Enap®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE ENAP® (ENAP®)

Composizione:

principio attivo: enalapril maleato;

1 compressa contiene 2,5 mg o 5 mg o 10 mg o 20 mg di enalapril maleato;

eccipienti: compresse da 2,5 mg e 5 mg: sodio idrocarbonato, lattosio monoidrato, amido di mais, idrossipropilcellulosa, talco, magnesio stearato;

compresse da 10 mg e 20 mg: sodio idrocarbonato, lattosio monoidrato, amido di mais, talco, magnesio stearato, ossido di ferro rosso (E 172), ossido di ferro giallo (E 172) – solo per compresse da 20 mg.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali proprietà fisico-chimiche:

compresse da 2,5 mg: compresse rotonde biconvesse di colore bianco con bordo smussato;

compresse da 5 mg: compresse rotonde piatte di colore bianco con bordo smussato e incisione su un lato;

compresse da 10 mg: compresse rotonde piatte di colore rosso-brunastro con bordo smussato e incisione su un lato, con macchie di colore bianco sulla superficie e all'interno della compressa;

compresse da 20 mg: compresse rotonde piatte di colore arancio chiaro con bordo smussato e incisione su un lato, con macchie di colore bianco sulla superficie e all'interno della compressa.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti che agiscono sul sistema renina-angiotensina. Inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina. Codice ATC C09AA02.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Enalaprilo maleato – sale di acido malico e enalaprilo, derivato di due amminoacidi – L-alanina e L-prolina.

Meccanismo d'azione

L'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE) – peptidil dipeptidasi – catalizza la conversione dell'angiotensina I nella sostanza pressoria angiotensina II. Dopo l'assorbimento, l'enalapril viene idrolizzato ad enalaprilato, che inibisce l'ACE. L'inibizione dell'ACE determina una riduzione del livello plasmatico di angiotensina II, con conseguente aumento dell'attività reninica plasmatica (a causa dell'inibizione del feedback negativo tra l'attività dell'angiotensina II e il rilascio del renina) e riduzione della secrezione di aldosterone.

L'ACE è identico alla chininasi II. Pertanto, l'enalapril può anche bloccare la degradazione della bradichinina, un potente peptide vasodilatatore. Tuttavia, l'importanza di questo fenomeno per l'effetto terapeutico del farmaco rimane incerta.

Il meccanismo attraverso cui l'enalapril riduce la pressione arteriosa è principalmente legato all'inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS). L'enalapril può esercitare un effetto antipertensivo anche nei pazienti con ipertensione a basso livello di renina.

L'uso del farmaco Enap® nell'ipertensione arteriosa determina una riduzione della pressione arteriosa nei pazienti sia in posizione orizzontale che verticale, senza un aumento significativo della frequenza cardiaca.

L'ipotensione posturale sintomatica si verifica raramente. In alcuni pazienti, il raggiungimento della massima riduzione della pressione arteriosa può richiedere alcune settimane di terapia. L'interruzione improvvisa del farmaco Enap® non è associata a un rapido aumento della pressione arteriosa.

Un'inibizione efficace dell'attività dell'ACE viene generalmente raggiunta entro 2-4 ore dopo l'assunzione orale di una dose singola di enalapril. L'inizio dell'attività antipertensiva si osserva generalmente entro 1 ora, mentre il massimo effetto ipotensivo si raggiunge entro 4-6 ore dall'assunzione del farmaco. La durata dell'effetto dipende dalla dose. Tuttavia, con l'uso alle dosi raccomandate, gli effetti antipertensivi ed emodinamici si sono mantenuti per almeno 24 ore.

Negli studi emodinamici effettuati su pazienti con ipertensione essenziale, la riduzione della pressione arteriosa è generalmente associata a una diminuzione della resistenza vascolare periferica, con aumento della gittata cardiaca e lieve accelerazione della frequenza cardiaca o senza tale accelerazione. Dopo l'assunzione di enalapril, il flusso ematico renale aumenta, mentre la velocità di filtrazione glomerulare rimane invariata. Non sono state osservate manifestazioni di ritenzione di sodio o acqua. Tuttavia, nei pazienti con bassi livelli iniziali di filtrazione glomerulare, questi livelli tendono generalmente ad aumentare.

Negli studi clinici a breve termine effettuati su pazienti con compromissione della funzionalità renale, con o senza diabete mellito, l'assunzione di enalapril ha determinato una riduzione dell'albuminuria, dell'escrezione urinaria di IgG e della proteina totale urinaria.

Quando assunto in associazione con diuretici tiazidici, gli effetti ipotensivi del farmaco Enap® sono almeno additivi. L'enalapril può ridurre o prevenire l'ipokaliemia indotta dai diuretici tiazidici.

Nei pazienti con insufficienza cardiaca in trattamento con glicosidi cardiaci e diuretici, l'assunzione orale o parenterale del farmaco Enap® è associata a una riduzione della resistenza periferica e della pressione arteriosa. La gittata cardiaca aumenta, mentre la frequenza cardiaca (generalmente elevata nei pazienti con insufficienza cardiaca) diminuisce. Si osserva anche una riduzione della pressione capillare polmonare in fine diastole. Migliora la tolleranza allo sforzo fisico e si riduce la gravità dell'insufficienza cardiaca, valutata secondo i criteri NYHA (New York Heart Association). Questi effetti si mantengono durante un trattamento prolungato.

Nei pazienti con insufficienza cardiaca lieve o moderata, l'enalapril rallenta la progressione della dilatazione/aumento della massa miocardica e dell'insufficienza cardiaca, come dimostrato dalla riduzione dei volumi telediastolico e telesistolico del ventricolo sinistro e dal miglioramento della frazione di eiezione.

La terapia antipertensiva con il farmaco Enap**®** determina un significativo regresso dell'ipertrofia del ventricolo sinistro, preservando la funzione sistolica del ventricolo sinistro.

Esiste un'esperienza limitata sull'efficacia e la sicurezza dell'uso del farmaco nei bambini con ipertensione arteriosa di età pari o superiore a 6 anni. In uno studio clinico sono stati inclusi 110 bambini con ipertensione arteriosa di età compresa tra 6 e 16 anni e peso corporeo ≥ 20 kg, con velocità di filtrazione glomerulare > 0,5 ml/sec/1,73 m². I bambini con peso corporeo < 50 kg assumevano 0,625 mg o 2,5 mg o 20 mg di enalapril una volta al giorno, mentre i bambini con peso corporeo ≥ 50 kg assumevano 1,25 mg o 5 mg o 40 mg di enalapril una volta al giorno. La riduzione della pressione arteriosa era dose-dipendente; l'effetto era simile in tutti i sottogruppi di dosaggio (per età, stadio di Tanner, sesso, razza). I risultati dello studio indicano che le dosi più basse, 0,625 mg e 1,25 mg, corrispondenti a una media di 0,02 mg/kg al giorno, non garantiscono efficacia terapeutica. La dose massima era di 0,58 mg/kg (40 mg) una volta al giorno. Il profilo degli effetti indesiderati nei bambini non differiva da quello osservato negli adulti.

Farmacocinetica.

Assorbimento

L'enalapril viene rapidamente assorbito dal tratto gastrointestinale, raggiungendo la concentrazione massima nel plasma entro 1 ora. Il grado di assorbimento è di circa il 60 % e non è influenzato dall'assunzione di cibo. Dopo l'assorbimento, l'enalapril viene rapidamente ed estesamente idrolizzato ad enalaprilato – un potente inibitore dell'ACE. La concentrazione massima di enalaprilato nel plasma viene raggiunta entro 4 ore dall'assunzione orale di enalapril. Il periodo di emivita efficace per l'accumulo di enalaprilato dopo somministrazione ripetuta di enalapril è di 11 ore. Nei pazienti con funzionalità renale normale, la concentrazione plasmatica di equilibrio di enalaprilato viene raggiunta entro quattro giorni di trattamento.

Distribuzione

Nell'intero intervallo delle concentrazioni terapeutiche, il 60 % di enalaprilato è legato alle proteine plasmatiche.

Metabolismo

A parte la sua trasformazione in enalaprilato, non sono disponibili dati su un significativo metabolismo dell'enalapril.

Eliminazione

L'enalaprilato viene eliminato principalmente attraverso i reni. I principali componenti urinari sono l'enalaprilato, che rappresenta circa il 40 % della dose, e l'enalapril invariato (circa il 20 %).

Compromissione renale

Nei pazienti con insufficienza renale, l'esposizione a enalapril e enalaprilato aumenta. Dopo somministrazione di 5 mg una volta al giorno, nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata (clearance della creatinina 0,6–1 ml/sec), l'AUC di enalaprilato a stato stazionario era circa doppia rispetto a quella dei pazienti con funzionalità renale normale. Nell'insufficienza renale grave (clearance della creatinina 0,5 ml/sec), l'AUC aumentava di circa 8 volte. In queste condizioni, il periodo di emivita efficace di enalaprilato si prolunga e il tempo per raggiungere lo stato stazionario aumenta.

L'enalaprilato può essere rimosso dalla circolazione sistemica mediante emodialisi. Il clearance di enalaprilato durante la dialisi è di 1,03 ml/sec.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Trattamento dell’ipertensione arteriosa.
• Trattamento dell’insufficienza cardiaca clinicamente manifesta.
• Prevenzione dell’insufficienza cardiaca clinicamente manifesta in pazienti con disfunzione asintomatica del ventricolo sinistro (frazione di eiezione ≤ 35%).

Controindicazioni.

• Ipersensibilità all’enalapril o a uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale, o ad altri inibitori dell’ACE.
• Anamnesi di angioedema associato a precedente trattamento con inibitori dell’ACE.
• Angioedema ereditario o idiopatico.
• Gravidanza o progettazione di una gravidanza (vedere il paragrafo «Uso in gravidanza o allattamento»).
• Non somministrare Enap® in associazione con medicinali contenenti aliskiren in pazienti con diabete o con alterazioni della funzionalità renale (FGR < 60 ml/min/1,73 m²).
• Associazione contemporanea con inibitori della neprilisina (ad esempio sacubitril) – a causa del rischio aumentato di angioedema. Il medicinale non deve essere somministrato entro 36 ore dall’ultima dose di sacubitril/valsartan – un medicinale contenente un inibitore della neprilisina – o dopo la transizione da tale terapia a un altro trattamento (vedere i paragrafi «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio

Sebbene il livello di potassio nel siero sia generalmente mantenuto entro limiti normali, in alcuni pazienti trattati con enalapril può verificarsi iperkaliemia. L’uso di diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride), così come l’uso di integratori alimentari o sostituti del sale contenenti potassio, può portare a un aumento significativo del livello di potassio nel siero. Si deve inoltre prestare cautela nell’uso concomitante di enalapril con altri medicinali che aumentano il livello di potassio nel siero, come trimetoprim e co-trimoxazolo (trimetoprim/sulfametossazolo), poiché il trimetoprim agisce come diuretico risparmiatore di potassio simile all’amiloride. Pertanto, la combinazione di enalapril con i medicinali sopra citati non è raccomandata. Se tali medicinali sono indicati a causa di ipokaliemia, devono essere utilizzati con cautela, effettuando regolari controlli del livello di potassio nel siero (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Diuretici (tiazidici o diuretici dell’ansa)

Un trattamento precedente con diuretici in dosi elevate può portare a una riduzione del volume ematico circolante e aumentare il rischio di ipotensione arteriosa all’inizio della terapia con enalapril (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Gli effetti ipotensivi possono essere ridotti interrompendo il diuretico, aumentando l’assunzione di sale o iniziando il trattamento con una dose bassa di enalapril.

Altri antipertensivi

La combinazione di enalapril con altri agenti antipertensivi può potenziare l’effetto ipotensivo dell’enalapril. L’assunzione concomitante con nitroglicerina, altri nitrati o altri vasodilatatori può ulteriormente ridurre la pressione arteriosa.

Medicinali antidiabetici

Studi epidemiologici hanno dimostrato che l’uso concomitante di inibitori dell’ACE e medicinali antidiabetici (ad esempio insulina, ipoglicemizzanti orali) può causare una riduzione del livello di glucosio nel sangue con rischio di ipoglicemia. Questo fenomeno è più probabile durante le prime settimane di trattamento concomitante e in presenza di insufficienza renale (vedere i paragrafi «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego», «Effetti indesiderati»).

Litio

Con l’uso concomitante di inibitori dell’ACE e litio sono stati riportati aumenti reversibili del livello di litio nel siero e tossicità. L’assunzione concomitante di inibitori dell’ACE e diuretici tiazidici può ulteriormente aumentare i livelli di litio nel siero e accrescere il rischio di intossicazione da litio. Non è raccomandato l’uso concomitante di enalapril con litio; tuttavia, se tale combinazione è necessaria per il paziente, si raccomanda un rigoroso monitoraggio dei livelli di litio nel siero (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Antidepressivi triciclici/neurolettici/anestetici/sonniferi

L’assunzione concomitante di alcuni anestetici, antidepressivi triciclici e neurolettici con inibitori dell’ACE può portare a un’ulteriore riduzione della pressione arteriosa (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Farmaci non steroidei antinfiammatori, inclusi gli inibitori selettivi della cicloossigenasi-2

I farmaci non steroidei antinfiammatori (FANS), inclusi gli inibitori selettivi della cicloossigenasi-2 (inibitori della COX-2), possono ridurre l’effetto dei diuretici e di altri agenti antipertensivi. Pertanto, l’effetto ipotensivo degli antagonisti recettoriali dell’angiotensina (ARA II) o degli inibitori dell’ACE può essere attenuato dai FANS, inclusi gli inibitori selettivi della COX-2.

L’assunzione contemporanea di FANS, inclusi gli inibitori della COX-2, e ARA II o inibitori dell’ACE determina un effetto additivo nell’aumento del potassio nel siero e può portare a disfunzione renale. Tali effetti sono generalmente reversibili.

Raramente può verificarsi insufficienza renale acuta, specialmente in alcuni pazienti con alterazioni della funzionalità renale (ad esempio pazienti anziani o pazienti con ridotto volume ematico circolante, inclusi coloro che assumono diuretici). Pertanto, tale combinazione deve essere usata con cautela nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale. I pazienti devono assumere una quantità adeguata di liquidi; si raccomanda un attento monitoraggio della funzionalità renale all’inizio della terapia concomitante e periodicamente durante il trattamento.

Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone.

Il blocco doppio (ad esempio aggiungendo un inibitore dell’ACE a un ARA II) deve essere limitato solo a singoli casi con rigoroso controllo della pressione arteriosa, della funzionalità renale e dei livelli di elettroliti. In diversi studi è stato riportato che in pazienti con malattia aterosclerotica documentata, insufficienza cardiaca o diabete con danno d’organo terminale, il blocco doppio del SRAA è associato a una maggiore frequenza di ipotensione arteriosa, svenimenti, iperkaliemia e peggioramento della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta) rispetto all’uso di un singolo agente che agisce sul SRAA. Non si devono somministrare contemporaneamente inibitori dell’ACE e ARA II a pazienti con nefropatia diabetica.

Non somministrare Enap® con aliskiren a pazienti con diabete o con alterazioni della funzionalità renale (FGR < 60 ml/min/1,73 m²) (vedere i paragrafi «Controindicazioni» o «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Preparati a base di oro

Raramente sono state riportate reazioni nitroidi (sintomi che includono gonfiore del viso, nausea, vomito e ipotensione arteriosa) in pazienti trattati con preparati iniettabili a base di oro (sodio aurotiomalato) e contemporaneamente con un inibitore dell’ACE, incluso enalapril.

Farmaci che aumentano il rischio di angioedema

L’uso concomitante con inibitori della neprilisina (ad esempio sacubitril) è controindicato a causa del rischio aumentato di angioedema (vedere i paragrafi «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Inibitori mTOR

L’assunzione concomitante con racadotril, inibitori mTOR (come temsirolimus, sirolimus, everolimus) e vildagliptin può aumentare il rischio di sviluppare angioedema (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Simplicitomimetici

I simpaticomimetici possono ridurre gli effetti antipertensivi degli inibitori dell’ACE.

Alcol

L’alcol potenzia l’effetto ipotensivo degli inibitori dell’ACE.

Acido acetilsalicilico, trombolitici e β-bloccanti

L’enalapril può essere somministrato in sicurezza in associazione con acido acetilsalicilico (a dosi cardiologiche), trombolitici e β-bloccanti.

Co-trimoxazolo (trimetoprim/sulfametossazolo)

Nei pazienti che assumono contemporaneamente co-trimoxazolo (trimetoprim/sulfametossazolo), aumenta il rischio di iperkaliemia (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Ciclosporina

L’iperkaliemia può verificarsi con l’uso concomitante di inibitori dell’ACE e ciclosporina. Si raccomanda il monitoraggio del livello di potassio nel siero.

Eparina

Durante l’uso concomitante di inibitori dell’ACE ed eparina può verificarsi iperkaliemia. Si raccomanda il monitoraggio del livello di potassio nel siero.

Caratteristiche particolari di impiego.

Ipotensione sintomatica

L’ipotensione sintomatica è raramente osservata in pazienti con ipertensione arteriosa non complicata. Nei pazienti con ipertensione arteriosa in trattamento con enalapril, l’ipotensione sintomatica si verifica più frequentemente in presenza di ipovolemia, ad esempio indotta da terapia diuretica, restrizione dell’assunzione di sale, in pazienti sottoposti ad emodialisi, nonché in pazienti con diarrea o vomito (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»). L’ipotensione sintomatica è stata osservata anche in pazienti con insufficienza cardiaca, con o senza compromissione renale. L’ipotensione sintomatica si verifica più spesso in pazienti con forme più gravi di insufficienza cardiaca, trattati con dosi elevate di diuretici dell’ansa, con iponatriemia o alterazioni della funzionalità renale. Tali pazienti devono iniziare il trattamento con Enap® sotto stretta supervisione medica. La supervisione deve essere particolarmente accurata in caso di modifica della dose del medicinale e/o del diuretico. Analogamente, si deve osservare con attenzione anche nei pazienti con malattia ischemica cardiaca o con patologie cerebrovascolari, in cui un eccessivo abbassamento della pressione arteriosa può portare a infarto miocardico o ictus.

In caso di sviluppo di ipotensione arteriosa, al paziente deve essere data una posizione orizzontale e, se necessario, deve essere somministrata per via endovenosa una soluzione fisiologica. Un’ipotensione transitoria durante l’assunzione di enalapril non rappresenta una controindicazione al proseguimento della terapia, che di solito può essere ripresa senza complicazioni dopo il ripristino del volume ematico e la normalizzazione della pressione arteriosa.

In alcuni pazienti con insufficienza cardiaca e pressione normale o ridotta, l’enalapril può ulteriormente ridurre il livello della pressione arteriosa. Tale reazione all’assunzione del medicinale è prevedibile e di solito non costituisce motivo per interrompere il trattamento. Se l’ipotensione arteriosa diventa resistente al trattamento, si deve ridurre la dose e/o interrompere il trattamento con il diuretico e/o con l’enalapril.

Stenosi aortica o mitralica / cardiomiopatia ipertrofica

Come tutti i vasodilatatori, gli inibitori dell’ACE devono essere utilizzati con cautela nei pazienti con ostruzione dell’ostio di efflusso del ventricolo sinistro o con ostruzione del tratto di efflusso, e il loro impiego deve essere evitato in caso di shock cardiogeno e di ostruzione emodinamicamente significativa.

Alterazioni della funzionalità renale

Nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale (clearance della creatinina < 1,33 ml/s), la dose iniziale di enalapril deve essere adattata in base al clearance della creatinina (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia») e successivamente in base alla risposta al trattamento. Per questi pazienti, la pratica medica standard prevede un controllo regolare dei livelli di potassio e della creatinina.

Sono stati riportati casi di alterazioni della funzionalità renale in relazione all’assunzione di enalapril, soprattutto in pazienti con insufficienza cardiaca grave o con malattia renale, inclusa la stenosi dell’arteria renale. L’insufficienza renale associata al trattamento con enalapril, se diagnosticata tempestivamente e trattata adeguatamente, è generalmente reversibile.

In alcuni pazienti con ipertensione arteriosa, nei quali non era stata riscontrata alcuna malattia renale prima dell’inizio del trattamento, l’associazione di enalapril con diuretici ha causato un lieve e transitorio aumento dell’azotemia e della creatininemia. In tali casi può essere necessario ridurre la dose e/o sospendere il diuretico. Questa situazione aumenta la probabilità di una stenosi dell’arteria renale (vedi sezione «Caratteristiche particolari di impiego»: Ipertensione renovascolare).

Ipertensione renovascolare

Vi è un aumentato rischio di ipotensione arteriosa e di insufficienza renale nei pazienti con stenosi bilaterale delle arterie renali o con stenosi dell’arteria di un rene unico funzionante in trattamento con inibitori dell’ACE. La perdita della funzionalità renale può verificarsi anche con minimi cambiamenti del livello di creatininemia. A tali pazienti il trattamento deve essere iniziato con dosi ridotte e sotto stretta supervisione medica, con un attento titolazione e monitoraggio della funzionalità renale.

Trapianto renale

Non esiste esperienza nell’uso di Enap® in pazienti che hanno recentemente subito un trapianto renale. Pertanto, il trattamento con Enap® non è raccomandato in questi pazienti.

Insufficienza epatica

Raramente, gli inibitori dell’ACE sono stati associati a un quadro clinico che inizia con ittero colestatico o epatite e progredisce fino alla necrosi epatica fulminante e (talvolta) esito fatale. Il meccanismo di questo quadro clinico rimane sconosciuto. I pazienti che assumono inibitori dell’ACE e nei quali si sviluppa ittero o un marcato aumento degli enzimi epatici devono interrompere l’assunzione dell’inibitore dell’ACE e devono essere sottoposti a un adeguato monitoraggio medico.

Neutropenia/agranulocitosi

Nei pazienti che assumevano inibitori dell’ACE sono stati osservati casi di neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia. Nei pazienti con normale funzionalità renale e in assenza di altri fattori di rischio, la neutropenia si verifica raramente. L’enalapril deve essere somministrato con grande cautela a pazienti con collaghenopatie vascolari in trattamento con terapia immunosoppressiva, allopurinolo o procainamide, o con una combinazione di questi fattori di rischio, specialmente se già presente un’alterazione della funzionalità renale. In alcuni di questi pazienti si sono sviluppate infezioni gravi, talvolta non responsivi a terapia antibiotica intensiva. Nella prescrizione di enalapril a tali pazienti si raccomanda un monitoraggio periodico del numero dei leucociti. I pazienti devono essere informati di riferire qualsiasi segno di infezione.

Sensibilità aumentata / angioedema

Sono stati descritti casi isolati di angioedema del volto, degli arti, delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe durante il trattamento con inibitori dell’ACE, inclusi l’enalapril, in diversi momenti del trattamento. In tali casi, il trattamento con enalapril deve essere immediatamente interrotto e deve essere istituito un monitoraggio costante dello stato del paziente fino alla completa scomparsa dei sintomi. Solo dopo tale periodo il monitoraggio può essere sospeso. Anche in caso di edema della sola lingua senza alterazioni della funzione respiratoria, i pazienti possono richiedere un monitoraggio prolungato, poiché il trattamento con antistaminici e corticosteroidi può risultare insufficiente.

Molto raramente sono stati riportati casi fatali di angioedema della laringe o edema della lingua. Quando l’edema si localizza nella lingua, nella glottide o nella laringe, specialmente in pazienti con anamnesi di interventi chirurgici sulle vie respiratorie, può svilupparsi un’ostruzione delle vie aeree. Quando la lingua, la faringe o la laringe sono coinvolte nel processo e ciò può causare ostruzione delle vie aeree, si deve iniziare immediatamente un trattamento appropriato, che può includere la somministrazione sottocutanea di adrenalina 1:1000 (0,3–0,5 ml) e/o misure per garantire la pervietà delle vie aeree.

Nei pazienti di razza nera che assumono inibitori dell’ACE, l’angioedema si verifica più frequentemente rispetto ai pazienti di altre razze.

I pazienti con anamnesi di angioedema non correlato all’uso di inibitori dell’ACE possono avere un rischio aumentato di sviluppare angioedema anche durante il trattamento con un inibitore dell’ACE (vedi sezione «Controindicazioni»).

L’associazione di inibitori dell’ACE con sacubitril/valsartan è controindicata a causa dell’aumentato rischio di angioedema. L’assunzione di sacubitril/valsartan non deve essere iniziata entro 36 ore dall’assunzione dell’ultima dose di enalapril. Il trattamento con enalapril non deve essere iniziato entro 36 ore dall’assunzione dell’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Caratteristiche particolari di impiego»).

L’uso concomitante di inibitori dell’ACE con racécadotril, inibitori mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin può aumentare il rischio di sviluppare angioedema, ad esempio edema delle vie respiratorie o della lingua, con o senza alterazioni respiratorie (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Si deve prestare cautela all’inizio del trattamento con racécadotril, inibitori mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin in pazienti già in trattamento con un inibitore dell’ACE.

Reazioni anafilattoidi durante iposensibilizzazione con allergeni del veleno di imenotteri

Raramente, in pazienti in trattamento con inibitori dell’ACE durante iposensibilizzazione con allergeni del veleno di imenotteri, si sono verificate reazioni anafilattoidi potenzialmente letali. Tali reazioni possono essere evitate sospendendo temporaneamente l’assunzione dell’inibitore dell’ACE prima dell’inizio dell’iposensibilizzazione.

Reazioni anafilattoidi durante aferesi delle lipoproteine a bassa densità

Raramente, in pazienti in trattamento con inibitori dell’ACE durante aferesi delle lipoproteine a bassa densità con destrano solfato, si sono verificate reazioni anafilattoidi potenzialmente letali. Tali reazioni possono essere evitate sospendendo temporaneamente l’assunzione degli inibitori dell’ACE prima di ogni sessione di aferesi.

Pazienti in emodialisi

In pazienti sottoposti a dialisi con membrane ad alta permeabilità (ad esempio AN 69®) e contemporaneamente in trattamento con un inibitore dell’ACE, si sono verificate occasionalmente reazioni anafilattoidi. Pertanto, per tali pazienti si raccomanda di considerare l’uso di membrane dialitiche di altro tipo o di un agente ipotensivo di un’altra classe.

Ipopoglicemia

Ai pazienti diabetici che assumono farmaci antidiabetici orali o insulina e iniziano il trattamento con un inibitore dell’ACE, si raccomanda di monitorare attentamente i livelli glicemici, specialmente nei primi mesi di terapia concomitante (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Tosse

È stato riportato l’insorgenza di tosse durante il trattamento con inibitori dell’ACE. La tosse è generalmente non produttiva e persistente e si interrompe dopo la sospensione del medicinale. La tosse indotta da inibitori dell’ACE deve essere considerata nella diagnosi differenziale della tosse.

Interventi chirurgici/anestesia

Durante interventi chirurgici maggiori o anestesia con farmaci che causano ipotensione arteriosa, l’enalapril inibisce la formazione di angiotensina II secondaria al rilascio compensatorio di renina. Se si sviluppa ipotensione arteriosa spiegabile con questi meccanismi d’interazione, essa può essere corretta aumentando il volume ematico.

Iperkaliemia

In alcuni pazienti che assumevano inibitori dell’ACE, inclusi l’enalapril, è stato osservato un aumento del livello di potassio nel siero. Il rischio di iperkaliemia è aumentato nei pazienti con insufficienza renale, ipoaldosteronismo, compromissione della funzionalità renale, pazienti di età > 70 anni, pazienti diabetici, pazienti in stato transitorio, ad esempio disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica e nei pazienti che assumono concomitantemente diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride); con integratori alimentari o sostituti del sale contenenti potassio; e in caso di assunzione di altri farmaci che possono causare aumento del potassio ematico (ad esempio eparina, trimetoprim o cotrimossazolo, noto anche come trimetoprim/sulfametossazolo, e specialmente antagonisti dell’aldosterone o bloccanti dei recettori dell’angiotensina). In particolare, l’assunzione di diuretici risparmiatori di potassio, integratori alimentari o sostituti del sale contenenti potassio in pazienti con alterazioni della funzionalità renale può portare a un significativo aumento del livello ematico di potassio. L’iperkaliemia può causare aritmie gravi, talvolta letali. I diuretici risparmiatori di potassio e i bloccanti dei recettori dell’angiotensina devono essere utilizzati con cautela nei pazienti in trattamento con inibitori dell’ACE e il livello ematico di potassio deve essere controllato regolarmente (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Litio

Generalmente, la combinazione di litio ed enalapril non è raccomandata (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Terapia concomitante con inibitore dell’ACE e antagonista del recettore dell’angiotensina

La combinazione di un inibitore dell’ACE con un ARA II deve essere limitata a casi specifici, con monitoraggio rigoroso della funzionalità renale, del livello di potassio e della pressione arteriosa (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Uso in età pediatrica

L’esperienza di efficacia e sicurezza nell’uso in bambini con ipertensione di età superiore ai 6 anni è limitata, mentre per altre indicazioni l’esperienza è assente. Sono disponibili dati farmacocinetici limitati nell’uso in bambini di età superiore a 2 mesi (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Farmacodinamica» e «Farmacocinetica»).

L’enalapril non è raccomandato nei bambini per indicazioni diverse dall’ipertensione arteriosa.

A causa della mancanza di dati sulla sicurezza, l’enalapril non è raccomandato nei neonati e nei pazienti pediatrici con velocità di filtrazione glomerulare < 30 ml/min/1,73 m².

Gravidanza/allattamento

L’assunzione di inibitori dell’ACE non deve essere iniziata durante la gravidanza. Le pazienti che pianificano una gravidanza devono essere passate a terapie antipertensive alternative con profilo di sicurezza approvato per l’uso in gravidanza. Se si verifica una gravidanza, il trattamento con inibitori dell’ACE deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Uso in gravidanza o allattamento»).

Appartenenza razziale

L’enalapril, come altri inibitori dell’ACE, riduce meno efficacemente la pressione arteriosa nei pazienti di razza nera con ipertensione arteriosa rispetto ai pazienti di altre razze, probabilmente a causa dei livelli più bassi di renina plasmatica in questi pazienti.

Avvertenze particolari riguardo agli eccipienti inattivi

Enap® contiene lattosio. Il medicinale non deve essere somministrato a pazienti con rari disturbi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio.

Uso in gravidanza o allattamento.

Gravidanza

Gli inibitori dell’ACE sono controindicati in gravidanza e nelle donne che pianificano una gravidanza (vedi sezione «Controindicazioni»).

Le pazienti che pianificano una gravidanza devono essere passate a un trattamento antipertensivo alternativo con profilo di sicurezza approvato per l’uso in gravidanza. Se si verifica una gravidanza, il trattamento con inibitori dell’ACE deve essere immediatamente interrotto e, se possibile, deve essere iniziata una terapia alternativa.

Le conclusioni epidemiologiche sul rischio di teratogenicità dopo esposizione agli inibitori dell’ACE durante il primo trimestre di gravidanza non sono conclusive, ma non può essere escluso un lieve aumento del rischio. È noto che l’uso di inibitori dell’ACE durante il II e III trimestre di gravidanza può causare tossicità fetale (riduzione della funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo di ossificazione cranica) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione arteriosa, iperkaliemia).

Se gli inibitori dell’ACE sono stati utilizzati durante il II trimestre di gravidanza, si raccomanda un’ecografia per valutare la funzionalità renale e lo sviluppo cranico fetale.

I neonati nati da madri che hanno assunto inibitori dell’ACE devono essere attentamente monitorati per ipotensione arteriosa, oliguria e iperkaliemia (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Caratteristiche particolari di impiego»).

Allattamento

Dati farmacocinetici limitati indicano una concentrazione molto bassa nel latte materno. Sebbene tali concentrazioni siano considerate clinicamente irrilevanti, l’uso di Enap® durante l’allattamento non è raccomandato per neonati prematuri e neonati nei primi settimane di vita, a causa del rischio ipotetico di effetti cardiovascolari e renali e per l’esperienza insufficiente con tale uso. Per neonati di età superiore, l’uso di Enap® durante l’allattamento può essere considerato se il trattamento è necessario per la madre, purché il bambino sia monitorato per eventuali effetti indesiderati.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Nel guidare veicoli o nell’utilizzare macchinari, si deve considerare la possibile insorgenza di capogiri o stanchezza eccessiva.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Le compresse devono essere assunte intere con una piccola quantità d'acqua, indipendentemente dai pasti. Il medicinale deve essere assunto ogni giorno alla stessa ora. Non si devono assumere due dosi contemporaneamente.

Il dosaggio deve essere stabilito individualmente in base alle condizioni di ogni paziente (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali») e alla risposta della pressione arteriosa.

Ipertensione arteriosa

La dose del medicinale varia da una dose iniziale di 2,5 mg fino a un massimo di 20 mg una volta al giorno, in base al grado di ipertensione arteriosa e alle condizioni del paziente. Nell'ipertensione arteriosa di grado lieve, la dose iniziale raccomandata è di 5-10 mg.

Nei pazienti con sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) fortemente attivato (ad esempio con ipertensione renovascolare, alterazione dell'equilibrio salino e/o idrico, scompenso cardiaco decompensato o ipertensione arteriosa grave) è possibile un eccessivo abbassamento della pressione arteriosa dopo l'assunzione della dose iniziale. Per questi pazienti si raccomanda una dose iniziale di 5 mg o inferiore, e all'inizio del trattamento il paziente deve essere sotto controllo medico.

Una terapia precedente con dosi elevate di diuretici può causare carenza di liquidi e aumentare il rischio di ipotensione arteriosa all'inizio della terapia con enalapril. Per questi pazienti si raccomanda una dose iniziale di 5 mg o inferiore. Ove possibile, la terapia con diuretici dovrebbe essere interrotta 2-3 giorni prima di iniziare il trattamento con Enap®. Per i pazienti che non possono interrompere l'assunzione di diuretici prima dell'inizio del trattamento con Enap®, la dose iniziale è di 2,5 mg del medicinale come dose singola. È necessario controllare la funzionalità renale e il livello di potassio nel siero ematico.

La dose di mantenimento abituale è di 20 mg una volta al giorno. La dose massima di mantenimento è di 40 mg al giorno, assunti in una sola volta o divisi in due somministrazioni.

Scompenso cardiaco/disfunzione asintomatica del ventricolo sinistro

Per il trattamento dello scompenso cardiaco clinicamente manifesto, l'enalapril deve essere somministrato in associazione con diuretici e, se necessario, con digitale o beta-bloccanti. La dose iniziale del medicinale Enap® nei pazienti con scompenso cardiaco clinicamente manifesto o con disfunzione asintomatica del ventricolo sinistro è di 2,5 mg; l'assunzione del medicinale deve avvenire sotto stretto controllo medico al fine di valutare l'effetto iniziale del farmaco sulla pressione arteriosa. In assenza di effetti indesiderati o dopo adeguata correzione dell'ipotensione sintomatica insorta all'inizio del trattamento con enalapril, la dose deve essere aumentata gradualmente fino alla dose di mantenimento abituale di 20 mg, assunta in un'unica somministrazione o frazionata in due dosi, a seconda della migliore tollerabilità da parte del paziente. La titolazione della dose è raccomandata nell'arco di 2-4 settimane. Questo regime terapeutico si è dimostrato efficace nel ridurre la mortalità nei pazienti con scompenso cardiaco clinicamente manifesto. La dose massima è di 40 mg al giorno, suddivisi in due somministrazioni.

Tabella 1.

Titolazione proposta della dose di enalapril nei pazienti con scompenso cardiaco/disfunzione asintomatica del ventricolo sinistro

Settimana	Dosaggio, mg/giorno
Settimana 1	dal giorno 1 al giorno 3: 2,5 mg/giorno* in un'unica dose dal giorno 4 al giorno 7: 5 mg/giorno in due somministrazioni
Settimana 2	10 mg/giorno in una o due somministrazioni
Settimane 3 e 4	20 mg/giorno in una o due somministrazioni

*Il farmaco deve essere usato con cautela nei pazienti con alterata funzionalità renale e in quelli che assumono diuretici (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali»).

Sia prima che dopo l’inizio del trattamento con enalapril, è necessario effettuare un attento monitoraggio della pressione arteriosa e della funzionalità renale (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali»), poiché sono stati segnalati casi di ipotensione arteriosa e (più raramente) di successiva insufficienza renale. Nei pazienti che assumono diuretici, se possibile, si raccomanda di ridurre la dose prima di iniziare il trattamento con il medicinale Enap®. Lo sviluppo di ipotensione arteriosa dopo la dose iniziale di enalapril non implica che l’ipotensione si manterrà durante il trattamento prolungato e non indica la necessità di interrompere l’assunzione del farmaco. È inoltre necessario monitorare i livelli sierici di potassio e la funzionalità renale.

Dosaggio nell’insufficienza renale

Nei pazienti con insufficienza renale, è necessario prolungare gli intervalli tra le somministrazioni di enalapril e/o ridurre il dosaggio.

Tabella 2.

Stato renale	Clearance della creatinina (CrCL), ml/min	Dosaggio iniziale, mg/giorno
Alterazione lieve della funzione	30 < CrCL < 80 ml/min	5-10 mg
Alterazione moderata della funzione	10 < CrCL ≤ 30 ml/min	2,5 mg
Alterazione grave (solitamente tali pazienti sono sottoposti a emodialisi)	CrCL ≤ 10 ml/min	2,5 mg nei giorni di dialisi*

*Vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego (Pazienti in emodialisi)».

L’enalapril viene eliminato mediante emodialisi. La dose deve essere aggiustata nei giorni in cui non viene effettuata l’emodialisi, in base ai livelli pressori.

Pazienti anziani

La dose deve essere aggiustata in base alla funzionalità renale (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Bambini ipertesi di età pari o superiore a 6 anni

L’esperienza clinica con il medicinale Enap**®** nei bambini affetti da ipertensione arteriosa è limitata (vedere sezioni «Farmacodinamica», «Farmacocinetica» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Nei bambini in grado di deglutire le compresse, la dose deve essere stabilita individualmente in base alle condizioni del paziente, alla risposta pressoria al trattamento e al peso corporeo. La dose iniziale raccomandata è di 2,5 mg una volta al giorno per i pazienti con peso corporeo compreso tra 20 e 50 kg e di 5 mg una volta al giorno per i pazienti con peso corporeo ≥ 50 kg. La dose deve essere aggiustata in base alle esigenze, fino alla dose massima di 20 mg/die per i pazienti con peso corporeo compreso tra 20 e 50 kg e di 40 mg/die per i pazienti con peso corporeo ≥ 50 kg (0,58 mg di principio attivo/kg di peso corporeo) (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Enap® non è raccomandato nei neonati e nei bambini con velocità di filtrazione glomerulare < 30 ml/min/1,73 m², a causa della mancanza di dati.

Bambini.

Da utilizzare nei bambini di età pari o superiore a 6 anni.

Enap**®** non è raccomandato nei neonati e nei bambini con velocità di filtrazione glomerulare < 30 ml/min/1,73 m², a causa della mancanza di dati.

Sovradosaggio.

I dati disponibili sul sovradosaggio nell’uomo sono limitati. I principali segni di sovradosaggio riportati sono ipotensione arteriosa marcata, che insorge circa 6 ore dopo l’assunzione del farmaco e corrisponde all’inibizione del sistema RAAS, e stato di stordimento. I sintomi associati al sovradosaggio con inibitori dell’ACE possono includere shock circolatorio, squilibrio elettrolitico, insufficienza renale, iperventilazione polmonare, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, capogiri, ansia e tosse. Sono stati riportati livelli plasmatici di enalaprilato superiori rispettivamente di 100 e 200 volte rispetto ai livelli massimi ottenuti con dosi terapeutiche, dopo l’assunzione di 300 mg e 440 mg di enalapril.

Per il trattamento del sovradosaggio si raccomandano infusioni endovenose di soluzione isotonica. In caso di ipotensione arteriosa, il paziente deve essere posto in posizione supina. Se possibile, si raccomanda l’infusione endovenosa di angiotensina II e/o catecolammine. Se il farmaco è stato assunto recentemente, si raccomandano misure per l’eliminazione dell’enalaprile maleato (ad esempio induzione del vomito, lavanda gastrica, assorbenti e somministrazione di solfato di sodio). L’enalaprato può essere rimosso dalla circolazione sistemica mediante emodialisi (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). In caso di bradicardia resistente al trattamento, è indicata la terapia con pacemaker cardiaco. È necessario monitorare costantemente i parametri vitali, le concentrazioni elettrolitiche e il livello di creatinina nel siero.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati sono classificati per frequenza: molto frequenti (≥ 1/10), frequenti (≥ 1/100, < 1/10), non frequenti (≥ 1/1000, < 1/100), rari (≥ 1/10000, < 1/1000), molto rari (< 1/10000), non noti (segnalazioni isolate).

All’interno di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Dal punto di vista del sistema emolinfopoietico:

• non frequenti: anemia (inclusa aplastica ed emolitica);
• rari: neutropenia, riduzione dell'emoglobina, riduzione dell'emocrito, trombocitopenia, agranulocitosi, depressione del midollo osseo, pancitopenia, linfoadenopatia, malattie autoimmuni.

Dal punto di vista del sistema endocrino:

• non noti: sindrome da inappropriata secrezione dell'ormone antidiuretico.

Dal punto di vista del metabolismo e della nutrizione:

• non noti: ipoglicemia in pazienti affetti da diabete mellito in trattamento con ipoglicemizzanti orali o insulina*.

Disturbi psichici:

• frequenti: depressione;
• non frequenti: confusione mentale, irrequietezza, insonnia;
• rari: sogni anomali, disturbi del sonno.

Dal punto di vista del sistema nervoso:

• molto frequenti: vertigini;
• frequenti: cefalea, sincope, alterazione del gusto;
• non frequenti: sonnolenza, parestesia, vertigini.

Dal punto di vista degli organi della vista:

• molto frequenti: offuscamento della vista.

Dal punto di vista degli organi dell'udito e dell'apparato vestibolare:

• non frequenti: acufene.

Dal punto di vista del cuore:

• frequenti: dolore toracico, aritmia, angina pectoris, tachicardia;
• non frequenti: palpitazioni, infarto del miocardio o ictus cerebrovascolare, possibilmente secondari a ipotensione arteriosa eccessiva in pazienti ad alto rischio**.

Dal punto di vista del sistema vascolare:

• frequenti: ipotensione (ipotensione ortostatica);
• non frequenti: vampate di calore;
• rari: fenomeno di Raynaud.

Dal punto di vista dell'apparato respiratorio, del torace e del mediastino:

• molto frequenti: tosse;
• frequenti: dispnea;
• non frequenti: rinite, dolore alla gola e raucedine, faringite, broncospasmo/asma;
• rari: infiltrato polmonare, rinite, alveolite allergica/eosinofilia polmonare.

Dal punto di vista del sistema gastrointestinale:

• molto frequenti: nausea;
• frequenti: diarrea, dolore addominale, alterazione del gusto;
• non frequenti: ostruzione intestinale, pancreatite, vomito, dispepsia, stitichezza, anoressia, irritazione gastrica, bocca secca, ulcera peptica;
• rari: stomatite/ulcere aftose, glossite;
• molto rari: angioedema gastrointestinale in caso di somministrazione concomitante di inibitori dell'ACE, incluso enalapril.

Dal punto di vista del fegato e delle vie biliari:

• rari: insufficienza epatica, epatite – epatocellulare o colestatica, epatonecrosi, colestasi, inclusa la jaundice.

Dal punto di vista della cute e dei tessuti sottocutanei:

• frequenti: eruzioni cutanee, ipersensibilità/angioedema del volto, degli arti, delle labbra, della lingua, della fessura glottidea e/o della laringe*;
• non frequenti: sudorazione, prurito, orticaria, alopecia;
• rari: eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, dermatite esfoliativa, necrolisi tossica epidermica, pemfigo, eritrodermia.

Sono stati segnalati complessi sintomatologici comprendenti alcuni o tutti i seguenti sintomi: febbre, sierosite, vasculite, mialgia/miosite, artralgia/artrite, positività agli anticorpi antinucleari, aumento della VES, eosinofilia e leucocitosi. Possono manifestarsi eruzioni cutanee, fotosensibilità o altri sintomi dermatologici.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e delle ossa:

• non frequenti: crampi muscolari.

Dal punto di vista dei reni e delle vie urinarie:

• non frequenti: alterazione della funzionalità renale, insufficienza renale, proteinuria;
• rari: oliguria.

Dal punto di vista dell'apparato riproduttivo e delle ghiandole mammarie:

• non frequenti: impotenza;
• rari: ginecomastia.

Disturbi generali:

• molto frequenti: astenia;
• frequenti: affaticamento;
• non frequenti: malessere, febbre.

Esami di laboratorio:

• frequenti: iperkaliemia, aumento della creatinina nel siero;
• non frequenti: aumento dell'azotemia, iponatriemia;
• rari: aumento degli enzimi epatici, aumento della bilirubina nel siero.

Questi cambiamenti sono generalmente reversibili e si normalizzano dopo l'interruzione del trattamento con enalapril. Dall'inizio dell'uso del medicinale nella pratica clinica diffusa sono stati segnalati singoli casi di neutropenia, trombocitopenia e depressione del midollo osseo, in cui non è stato possibile escludere un legame con l'uso del medicinale Enap®.

*Vedere paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»

**La frequenza riportata era paragonabile a quella osservata nei gruppi placebo e di controllo attivo negli studi clinici.

In caso di effetti indesiderati gravi, il trattamento deve essere interrotto.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è di grande importanza, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli operatori sanitari devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare a temperatura non superiore a 25 °C, nella confezione originale per proteggere dall'umidità. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

Compresse da 2,5 mg o 5 mg o 20 mg: 10 compresse in blister; 2 blister in una confezione di cartone.

Compresse da 10 mg: 10 compresse in blister; 2 o 6 o 9 blister in una confezione di cartone.

Categoria di prescrivibilità. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia/KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.