Enap®

INSTRUCCIONES DE USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO ENAP®

Composición:

Principio activo: maleato de enalapril;

1 tableta contiene 2,5 mg o 5 mg o 10 mg o 20 mg de maleato de enalapril;

Excipientes:
Tabletas de 2,5 mg y 5 mg: hidrógeno carbonato de sodio, lactosa monohidrato, almidón de maíz, hidroxipropilcelulosa, talco, estearato de magnesio;

Tabletas de 10 mg y 20 mg: hidrógeno carbonato de sodio, lactosa monohidrato, almidón de maíz, talco, estearato de magnesio, óxido de hierro rojo (E 172), óxido de hierro amarillo (E 172) – solo para las tabletas de 20 mg.

Forma farmacéutica. Tabletas.

Propiedades físico-químicas principales:

Tabletas de 2,5 mg: tabletas redondas, biconvexas, de color blanco, con borde biselado;

Tabletas de 5 mg: tabletas redondas, planas, de color blanco, con borde biselado y una ranura en un lado;

Tabletas de 10 mg: tabletas redondas, planas, de color rojizo-marrón, con borde biselado y una ranura en un lado, con partículas blancas dispersas en la superficie y en la masa de la tableta;

Tabletas de 20 mg: tabletas redondas, planas, de color anaranjado claro, con borde biselado y una ranura en un lado, con partículas blancas dispersas en la superficie y en la masa de la tableta.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes que actúan sobre el sistema renina-angiotensina. Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina. Código ATC C09A A02.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Maleato de enalaprilo – sal de ácido maleico y enalaprilo, derivado de dos aminoácidos: L-alanina y L-prolina.

Mecanismo de acción

La enzima convertidora de angiotensina (ECA) es una peptidil dipeptidasa que cataliza la conversión de angiotensina I en angiotensina II, una sustancia vasoactiva. Tras la absorción, el enalaprilo se hidroliza a enalaprilato, que inhibe la ECA. La inhibición de la ECA provoca una disminución en los niveles plasmáticos de angiotensina II, lo que conduce a un aumento en la actividad de renina plasmática (debido a la supresión de la retroalimentación negativa entre la angiotensina II y la liberación de renina) y a una reducción en la secreción de aldosterona.

La ECA es idéntica a la cininasa II. Por lo tanto, el enalaprilo también puede bloquear la degradación de la bradiquinina, un potente péptido vasodilatador. Sin embargo, la importancia de este fenómeno para el efecto terapéutico del medicamento permanece por aclarar.

El mecanismo por el cual el enalaprilo reduce la presión arterial está principalmente relacionado con la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA). El enalaprilo puede ejercer un efecto antihipertensivo incluso en pacientes con hipertensión de baja renina.

La administración del medicamento Enap® en casos de hipertensión arterial provoca una reducción de la presión arterial en pacientes tanto en posición supina como erecta, sin un aumento significativo de la frecuencia cardíaca.

La hipotensión postural sintomática ocurre raramente. En algunos pacientes, puede requerirse varias semanas de tratamiento para alcanzar una reducción óptima de la presión arterial. La suspensión repentina de Enap® no se asocia con un rápido aumento de la presión arterial.

La inhibición efectiva de la actividad de la ECA generalmente se alcanza entre 2 y 4 horas después de la administración oral de una dosis única de enalaprilo. El inicio del efecto antihipertensivo generalmente se observa a la 1 hora, y la reducción máxima de la presión arterial se alcanza entre 4 y 6 horas tras la toma del medicamento. La duración del efecto depende de la dosis. Sin embargo, con las dosis recomendadas, los efectos antihipertensivos y hemodinámicos se mantienen al menos durante 24 horas.

En estudios hemodinámicos realizados en pacientes con hipertensión esencial, la reducción de la presión arterial generalmente se asocia con una disminución de la resistencia periférica arterial, un aumento del gasto cardíaco y una ligera aceleración o ausencia de cambio en la frecuencia cardíaca. Tras la administración de enalaprilo, aumenta el flujo sanguíneo renal, mientras que la velocidad de filtración glomerular no cambia. No se han observado signos de retención de sodio o agua. Sin embargo, en pacientes con niveles iniciales bajos de filtración glomerular, estos niveles generalmente aumentan.

Durante estudios clínicos de corta duración en pacientes con disfunción renal, con o sin diabetes mellitus, tras la administración de enalaprilo se observó una reducción de la albuminuria, la excreción urinaria de IgG y la excreción total de proteínas urinarias.

Cuando se administra conjuntamente con diuréticos tiazídicos, los efectos hipotensores de Enap® son al menos aditivos. El enalaprilo puede reducir o prevenir la hipokalemia inducida por tiazidas.

En pacientes con insuficiencia cardíaca que reciben glicósidos cardíacos y diuréticos, la administración oral o inyectable de Enap® se asocia con una reducción de la resistencia periférica y de la presión arterial. El gasto cardíaco aumenta y la frecuencia cardíaca (generalmente elevada en pacientes con insuficiencia cardíaca) disminuye. También se reduce la presión en los capilares pulmonares. Mejora la tolerancia al esfuerzo físico y disminuye la gravedad de la insuficiencia cardíaca, evaluada según los criterios de la NYHA (Asociación Americana del Corazón). Estos efectos se mantienen durante el tratamiento prolongado.

En pacientes con insuficiencia cardíaca leve o moderada, el enalaprilo ralentiza la progresión de la dilatación/aumento de masa del miocardio y de la insuficiencia cardíaca, evidenciado por una reducción del volumen diastólico final y del volumen sistólico final del ventrículo izquierdo, así como por una mejora de la fracción de eyección.

El tratamiento antihipertensivo con Enap**®** conduce a una regresión significativa de la hipertrofia del ventrículo izquierdo, conservándose la función sistólica del ventrículo izquierdo.

Existe una experiencia limitada sobre la eficacia y seguridad del uso del medicamento en niños con hipertensión arterial desde los 6 años de edad. En un estudio clínico se incluyeron 110 niños con hipertensión arterial, de 6 a 16 años de edad, con un peso corporal ≥ 20 kg y una velocidad de filtración glomerular > 0,5 ml/seg/1,73 m². Los niños con peso corporal < 50 kg recibieron 0,625 mg, 2,5 mg o 20 mg de enalaprilo una vez al día, mientras que los niños con peso corporal ≥ 50 kg recibieron 1,25 mg, 5 mg o 40 mg de enalaprilo una vez al día. La reducción de la presión arterial fue dependiente de la dosis; el efecto fue similar en todos los subgrupos (por edad, estadio de Tanner, sexo y raza). Los resultados del estudio indican que las dosis más bajas (0,625 mg y 1,25 mg), es decir, aproximadamente 0,02 mg/kg/día, no garantizan eficacia terapéutica. La dosis máxima fue de 0,58 mg/kg (40 mg) una vez al día. El perfil de efectos adversos en niños no difirió del observado en adultos.

Farmacocinética.

Absorción

El enalaprilo se absorbe rápidamente desde el tracto gastrointestinal, alcanzando la concentración máxima en suero en aproximadamente 1 hora. La biodisponibilidad es de aproximadamente el 60 % y no se ve afectada por la ingestión de alimentos. Tras la absorción, el enalaprilo se hidroliza rápidamente y de forma extensa a enalaprilato, un potente inhibidor de la ECA. La concentración máxima de enalaprilato en suero se alcanza a las 4 horas tras la administración oral de enalaprilo. El periodo efectivo de semivida para la acumulación de enalaprilato tras la administración repetida de enalaprilo es de 11 horas. En pacientes con función renal normal, se alcanza el estado de equilibrio de concentración de enalaprilato en suero tras cuatro días de tratamiento.

Reparto

En todo el rango de concentraciones terapéuticas, aproximadamente el 60 % del enalaprilato está unido a proteínas plasmáticas.

Metabolismo

Aparte de su conversión a enalaprilato, no existen datos sobre un metabolismo significativo del enalaprilo.

Eliminación

El enalaprilato se elimina principalmente por vía renal. Los principales componentes en la orina son el enalaprilato, que representa aproximadamente el 40 % de la dosis, y el enalaprilo sin cambios (aproximadamente el 20 %).

Alteraciones de la función renal

En pacientes con insuficiencia renal, aumenta la exposición al enalaprilo y al enalaprilato. Tras la administración de 5 mg una vez al día en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada (clearance de creatinina de 0,6–1 ml/seg), el AUC de enalaprilato en estado de equilibrio fue aproximadamente dos veces mayor que en pacientes con función renal normal. En casos de insuficiencia renal grave (clearance de creatinina de 0,5 ml/seg), el AUC aumentó aproximadamente ocho veces. En estos niveles de insuficiencia renal, el periodo efectivo de semivida del enalaprilato se prolonga y el tiempo para alcanzar el estado de equilibrio aumenta.

El enalaprilato puede eliminarse del torrente sanguíneo mediante hemodiálisis. El clearance del enalaprilato durante la diálisis es de 1,03 ml/seg.

Características clínicas.

Indicaciones.

• Tratamiento de la hipertensión arterial.
• Tratamiento de la insuficiencia cardíaca clínicamente manifiesta.
• Prevención de la insuficiencia cardíaca clínicamente manifiesta en pacientes con disfunción asintomática del ventrículo izquierdo (fracción de eyección ≤ 35 %).

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al enalaprilo o a cualquiera de los demás componentes del medicamento, o a otros inhibidores de la ECA.
• Antecedentes de angioedema asociado a tratamiento previo con inhibidores de la ECA.
• Angioedema hereditario o idiopático.
• Embarazo o intención de quedarse embarazada (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
• No debe utilizarse Enap® con medicamentos que contengan aliskiren en pacientes con diabetes mellitus o con alteraciones de la función renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m²).
• No se debe administrar simultáneamente en combinación con inhibidores de la neprilisina (por ejemplo, sacubitrilo), debido al mayor riesgo de angioedema. No se debe administrar el medicamento dentro de las 36 horas posteriores a la última toma de sacubitrilo/valsartán (un medicamento que contiene un inhibidor de la neprilisina) ni tras el cambio desde este medicamento a otro (véanse las secciones «Precauciones de uso» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio o sustitutos de la sal que contienen potasio

Aunque el nivel de potasio en suero generalmente permanece dentro de los límites normales, en algunos pacientes que reciben enalaprilo puede producirse hiperpotasemia. La administración conjunta de diuréticos ahorradores de potasio (por ejemplo, espironolactona, eplerenona, triamtereno o amilorida), así como suplementos alimenticios o sustitutos de la sal que contienen potasio, puede provocar un aumento significativo de los niveles séricos de potasio. También debe tenerse precaución al administrar conjuntamente enalaprilo con otros medicamentos que aumentan el nivel de potasio en suero, como el trimetoprim y la co-trimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol), ya que se sabe que el trimetoprim actúa como un diurético ahorrador de potasio similar al amilorida. Por lo tanto, no se recomienda la combinación de enalaprilo con los medicamentos mencionados anteriormente. Si estos productos están indicados debido a hipopotasemia, deben administrarse con precaución y con controles periódicos del nivel sérico de potasio (véase la sección «Precauciones de uso»).

Diuréticos (diuréticos tiazídicos o de asa)

El tratamiento previo con diuréticos en dosis altas puede provocar una reducción del volumen sanguíneo circulante y aumentar el riesgo de hipotensión arterial al iniciar la terapia con enalaprilo (véase la sección «Precauciones de uso»). Los efectos hipotensores pueden reducirse mediante la suspensión del diurético, el aumento en la ingesta de sal o iniciando el tratamiento con una dosis baja de enalaprilo.

Otros medicamentos antihipertensivos

La combinación de enalaprilo con otros antihipertensivos puede potenciar el efecto hipotensor del enalaprilo. La administración concomitante con nitroglicerina, otros nitratos o vasodilatadores puede reducir adicionalmente la presión arterial.

Medicamentos antidiabéticos

Estudios epidemiológicos han mostrado que la administración conjunta de inhibidores de la ECA y medicamentos antidiabéticos (por ejemplo, insulina, agentes hipoglucemiantes orales) puede provocar una disminución de los niveles de glucosa en sangre con riesgo de hipoglucemia. Este fenómeno es más probable durante las primeras semanas de tratamiento combinado y en pacientes con insuficiencia renal (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»).

Litio

Se han notificado aumentos reversibles de los niveles séricos de litio y toxicidad con la administración concomitante de inhibidores de la ECA y litio. La administración conjunta de inhibidores de la ECA y diuréticos tiazídicos puede aumentar aún más los niveles séricos de litio y elevar el riesgo de intoxicación por litio. No se recomienda la administración conjunta de enalaprilo con litio, pero si esta combinación es necesaria para un paciente, se debe realizar un monitoreo cuidadoso de los niveles séricos de litio (véase la sección «Precauciones de uso»).

Antidepresivos tricíclicos/neurolépticos/anestésicos/hipnóticos

La administración concomitante de ciertos anestésicos, antidepresivos tricíclicos y neurolépticos con inhibidores de la ECA puede provocar una reducción adicional de la presión arterial (véase la sección «Precauciones de uso»).

Medicamentos no esteroideos antiinflamatorios, incluidos los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2

Los medicamentos no esteroideos antiinflamatorios (AINE), incluidos los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 (inhibidores de COX-2), pueden reducir el efecto de los diuréticos y de otros antihipertensivos. Por lo tanto, el efecto antihipertensivo de los antagonistas del receptor de la angiotensina II (ARA II) o de los inhibidores de la ECA puede verse atenuado por los AINE, incluidos los inhibidores selectivos de COX-2.

La administración concomitante de AINE, incluidos los inhibidores de COX-2, junto con ARA II o inhibidores de la ECA, puede tener un efecto aditivo sobre el aumento del potasio sérico y puede provocar alteraciones en la función renal. Estos efectos suelen ser reversibles.

Rara vez puede ocurrir insuficiencia renal aguda, especialmente en ciertos pacientes con alteraciones de la función renal (por ejemplo, pacientes de edad avanzada o con volumen sanguíneo circulante reducido, incluidos aquellos que toman diuréticos). Por lo tanto, esta combinación debe usarse con precaución en pacientes con alteraciones de la función renal. Los pacientes deben mantener una ingesta adecuada de líquidos; se debe controlar cuidadosamente la función renal al inicio del tratamiento concomitante y periódicamente durante el tratamiento.

Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona.

El bloqueo dual (por ejemplo, al añadir un inhibidor de la ECA a un ARA II) debe limitarse únicamente a casos específicos con control estricto de la presión arterial, la función renal y los niveles de electrolitos. En varios estudios se ha informado que en pacientes con enfermedad vascular aterosclerótica establecida, insuficiencia cardíaca o diabetes mellitus con daño orgánico terminal, el bloqueo dual del SRAA se asocia con mayor frecuencia de hipotensión arterial, síncope, hiperpotasemia y deterioro de la función renal (incluida insuficiencia renal aguda) en comparación con el uso de un solo medicamento que actúa sobre el SRAA. No se deben administrar conjuntamente inhibidores de la ECA y ARA II a pacientes con nefropatía diabética.

No se debe administrar Enap® con aliskiren en pacientes con diabetes mellitus o con alteraciones de la función renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m²) (véanse las secciones «Contraindicaciones» o «Precauciones de uso»).

Preparaciones de oro

Rara vez se han notificado reacciones nitroides (síntomas que incluyen edema facial, náuseas, vómitos e hipotensión arterial) en pacientes tratados con preparaciones inyectables de oro (tiomalato sódico de oro) y simultáneamente con un inhibidor de la ECA, incluido el enalaprilo.

Medicamentos que aumentan el riesgo de angioedema

La administración concomitante con inhibidores de la neprilisina (por ejemplo, sacubitrilo) está contraindicada debido al mayor riesgo de angioedema (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Inhibidores de mTOR

La administración concomitante con racécadotril, inhibidores de mTOR (como temsirólamo, sirolimus, everolimus) y vildagluptina puede aumentar el riesgo de angioedema (véase la sección «Precauciones de uso»).

Simpaticomiméticos

Los simpaticomiméticos pueden reducir los efectos antihipertensivos de los inhibidores de la ECA.

Alcohol

El alcohol potencia el efecto hipotensor de los inhibidores de la ECA.

Ácido acetilsalicílico, trombolíticos y betabloqueantes

El enalaprilo puede administrarse de forma segura concomitantemente con ácido acetilsalicílico (en dosis cardiológicas), trombolíticos y betabloqueantes.

Co-trimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol)

En pacientes que toman co-trimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol) simultáneamente, aumenta el riesgo de hiperpotasemia (véase la sección «Precauciones de uso»).

Ciclosporina

Puede producirse hiperpotasemia con la administración concomitante de inhibidores de la ECA y ciclosporina. Se recomienda controlar el nivel sérico de potasio.

Heparina

Durante la administración concomitante de inhibidores de la ECA y heparina puede producirse hiperpotasemia. Se recomienda controlar el nivel sérico de potasio.

Características de uso.

Hipotensión sintomática

La hipotensión sintomática rara vez se observa en pacientes con hipertensión arterial no complicada. En pacientes con hipertensión arterial que reciben enalapril, la hipotensión sintomática se desarrolla con mayor frecuencia en caso de hipovolemia, que puede ocurrir, por ejemplo, durante el tratamiento con diuréticos, restricción de la ingesta de sal, en pacientes sometidos a hemodiálisis, así como en pacientes con diarrea o vómitos (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Reacciones adversas»). La hipotensión sintomática también se ha observado en pacientes con insuficiencia cardíaca, con o sin insuficiencia renal. La hipotensión sintomática se desarrolla con mayor frecuencia en pacientes con formas más graves de insuficiencia cardíaca, que reciben dosis más altas de diuréticos de asa, con hiponatremia o alteraciones de la función renal. A estos pacientes se les debe iniciar el tratamiento con Enap**®** bajo supervisión médica. La supervisión debe ser especialmente rigurosa al cambiar la dosis del medicamento y/o del diurético. De forma similar, se debe observar cuidadosamente a pacientes con enfermedad isquémica cardíaca o enfermedades vasculares cerebrales, en quienes una reducción excesiva de la presión arterial puede provocar infarto de miocardio o accidente cerebrovascular.

En caso de desarrollarse hipotensión arterial, el paciente debe colocarse en posición horizontal y, si es necesario, se debe administrar solución fisiológica por vía intravenosa. La hipotensión arterial transitoria durante el tratamiento con enalapril no constituye una contraindicación para continuar el tratamiento, que generalmente puede proseguir sin complicaciones tras la normalización de la presión arterial mediante la recuperación del volumen de líquido.

En algunos pacientes con insuficiencia cardíaca y presión arterial normal o baja, el enalapril puede reducir aún más el nivel de presión arterial. Esta reacción al medicamento es esperada y generalmente no es motivo para interrumpir el tratamiento. Si la hipotensión arterial se vuelve resistente al tratamiento, se debe reducir la dosis y/o suspender el tratamiento con diuréticos y/o con enalapril.

Estenosis aórtica o mitral/ miocardiopatía hipertrófica

Como todos los vasodilatadores, los inhibidores de la ECA deben usarse con precaución en pacientes con obstrucción del orificio de salida del ventrículo izquierdo u obstrucción del tracto de salida, y deben evitarse en caso de shock cardiogénico u obstrucción hemodinámicamente significativa.

Alteraciones de la función renal

En pacientes con alteraciones de la función renal (clearance de creatinina < 1,33 ml/s), la dosis inicial de enalapril debe ajustarse según el clearance de creatinina (ver sección «Instrucciones de uso y dosis») y posteriormente según la respuesta al tratamiento. Es práctica médica habitual realizar controles periódicos de los niveles séricos de potasio y creatinina en estos pacientes.

Se han notificado alteraciones de la función renal asociadas con el uso de enalapril, principalmente en pacientes con insuficiencia cardíaca grave o con enfermedad renal, incluyendo estenosis de la arteria renal. La insuficiencia renal asociada con el tratamiento con enalapril generalmente es reversible si se detecta y trata oportunamente.

En algunos pacientes con hipertensión arterial, en los que no se había detectado previamente enfermedad renal, el enalapril en combinación con diuréticos provocó generalmente un aumento leve y transitorio de la urea en sangre y de la creatinina en suero. En tales casos, puede ser necesario reducir la dosis o suspender el diurético. Esta situación aumenta la probabilidad de una estenosis de la arteria renal (ver sección «Características de uso»: Hipertensión renovascular).

Hipertensión renovascular

Existe un riesgo aumentado de hipotensión arterial e insuficiencia renal en pacientes con estenosis bilateral de las arterias renales o estenosis de la arteria de un único riñón funcional que reciben inhibidores de la ECA. La pérdida de función renal puede ocurrir incluso con mínimos cambios en los niveles séricos de creatinina. A estos pacientes se debe iniciar el tratamiento con dosis bajas bajo estricta supervisión médica, con titulación cuidadosa y monitoreo de la función renal.

Trasplante renal

No existe experiencia en el uso del medicamento Enap**®** en pacientes que recientemente han sido sometidos a un trasplante renal. Por lo tanto, no se recomienda el tratamiento con Enap**®** en estos pacientes.

Insuficiencia hepática

Rara vez, los inhibidores de la ECA se han asociado con un síndrome que comienza con ictericia colestásica o hepatitis y progresa hacia necrosis hepática fulminante y (a veces) resultado letal. El mecanismo de este síndrome permanece sin esclarecer. Los pacientes que toman inhibidores de la ECA y desarrollan ictericia o un aumento notable de las enzimas hepáticas deben suspender el inhibidor de la ECA y permanecer bajo observación médica adecuada.

Neutropenia/agranulocitosis

En pacientes que han tomado inhibidores de la ECA se han registrado casos de neutropenia/agranulocitosis, trombocitopenia y anemia. En pacientes con función renal normal y sin otros factores de riesgo, la neutropenia es rara. El enalapril debe administrarse con extrema precaución a pacientes con colagenosis vascular que reciben terapia inmunosupresora, tratamiento con alopurinol o procainamida, o con combinación de estos factores de riesgo, especialmente si ya existe alteración de la función renal. En algunos de estos pacientes se han desarrollado infecciones graves, que a veces no respondieron a la terapia antibiótica intensiva. Se recomienda monitoreo periódico del recuento de leucocitos en pacientes que reciben enalapril. Los pacientes deben informar sobre cualquier signo de infección.

Sensibilidad aumentada/edema angioneurótico

Durante el uso de inhibidores de la ECA, incluyendo el enalapril, se han descrito casos aislados de edema angioneurótico de la cara, extremidades, labios, lengua, glotis y/o laringe, que pueden ocurrir en diferentes momentos del tratamiento. En tales casos, se debe suspender inmediatamente el tratamiento con enalapril y mantener una observación constante del paciente hasta asegurar la completa desaparición de los síntomas. Solo después de esto puede suspenderse la observación. Incluso en caso de edema solo de la lengua sin alteración respiratoria, los pacientes pueden requerir observación prolongada, ya que el tratamiento con antihistamínicos y corticosteroides puede ser insuficiente.

Muy raramente se han notificado casos fatales de edema angioneurótico de la laringe o edema de la lengua. Si el edema se localiza en la lengua, glotis o laringe, especialmente en pacientes con antecedentes de cirugía de las vías respiratorias, puede desarrollarse obstrucción de las vías respiratorias. Cuando la lengua, la faringe o la laringe están afectadas y esto puede provocar obstrucción de las vías respiratorias, se debe iniciar inmediatamente el tratamiento adecuado, que puede incluir la administración subcutánea de solución de adrenalina 1:1000 (0,3–0,5 ml) y/o medidas para asegurar la permeabilidad de las vías respiratorias.

En pacientes de raza negra que toman inhibidores de la ECA, el edema angioneurótico ocurre con mayor frecuencia que en pacientes de otras razas.

Los pacientes con antecedentes de edema angioneurótico no relacionado con el uso de inhibidores de la ECA pueden tener un riesgo aumentado de desarrollarlo durante el tratamiento con un inhibidor de la ECA (ver sección «Contraindicaciones»).

El uso concomitante de inhibidores de la ECA con sacubitrilo/valsartán está contraindicado debido al riesgo aumentado de edema angioneurótico. No se debe iniciar el tratamiento con sacubitrilo/valsartán dentro de las 36 horas posteriores a la última dosis de enalapril. El tratamiento con enalapril no debe iniciarse dentro de las 36 horas posteriores a la última dosis de sacubitrilo/valsartán (ver secciones «Contraindicaciones» y «Características de uso»).

La administración concomitante de inhibidores de la ECA con racecadotril, inhibidores de mTOR (por ejemplo, sirolimus, everolimus, temsirolimus) y vildagliptina puede aumentar el riesgo de edema angioneurótico, por ejemplo, edema de las vías respiratorias o de la lengua, con o sin dificultad respiratoria (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Debe tenerse precaución al iniciar el tratamiento con racecadotril, inhibidores de mTOR (por ejemplo, sirolimus, everolimus, temsirolimus) o vildagliptina en pacientes que ya están tomando un inhibidor de la ECA.

Reacciones anafilactoides durante la hiposensibilización con alérgenos del veneno de himenópteros

Rara vez, en pacientes que reciben inhibidores de la ECA durante la hiposensibilización con alérgenos del veneno de himenópteros, se han desarrollado reacciones anafilactoides que pueden poner en riesgo la vida. Estas reacciones pueden evitarse suspendiendo temporalmente el inhibidor de la ECA antes de iniciar la hiposensibilización.

Reacciones anafilactoides durante el aféresis de lipoproteínas de baja densidad

Rara vez, en pacientes que toman inhibidores de la ECA durante el aféresis de lipoproteínas de baja densidad con dextrano sulfato, han ocurrido reacciones anafilactoides potencialmente mortales. Estas reacciones pueden evitarse suspendiendo temporalmente el inhibidor de la ECA antes de cada sesión de aféresis.

Pacientes sometidos a hemodiálisis

En pacientes sometidos a diálisis con membranas de alta permeabilidad (por ejemplo, AN 69®) y que toman simultáneamente un inhibidor de la ECA, a veces se han desarrollado reacciones anafilactoides. Por lo tanto, se recomienda considerar el uso de membranas de diálisis de otro tipo o un agente antihipertensivo de otro grupo para estos pacientes.

Hipoglucemia

A los pacientes con diabetes que toman medicamentos antihipoglucemiantes orales o insulina y comienzan el tratamiento con un inhibidor de la ECA, se les debe recomendar monitorear cuidadosamente los niveles de glucosa en sangre, especialmente durante los primeros meses de tratamiento combinado (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Tos

Se ha notificado la aparición de tos durante el tratamiento con inhibidores de la ECA. La tos generalmente es no productiva y persistente, y cesa tras la suspensión del medicamento. La tos inducida por el tratamiento con un inhibidor de la ECA debe considerarse en el diagnóstico diferencial de la tos.

Intervenciones quirúrgicas/anestesia

Durante cirugías mayores o anestesia con agentes que provocan hipotensión arterial, el enalapril bloquea la formación de angiotensina II secundaria a la liberación compensadora de renina. Si se desarrolla hipotensión arterial explicada por estos mecanismos de interacción, esta se corrige mediante el aumento del volumen de líquido.

Hiperkalemia

En algunos pacientes que recibieron inhibidores de la ECA, incluyendo enalapril, se observó un aumento del nivel de potasio en suero. El riesgo de hiperkalemia está aumentado en pacientes con insuficiencia renal, hiperaldosteronismo, deterioro de la función renal, pacientes mayores de 70 años, pacientes con diabetes mellitus, estados transitorios como deshidratación, descompensación cardíaca aguda, acidosis metabólica, y en pacientes que toman simultáneamente diuréticos ahorradores de potasio (por ejemplo, espironolactona, eplerenona, triamtereno o amilorida); uso de suplementos alimenticios o sustitutos de sal que contienen potasio; y también con el uso de otros medicamentos que pueden elevar el potasio en sangre (por ejemplo, heparina, trimetoprim o cotrimoxazol, también conocido como trimetoprim/sulfametoxazol, y especialmente antagonistas de la aldosterona o bloqueadores de los receptores de angiotensina). En particular, el uso de diuréticos ahorradores de potasio, suplementos alimenticios o sustitutos de sal que contienen potasio en pacientes con alteraciones de la función renal puede provocar un aumento significativo del nivel de potasio en sangre. La hiperkalemia puede provocar arritmias graves, a veces letales. Los diuréticos ahorradores de potasio y los bloqueadores de receptores de angiotensina deben usarse con precaución en pacientes que reciben inhibidores de la ECA, y se debe controlar regularmente el nivel de potasio en suero (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Litio

Generalmente no se recomienda la combinación de litio con enalapril (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Tratamiento combinado con un inhibidor de la ECA y un antagonista de receptores de angiotensina

La combinación de un inhibidor de la ECA con un ARA II debe limitarse a casos individualmente determinados, con monitoreo cuidadoso de la función renal, los niveles de potasio y la presión arterial (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Uso en niños

La experiencia sobre la eficacia y seguridad del uso en niños con hipertensión a partir de los 6 años es limitada, y no existe experiencia para otras indicaciones. Existen datos farmacocinéticos limitados sobre su uso en niños mayores de 2 meses (ver secciones «Instrucciones de uso y dosis», «Farmacodinamia» y «Farmacocinética»).

El enalapril no se recomienda en niños para indicaciones distintas de la hipertensión arterial.

Debido a la falta de datos sobre seguridad, el enalapril no se recomienda en recién nacidos y pacientes pediátricos con tasa de filtración glomerular < 30 ml/min/1,73 m².

Embarazo/lactancia

No se debe iniciar el tratamiento con inhibidores de la ECA durante el embarazo. Las pacientes que planean quedar embarazadas deben cambiarse a antihipertensivos alternativos con un perfil de seguridad aprobado durante el embarazo. Si se confirma el embarazo, el tratamiento con inhibidores de la ECA debe suspenderse inmediatamente y, si es necesario, debe iniciarse una terapia alternativa (ver secciones «Contraindicaciones» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Raza

El enalapril, como otros inhibidores de la ECA, reduce menos eficazmente la presión arterial en pacientes hipertensos de raza negra que en personas de otras razas, posiblemente debido a los bajos niveles plasmáticos de renina en estos pacientes.

Advertencias especiales sobre excipientes inactivos

El medicamento Enap**®** contiene lactosa. No debe administrarse a pacientes con trastornos hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa o síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

Los inhibidores de la ECA están contraindicados durante el embarazo y en mujeres que planean quedar embarazadas (ver sección «Contraindicaciones»).

Las pacientes que planean quedar embarazadas deben cambiarse a un tratamiento antihipertensivo alternativo con un perfil de seguridad aprobado durante el embarazo. Si se confirma el embarazo, el tratamiento con inhibidores de la ECA debe suspenderse inmediatamente y, si es posible, iniciarse una terapia alternativa.

Las conclusiones epidemiológicas sobre el riesgo de teratogenicidad tras la exposición a inhibidores de la ECA durante el primer trimestre del embarazo no son concluyentes, aunque no puede descartarse un pequeño aumento del riesgo. Se sabe que el uso de inhibidores de la ECA durante el segundo y tercer trimestre del embarazo puede provocar fetotoxicidad (disminución de la función renal, oligoamnios, retraso en la osificación del cráneo) y toxicidad neonatal (insuficiencia renal, hipotensión arterial, hiperkalemia).

Si se usaron inhibidores de la ECA durante el segundo trimestre del embarazo, se recomienda realizar una ecografía para evaluar la función renal y el cráneo del feto.

Los recién nacidos cuyas madres tomaron inhibidores de la ECA deben examinarse cuidadosamente por hipotensión arterial, oliguria e hiperkalemia (ver secciones «Contraindicaciones» y «Características de uso»).

Lactancia

Datos farmacocinéticos limitados indican una concentración muy baja en la leche materna. Aunque estas concentraciones se consideran clínicamente insignificantes, no se recomienda el uso del medicamento Enap® durante la lactancia en recién nacidos prematuros y lactantes durante las primeras semanas posteriores al nacimiento, debido al riesgo hipotético de efectos cardiovasculares y renales, así como por la experiencia limitada con este uso. En lactantes mayores, el uso de Enap® durante la lactancia puede considerarse si el tratamiento es necesario para la madre, siempre que el niño sea monitoreado por posibles efectos adversos.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos.

Al conducir vehículos o manejar maquinaria, debe tenerse en cuenta la posibilidad de mareo o fatiga excesiva.

Vía de administración y dosis.

Las tabletas deben administrarse enteras con una pequeña cantidad de agua, independientemente de la ingestión de alimentos. El medicamento debe tomarse diariamente a la misma hora. No se deben tomar dos dosis al mismo tiempo.

La dosis debe ajustarse individualmente según el estado de cada paciente (véase la sección «Precauciones de uso») y la respuesta de la presión arterial.

Hipertensión arterial

La dosis del medicamento oscila desde una dosis inicial de 2,5 mg hasta una dosis máxima de 20 mg una vez al día, dependiendo del grado de hipertensión arterial y del estado del paciente. En la hipertensión arterial leve, la dosis inicial recomendada es de 5-10 mg.

En pacientes con un sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS) muy activado (por ejemplo, en pacientes con hipertensión renovascular, alteración del equilibrio hidrosalino y/o de líquidos, descompensación de la función cardíaca o hipertensión arterial grave), puede producirse una disminución excesiva de la presión arterial tras la administración de la dosis inicial. En estos pacientes se recomienda una dosis inicial de 5 mg o inferior, y durante el inicio del tratamiento el paciente debe permanecer bajo supervisión médica.

Un tratamiento previo con dosis altas de diuréticos puede provocar un déficit de líquidos y aumentar el riesgo de hipotensión arterial al comenzar el tratamiento con enalapril. Para estos pacientes se recomienda una dosis inicial de 5 mg o inferior. Siempre que sea posible, se debe suspender el tratamiento con diuréticos 2-3 días antes de iniciar el tratamiento con Enap®. En los pacientes que no puedan suspender el uso de diuréticos antes del inicio del tratamiento con Enap®, la dosis inicial será de 2,5 mg del medicamento como dosis única. Se debe controlar la función renal y el nivel de potasio en suero sanguíneo.

La dosis de mantenimiento habitual es de 20 mg una vez al día. La dosis máxima de mantenimiento es de 40 mg al día, en una sola toma o en dos dosis divididas.

Insuficiencia cardíaca/disfunción asintomática del ventrículo izquierdo

Para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca clínicamente manifiesta, el enalapril debe administrarse junto con diuréticos y, si es necesario, con digitálicos o betabloqueantes. La dosis inicial del medicamento Enap® en pacientes con insuficiencia cardíaca clínicamente manifiesta o disfunción asintomática del ventrículo izquierdo es de 2,5 mg, y su administración debe realizarse bajo estricta supervisión médica con el fin de evaluar el efecto inicial del medicamento sobre la presión arterial. En ausencia de efectos adversos o tras la adecuada corrección de una hipotensión sintomática que pudiera presentarse al inicio del tratamiento con enalapril, la dosis debe aumentarse progresivamente hasta alcanzar la dosis habitual de mantenimiento de 20 mg, que puede administrarse en una sola toma o dividida en dos tomas, según la mejor tolerancia del paciente. El ajuste de la dosis debe realizarse progresivamente durante un período de 2-4 semanas. Este régimen terapéutico ha demostrado reducir eficazmente la mortalidad en pacientes con insuficiencia cardíaca clínicamente manifiesta. La dosis máxima es de 40 mg al día, repartidos en dos tomas.

Tabla 1.

Titulación propuesta de la dosis de enalapril en pacientes con insuficiencia cardíaca/disfunción asintomática del ventrículo izquierdo

Semana	Dosis, mg/día
Semana 1	del día 1 al 3: 2,5 mg/día* en una toma del día 4 al 7: 5 mg/día en dos tomas
Semana 2	10 mg/día en una o dos tomas
Semanas 3 y 4	20 mg/día en una o dos tomas

*Se debe tener precaución al administrar el medicamento a pacientes con alteraciones de la función renal y a aquellos que toman diuréticos (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Tanto antes como después del inicio del tratamiento con enalaprilo, se debe realizar un control cuidadoso de la presión arterial y de la función renal (véase la sección «Instrucciones de uso»), ya que se han notificado casos de hipotensión arterial y (más raramente) insuficiencia renal posterior. En los pacientes que toman diuréticos, siempre que sea posible, se debe reducir la dosis antes de iniciar el tratamiento con el medicamento Enap®. La aparición de hipotensión arterial tras la dosis inicial de enalaprilo no implica que dicha hipotensión persistirá durante el tratamiento prolongado, ni indica necesariamente que deba interrumpirse la administración del medicamento. Asimismo, se debe controlar la concentración sérica de potasio y la función renal.

Dosificación en la insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia renal, se debe alargar el intervalo entre las dosis de enalaprilo y/o reducir las dosis.

Tabla 2.

Estado renal	Depuración de creatinina (CrCL), ml/min	Dosis inicial, mg/día
Alteración leve de la función	30 < CrCL < 80 ml/min	5-10 mg
Alteración moderada de la función	10 < CrCL ≤ 30 ml/min	2,5 mg
Alteración grave (habitualmente estos pacientes están en hemodiálisis)	CrCL ≤ 10 ml/min	2,5 mg en los días de diálisis*

*Véase la sección «Características de uso (Pacientes sometidos a hemodiálisis)».

El enalapril se elimina mediante hemodiálisis. La dosificación debe ajustarse en los días en que no se realiza hemodiálisis, según los niveles de presión arterial.

Pacientes de edad avanzada

La dosis debe ajustarse según la función renal (véase la sección «Características de uso»).

Niños con hipertensión arterial a partir de 6 años de edad

La experiencia clínica con el medicamento Enap**®** en niños con hipertensión arterial es limitada (véanse las secciones «Farmacodinamia», «Farmacocinética» y «Características de uso»).

En los niños que pueden tragar tabletas, la dosis debe individualizarse según el estado del paciente, la respuesta de la presión arterial al tratamiento y el peso corporal. La dosis inicial recomendada es de 2,5 mg una vez al día en pacientes con un peso corporal entre 20 y 50 kg, y de 5 mg una vez al día en pacientes con un peso corporal ≥ 50 kg. La dosis debe ajustarse según las necesidades, hasta una dosis máxima de 20 mg/día en pacientes con un peso corporal entre 20 y 50 kg, y de 40 mg/día en pacientes con un peso corporal ≥ 50 kg (0,58 mg del fármaco/kg de peso corporal) (véase la sección «Características de uso»).

Enap® no se recomienda en recién nacidos ni en niños con una tasa de filtración glomerular < 30 ml/min/1,73 m², debido a la falta de datos.

• Niños.*

Se puede administrar a niños a partir de 6 años de edad.

Enap**®** no se recomienda en recién nacidos ni en niños con una tasa de filtración glomerular < 30 ml/min/1,73 m², debido a la falta de datos.

Sobredosificación.

Existen datos limitados sobre la sobredosificación en humanos. Según los datos disponibles, los principales signos de sobredosificación son una marcada hipotensión arterial que comienza aproximadamente 6 horas después de la ingestión del fármaco, coincidiendo con el bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), y estupor. Los síntomas asociados con la sobredosificación de inhibidores de la ECA pueden incluir shock circulatorio, desequilibrio electrolítico, insuficiencia renal, hiperventilación pulmonar, taquicardia, palpitaciones, bradicardia, mareo, ansiedad y tos. Se han informado niveles plasmáticos de enalaprilato hasta 100 y 200 veces superiores a los niveles máximos alcanzados con dosis terapéuticas, tras la ingestión de 300 mg y 440 mg de enalapril, respectivamente.

Para el tratamiento de la sobredosificación se recomiendan infusiones intravenosas de solución isotónica. Si aparece hipotensión arterial, el paciente debe colocarse en posición horizontal. Si es posible, se debe administrar angiotensina II y/o catecolaminas por vía intravenosa. Si la ingestión ha sido reciente, se recomiendan medidas para eliminar el maleato de enalapril (como provocación del vómito, lavado gástrico, administración de agentes absorbentes y sulfato de sodio). El enalaprilato puede eliminarse de la circulación sistémica mediante hemodiálisis (véase la sección «Características de uso»). En caso de bradicardia resistente al tratamiento, está indicado el uso de un estimulador cardíaco. Se deben monitorear continuamente los signos vitales, las concentraciones de electrolitos y el nivel de creatinina en suero.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas se clasifican según la frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100, < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000, < 1/100), raras (≥ 1/10.000, < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000), frecuencia desconocida (notificaciones aisladas).

Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Del sistema sanguíneo y linfático:

• Poco frecuentes: anemia (incluyendo anemia aplásica y hemolítica);
• Raras: neutropenia, disminución de hemoglobina, disminución de hematocrito, trombocitopenia, agranulocitosis, supresión de la médula ósea, pancitopenia, linfadenopatía, enfermedades autoinmunes.

Del sistema endocrino:

• Frecuencia desconocida: síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética.

Del metabolismo y nutrición:

• Frecuencia desconocida: hipoglucemia en pacientes con diabetes mellitus que toman agentes hipoglucemiantes orales o insulina*.

Alteraciones psiquiátricas:

• Frecuentes: depresión;
• Poco frecuentes: confusión, nerviosismo, insomnio;
• Raras: sueños anormales, trastornos del sueño.

Del sistema nervioso:

• Muy frecuentes: mareo;
• Frecuentes: cefalea, síncope, alteración del gusto;
• Poco frecuentes: somnolencia, parestesia, vértigo.

Del órgano de la vista:

• Muy frecuentes: visión borrosa.

Del oído y del laberinto:

• Poco frecuentes: acúfenos.

Del corazón:

• Frecuentes: dolor torácico, alteraciones del ritmo cardíaco, angina de pecho, taquicardia;
• Poco frecuentes: palpitaciones, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular, posiblemente secundarios a hipotensión arterial excesiva en pacientes con alto riesgo**.

Del sistema vascular:

• Frecuentes: hipotensión (hipotensión ortostática);
• Poco frecuentes: sofocos;
• Raras: fenómeno de Raynaud.

Del aparato respiratorio, del tórax y del mediastino:

• Muy frecuentes: tos;
• Frecuentes: disnea;
• Poco frecuentes: rinorrea, dolor de garganta y ronquera, faringitis, broncoespasmo/asma;
• Raras: infiltrado pulmonar, rinitis, alveolitis alérgica/neumonía eosinofílica.

Del tracto gastrointestinal:

• Muy frecuentes: náuseas;
• Frecuentes: diarrea, dolor abdominal, alteración del gusto;
• Poco frecuentes: obstrucción intestinal, pancreatitis, vómitos, dispepsia, estreñimiento, anorexia, irritación gástrica, sequedad de boca, úlcera péptica;
• Raras: estomatitis/úlceras aftosas, glossitis;
• Muy raras: angioedema gastrointestinal con el uso concomitante de inhibidores de la ECA, incluyendo enalapril.

Del hígado y de las vías biliares:

• Raras: insuficiencia hepática, hepatitis – hepatocelular o colestásica, necrosis hepática, colestasis, incluyendo ictericia.

De la piel y tejidos subcutáneos:

• Frecuentes: erupción cutánea, hipersensibilidad/angioedema de la cara, extremidades, labios, lengua, glotis y/o laringe*;
• Poco frecuentes: sudoración, prurito, urticaria, alopecia;
• Raras: eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, dermatitis exfoliativa, necrólisis epidérmica tóxica, pénfigo, eritrodermia.

Se han notificado casos de un conjunto de síntomas que incluyen algunos o todos los siguientes: fiebre, serositis, vasculitis, mialgia/miositis, artralgia/artritis, presencia de anticuerpos antinucleares positivos, aumento de la velocidad de sedimentación globular (VSG), eosinofilia y leucocitosis. Pueden presentarse erupciones cutáneas, fotosensibilidad u otros síntomas dermatológicos.

Alteraciones del aparato musculoesquelético, tejidos conectivos y huesos:

• Poco frecuentes: calambres musculares.

De los riñones y las vías urinarias:

• Poco frecuentes: alteración de la función renal, insuficiencia renal, proteinuria;
• Raras: oliguria.

Del sistema reproductor y glándulas mamarias:

• Poco frecuentes: impotencia;
• Raras: ginecomastia.

Alteraciones generales:

• Muy frecuentes: astenia;
• Frecuentes: fatiga;
• Poco frecuentes: sensación de malestar, fiebre.

Pruebas de laboratorio:

• Frecuentes: hiperkalemia, aumento de la creatinina en suero;
• Poco frecuentes: aumento de la urea en sangre, hiponatremia;
• Raras: aumento de las enzimas hepáticas, aumento de la bilirrubina en suero.

Estos cambios son generalmente reversibles y se normalizan tras la interrupción del tratamiento con enalapril. Desde el uso del medicamento en la práctica clínica generalizada, se han notificado casos aislados de neutropenia, trombocitopenia y supresión de la médula ósea, cuando no se pudo excluir la relación con el uso del medicamento Enap®.

*Véase la sección «Instrucciones de uso especiales»

**La frecuencia observada fue comparable a la del grupo placebo y del grupo de control activo en los estudios clínicos.

Ante la aparición de reacciones adversas graves, el tratamiento debe interrumpirse.

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es de gran importancia. Permite una vigilancia continua de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales sanitarios deben informar de cualquier reacción adversa sospechosa a través del sistema nacional de notificación.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación. Conservar a una temperatura no superior a 25 °C, en el envase original para protegerlo de la humedad. Mantener en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

Tabletas de 2,5 mg, 5 mg o 20 mg: 10 tabletas en blíster; 2 blísteres en caja de cartón.

Tabletas de 10 mg: 10 tabletas en blíster; 2, 6 u 9 blísteres en caja de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

KRKA, d.d., Novo mesto, Eslovenia/KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Eslovenia/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.