Enap®-N: informazioni dettagliate

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL FARMACO Enap®-N

Composizione:

*Principi attivi: ogni compressa contiene maleato di enalapril 10 mg e idroclorotiazide 12,5 mg oppure maleato di enalapril 10 mg e idroclorotiazide 25 mg;

Eccipienti: idrocabonato di sodio, monoidrato di lattosio, amido di mais, amido pregelatinizzato, talco, stearato di magnesio, colorante giallo chinolina (E 104) – presente solo in Enap®-N.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

Enap®-HL: compresse rotonde, piatte, di colore bianco, con incisione su un lato, a bordi smussati.

Enap®-H: compresse rotonde, piatte, di colore giallo, con incisione su un lato, a bordi smussati.

Gruppo farmacoterapeutico. Preparati combinati di inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE). Codice ATC C09BA02.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Il medicinale è una combinazione di un inibitore dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ECA) (enapril maleato) e di un diuretico (idroclorotiazide).

L'ECA è una peptidil dipeptidasi che catalizza la trasformazione dell'angiotensina I nella sostanza pressoria angiotensina II. Dopo l'assorbimento, l'enapril viene idrolizzato a enaprilato, che inibisce l'ECA. L'inibizione dell'ECA porta a una riduzione del livello plasmatico di angiotensina II, con conseguente aumento dell'attività reninica plasmatica (a causa dell'inibizione del feedback negativo sulla liberazione di renina) e riduzione della secrezione di aldosterone.

L'ECA è identico alla chininasi II. Pertanto, l'enapril può anche bloccare la degradazione della bradichinina, un potente peptide vasodilatatore. Tuttavia, il ruolo di questo meccanismo nell'effetto terapeutico dell'enapril rimane da chiarire.

Meccanismo d'azione

Sebbene il meccanismo attraverso cui l'enapril riduce la pressione arteriosa sia principalmente associato all'inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), che svolge un ruolo centrale nella regolazione della pressione arteriosa, l'enapril può esercitare un effetto antipertensivo anche in pazienti con ipertensione a bassa renina.

Enaprilato maleato – idroclorotiazide

L'idroclorotiazide è un agente diuretico e antipertensivo che aumenta l'attività reninica plasmatica. Sebbene l'enapril eserciti un effetto antipertensivo anche in pazienti con ipertensione a bassa renina, la somministrazione concomitante di idroclorotiazide favorisce una maggiore riduzione della pressione arteriosa in questi pazienti.

Blocco doppio

Due grandi studi randomizzati controllati (ONTARGET – studio internazionale in corso sull'uso di telmisartan da solo e in combinazione con ramipril, VA NEPHRON-D – studio sulla nefropatia diabetica condotto dal Dipartimento degli Affari dei Veterani degli Stati Uniti) hanno esaminato l'uso della combinazione di un inibitore dell'ECA con antagonisti recettoriali dell'angiotensina (ARA II).

ONTARGET è uno studio condotto su pazienti con patologie cardiovascolari o cerebrovascolari anamnestiche o con diabete mellito di tipo II associato a segni di danno d'organo. VA NEPHRON-D è uno studio condotto su pazienti con diabete mellito di tipo II e nefropatia diabetica.

Questi studi non hanno mostrato un beneficio significativo per quanto riguarda gli esiti renali o cardiovascolari né una riduzione della mortalità, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperkaliemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Data la simile farmacodinamica, questi risultati potrebbero applicarsi anche ad altri inibitori dell'ECA e ARA II.

Pertanto, inibitori dell'ECA e ARA II non devono essere utilizzati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

ALTITUDE, uno studio sull'aliskiren nel diabete di tipo II con endpoint cardiovascolari e renali, mirava a verificare i vantaggi dell'aggiunta di aliskiren alla terapia standard con inibitori dell'ECA o ARA II in pazienti con diabete mellito di tipo II e malattia renale cronica o patologia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa del rischio aumentato di esiti avversi. La mortalità per malattie cardiovascolari e ictus nel gruppo aliskiren è risultata superiore rispetto al gruppo placebo, e gli effetti indesiderati e gli eventi avversi gravi (iperkaliemia, ipotensione e alterazione della funzionalità renale) si sono verificati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.

Carcinoma non melanoma della pelle

Studi epidemiologici hanno dimostrato una relazione cumulativa dose-dipendente tra idroclorotiazide e carcinoma non melanoma della pelle (NMSC). Uno studio ha coinvolto 71.533 casi di carcinoma basocellulare (BCC) e 8.629 casi di carcinoma a cellule squamose (SCC), con 1.430.883 e 172.462 pazienti nel gruppo di controllo rispettivamente. Dosi elevate di idroclorotiazide (≥ 50.000 mg di dose cumulativa) sono state associate a un coefficiente di rischio aggiustato (CR) di 1,29 (intervallo di confidenza al 95 % (IC): 1,23–1,35) per il BCC e di 3,98 (IC 95 %: 3,68–4,31) per il SCC. È stato osservato un chiaro legame tra dose cumulativa e incidenza di BCC e SCC. Un altro studio ha mostrato un possibile legame tra cancro del labbro (SCC) e l'esposizione all'idroclorotiazide: 633 casi di cancro del labbro sono stati identificati nel gruppo di controllo su 63.067 soggetti utilizzando una strategia di campionamento casuale. È stato dimostrato un chiaro legame con la dose cumulativa per ogni paziente, con un CR aggiustato di 2,1 (IC 95 %: 1,7–2,6), CR 3,9 (3,0–4,9) per alta dose cumulativa (almeno 25.000 mg) e CR 7,7 (5,7–10,5) per la dose cumulativa più elevata (almeno 100.000 mg) (vedi sezione «Proprietà particolari di impiego»).

Farmacocinetica.

Enapril

Assorbimento
Dopo somministrazione orale, l'enapril viene rapidamente assorbito, raggiungendo le concentrazioni massime nel siero entro 1 ora. Sulla base dell'escrezione urinaria, il grado di assorbimento dell'enapril dopo somministrazione orale è di circa il 60–70 %.

Dopo l'assorbimento, l'enapril viene rapidamente ed estesamente idrolizzato a enaprilato, un potente inibitore dell'ECA. Le concentrazioni massime di enaprilato nel siero si raggiungono entro 3–4 ore dopo la somministrazione orale di enapril maleato. L'enapril viene eliminato principalmente attraverso i reni. I principali componenti urinari sono l'enaprilato, che rappresenta circa il 40 % della dose, e l'enapril in forma inalterata. A parte la sua trasformazione in enaprilato, non vi sono segni di un significativo metabolismo dell'enapril. Il profilo di concentrazione di enaprilato nel siero è caratterizzato da una fase terminale prolungata, probabilmente legata al legame con l'ECA. In soggetti con normale funzionalità renale, lo stato stazionario delle concentrazioni di enaprilato nel siero viene raggiunto entro il quarto giorno di somministrazione orale di enapril. L'assunzione di cibo non influenza l'assorbimento dell'enapril nel tratto gastrointestinale. Il grado di assorbimento e l'idrolisi dell'enapril sono simili con dosi diverse all'interno del range terapeutico raccomandato.

Distribuzione

Studi condotti su cani indicano che l'enapril non attraversa o attraversa solo in misura trascurabile la barriera ematoencefalica; l'enaprilato non raggiunge il cervello. L'enapril attraversa la barriera placentare. L'idroclorotiazide attraversa la barriera placentare, ma non attraversa la barriera ematoencefalica.

Biotrasformazione

A parte la trasformazione in enaprilato, non vi sono segni di un significativo metabolismo dell'enapril. L'idroclorotiazide non subisce metabolismo ed è rapidamente eliminato dai reni.

Eliminazione

L'enaprilato viene eliminato principalmente attraverso i reni. I principali componenti del farmaco nell'urina sono l'enaprilato, che rappresenta circa il 40 % della dose, e l'enapril in forma inalterata. Il periodo di dimezzamento efficace per l'accumulo di enaprilato dopo somministrazione orale ripetuta di enapril maleato è di 11 ore. Negli studi sulla concentrazione plasmatica di idroclorotiazide per almeno 24 ore, il periodo di dimezzamento plasmatico è variato tra 5,6 e 14,8 ore. L'idroclorotiazide non subisce metabolismo ed è rapidamente eliminato dai reni. Dopo somministrazione orale, almeno il 61 % della dose viene eliminato in forma inalterata entro 24 ore.

Insufficienza renale

L'enaprilato viene rimosso dalla circolazione sistemica mediante emodialisi.

Allattamento

Dopo una singola dose orale di 20 mg in cinque donne nel periodo post-partum, la concentrazione media massima di enapril nel latte materno è stata di 1,7 µg/l (intervallo da 0,54 a 5,9 µg/l) entro 4–6 ore dall'assunzione. La concentrazione media massima di enaprilato è stata di 1,7 µg/l (intervallo 1,2–2,3 µg/l); i picchi sono stati osservati in tempi diversi entro 24 ore. Sulla base della concentrazione massima nel latte materno, la dose massima calcolata assunta dal neonato allattato al seno è di circa lo 0,16 % della dose materna, corretta per peso corporeo. Una donna che assumeva enapril per via orale a 10 mg al giorno per 11 mesi ha mostrato una concentrazione massima di enapril nel latte di 2 µg/l entro 4 ore dall'assunzione e una concentrazione massima di enaprilato di 0,75 µg/l circa 9 ore dopo l'assunzione. La quantità totale di enapril e enaprilato rilevata nel latte materno entro 24 ore è stata rispettivamente di 1,44 µg/l e 0,63 µg/l. La concentrazione di enaprilato nel latte materno non è stata rilevata (< 0,2 µg/l) entro 4 ore dopo una singola dose di 5 mg di enapril in una donna e 10 mg in due donne; i livelli di enapril non sono stati rilevati.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Ipertensione arteriosa in pazienti per i quali è indicata una terapia combinata.

Controindicazioni.

Ipersensibilità all’enalapril o ad altri inibitori dell’ACE, all’idroclorotiazide o ad altri derivati delle sulfonamide o ad altri componenti del medicinale Enap®-N o Enap®-NL.
Anamnesi di angioedema associato a precedente trattamento con inibitori dell’ACE.
Angioedema ereditario o idiopatico.
Gravi alterazioni della funzionalità renale [clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min o livelli sierici di creatinina superiori a 265 µmol/l (3 mg/100 ml)].
Stenosi dell’arteria renale.
Durante emodialisi.
Stato clinico successivo al trapianto renale.
Gravi alterazioni della funzionalità epatica.
Anuria, iperaldosteronismo primario.
Ipopotassiemia o iperpotassiemia refrattarie al trattamento.
Iponatriemia refrattaria.
Iperuricemia sintomatica (gotta).
Gravidanza o progetto di gravidanza (vedere “Uso in gravidanza o allattamento”).
- Non somministrare enalapril con medicinali contenenti aliskiren in pazienti con diabete mellito o con alterazione della funzionalità renale (FGR < 60 ml/min/1,73 m²) (vedere sezioni “Farmacodinamica” e “Proprietà particolari”).
- Associazione con terapia a base di sacubitril/valsartan – a causa del rischio aumentato di angioedema. Il medicinale non deve essere somministrato entro 36 ore dall’ultima dose di sacubitril/valsartan – un farmaco che contiene un inibitore della neprilisina – né subito dopo la sospensione di tale trattamento (vedere sezioni “Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione” e “Proprietà particolari”).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Enalapril maleato e idroclorotiazide

Altri farmaci antiipertensivi

L’uso concomitante di questi medicinali può potenziare l’effetto ipotensivo del farmaco. L’associazione con nitroglicerina e altri nitrati o vasodilatatori può ulteriormente ridurre la pressione arteriosa.

Litio

L’associazione di litio con inibitori dell’ACE determina un aumento reversibile della concentrazione plasmatica di litio e un aumento della sua tossicità. L’uso concomitante di diuretici tiazidici e inibitori dell’ACE può ulteriormente aumentare i livelli di litio e il rischio di tossicità. L’associazione di enalapril/idroclorotiazide con litio non è raccomandata.

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), compresi inibitori selettivi della COX-2, acido acetilsalicilico > 3 g/die e FANS non selettivi, possono ridurre gli effetti antiipertensivi degli inibitori dell’ACE, degli effetti dei diuretici e di altri farmaci antiipertensivi. In alcuni pazienti con alterazione della funzionalità renale (ad esempio pazienti anziani o disidratati, inclusi coloro che assumono diuretici), l’uso concomitante di FANS, compresi inibitori della COX-2, con inibitori dell’ACE e antagonisti del recettore dell’angiotensina II (ARA II) determina un effetto additivo sull’aumento del potassio plasmatico e un ulteriore peggioramento della funzionalità renale, inclusa possibile insufficienza renale acuta. Tali effetti sono generalmente reversibili. Pertanto, tale combinazione deve essere usata con cautela nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale. I pazienti devono assumere un’adeguata quantità di liquidi e richiedono un attento monitoraggio della funzionalità renale all’inizio e regolarmente durante la terapia concomitante.

Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

Studi clinici hanno dimostrato che il blocco doppio del RAAS con l’uso concomitante di inibitori dell’ACE, ARA II o aliskiren è associato a un rischio aumentato di effetti indesiderati, come ipotensione, iperkaliemia e peggioramento della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto all’uso di un singolo farmaco che blocca il RAAS (vedere sezioni “Proprietà farmacodinamiche”, “Controindicazioni”, “Proprietà particolari”).

Enalapril

Diuretici risparmiatori di potassio, integratori alimentari contenenti potassio o sostituti del sale a base di potassio

Sebbene i livelli di potassio nel plasma siano generalmente entro i limiti normali, in alcuni pazienti trattati con enalapril può verificarsi iperkaliemia. L’uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride), integratori alimentari o sostituti del sale contenenti potassio può determinare un aumento significativo dei livelli plasmatici di potassio. Si deve usare cautela anche nell’associazione di enalapril con altri farmaci che aumentano i livelli di potassio nel plasma, come trimetoprim e cotrimossazolo (trimetoprim/sulfametossazolo), poiché il trimetoprim agisce come diuretico risparmiatore di potassio simile all’amiloride. Pertanto, l’associazione di enalapril con i farmaci sopra elencati non è raccomandata. Se tali farmaci sono indicati per ipokaliemia, devono essere usati con cautela e con monitoraggio regolare dei livelli di potassio nel plasma (vedere sezione “Proprietà particolari”).

Farmaci che aumentano il rischio di angioedema

L’associazione di inibitori dell’ACE con sacubitril/valsartan è controindicata a causa del rischio aumentato di angioedema (vedere sezioni “Controindicazioni” e “Proprietà particolari”).

L’uso concomitante di inibitori dell’ACE con racécadotril, inibitori mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin aumenta il rischio di angioedema (vedere sezione “Proprietà particolari”).

Cotrimossazolo (trimetoprim/sulfametossazolo)

Nei pazienti che assumono contemporaneamente cotrimossazolo (trimetoprim/sulfametossazolo), aumenta il rischio di iperkaliemia (vedere sezione “Proprietà particolari”).

Ciclosporina

L’associazione con ciclosporina può accentuare l’iperkaliemia, che può indurre crisi gotta in pazienti con malattia asintomatica.

Eparina

L’iperkaliemia può verificarsi con l’uso concomitante di inibitori dell’ACE e eparina. Si raccomanda il monitoraggio dei livelli di potassio nel plasma.

Diuretici (tiazidici o dell’ansa)

Un trattamento precedente con diuretici in dosi elevate può causare riduzione del volume ematico circolante e aumentare il rischio di ipotensione arteriosa all’inizio della terapia con enalapril (vedere sezione “Proprietà particolari”). Gli effetti ipotensivi possono essere ridotti sospendendo il diuretico, aumentando l’assunzione di sale o iniziando il trattamento con dosi basse del farmaco.

Antidepressivi triciclici / antipsicotici / narcotici

L’associazione di anestetici, antidepressivi triciclici e antipsicotici con inibitori dell’ACE può determinare un ulteriore abbassamento della pressione arteriosa.

Farmaci a base di oro

Sono state osservate reazioni isolate simili a quelle da nitriti (sintomi di vasodilatazione, inclusi vampate, edema facciale, vertigini, nausea, vomito e ipotensione arteriosa) in pazienti trattati con farmaci a base di oro per via iniettabile (tiomalato di sodio aurato) e contemporaneamente con un inibitore dell’ACE, incluso enalapril.

Simpatomimetici

I simpaticomimetici possono ridurre l’effetto antiipertensivo degli inibitori dell’ACE.

Alcol

L’alcol potenzia l’effetto ipotensivo degli inibitori dell’ACE.

Farmaci antidiabetici

Studi epidemiologici indicano che l’uso concomitante di inibitori dell’ACE e farmaci antidiabetici (insulina, ipoglicemizzanti orali) può aumentare l’effetto ipoglicemizzante con rischio di ipoglicemia. Tale effetto si verifica probabilmente nelle prime settimane di terapia concomitante e in pazienti con alterazione della funzionalità renale (vedere sezione “Effetti indesiderati”).

Acido acetilsalicilico, trombolitici, beta-bloccanti

Enalapril può essere usato con cautela in associazione con acido acetilsalicilico (a dosi cardiologiche), trombolitici e beta-bloccanti.

Terapia concomitante con inibitore dell’ACE e antagonista del recettore dell’angiotensina

È stato riportato che nei pazienti con malattia aterosclerotica confermata, insufficienza cardiaca o diabete mellito con danno d’organo bersaglio, la terapia concomitante con inibitore dell’ACE e ARA II è associata a una maggiore frequenza di ipotensione arteriosa, sincope, iperkaliemia e peggioramento della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta) rispetto all’uso di un singolo farmaco che blocca il RAAS. Il blocco doppio (ad esempio combinando un inibitore dell’ACE con un ARA II) deve essere limitato a casi specifici e accompagnato da un rigoroso monitoraggio della funzionalità renale, dei livelli di potassio e della pressione arteriosa.

Idroclorotiazide

Miorelilassanti non depolarizzanti

Possibile potenziamento della sensibilità all’azione dei miorelilassanti.

Alcol, barbiturici, analgesici narcotici

Possibile potenziamento dell’ipotensione ortostatica.

Farmaci antidiabetici (antidiabetici orali e insulina)

Durante il trattamento con tiazidici può verificarsi una riduzione della tolleranza al glucosio. Potrebbe rendersi necessaria una modifica della dose. Il metformin deve essere usato con cautela a causa del rischio di acidosi lattica in seguito a possibile insufficienza renale associata all’idroclorotiazide.

Altri farmaci antiipertensivi

Effetto additivo.

Colestiramina e resine colestipolo

Le resine a scambio anionico possono ridurre l’assorbimento dell’idroclorotiazide. Dosi singole di colestiramina o resine colestipolo riducono l’assorbimento dell’idroclorotiazide dal tratto gastrointestinale rispettivamente dell’85% e del 43%.

Prolungamento dell’intervallo QT (ad esempio procainamide, amiodarone, sotalolo)

Rischio aumentato di tachicardia torsione di punta.

Glicosidi cardiaci

L’ipokaliemia può aumentare la sensibilità o la risposta clinica cardiaca alla tossicità della digitale (ad esempio maggiore eccitabilità ventricolare).

Corticosteroidi, ormone adrenocorticotropo (ACTH)

L’idroclorotiazide può accentuare le alterazioni dell’equilibrio elettrolitico, in particolare l’ipokaliemia.

Diuretici potassurici (ad esempio furosemide), carbenoxolone o abuso di lassativi

L’idroclorotiazide può causare un aumento della perdita di potassio e/o magnesio.

Farmaci usati nel trattamento della gotta (probenecid, sulfinpirazone e allopurinolo)

Potrebbe essere necessaria una correzione della dose dei farmaci che favoriscono l’escrezione dell’acido urico, poiché l’idroclorotiazide può aumentare la concentrazione plasmatica di acido urico. Potrebbe rendersi necessario aumentare la dose di probenecid o sulfinpirazone. L’assunzione contemporanea di tiazidici può aumentare la frequenza di reazioni di ipersensibilità all’allopurinolo.

Amine pressorie (ad esempio adrenalina)

Le tiazidi possono ridurre la risposta alle amine pressorie, ma non in misura tale da escludere l’uso concomitante.

Farmaci anticolinergici (ad esempio atropina, biperidene)

Aumentano la biodisponibilità dei diuretici tiazidici riducendo la motilità gastrointestinale e la velocità di svuotamento gastrico.

Farmaci citotossici (ad esempio ciclofosfamide, metotrexato)

Le tiazidi, inclusa l’idroclorotiazide, possono ridurre l’escrezione renale di farmaci citotossici e potenziarne l’effetto mielosoppressivo.

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS)

L’uso prolungato di FANS può ridurre l’effetto diuresi, natriuresi e antiipertensivo dei diuretici.

Salicilati

In caso di assunzione di alte dosi di salicilati, l’idroclorotiazide può potenziare la loro tossicità sul sistema nervoso centrale.

Metildopa

Sono stati riportati singoli casi di anemia emolitica con l’uso concomitante di idroclorotiazide e metildopa.

Ciclosporina

L’associazione con ciclosporina può accentuare l’iperuricemia e aumentare il rischio di complicanze come la gotta.

Farmaci influenzati dalle variazioni dei livelli di potassio nel plasma

Si raccomanda il monitoraggio periodico dei livelli di potassio nel plasma e dell’ECG in caso di assunzione concomitante di enalapril/idroclorotiazide con farmaci influenzati dalle variazioni dei livelli di potassio nel plasma (ad esempio glicosidi digitalici e farmaci antiaritmici), nonché con i seguenti farmaci (inclusi antiaritmici) che possono indurre tachicardia torsione di punta, in cui l’ipokaliemia rappresenta un fattore favorente:

farmaci antiaritmici di classe Ia (ad esempio chinidina, idrochinidina, disopiramide);
farmaci antiaritmici di classe III (ad esempio amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide);
alcuni antipsicotici (ad esempio tioridazina, clorpromazina, levomepromazina, trifluperazina, ciapramina, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, aloperidolo, droperidolo);
altri farmaci (ad esempio bepridil, cisapride, difemanile, eritromicina per somministrazione endovenosa, halofantrina, mizolastina, pentamidina, terfenadina, vincamin per somministrazione endovenosa).

Saline di calcio

I diuretici tiazidici possono aumentare i livelli di calcio nel plasma riducendone l’escrezione. Se necessario somministrare sali di calcio, la dose deve essere adattata sotto controllo dei livelli plasmatici di calcio.

Effetto sui risultati degli esami di laboratorio

A causa dell’effetto sul metabolismo del calcio, le tiazidi possono influenzare i risultati della valutazione della funzionalità delle paratiroidi (vedere sezione “Proprietà particolari”).

Carbamazepina

A causa del rischio di iponatriemia sintomatica, è necessario un monitoraggio clinico e biologico.

Agenti di contrasto contenenti iodio

In caso di disidratazione indotta dai diuretici, aumenta il rischio di insufficienza renale acuta, soprattutto con alte dosi di agenti di contrasto. I pazienti devono essere adeguatamente reidratati prima dell’infusione di agenti di contrasto contenenti iodio.

Anfotericina B (parenterale), corticosteroidi, ormone adrenocorticotropo (ACTH) o lassativi stimolanti

L’idroclorotiazide può accentuare il disequilibrio elettrolitico, in particolare l’ipokaliemia.

Beta-bloccanti e diazossido

L’associazione di diuretici tiazidici, inclusa l’idroclorotiazide, con beta-bloccanti aumenta il rischio di iperglicemia. I diuretici tiazidici, inclusa l’idroclorotiazide, possono potenziare l’effetto iperglicemizzante del diazossido.

Amantadina

Le tiazidi, inclusa l’idroclorotiazide, aumentano il rischio di effetti indesiderati indotti dall’amantadina.

Caratteristiche d'uso.

Enalapril e idroclorotiazide

Ipertensione arteriosa e squilibrio idroelettrolitico

L’ipotensione arteriosa sintomatica è raramente osservata in pazienti con ipertensione arteriosa non complicata. Nei pazienti con ipertensione arteriosa in trattamento con Enap®-N o Enap®-HL, l’ipotensione arteriosa si verifica più frequentemente in presenza di deplezione di sale/volume, ad esempio a causa della terapia con diuretici, riduzione dell’assunzione di sale, dialisi, diarrea o vomito (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», «Effetti indesiderati»). In tali pazienti è necessario effettuare un controllo regolare dei livelli degli elettroliti nel siero. L’ipotensione arteriosa sintomatica si è verificata più frequentemente in pazienti con forme più gravi di insufficienza cardiaca, come indicato dall’uso di alte dosi di diuretici dell’ansa, iponatriemia o alterazioni della funzionalità renale. Il trattamento di tali pazienti deve essere iniziato sotto supervisione medica e i pazienti devono seguire attentamente le dosi raccomandate del farmaco e/o del diuretico. Attenzione simile deve essere prestata nel trattamento di pazienti con malattia coronarica o patologie cerebrovascolari, nei quali una riduzione eccessiva della pressione arteriosa può portare a infarto del miocardio o ictus.

In caso di ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, deve essere somministrato per via endovenosa una soluzione fisiologica. Un’ipotensione transitoria all’inizio del trattamento non costituisce controindicazione all’ulteriore uso del farmaco; una volta normalizzato il volume circolante, se la pressione arteriosa aumenta, il trattamento può essere ripreso alle dosi abituali.

In alcuni pazienti con insufficienza cardiaca e pressione arteriosa normale o ridotta, il farmaco può causare un’ulteriore riduzione della pressione arteriosa sistemica. Tale reazione al farmaco è prevedibile e non deve essere considerata motivo per interrompere il trattamento. Se l’ipotensione diventa sintomatica, potrebbe essere necessaria una riduzione della dose e/o la sospensione del diuretico e/o del farmaco contenente enalapril/idroclorotiazide.

Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA)

Esistono evidenze che l’uso concomitante di inibitori dell’ACE, antagonisti del recettore dell’angiotensina II (ARA II) o aliskiren aumenti il rischio di ipotensione arteriosa, iperkaliemia e alterazioni della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Pertanto, il blocco doppio del SRAA mediante l’uso concomitante di inibitori dell’ACE, ARA II o aliskiren non è raccomandato (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Proprietà farmacodinamiche»).

Se il blocco doppio è considerato assolutamente necessario, deve essere effettuato sotto supervisione medica con un rigoroso monitoraggio della funzionalità renale, dell’equilibrio idroelettrolitico e della pressione arteriosa.

L’uso concomitante di inibitori dell’ACE e ARA II non deve essere effettuato in pazienti con nefropatia diabetica.

Alterazioni della funzionalità renale

Sono stati riportati casi di alterazioni della funzionalità renale indotte dall’enalapril, specialmente in pazienti con insufficienza cardiaca grave o malattie renali, inclusa la stenosi delle arterie renali. Se la diagnosi è stabilita tempestivamente e viene effettuato un trattamento adeguato, l’insufficienza renale associata al trattamento con enalapril è generalmente reversibile.

In alcuni pazienti con ipertensione arteriosa senza preesistente insufficienza renale, durante il trattamento con enalapril in associazione con un diuretico, si è osservato un aumento dell’azotemia e della creatinina nel siero. Potrebbe essere necessaria una riduzione della dose di enalapril e/o l’interruzione del diuretico. In tal caso, si deve considerare la possibilità di una stenosi delle arterie renali.

Iperkaliemia

La combinazione di enalapril e diuretico in dosi basse può causare iperkaliemia.

Litio

L’uso concomitante di enalapril e litio generalmente non è raccomandato (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Uso nei bambini

La sicurezza e l’efficacia del farmaco nei bambini non sono state stabilite.

Pazienti anziani

L’efficacia e la tollerabilità dell’enalapril maleato e dell’idroclorotiazide somministrati contemporaneamente sono simili sia nei pazienti anziani che nei pazienti adulti più giovani con ipertensione arteriosa.

Enalapril

Stenosi aortica o mitralica / cardiomiopatia ipertrofica

Come tutti i vasodilatatori, gli inibitori dell’ACE devono essere usati con cautela nei pazienti con ostruzione del flusso dal ventricolo sinistro e devono essere evitati in caso di shock cardiogeno e ostruzione emodinamicamente significativa.

Ipertensione renovascolare

Nei pazienti con stenosi bilaterale delle arterie renali o con stenosi dell’aorta di un’unica reni sana, che assumono inibitori dell’ACE, esiste un rischio aumentato di sviluppare ipotensione arteriosa. Anche lievi alterazioni della creatinina sierica possono peggiorare la funzionalità renale. In questi pazienti, il trattamento deve essere iniziato sotto stretto controllo medico, con dosi basse e con un accurato aggiustamento della dose e monitoraggio della funzionalità renale.

Pazienti in emodialisi

Nei pazienti sottoposti a dialisi con membrane ad alta permeabilità (ad esempio AN 69), durante il trattamento con inibitori dell’ACE, in alcuni casi si sono verificate reazioni anafilattoidi. Pertanto, per tali pazienti si raccomanda l’uso di membrane dialitiche di altro tipo o di agenti antipertensivi di un altro gruppo.

Trapianto renale

Non esiste esperienza riguardo all’uso del farmaco in pazienti che hanno recentemente subito un trapianto renale. Pertanto, il trattamento con Enap®-N o Enap®-HL non è raccomandato per questi pazienti.

Alterazioni della funzionalità epatica

Raramente, l’uso di inibitori dell’ACE è stato associato a un quadro clinico che inizia con ittero colestatico o epatite e progredisce verso epatite fulminante necrotica (a volte) con esito fatale. Il meccanismo di questo quadro clinico non è noto. Ai pazienti che assumono inibitori dell’ACE e nei quali si sviluppa ittero o un significativo aumento degli enzimi epatici, si deve interrompere l’inibitore dell’ACE e si deve istituire un adeguato monitoraggio medico.

Neutropenia/agranulocitosi

Sono stati riportati casi di neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia in pazienti in trattamento con inibitori dell’ACE. La neutropenia si verifica raramente in pazienti con funzionalità renale normale e senza particolari fattori di rischio. L’enalapril deve essere usato con estrema cautela in pazienti con collageneopatie, in terapia immunosoppressiva, in trattamento con allopurinolo o procainamide, o con una combinazione di questi fattori di rischio, specialmente se precedentemente è stata diagnosticata un’alterazione della funzionalità renale. In alcuni di questi pazienti si sviluppano infezioni gravi, che a volte non rispondono alla terapia antibiotica intensiva.

Nell’uso di enalapril in questi pazienti si raccomanda un monitoraggio periodico dei leucociti e il paziente deve essere avvertito di informare il medico di qualsiasi segno di infezione.

Iperkaliemia

Gli inibitori dell’ACE possono causare iperkaliemia poiché inibiscono il rilascio di aldosterone. L’effetto è generalmente lieve nei pazienti con funzionalità renale normale. Il rischio di iperkaliemia è aumentato in pazienti con insufficienza renale, con funzionalità renale compromessa, pazienti di età > 70 anni, pazienti con diabete mellito, stati transitori, in particolare disidratazione, pazienti con scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica, pazienti che assumono concomitantemente diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride); con l’uso di integratori alimentari o sostituti del sale contenenti potassio; in pazienti che assumono altri farmaci che possono causare un aumento del livello di potassio nel siero (ad esempio eparina, trimetoprim o cotrimossazolo, noto anche come trimetoprim/sulfametossazolo, e specialmente antagonisti dell’aldosterone o ARA). In particolare, l’assunzione di diuretici risparmiatori di potassio, integratori alimentari o sostituti del sale contenenti potassio, in pazienti con alterazione della funzionalità renale può portare a un significativo aumento del livello di potassio nel siero. L’iperkaliemia può causare aritmie gravi, talvolta letali. I diuretici risparmiatori di potassio e gli antagonisti recettoriali dell’angiotensina devono essere usati con cautela in pazienti che ricevono inibitori dell’ACE e si deve monitorare attentamente la funzionalità renale e il livello di potassio nel siero (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Ipoglicemia

Nei pazienti con diabete mellito che assumono farmaci antidiabetici orali o insulina, è necessario un rigoroso controllo glicemico, specialmente durante il primo mese di trattamento con inibitori dell’ACE (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Sensibilità aumentata / angioedema

In pazienti trattati con inibitori dell’ACE, inclusi Enap®-N o Enap®-HL, in alcuni casi si è verificato angioedema del viso, degli arti, delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe. Può manifestarsi in qualsiasi momento durante il trattamento. In tal caso, l’uso di Enap®-N o Enap®-HL deve essere immediatamente interrotto e deve essere istituito un monitoraggio continuo del paziente per assicurare la completa scomparsa dei sintomi. Anche se si osserva solo un edema della lingua in assenza di distress respiratorio, il paziente potrebbe necessitare di un monitoraggio prolungato, poiché il trattamento con antistaminici e agenti corticosteroidi potrebbe non essere sufficiente.

Molto raramente sono stati riportati casi di angioedema fatale della laringe o della lingua. In caso di edema della lingua, della glottide o della laringe, è probabile un’ostruzione delle vie aeree, specialmente in pazienti che hanno subito interventi chirurgici sulle vie respiratorie. In questi casi è necessario un trattamento d’urgenza, che può includere la somministrazione sottocutanea di adrenalina 1:1000 (0,3–0,5 ml) e/o misure per garantire la pervietà delle vie aeree.

Nei soggetti di razza non caucasica che assumono inibitori dell’ACE, l’angioedema si verifica più frequentemente rispetto ai pazienti di altre razze.

I pazienti che in precedenza hanno avuto angioedema non correlato all’uso di inibitori dell’ACE hanno un rischio aumentato di svilupparlo durante il trattamento con inibitori dell’ACE (vedi sezione «Controindicazioni»).

L’uso concomitante di inibitori dell’ACE con sacubitril/valsartan è controindicato a causa del rischio aumentato di angioedema. L’uso di sacubitril/valsartan non deve essere iniziato entro 36 ore dalla somministrazione dell’ultima dose di enalapril. Il trattamento con enalapril non deve essere iniziato entro 36 ore dalla somministrazione dell’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Caratteristiche d’uso»).

L’uso concomitante di inibitori dell’ACE con racecadotril, inibitori mTOR (ad esempio: sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin aumenta il rischio di sviluppare angioedema (ad esempio, edema delle vie aeree o della lingua, con o senza difficoltà respiratorie) (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

È necessaria cautela nell’iniziare l’uso di racecadotril, inibitori mTOR (ad esempio, sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin in pazienti già in trattamento con un inibitore dell’ACE.

Reazioni anafilattoidi durante la terapia desensibilizzante

Raramente, in pazienti che ricevono inibitori dell’ACE, durante la desensibilizzazione con allergeni del veleno di imenotteri, si sono verificate reazioni anafilattoidi potenzialmente letali. Tali reazioni possono essere evitate sospendendo temporaneamente l’assunzione dell’inibitore dell’ACE prima dell’inizio della iposensibilizzazione.

Reazioni anafilattoidi durante l’aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL)

Raramente, durante l’aferesi LDL con destran solfato, in pazienti che ricevono inibitori dell’ACE, possono verificarsi reazioni anafilattoidi potenzialmente letali. Tali reazioni possono essere evitate sospendendo temporaneamente il trattamento con inibitore dell’ACE prima di ogni aferesi.

Tosse

È stato riportato lo sviluppo di tosse durante il trattamento con inibitori dell’ACE. Generalmente la tosse è non produttiva e persistente e scompare dopo la sospensione del farmaco. La tosse associata al trattamento con inibitori dell’ACE deve essere considerata nella diagnosi differenziale della tosse.

Interventi chirurgici/anestesia

Durante interventi chirurgici maggiori o durante anestesia con agenti che causano ipotensione arteriosa, l’enalapril inibisce la formazione di angiotensina II secondaria al rilascio compensatorio di renina. Se si sviluppa ipotensione arteriosa spiegabile con questi meccanismi di interazione, essa viene corretta aumentando il volume di liquidi.

Gravidanza

Non si deve iniziare l’assunzione di inibitori dell’ACE durante la gravidanza. Le pazienti che pianificano una gravidanza devono essere passate a farmaci antipertensivi alternativi con un profilo di sicurezza approvato per l’uso in gravidanza. Se viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con inibitori dell’ACE deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Uso in gravidanza o allattamento»).

Differenze razziali

Come altri inibitori dell’ACE, l’enalapril è meno efficace nel ridurre la pressione arteriosa nei pazienti di razza non caucasica rispetto ai pazienti di altre razze, probabilmente a causa della maggiore prevalenza di condizioni con bassi livelli di renina nei pazienti di razza non caucasica affetti da ipertensione.

Idroclorotiazide

Alterazioni della funzionalità renale

I tiazidici possono risultare insufficientemente efficaci come diuretici nel trattamento di pazienti con alterazioni della funzionalità renale, specialmente quando la clearance della creatinina è ≤ 30 ml/min (cioè in caso di insufficienza renale moderata o grave) (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi» e sotto).

Le compresse di Enap®-N o Enap®-HL non devono essere somministrate a pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina < 80 ml/min) finché il dosaggio dei singoli componenti non raggiunge la dose contenuta nella compressa combinata.

Alterazioni della funzionalità epatica

I tiazidici devono essere usati con cautela in pazienti con alterazioni della funzionalità epatica o malattia epatica in evoluzione, poiché anche lievi alterazioni dell’equilibrio idroelettrolitico possono causare coma epatico. L’idroclorotiazide è controindicata in pazienti con gravi alterazioni della funzionalità epatica.

Effetti metabolici ed endocrini

La terapia con tiazidici può alterare la tolleranza al glucosio. Potrebbe essere necessaria una correzione delle dosi dei farmaci antidiabetici, inclusa l’insulina. Il trattamento con tiazidici può provocare la manifestazione di diabete latente.

I tiazidici possono ridurre i livelli di sodio, magnesio e potassio nel siero.

L’aumento dei livelli di colesterolo e trigliceridi può essere associato alla terapia con diuretici tiazidici; tuttavia, con l’uso di dosi basse (12,5 mg) è stato riportato un effetto minimo o assente. Inoltre, negli studi clinici con idroclorotiazide alla dose di 6 mg non è stato osservato un effetto clinicamente significativo sui parametri di glucosio, colesterolo, trigliceridi, sodio, magnesio o potassio.

I tiazidici possono ridurre l’escrezione urinaria di calcio e causare un lieve aumento periodico del calcio nel siero. Un’ipercalcemia marcata può essere un segno di iperparatiroidismo occulto. L’uso di tiazidici deve essere sospeso prima di eseguire test sulla funzionalità tiroidea.

La terapia con diuretici tiazidici può causare iperuricemia e/o peggioramento della gotta in alcuni pazienti. Questo effetto è dose-dipendente. Tuttavia, l’enalapril può aumentare il livello di acido urico e quindi può attenuare l’effetto iperuricemizzante dell’idroclorotiazide.

Nei pazienti che ricevono terapia diuretica, i livelli di elettroliti nel siero devono essere misurati a intervalli regolari.

I tiazidici (inclusa l’idroclorotiazide) possono causare squilibrio idrico ed elettrolitico (ipokaliemia, iponatriemia e alcalosi ipocloremica). I segni pericolosi di squilibrio idroelettrolitico includono xerostomia, sete, debolezza, sonnolenza, stanchezza, dolore muscolare o crampi, debolezza muscolare, ipotensione arteriosa, oliguria, tachicardia, disturbi gastrointestinali (nausea, vomito).

Sebbene l’ipokaliemia possa verificarsi durante il trattamento con diuretici tiazidici, la terapia combinata con enalapril può ridurre l’ipokaliemia indotta dal diuretico. Il rischio di ipokaliemia può aumentare in pazienti con cirrosi epatica, in pazienti con diuresi elevata, con insufficiente assunzione orale di elettroliti e in pazienti che ricevono contemporaneamente terapia con corticosteroidi o ACTH (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

In condizioni calde, in pazienti predisposti all’edema, può verificarsi iponatriemia per diluizione del sangue. La carenza di cloruri è generalmente lieve e non richiede trattamento.

I tiazidici aumentano l’escrezione urinaria di magnesio, che può portare a ipomagnesiemia.

Influenza sui risultati degli esami di laboratorio:

il farmaco può ridurre il livello di iodio legato alle proteine nel plasma;
il trattamento con il farmaco deve essere interrotto prima di eseguire esami di laboratorio per valutare la funzionalità delle paratiroidi;
il farmaco può aumentare la concentrazione di bilirubina libera nel siero;
l’idroclorotiazide può dare un risultato positivo nei test antidoping.

Sensibilità aumentata

In pazienti predisposti ad allergie o con anamnesi di asma bronchiale, possono verificarsi reazioni di ipersensibilità all’idroclorotiazide.

Durante l’uso di diuretici tiazidici è stata osservata un’aggravazione o attivazione del lupus eritematoso sistemico.

Carcinoma non melanoma della pelle

Sulla base di due studi epidemiologici inclusi nel Registro Nazionale Danese del Cancro, è stato osservato un aumento del rischio di sviluppare carcinoma non melanoma della pelle (CNMP) [carcinoma basocellulare (CBC) e carcinoma a cellule squamose (CCS)] correlato all’aumento della dose cumulativa di idroclorotiazide. L’azione fotosensibilizzante dell’idroclorotiazide potrebbe essere un meccanismo potenziale nello sviluppo del CNMP.

I pazienti che assumono idroclorotiazide devono essere informati del rischio di sviluppare CNMP. A tali pazienti si deve raccomandare di adottare misure preventive per ridurre l’esposizione alla radiazione solare e ultravioletta artificiale. Lesioni cutanee sospette devono essere esaminate immediatamente, inclusa una biopsia con esame istologico. L’opportunità di continuare l’uso di idroclorotiazide deve essere rivalutata nei pazienti che hanno precedentemente avuto CNMP (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Effusione coroideale, miopia acuta e glaucoma ad angolo chiuso secondario

I sulfonamidi o i derivati dei sulfonamidi possono causare una reazione idiopatica che porta a effusione coroideale con alterazioni visive, miopia transitoria e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi includono riduzione dell’acuità visiva o dolore oculare, che generalmente si manifestano entro poche ore o settimane dall’assunzione del farmaco. Il glaucoma acuto ad angolo chiuso non trattato può portare a perdita permanente della vista. Il trattamento primario consiste nell’interruzione del farmaco il più rapidamente possibile. Se la pressione intraoculare rimane incontrollata, potrebbe essere necessario un trattamento medico o chirurgico rapido. I fattori di rischio per lo sviluppo di glaucoma acuto ad angolo chiuso includono allergia ai sulfonamidi o alla penicillina in anamnesi.

Tossicità respiratoria acuta

Sono stati riportati casi molto rari di tossicità respiratoria acuta, inclusa la sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), dopo assunzione di idroclorotiazide. L’edema polmonare si sviluppa generalmente entro pochi minuti o ore dall’assunzione di idroclorotiazide. All’inizio i sintomi includono dispnea, febbre, peggioramento della funzione polmonare e ipotensione. In caso di sospetto ARDS, l’assunzione di enalapril/idroclorotiazide deve essere interrotta e deve essere istituito un trattamento appropriato. L’idroclorotiazide non deve essere somministrata a pazienti che hanno precedentemente avuto ARDS dopo idroclorotiazide.

Avvertenze particolari riguardo ai componenti inattivi del farmaco

Enap®-N e Enap®-HL contengono lattosio. I pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, deficit di lattasi di Lapp o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo farmaco.

Uso in gravidanza e allattamento.

Gli inibitori dell’ACE sono controindicati in donne in gravidanza e in donne che pianificano una gravidanza (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Caratteristiche d’uso»).

Le pazienti che pianificano una gravidanza devono essere passate a un trattamento antipertensivo alternativo con un profilo di sicurezza approvato per l’uso in gravidanza. Se viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con inibitori dell’ACE deve essere immediatamente interrotto e, se possibile, deve essere iniziata una terapia alternativa.

Periodo di allattamento

L’enalapril e i diuretici tiazidici passano nel latte materno. L’uso di enalapril/idroclorotiazide durante l’allattamento è controindicato. Se l’uso del farmaco è strettamente necessario, l’allattamento al seno deve essere interrotto.

Capacità di guidare veicoli e usare macchinari.

Durante la guida di veicoli o l’uso di macchinari, si deve prestare attenzione e considerare la possibilità di effetti indesiderati sul sistema nervoso, inclusi capogiri o sonnolenza.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Ipertensione arteriosa

I compresse con associazione fissa di maleato di enalapril e idroclorotiazide sono indicate per pazienti nei quali la pressione arteriosa non è adeguatamente controllata con l’enalapril da solo.

L’associazione fissa di maleato di enalapril e idroclorotiazide non deve essere utilizzata come terapia iniziale. Di norma, tale associazione è raccomandata dopo l’aggiustamento delle dosi dei singoli componenti. Ove clinicamente indicato, è possibile passare direttamente dalla monoterapia all’associazione fissa.

Il dosaggio va stabilito individualmente in base allo stato del paziente e al grado di gravità dell’ipertensione arteriosa. Il trattamento deve iniziare con dosi basse, aumentando gradualmente il dosaggio. Il medicinale deve essere assunto per via orale indipendentemente dai pasti. La dose giornaliera stabilita deve essere assunta al mattino con abbondante liquido.

La dose abituale è di 1 compressa al giorno. Se necessario, la dose può essere aumentata fino a 2 compresse una volta al giorno.

Le compresse con associazione fissa 10 mg/25 mg e 10 mg/12,5 mg possono sostituire una terapia costituita dall’assunzione separata di 10 mg di enalapril e rispettivamente 25 mg o 12,5 mg di idroclorotiazide, nei pazienti il cui stato è stabilizzato con i singoli componenti.

Trattamento precedente con diuretici: può verificarsi ipotensione sintomatica all’inizio della terapia con enalapril. Tale evento è più frequente nei pazienti nei quali un precedente trattamento con diuretici ha causato alterazioni dell’equilibrio idroelettrolitico. Il trattamento con diuretici deve essere interrotto 2-3 giorni prima di iniziare la terapia con i medicinali Enap®-H o Enap®-HL.

Dosaggio in caso di compromissione della funzionalità renale

Clearance della creatinina superiore a 30 ml/min

Nei pazienti con compromissione renale e clearance della creatinina ≥ 30 ml/min, prima di passare all’associazione fissa è necessario aggiustare la dose di enalapril mediante titolazione. Per questi pazienti i diuretici dell’ansa sono preferibili ai tiazidici. La dose di enalapril e idroclorotiazide deve essere la più bassa possibile. È necessario un controllo periodico di potassio e creatinina, ad esempio ogni 2 mesi, una volta stabilizzato lo stato del paziente.

Clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min

L’uso del medicinale è controindicato.

Popolazioni speciali

Nei pazienti con ridotto volume di liquidi/sale, la dose iniziale di enalapril è di 5 mg (utilizzata nella corrispondente formulazione) o inferiore. Per questi pazienti si raccomanda la titolazione dei singoli componenti.

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani il medicinale deve essere somministrato alle stesse dosi previste per i pazienti più giovani. In caso di insufficienza renale fisiologica, prima di passare all’associazione fissa è necessario aggiustare la dose di enalapril mediante titolazione.

Non vi sono limiti di tempo riguardo alla durata del trattamento.

Bambini. Sicurezza ed efficacia del medicinale nei bambini non sono state stabilite.

Sovradosaggio.

Trattamento – sintomatico e di supporto. L’assunzione del medicinale deve essere interrotta e il paziente deve essere accuratamente esaminato. Si raccomanda il provocato vomito e/o lavanda gastrica, correzione della disidratazione e del disequilibrio elettrolitico, nonché dell’ipotensione arteriosa mediante misure generalmente accettate.

Enalapril

Sintomi
La manifestazione principale del sovradosaggio è una marcata ipotensione arteriosa, che si verifica entro 6 ore dall’assunzione del medicinale e si accompagna a blocco del SRAA e stordimento. I sintomi associati al sovradosaggio di inibitori dell’ACE possono includere shock circolatorio, squilibrio elettrolitico, iperventilazione polmonare, tachicardia, accelerazione del battito cardiaco, vertigini, ansia e tosse, spasmi muscolari, parestesia, affaticamento, alterazione della coscienza, nausea, vomito, sete, poliuria, oliguria, anuria, alcalosi, aumento dei livelli di azotemia (principalmente insufficienza renale). Sono stati registrati livelli plasmatici di enalaprillato superiori rispettivamente di 100 e 200 volte ai livelli massimi ottenuti con dosi terapeutiche, dopo l’assunzione di 300 mg e 440 mg di enalapril.

Trattamento Dopo l’ingestione orale di un’elevata quantità di compresse, si raccomanda l’interruzione dell’assunzione del medicinale, il monitoraggio dei parametri vitali in ospedale, lavanda gastrica, somministrazione di carbone attivo e lassativo. Il trattamento è sintomatico. L’ipotensione arteriosa viene corretta mediante infusione di soluzione fisiologica. Di norma, è sufficiente posizionare il paziente in posizione orizzontale con gli arti inferiori sollevati. Nei casi più gravi, deve essere effettuata un’infusione di soluzione fisiologica e, se possibile, l’infusione di angiotensina II può risultare utile. È necessario controllare la pressione arteriosa, il polso, la frequenza respiratoria, le concentrazioni di urea, creatinina ed elettroliti nel siero e la diuresi.

Nei casi più gravi, le quantità tossiche di enalapril e/o enalaprillato devono essere rimosse dal circolo ematico mediante emodialisi (vedi sezione «Informazioni particolari di impiego»). In caso di bradicardia resistente alle terapie, deve essere iniziata una terapia con stimolatore cardiaco. Devono essere monitorati costantemente i parametri vitali, le concentrazioni di elettroliti e creatinina nel siero.

Idroclorotiazide
I sintomi più comuni sono quelli causati da carenza di elettroliti (ipokaliemia, ipocloremia, iponatriemia) e disidratazione dovuta a diuresi eccessiva. Se vengono contemporaneamente utilizzati glicosidi cardiaci, l’ipokaliemia può indurre aritmie cardiache.

Effetti indesiderati.

Enap®-N del produttore KRKA è generalmente ben tollerato. Gli effetti indesiderati più comuni riportati durante gli studi clinici sono stati cefalea e tosse.

Sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati durante l'uso del medicinale, della monoterapia con enalapril o con idroclorotiazide.

Sistemi organi/perturbazioni	Molto comune (≥ 1/10)	Comune (da ≥ 1/100 a < 1/10)	Non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100)	Raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000)	Molto raro (< 1/10000)	Sconosciuto (impossibile calcolare sulla base dei dati disponibili)
Neoplasie benigne, maligne e di etiologia incerta (inclusi cisti e polipi)						Cancro della pelle non melanoma (carcinoma a cellule basali e carcinoma a cellule squamose) 1)
Apparato emolinfopoietico			Anemia (inclusa anemia aplastica ed emolitica)	Neutropenia, riduzione dell'emoglobina, riduzione dell'emocrito, trombocitopenia, granulocitosi, depressione del midollo osseo, leucopenia, pancitopenia, linfoadenopatia, malattie autoimmuni
Sistema immunitario		Reazione anafilattica
Sistema endocrino						Sindrome da inappropriata secrezione dell'ormone antidiuretico (SIADH)
Disturbi metabolici		Ipopotassiemia, aumento del colesterolo, aumento dei trigliceridi, iperuricemia	Ipglicemia2), ipomagnesemia, gotta3), squilibrio elettrolitico (iponatriemia)	Aumento della glicemia	Ipercalcemia2)
Apparato nervoso e psichiatrico		Cefalea, depressione, sincope, alterazione del gusto	Confusione mentale, sonnolenza, insonnia, nervosismo, parestesia, vertigini, riduzione della libido3), irrequietezza	Sogni patologici, disturbi del sonno, paresi (a causa di ipopotassiemia)
Organi della vista	Perdita dell'acutezza visiva		Scotoma giallo (xantopsia)			Effusione coroideale
Organi dell'udito e dell'equilibrio			Acufene
Apparato cardiocircolatorio	Vertigini	Ipotensione, ipotensione ortostatica, aritmia, angina pectoris, tachicardia	Pallore, palpitazioni, angite necrotizzante (vasculite), infarto miocardico o ictus4), possibilmente dovuto a ipotensione eccessiva in pazienti a rischio elevato2)	Sindrome di Raynaud
Apparato respiratorio, torace e mediastino	Tosse	Dispnea	Rinorrea, dolore alla gola e raucedine, broncospasmo/asma	Infiltrati polmonari, distress respiratorio (inclusi pneumonite ed edema polmonare), rinite, alveolite allergica/eosinofila polmonare	Sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS)2)
Apparato gastrointestinale	Nausea	Diarrea, dolore addominale	Ileo, pancreatite, vomito, dispepsia, stitichezza, anoressia, irritazione gastrica, secchezza orale, ulcere peptiche, meteorismo3)	Stomatite/ulcere aftose, glossite	Angioedema intestinale
Apparato epatobiliare				Insufficienza epatica, necrosi epatica (può essere fatale), epatite (epatocellulare o colestatica), ittero, colecistite (soprattutto in pazienti con calcolosi biliare preesistente)
Pelle e tessuto sottocutaneo		Eruzioni cutanee (esantema), ipersensibilità/angioedema: volto, arti, labbra, lingua, glottide e/o laringe2)	Diatesi, prurito, orticaria, alopecia	Eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, dermatite esfoliativa, necrolisi epidermica tossica, porpora, lupus eritematoso cutaneo, eritrodermia, pemfigoide		Complesso di sintomi che può includere: febbre, sierosite, vasculite, mialgia/miosite, artralgia/artite, positività al fattore antinucleare, aumento della VES, eosinofilia e leucocitosi. Eruzioni cutanee, fotosensibilità o altri segni dermatologici
Apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo		Crampi muscolari5)	Artralgia2)
Apparato urinario e renale			Alterazione della funzione renale, insufficienza renale, proteinuria, glucosuria	Oliguria, nefrite interstiziale
Apparato riproduttivo e ghiandole mammarie			Impotenza	Ginecomastia
Disturbi generali e condizioni inerenti alla somministrazione	Astenia	Dolore toracico, aumento dell'affaticamento	Malessere, febbre
Esami di laboratorio		Iperkaliemia, aumento della creatinina sierica	Aumento dell'azotemia, iponatriemia	Aumento degli enzimi epatici, aumento della bilirubina sierica

Carcinoma non melanoma della pelle: da studi epidemiologici è emersa una relazione cumulativa dose-dipendente tra l'uso di idroclorotiazide e il carcinoma non melanoma della pelle (vedere le sezioni «Farmacodinamica» e «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).
Vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale».
Osservati solo con l’uso di idroclorotiazide alle dosi di 12,5 e 25 mg.
L’incidenza era paragonabile a quella nei gruppi placebo e di controllo attivo negli studi clinici.
L’evento «crampi muscolari» è stato classificato come «frequente» con l’uso di idroclorotiazide alle dosi di 12,5 e 25 mg, anche se l’incidenza di questa reazione con idroclorotiazide alla dose di 6 mg è stata classificata come «non frequente».

Segnalazione delle reazioni avverse sospettate.

La segnalazione delle reazioni avverse sospettate dopo la commercializzazione del medicinale è molto importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti del settore sanitario devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospettata attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Periodo di validità.

Enap®-HL: 4 anni.

Enap®-H: 5 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale al fine di proteggere dal contatto con l’umidità. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

10 compresse in un blister; 2, 6 oppure 9 blister in una scatola di cartone.

Categoria di rilascio. Sotto prescrizione medica.

Produttore. KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia / KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia / Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.