria di unità (UI) = massa corporea (kg) × incremento desiderato del livello del fattore VIII (%) (UI/dl) × 0,5 (UI/kg per UI/dl).
Uso nell’ambito della somministrazione perioperatoria
La dose e l’intervallo di somministrazione durante un intervento chirurgico dipendono dalla procedura chirurgica effettuata e dalla prassi locale. È possibile utilizzare una dose massima singola di Esperoct di 75 UI/kg e una dose totale massima di 200 UI/kg/24 ore.
La frequenza e la durata della terapia devono sempre essere stabilite individualmente, in base alla risposta clinica di ciascun paziente.
Nella tabella 6 sono riportate le raccomandazioni generali per il dosaggio di Esperoct nell’ambito della somministrazione perioperatoria. Si raccomanda di mantenere l’attività del fattore VIII a un livello pari o superiore al range target.
Tabella 6. Raccomandazioni per il dosaggio di Esperoct nell’ambito della somministrazione perioperatoria
| Tipo di procedura chirurgica |
Livello richiesto di fattore VIII (UI/dl (%) (UI/dl)a |
Frequenza di somministrazione (ore) |
Durata della terapia |
| Intervento chirurgico di lieve entità (inclusa l’estrazione dentale) |
30–60 |
Entro un’ora prima dell’intervento chirurgico. Se necessario, ripetere ogni 24 ore. |
Somministrazione singola o ripetuta ogni 24 ore per almeno un giorno, fino al raggiungimento della guarigione. |
| Intervento chirurgico maggiore |
80–100 (prima e dopo l’intervento chirurgico) |
Entro un’ora prima dell’intervento chirurgico, per raggiungere un livello di attività del fattore VIII entro il range obiettivo. Ripetere ogni 8–24 ore per mantenere l’attività del fattore VIII entro il range obiettivo. |
Ripetere l’iniezione ogni 8–24 ore, secondo necessità, per un adeguato grado di guarigione della ferita. Valutare la possibilità di proseguire la terapia per ulteriori 7 giorni per mantenere l’attività del fattore VIII tra il 30 % e il 60 % (UI/dl). |
a La dose richiesta si calcola con la seguente formula:
Quantità necessaria di unità (UI) = massa corporea (kg) × incremento desiderato del livello di fattore VIII (%) (UI/dl) × 0,5 (UI/kg per UI/dl).
Profilassi
La dose raccomandata di Esperoct negli adulti è di 50 UI per chilogrammo di peso corporeo ogni 4 giorni.
È possibile considerare un'eventuale modifica della dose e degli intervalli di somministrazione in base ai livelli raggiunti di fattore VIII e alla tendenza individuale al sanguinamento di ciascun paziente.
Bambini
La dose raccomandata per i bambini (di età pari o superiore a 12 anni) è la stessa degli adulti.
La dose raccomandata per la profilassi nei bambini di età inferiore ai 12 anni è di 65 UI per 1 kg di peso corporeo (50–75 UI/kg) due volte alla settimana. L'aggiustamento della dose e della frequenza di somministrazione del medicinale dipende dal livello di fattore VIII raggiunto e dalla predisposizione individuale al sanguinamento.
Ulteriori informazioni sui pazienti pediatrici sono riportate nelle sezioni «Particolari avvertenze ed istruzioni per l’uso», «Farmacodinamica» e «Farmacocinetica».
Modalità di somministrazione
Esperoct è destinato alla somministrazione endovenosa.
Esperoct deve essere somministrato mediante iniezione endovenosa (per un periodo di circa 2 minuti) dopo ricostituzione della polvere con 4 ml di solvente fornito insieme al medicinale (cloruro di sodio, 9 mg/ml (0,9 %), soluzione per iniezione).
Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere più avanti il paragrafo «Avvertenze per la manipolazione e lo smaltimento».
Avvertenze per la manipolazione e lo smaltimento
Esperoct deve essere somministrato per via endovenosa dopo ricostituzione della polvere con il solvente contenuto nella siringa. Dopo ricostituzione, la soluzione appare come un liquido limpido, incolore e privo di particelle visibili. Prima dell'iniezione, il medicinale ricostituito deve essere ispezionato visivamente per verificare la presenza di particelle solide e di variazioni di colore. La soluzione deve essere limpida e incolore. Non utilizzare la soluzione se appare torbida o contiene sedimenti.
Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere il paragrafo «Istruzioni per l’uso di Esperoct».
La velocità di somministrazione deve essere determinata in base al comfort del paziente e deve durare circa 2 minuti.
Sarà inoltre necessario disporre di un kit per infusione (ago a farfalla con tubo), tamponi alcolici sterili, garze di cotone e cerotti. Questi dispositivi non sono inclusi nel confezionamento di Esperoct.
È sempre necessario utilizzare tecniche asettiche.
Smaltimento
Dopo l'iniezione, smaltire in modo sicuro la siringa, il kit per infusione, il flacone e il connettore per flacone.
Qualsiasi medicinale non utilizzato o rifiuti derivati dal suo impiego devono essere smaltiti in conformità ai requisiti locali.
| Istruzioni per l'uso del medicinale Esperoct Leggere attentamente queste istruzioni prima di utilizzare il medicinale Esperoct. Il medicinale Esperoct viene fornito sotto forma di polvere. Prima dell'iniezione, deve essere ricostituito utilizzando il solvente contenuto nella siringa. Tale solvente è una soluzione iniettabile di sodio cloruro, 9 mg/ml (0,9 %). Dopo la ricostituzione, il medicinale deve essere somministrato per via endovenosa (iniezione i.v.). L'equipaggiamento fornito in questo confezionamento è destinato alla ricostituzione e alla somministrazione del medicinale Esperoct. Sarà inoltre necessario avere a disposizione:
Questi materiali non sono inclusi nel confezionamento del medicinale Esperoct. Non utilizzare l'equipaggiamento se non si è ricevuta un'adeguata formazione da parte del medico o dell'infermiere. Lavarsi sempre le mani e assicurarsi di avere uno spazio pulito intorno. Durante la preparazione e la somministrazione del medicinale direttamente in vena, è fondamentale utilizzare metodi di asepsi. Un uso improprio di tali metodi può portare all'introduzione di microrganismi e all'infezione del sangue. Non aprire l'equipaggiamento finché non si è pronti a utilizzarlo. Non utilizzare l'equipaggiamento se è caduto o danneggiato. In tal caso, utilizzare un nuovo confezionamento. Non utilizzare l'equipaggiamento se la data di scadenza è trascorsa. In tal caso, utilizzare un nuovo confezionamento. La data di scadenza è riportata sulla confezione cartacea, sul flaconcino, sul connettore per flaconcino e sulla siringa pre-riempita. Non utilizzare l'equipaggiamento se si sospetta che sia contaminato. In tal caso, utilizzare un nuovo confezionamento. Non gettare nessuno dei componenti prima di aver completato l’iniezione della soluzione ricostituita. Questo equipaggiamento è destinato esclusivamente a un uso monouso. |
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| Contenuto Il confezionamento contiene:
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Non utilizzare altri metodi per riscaldare il flaconcino e la siringa pre-riempita. |
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Non toccare il setto di gomma con le dita, poiché ciò potrebbe introdurre microrganismi. |
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Se la membrana protettiva di carta non è completamente aderente o è strappata, non utilizzare questo connettore per flaconcino. Non rimuovere il connettore per flaconcino dalla sua protezione con le dita. Se si tocca la punta del connettore per flaconcino, ciò potrebbe introdurre microrganismi dalle dita. |
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Una volta collegato il connettore al flaconcino, non rimuoverlo dal flaconcino. |
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Non staccare il connettore dal flaconcino quando si rimuove il cappuccio protettivo. |
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Non toccare la punta della siringa situata sotto il cappuccio. Se si tocca la punta della siringa, ciò potrebbe introdurre microrganismi dalle dita. Se il cappuccio di plastica è allentato o mancante, non utilizzare questa siringa pre-riempita. |
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Non agitare il flaconcino, poiché ciò potrebbe causare formazione di schiuma.
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| Si raccomanda di utilizzare Esperoct immediatamente dopo la ricostituzione. Se non è possibile utilizzare immediatamente la soluzione ricostituita del medicinale Esperoct, deve essere utilizzata:
La soluzione ricostituita deve essere conservata nel flaconcino. Non congelare la soluzione ricostituita e non conservarla nelle siringhe. Conservare la soluzione ricostituita al riparo dalla luce solare diretta. Se per ottenere la dose necessaria è richiesto l'uso di più di un flaconcino di medicinale, ripetere i passaggi da A a J con flaconcini aggiuntivi, connettori per flaconcini e siringhe pre-riempite, finché non si ottiene la quantità di dose necessaria. |
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Non toccare la punta della siringa. Se si tocca la punta della siringa, ciò potrebbe introdurre microrganismi dalle dita. |
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Il medicinale Esperoct è ora pronto per l'iniezione endovenosa.
Non mescolare il medicinale Esperoct con altre iniezioni endovenose o farmaci. Somministrazione di Esperoct attraverso connettori senza ago per cateteri endovenosi (i.v.). Attenzione! La siringa pre-riempita è realizzata in vetro ed è progettata per essere utilizzata con connessioni standard di tipo Luer-lock. Alcuni connettori senza ago con ago interno non sono compatibili con questa siringa pre-riempita. Tale incompatibilità può ostacolare la somministrazione del medicinale e causare danni al connettore senza ago. Somministrazione della soluzione attraverso un dispositivo per l'accesso venoso centrale (DVAC), come un catetere venoso centrale o un port sottocutaneo:
Se il sistema DVAC deve essere lavato prima o dopo l'iniezione di Esperoct, utilizzare una soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9 %). |
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| Smaltimento.
Non gettare questi materiali con i rifiuti domestici abituali. |
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| Non smontare l'equipaggiamento prima dello smaltimento. Non riutilizzare questo equipaggiamento. |
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Bambini
Trattamento e profilassi delle emorragie in pazienti con emofilia A (deficit ereditario del fattore VIII).
Esperoct può essere utilizzato in tutti i gruppi di età.
Informazioni dettagliate sui pazienti pediatrici sono riportate nelle sezioni «Proprietà farmacologiche» (sottosezioni «Farmacodinamica» e «Farmacocinetica»), «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso», «Modalità di somministrazione e dosi».
Sovradosaggio.
Non sono stati riportati sintomi da sovradosaggio con il fattore della coagulazione del sangue VIII ricombinante.
Effetti indesiderati.
Riepilogo del profilo di sicurezza
Raramente sono state osservate reazioni di ipersensibilità o reazioni allergiche (in particolare angioedema, sensazione di calore e formicolio nel sito di infusione, brividi, vampate di calore, orticaria generalizzata, cefalea, eruzione allergica, ipotensione, sonnolenza, nausea, eccitazione, tachicardia, oppressione toracica, sensazione di pizzicore, vomito, respiro sibilante), che in alcuni casi possono evolvere in una grave anafilassi (incluso shock).
Molto raramente è stata osservata la formazione di anticorpi contro le proteine del criceto, con relative reazioni di ipersensibilità.
Nei pazienti affetti da emofilia A trattati con fattore VIII, incluso il medicinale Esperoct, possono svilupparsi anticorpi neutralizzanti (inibitori). Se tali inibitori si formano, ciò si manifesta con una risposta clinica inadeguata al trattamento. In questi casi, si raccomanda di rivolgersi a un centro specializzato per l’emofilia.
Elenco degli effetti indesiderati
I dati sulla frequenza degli effetti indesiderati, ottenuti da sei studi clinici condotti su 270 pazienti precedentemente trattati e 81 pazienti mai trattati prima, affetti da emofilia A grave (< 1% di attività del fattore VIII endogeno) e senza inibitori al fattore VIII in anamnesi, sono riportati nella tabella 7. Le categorie di effetti indesiderati riportati di seguito sono classificate secondo la classificazione MedDRA per sistemi e organi (per classi di sistemi organi e termini preferenziali), come indicato nella tabella 7.
La frequenza degli effetti indesiderati è stata valutata secondo le seguenti categorie: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000), molto raro (< 1/10000); non noto (non può essere stimato sulla base dei dati disponibili). Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati osservati nei pazienti precedentemente trattati.
Tabella 7. Frequenza degli effetti indesiderati osservati durante gli studi clinici
| Sistemi di organi secondo la classificazione |
Termini di uso preferenziale |
Frequenza dei casi (pazienti precedentemente trattati) |
Frequenza dei casi (pazienti precedentemente non trattati) |
| Disturbi del sangue e del sistema linfatico |
Inibizione del fattore VIII * |
Non frequente |
Molto frequente** |
| Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo |
Prurito |
Frequente |
- |
| Eritema |
Frequente |
Frequente |
|
| Eruzione cutanea |
Frequente |
Frequente |
|
| Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione |
Reazioni nel sito di iniezione*** |
Frequente |
Frequente |
| Disturbi del sistema immunitario |
Ipersensibilità al medicinale |
- |
Frequente |
| Ipersensibilità |
Non frequente |
- |
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| Indagini |
Diminuzione del livello del fattore della coagulazione del sangue VIII |
Sconosciuto**** |
- |
* Il paziente con inibitore del fattore VIII confermato è stato definito in base al risultato del test iniziale dell'inibitore ≥ 0,6 unità Bethesda (UB), confermato da un secondo campione ottenuto non oltre 2 settimane.
** Compresi i pazienti con inibitore del fattore VIII confermato tra i pazienti a rischio (almeno 10 giorni di trattamento con il medicinale).
*** Gli eventi avversi più comuni includevano reazioni nel sito di iniezione: reazione nel sito di iniezione, ematoma nel sito di puntura vascolare, reazione nel sito di infusione, eritema nel sito di iniezione, eruzione cutanea nel sito di iniezione, dolore nel sito di puntura vascolare e gonfiore nel sito di iniezione.
**** Sulla base di segnalazioni post-commercializzazione.
Descrizione di reazioni avverse specifiche
Formazione di inibitori del fattore VIII
Un caso confermato di formazione di inibitore del fattore VIII è stato registrato durante il trattamento profilattico con Esperoct in un paziente di 18 anni precedentemente trattato. Il paziente presentava un'inversione dell'introne 22 nel gene del fattore VIII e un alto rischio di sviluppare inibitori del fattore VIII.
Non ci sono evidenze di un aumento del rischio di formazione di inibitori del fattore VIII con Esperoct rispetto ad altri medicinali del fattore VIII.
Formazione di anticorpi contro il medicinale
È stato segnalato un caso di formazione di anticorpi persistenti contro il medicinale, temporaneamente correlato al caso confermato di formazione di inibitori del fattore VIII (vedere la sezione sulla formazione di inibitori del fattore VIII). In tre pazienti, i test per gli anticorpi contro il medicinale sono risultati temporaneamente positivi dopo il trattamento con Esperoct, ma non è stata osservata alcuna correlazione con reazioni avverse.
Anticorpi contro PEG
Durante il programma di studi clinici, 37 pazienti presentavano anticorpi contro PEG prima del trattamento con Esperoct. Il test per gli anticorpi contro PEG è risultato negativo in 20 dei 37 pazienti dopo il trattamento. In 17 pazienti è stata osservata una temporanea bassa titolazione di anticorpi contro PEG. Non è stata osservata alcuna correlazione con effetti avversi.
In base a segnalazioni post-commercializzazione, è stata inoltre osservata la comparsa di anticorpi contro PEG durante il passaggio a Esperoct. In alcuni pazienti, gli anticorpi contro PEG potrebbero essere associati a livelli di attività del FVIII inferiori al previsto.
Bambini
Non sono state osservate differenze nel profilo di sicurezza tra bambini precedentemente trattati e pazienti adulti.
Una riduzione temporanea del recupero incrementale (IR) del fattore VIII è stata osservata in alcuni pazienti mai trattati precedentemente, in assenza di inibitori del fattore VIII (ulteriori informazioni sono riportate nella sezione «Informazioni importanti sull’uso»).
Segnalazione di reazioni avverse e mancata efficacia del medicinale
La segnalazione di reazioni avverse dopo l’immissione in commercio del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare continuamente il rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.
Periodo di validità.
Flacone non aperto (prima del ricostituito):
36 mesi se conservato in frigorifero (2–8 °C).
Durante il periodo di validità, il medicinale può essere conservato:
- a temperatura ambiente (≤ 30 °C) dal momento della produzione fino all’inizio della ricostituzione per un massimo di 12 mesi
oppure
- al di sopra della temperatura ambiente (da > 30 °C a 40 °C) dal momento della produzione fino all’inizio della ricostituzione per un massimo di 3 mesi.
Una volta che il medicinale è stato conservato fuori dal frigorifero, non deve essere rimesso in frigorifero.
È necessario registrare l’inizio della conservazione fuori dal frigorifero e la temperatura di conservazione nell’apposito spazio previsto sulla confezione di cartone.
Dopo la ricostituzione:
La stabilità chimica e fisica durante l’uso è stata dimostrata:
- per 24 ore se conservato in frigorifero (2–8 °C) oppure
- per 4 ore a ≤ 30 °C oppure
- per 1 ora da > 30 °C a 40 °C, a condizione che prima della ricostituzione il medicinale sia stato conservato a temperatura superiore alla temperatura ambiente (da > 30 °C a 40 °C) per non più di 3 mesi.
Dal punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente dopo la ricostituzione. Se il medicinale ricostituito non viene utilizzato immediatamente, la responsabilità per il tempo e le condizioni di conservazione durante l’uso ricade sull’utilizzatore; si raccomanda di non conservare il medicinale oltre i tempi indicati sopra, salvo nei casi in cui la ricostituzione sia stata effettuata in condizioni controllate e validate per garantire la sterilità.
La soluzione ricostituita deve essere conservata nel flacone.
Condizioni di conservazione.
Conservare in frigorifero (2–8 °C). Non congelare. Conservare nell’imballaggio originale per proteggere dalla luce.
Per informazioni sulla conservazione a temperatura ambiente (≤ 30 °C) o a temperature fino a 40 °C e sulle condizioni di conservazione dopo la ricostituzione del medicinale, vedere la sezione «Periodo di validità». Conservare fuori dalla portata dei bambini.
Incompatibilità.
Poiché non sono stati condotti studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere mescolato con altri medicinali né ricostituito con soluzioni iniettabili diverse dal solvente fornito nella confezione del medicinale – cloruro di sodio.
Il medicinale ricostituito non deve essere somministrato contemporaneamente ad altri medicinali attraverso lo stesso set di infusione o dallo stesso contenitore già utilizzato per altri medicinali.
Confezione.
Ogni confezione di cartone del medicinale Esperoct contiene:
- 1 flacone di vetro (vetro di tipo I) con polvere, chiuso con tappo in clorobutile, capsula in alluminio e tappo di plastica staccabile;
- 1 dispositivo di collegamento sterile per flacone per la ricostituzione;
- 1 siringa pre-riempita da 4 ml con solvente (soluzione di cloruro di sodio 0,9%) con valvola antiriflusso (polipropilene), stantuffo in gomma (bromobutile) e tappo in gomma (bromobutile);
- 1 stantuffo per siringa (polipropilene).
Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.
Richiedente/Produttore.
A/T Novo Nordisk.
Indirizzo del richiedente/produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.
Novo Allé,
Bagsværd, 2880,
Danimarca.