ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ЭНАП® (ENAP®)

Состав:

Действующее вещество: эналаприла малеат;

1 таблетка содержит 2,5 мг или 5 мг, или 10 мг, или 20 мг эналаприла малеата;

Вспомогательные вещества:
таблетки по 2,5 мг и 5 мг: натрия гидрокарбонат, лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, гидроксипропилцеллюлоза, тальк, магния стеарат;

таблетки по 10 мг и 20 мг: натрия гидрокарбонат, лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, тальк, магния стеарат, оксид железа красный (Е 172), оксид железа желтый (Е 172) – только для таблеток по 20 мг.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

таблетки 2,5 мг: круглые двояковыпуклые таблетки белого цвета со скошенным краем;

таблетки 5 мг: круглые плоские таблетки белого цвета со скошенным краем и насечкой с одной стороны;

таблетки 10 мг: круглые плоские таблетки красновато-коричневого цвета со скошенным краем и насечкой с одной стороны, с вкраплениями белого цвета на поверхности и в массе таблетки;

таблетки 20 мг: круглые плоские таблетки светло-оранжевого цвета со скошенным краем и насечкой с одной стороны, с вкраплениями белого цвета на поверхности и в массе таблетки.

Фармакотерапевтическая группа. Средства, действующие на ренин-ангиотензиновую систему. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента. Код АТХ С09А А02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Эналаприла малеат — соль малеиновой кислоты и эналаприла, производного двух аминокислот — L-аланина и L-пролина.

Механизм действия

Ангиотензинпревращающий фермент (АПФ) — пептидилдипептидаза, катализирующая превращение ангиотензина I в прессорное вещество ангиотензин II. После абсорбции эналаприл гидролизуется до эналаприлата, который ингибирует АПФ. Ингибирование АПФ приводит к снижению уровня ангиотензина II в плазме крови, что вызывает увеличение активности ренина плазмы (вследствие подавления негативной обратной связи между активностью ангиотензина II и высвобождением ренина) и уменьшение секреции альдостерона.

АПФ идентичен кининазе II. Таким образом, эналаприл также может блокировать расщепление брадикинина — мощного вазодепрессорного пептида. Однако значение этого явления для терапевтического эффекта препарата остается неясным.

Механизм, благодаря которому эналаприл снижает артериальное давление, в первую очередь связан с ингибированием активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Эналаприл может проявлять антигипертензивный эффект даже у пациентов с гипорениновой гипертензией.

Применение препарата Энап® при артериальной гипертензии приводит к снижению артериального давления у пациентов в горизонтальном и вертикальном положении без существенного увеличения частоты сердечных сокращений.

Симптоматическая постуральная гипотензия возникает редко. У некоторых пациентов достижение оптимального снижения артериального давления может потребовать нескольких недель терапии. Внезапная отмена препарата Энап® не ассоциировалась с быстрым повышением артериального давления.

Эффективное ингибирование активности АПФ обычно достигается через 2–4 часа после однократного перорального приема дозы эналаприла. Начало антигипертензивного действия обычно наблюдается через 1 час, а максимальное снижение артериального давления достигается через 4–6 часов после приема препарата. Длительность эффекта зависит от дозы. Однако при применении в рекомендованных дозах антигипертензивный и гемодинамический эффекты сохранялись не менее 24 часов.

При гемодинамических исследованиях у пациентов с эссенциальной гипертензией снижение артериального давления обычно сопровождалось уменьшением периферического сосудистого сопротивления с увеличением сердечного выброса и незначительным ускорением частоты сердечных сокращений или без него. После применения эналаприла увеличивается почечный кровоток, скорость клубочковой фильтрации не изменяется. Признаков задержки натрия или воды не выявлено. Однако у пациентов с низкими исходными уровнями клубочковой фильтрации эти уровни, как правило, повышались.

В ходе краткосрочных клинических исследований у пациентов с нарушением функции почек, с сахарным диабетом или без него, после применения эналаприла наблюдалось уменьшение альбуминурии, экскреции с мочой IgG и общего белка мочи.

При совместном приеме с тиазидными диуретиками гипотензивные эффекты препарата Энап® по крайней мере аддитивны. Эналаприл может уменьшить или предотвратить развитие индуцированной тиазидами гипокалиемии.

У пациентов с сердечной недостаточностью, получающих сердечные гликозиды и диуретики, прием перорального или инъекционного препарата Энап® ассоциировался со снижением периферического сосудистого сопротивления и артериального давления. Сердечный выброс увеличивался, а частота сердечных сокращений (обычно повышенная у пациентов с сердечной недостаточностью) уменьшалась. Также снижалось давление в легочных капиллярах на конечном уровне. Улучшалась переносимость физической нагрузки и уменьшалась тяжесть сердечной недостаточности, оцениваемая по критериям NYHA (Ассоциация кардиологов Нью-Йорка). Эти эффекты сохранялись в течение длительного лечения.

У пациентов с легкой и умеренной сердечной недостаточностью эналаприл замедлял прогрессирование дилатации/увеличения массы миокарда и сердечной недостаточности, о чем свидетельствовали уменьшение конечного диастолического и систолического объемов левого желудочка и улучшение фракции выброса.

Антигипертензивная терапия препаратом Энап**®** приводит к значительному регрессу гипертрофии левого желудочка с сохранением систолической функции левого желудочка.

Имеется ограниченный опыт эффективного и безопасного применения препарата у детей с артериальной гипертензией в возрасте от 6 лет. В клиническое исследование было включено 110 детей с артериальной гипертензией в возрасте от 6 до 16 лет с массой тела ≥ 20 кг, скорость клубочковой фильтрации у которых составляла > 0,5 мл/сек/1,73 м². Дети с массой тела < 50 кг принимали 0,625 мг или 2,5 мг, или 20 мг эналаприла один раз в сутки, а дети с массой тела ≥ 50 кг принимали 1,25 мг или 5 мг, или 40 мг эналаприла один раз в сутки. Снижение артериального давления зависело от дозы; эффект был одинаковым во всех подгруппах дозирования (по возрасту, стадии Таннера, полу, расе). Результаты исследования указывают на то, что самые низкие дозы — 0,625 мг и 1,25 мг, то есть в среднем 0,02 мг/кг в сутки, не обеспечивают терапевтической эффективности. Максимальная доза составляла 0,58 мг/кг (40 мг) один раз в сутки. Профиль побочных явлений у детей не отличался от такового у взрослых пациентов.

Фармакокинетика.

Абсорбция

Эналаприл быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта с достижением пиковой концентрации в сыворотке крови в течение 1 часа. Объем абсорбции составляет приблизительно 60 %, на абсорбцию не влияет прием пищи. После абсорбции эналаприл быстро и широко гидролизуется до эналаприлата — сильного ингибитора АПФ. Пиковая концентрация эналаприлата в сыворотке крови достигается через 4 часа после перорального приема дозы эналаприла. Эффективный период полувыведения накопления эналаприлата после многократного применения эналаприла составляет 11 часов. У пациентов с нормальной функцией почек равновесная концентрация эналаприлата в сыворотке крови достигается через четыре дня лечения.

Распределение

В пределах всего диапазона терапевтических концентраций 60 % эналаприлата связывается с белками сыворотки крови.

Метаболизм

За исключением превращения в эналаприлат, данные о значительном метаболизме эналаприла отсутствуют.

Выведение

Эналаприлат выводится преимущественно почками. Основными компонентами в моче являются эналаприлат, составляющий приблизительно 40 % дозы, и неизмененный эналаприл (приблизительно 20 %).

Нарушение функции почек

У пациентов с почечной недостаточностью увеличивается экспозиция эналаприла и эналаприлата. После введения 5 мг один раз в сутки у пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 0,6–1 мл/сек) AUC эналаприлата в равновесном состоянии была приблизительно в 2 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. При тяжелой форме почечной недостаточности (клиренс креатинина 0,5 мл/сек) AUC увеличилась приблизительно в 8 раз. При этом уровне почечной недостаточности эффективный период полувыведения эналаприлата удлиняется, а время достижения равновесного состояния увеличивается.

Эналаприлат может быть выведен из системного кровообращения с помощью гемодиализа. Клиренс эналаприлата при диализе составляет 1,03 мл/с.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение артериальной гипертензии.
Лечение клинически выраженной сердечной недостаточности.
Профилактика клинически выраженной сердечной недостаточности у пациентов с бессимптомной дисфункцией левого желудочка (фракция выброса ≤ 35 %).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к эналаприлу или к любым другим компонентам препарата, или к другим ингибиторам АПФ.
Наличие в анамнезе ангионевротического отека, связанного с предыдущей терапией ингибиторами АПФ.
Наследственный или идиопатический ангионевротический отек.
Беременность или планирование беременности (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).
Не следует применять Энап® с препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом или с нарушениями функции почек (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м²).
Совместное применение в комбинации с ингибиторами неприлизина (например, с сакубитрилом) — из-за повышенного риска ангионевротического отека. Препарат не следует применять в течение 36 часов после последнего приема сакубитрила/валсартана — препарата, содержащего ингибитор неприлизина, или после перехода с него на другой препарат (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Калийсберегающие диуретики, добавки с калием или заменители соли калия

Хотя уровень калия в сыворотке крови обычно остается в пределах нормы, у некоторых пациентов, получающих эналаприл, может развиваться гиперкалиемия. Применение калийсберегающих диуретиков (например, спиронолактона, эплеренона, триамтерена или амилорида), а также применение пищевых добавок или заменителей соли, содержащих калий, может привести к значительному повышению уровня калия в сыворотке крови. Также следует соблюдать осторожность при совместном применении эналаприла с другими препаратами, повышающими уровень калия в сыворотке крови, например триметопримом и ко-тримоксазолом (триметоприм/сульфаметоксазол), поскольку известно, что триметоприм действует как калийсберегающий диуретик, подобно амилориду. Поэтому комбинация эналаприла с вышеуказанными препаратами не рекомендуется. Если указанные средства показаны в связи с гипокалиемией, их следует применять с осторожностью, регулярно определяя уровень калия в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»).

Диуретики (тиазидные или петлевые диуретики)

Предшествующая терапия диуретиками в высоких дозах может привести к снижению объема циркулирующей крови и повышению риска артериальной гипотензии в начале терапии эналаприлом (см. раздел «Особенности применения»). Гипотензивные эффекты можно уменьшить путем прекращения приема диуретика, увеличения потребления соли или начала терапии с низкой дозы эналаприла.

Другие антигипертензивные препараты

Сочетание эналаприла с другими антигипертензивными средствами может усиливать гипотензивный эффект эналаприла. Совместный прием с нитроглицерином, другими нитратами или другими вазодилататорами может дополнительно снижать артериальное давление.

Антидиабетические препараты

Эпидемиологические исследования показали, что совместное применение ингибиторов АПФ и антидиабетических препаратов (например, инсулина, пероральных гипогликемических средств) может привести к снижению уровня глюкозы в крови с риском развития гипогликемии. Этот феномен наиболее вероятен в первые недели совместного приема и при наличии у пациента почечной недостаточности (см. разделы «Особенности применения», «Побочные реакции»).

Литий

При одновременном применении ингибиторов АПФ и лития сообщалось о обратимом повышении уровня лития в сыворотке крови и токсичности. Совместный прием ингибиторов АПФ и тиазидных диуретиков может дополнительно увеличить уровни лития в сыворотке крови и повысить риск интоксикации литием. Не рекомендуется прием эналаприла с литием, однако если такая комбинация необходима пациенту, следует проводить тщательный мониторинг уровней лития в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»).

Трициклические антидепрессанты/нейролептики/анестетики/снотворные

Совместный прием определенных анестетиков, трициклических антидепрессантов и нейролептиков с ингибиторами АПФ может привести к дополнительному снижению артериального давления (см. раздел «Особенности применения»).

Нестероидные противовоспалительные средства, включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ингибиторы ЦОГ-2), могут снижать эффект диуретиков и других антигипертензивных препаратов. Поэтому гипотензивный эффект антагонистов рецепторов ангиотензина (АРА) II или ингибиторов АПФ может быть ослаблен НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2.

Одновременный прием НПВС, включая ингибиторы ЦОГ-2, и АРА II или ингибиторов АПФ вызывает аддитивный эффект по повышению калия в сыворотке крови и может привести к нарушению функции почек. Обычно эти явления обратимы.

Редко возможна острая почечная недостаточность, особенно у некоторых пациентов с нарушениями функции почек (например, у пожилых пациентов или у пациентов с пониженным объемом циркулирующей крови, включая тех, кто принимает диуретики). Поэтому такую комбинацию следует применять с осторожностью у пациентов с нарушениями функции почек. Пациенты должны потреблять достаточное количество жидкости; следует тщательно контролировать функцию почек в начале сопутствующей терапии и периодически в ходе лечения.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.

Двойная блокада (например, при добавлении ингибитора АПФ к АРА II) должна ограничиваться только отдельными случаями с тщательным контролем артериального давления, функции почек и уровней электролитов. В нескольких исследованиях сообщалось, что у пациентов с установленным атеросклеротическим поражением сосудов, сердечной недостаточностью или сахарным диабетом с поражением органов-мишеней двойная блокада РААС связана с более высокой частотой артериальной гипотензии, обмороков, гиперкалиемии и ухудшения функции почек (включая острую почечную недостаточность) по сравнению с применением одного препарата, влияющего на РААС. Не следует одновременно применять ингибиторы АПФ и АРА II пациентам с диабетической нефропатией.

Не следует применять Энап® с алискиреном пациентам с сахарным диабетом или с нарушениями функции почек (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м²) (см. разделы «Противопоказания» или «Особенности применения»).

Препараты золота

Редко сообщалось о нитритоподобных реакциях (симптомы, включающие отек лица, тошноту, рвоту и артериальную гипотензию) у пациентов, получавших инъекционные препараты золота (натрия ауротиомалат) и одновременно ингибитор АПФ, включая эналаприл.

Препараты, повышающие риск ангионевротического отека

Одновременное применение с ингибиторами неприлизина (например, с сакубитрилом) противопоказано из-за повышенного риска возникновения ангионевротического отека (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Ингибиторы mTOR

Совместный прием с рацекадотрилом, ингибиторами mTOR (такими как темсиролимус, сиролимус, эверолимус) и вилдаглиптином может привести к повышенному риску развития ангионевротического отека (см. раздел «Особенности применения»).

Симпатомиметики

Симпатомиметики могут уменьшить антигипертензивные эффекты ингибиторов АПФ.

Алкоголь

Алкоголь усиливает гипотензивный эффект ингибиторов АПФ.

Ацетилсалициловая кислота, тромболитики и β-блокаторы

Эналаприл можно безопасно применять одновременно с ацетилсалициловой кислотой (в кардиологических дозах), тромболитиками и β-блокаторами.

Ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол)

У пациентов, одновременно принимающих ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), повышается риск возникновения гиперкалиемии (см. раздел «Особенности применения»).

Циклоспорин

Гиперкалиемия может возникать при одновременном применении ингибиторов АПФ с циклоспорином. Рекомендуется контролировать уровень калия в сыворотке крови.

Гепарин

При одновременном применении ингибиторов АПФ с гепарином может возникнуть гиперкалиемия. Рекомендуется контролировать уровень калия в сыворотке крови.

Особенности применения.

Симптоматическая гипотензия

Симптоматическая гипотензия редко наблюдается у пациентов с неосложнённой артериальной гипертензией. У пациентов с артериальной гипертензией, получающих эналаприл, симптоматическая гипотензия развивается чаще при гиповолемии, которая может возникать, например, вследствие терапии диуретиками, ограничения потребления соли, у пациентов, находящихся на гемодиализе, а также у больных с диареей или рвотой (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»). Симптоматическая гипотензия наблюдалась и у пациентов с сердечной недостаточностью, сопровождавшейся или не сопровождавшейся почечной недостаточностью. Симптоматическая гипотензия чаще развивалась у пациентов с более тяжёлыми формами сердечной недостаточности, которым применяли высокие дозы петлевых диуретиков, с гипонатриемией или нарушениями функции почек. Таким пациентам следует начинать терапию препаратом Энап**®** под наблюдением врача. При изменении дозы препарата и/или диуретика наблюдение должно быть особенно тщательным. Аналогичным образом следует вести наблюдение за пациентами с ишемической болезнью сердца, а также с заболеваниями сосудов головного мозга, у которых чрезмерное снижение артериального давления может привести к инфаркту миокарда или инсульту.

При развитии артериальной гипотензии пациенту следует придать горизонтальное положение и, при необходимости, ввести внутривенно физиологический раствор. Транзиторная артериальная гипотензия при приёме эналаприла не является противопоказанием для дальнейшего применения, которое можно продолжать, как правило, без осложнений после нормализации артериального давления за счёт восстановления объёма жидкости.

У некоторых пациентов с сердечной недостаточностью с нормальным или пониженным давлением эналаприл может дополнительно снижать уровень артериального давления. Такая реакция на приём препарата является ожидаемой и обычно не является основанием для прекращения лечения. В случае, когда артериальная гипотензия становится резистентной к лечению, следует уменьшить дозу и/или прекратить лечение диуретиком и/или эналаприлом.

Аортальный или митральный стеноз/гипертрофическая кардиомиопатия

Как и все вазодилататоры, ингибиторы АПФ следует применять с осторожностью пациентам с обструкцией выходного отверстия левого желудочка и обструкцией пути оттока и избегать их применения при кардиогенном шоке и гемодинамически значимой обструкции.

Нарушения функции почек

Пациентам с нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 1,33 мл/с) начальную дозу эналаприла следует подбирать в соответствии с клиренсом креатинина (см. раздел «Способ применения и дозы») и в дальнейшем — с учётом ответа на лечение. Для таких пациентов стандартной медицинской практикой является регулярный контроль содержания калия и уровня креатинина.

О нарушениях функции почек сообщали в связи с приёмом эналаприла, что в основном наблюдалось у пациентов с тяжёлой сердечной недостаточностью или с заболеванием почек, включая стеноз почечной артерии. При своевременном выявлении и соответствующем лечении почечная недостаточность, связанная с терапией эналаприлом, обычно имеет обратимый характер.

У некоторых пациентов с артериальной гипертензией, у которых до начала лечения не было выявлено заболеваний почек, эналаприл в сочетании с диуретиками вызывал обычно незначительное и кратковременное повышение содержания мочевины в крови и креатинина в сыворотке крови. В таких случаях может потребоваться уменьшение дозы и/или отмена диуретика. Эта ситуация повышает вероятность наличия стеноза почечной артерии (см. раздел «Особенности применения»: Реноваскулярная гипертензия).

Реноваскулярная гипертензия

Существует повышенный риск артериальной гипотензии и почечной недостаточности, когда пациенты с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной функционирующей почки лечатся ингибиторами АПФ. Потеря функции почек возможна уже при минимальных изменениях уровня креатинина в сыворотке крови. Таким пациентам лечение следует начинать с малых доз под тщательным врачебным наблюдением с осторожным титрованием и мониторингом функции почек.

Трансплантация почки

Нет опыта применения препарата Энап**®** пациентам, недавно перенесшим операцию по трансплантации почки. Поэтому этим пациентам не рекомендуется лечение препаратом Энап**®**.

Печеночная недостаточность

Редко ингибиторы АПФ ассоциировались с синдромом, начинающимся с холестатической желтухи или гепатита и прогрессирующим до мгновенного некроза печени и (иногда) летального исхода. Механизм этого синдрома остаётся неясным. Пациенты, принимающие ингибиторы АПФ, у которых развивается желтуха или значительное повышение ферментов печени, должны прекратить приём ингибитора АПФ и находиться под соответствующим медицинским наблюдением.

Нейтропения/агранулоцитоз

У пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, отмечалось появление нейтропении/агранулоцитоза, тромбоцитопении и анемии. У пациентов с нормальной функцией почек и при отсутствии других осложняющих факторов нейтропения возникала редко. Эналаприл следует назначать с большой осторожностью пациентам с коллагенозом сосудов, получающим иммуносупрессивную терапию, лечение аллопуринолом или прокаинамидом, или при сочетании этих осложняющих факторов, особенно если уже имеется нарушение функции почек. У некоторых из этих пациентов развивались серьёзные инфекции, которые иногда не поддавались интенсивной антибиотикотерапии. При назначении эналаприла таким пациентам рекомендуется периодический мониторинг количества лейкоцитов. Пациенты должны сообщать о любом проявлении инфекции.

Повышенная чувствительность/ангионевротический отёк

При применении ингибиторов АПФ, включая эналаприл, описаны единичные случаи ангионевротического отёка лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели и/или гортани, возникающие в разные периоды лечения. В этих случаях следует немедленно прекратить лечение эналаприлом и установить постоянное наблюдение за состоянием пациента, чтобы убедиться в полном исчезновении симптомов. Только после этого наблюдение можно прекратить. Даже при отёке только языка без нарушения дыхания пациенты могут нуждаться в длительном наблюдении, поскольку лечение антигистаминными препаратами и кортикостероидами может быть недостаточным.

Очень редко сообщали о летальном исходе при ангионевротическом отёке гортани или отёке языка. В случае, когда отёк локализуется в области языка, голосовой щели или гортани, особенно у пациентов с хирургическими вмешательствами на дыхательных путях в анамнезе, может развиться обструкция дыхательных путей. Когда в процесс вовлекаются язык, глотка или гортань и это может вызвать обструкцию дыхательных путей, следует немедленно начать соответствующую терапию, которая может включать подкожное введение раствора адреналина 1:1000 (0,3–0,5 мл) и/или мероприятия для обеспечения проходимости дыхательных путей.

У пациентов негроидной расы, принимавших ингибиторы АПФ, ангионевротический отёк возникал чаще, чем у пациентов других рас.

Пациенты с ангионевротическим отёком в анамнезе, который не связан с применением ингибиторов АПФ, могут иметь повышенный риск его возникновения и при лечении ингибитором АПФ (см. раздел «Противопоказания»).

Одновременное применение ингибиторов АПФ с сакубитрилом/валсартаном противопоказано из-за повышенного риска возникновения ангионевротического отёка. Начинать применение сакубитрила/валсартана нельзя в течение 36 часов после приёма последней дозы эналаприла. Лечение эналаприлом нельзя начинать в течение 36 часов после последней дозы сакубитрила/валсартана (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Совместное применение ингибиторов АПФ с рацекадотрилом, ингибиторами mTOR (например, сиролимусом, эверолимусом, темсиролимусом) и вилдаглиптином может привести к повышенному риску развития ангионевротического отёка, например отёка дыхательных путей или языка, с нарушением дыхания или без него (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Необходимо соблюдать осторожность при начале применения рацекадотрила, ингибиторов mTOR (например, сиролимуса, эверолимуса, темсиролимуса) и вилдаглиптина пациентам, которые уже принимают ингибитор АПФ.

Анафилактоидные реакции во время гипосенсибилизации аллергеном из яда перепончатокрылых

Редко у пациентов, получавших ингибиторы АПФ во время гипосенсибилизации аллергеном из яда перепончатокрылых, развивались анафилактоидные реакции, которые могли угрожать жизни пациентов. Подобных реакций можно избежать, если временно прекратить приём ингибитора АПФ до начала гипосенсибилизации.

Анафилактоидные реакции во время афереза липопротеидов низкой плотности

Редко у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ во время афереза липопротеидов низкой плотности с декстраном сульфатом, возникали анафилактоидные реакции, угрожающие жизни. Таких реакций можно избежать путём временного прекращения приёма ингибиторов АПФ перед каждым аферезом.

Пациенты, находящиеся на гемодиализе

У пациентов, находящихся на диализе с использованием мембран высокой проницаемости (например, AN 69®) и одновременно принимающих ингибитор АПФ, иногда развивались анафилактоидные реакции. Поэтому для таких пациентов рекомендуется рассмотреть вопрос о применении диализных мембран другого типа или гипотензивного средства другой группы.

Гипогликемия

Пациентам с сахарным диабетом, которые принимают пероральные антидиабетические препараты или инсулин и начинают терапию ингибитором АПФ, следует рекомендовать тщательно проверять уровень сахара в крови, особенно в течение первых нескольких месяцев совместного применения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Кашель

Сообщалось о возникновении кашля при лечении ингибиторами АПФ. Обычно кашель имеет непродуктивный стойкий характер и прекращается после отмены препарата. Кашель вследствие лечения ингибитором АПФ необходимо учитывать при дифференциальной диагностике кашля.

Проведение хирургических операций/анестезия

Во время больших хирургических операций или при анестезии препаратами, вызывающими артериальную гипотензию, эналаприл блокирует образование ангиотензина II вторично к компенсаторному высвобождению ренина. Если при этом развивается артериальная гипотензия, которую можно объяснить этими механизмами взаимодействия, она корректируется путём увеличения объёма жидкости.

Гиперкалиемия

У некоторых пациентов, получавших ингибиторы АПФ, включая эналаприл, наблюдалось повышение уровня калия в сыворотке крови. Риск возникновения гиперкалиемии повышен у пациентов с почечной недостаточностью, гипоальдостеронизмом, ухудшенной функцией почек, у пациентов в возрасте > 70 лет, пациентов с сахарным диабетом, транзиторными состояниями, в частности обезвоживанием, острой сердечной декомпенсацией, метаболическим ацидозом и у пациентов, которые одновременно принимают калийсберегающие диуретики (например, спиронолактон, эплеренон, триамтерен или амилорид); при использовании пищевых добавок или солезаменителей, содержащих калий; а также при приёме других препаратов, которые могут вызвать повышение калия в крови (например, гепарина, триметоприма или ко-тримоксазола, также известного как триметоприм/сульфаметоксазол, и особенно антагонистов альдостерона или блокаторов ангиотензиновых рецепторов). В частности, приём калийсберегающих диуретиков, пищевых добавок или солезаменителей, содержащих калий, у пациентов с нарушениями функции почек может привести к значительному повышению уровня калия в крови. Гиперкалиемия может вызвать серьёзные, иногда летальные аритмии. Калийсберегающие диуретики и антагонисты рецепторов ангиотензина следует применять с осторожностью пациентам, получающим ингибиторы АПФ, и регулярно контролировать содержание калия в сыворотке крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Литий

Обычно комбинация лития и эналаприла не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Сопутствующая терапия ингибитором АПФ и антагонистом рецепторов ангиотензина

Комбинирование ингибитора АПФ с АРА II следует ограничить индивидуально определёнными случаями, сопровождающимися тщательным мониторингом функции почек, уровня калия и артериального давления (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение детям

Опыт эффективности и безопасности применения детям с гипертонической болезнью в возрасте старше 6 лет ограничен, а по другим показаниям опыт отсутствует. Доступны ограниченные фармакокинетические данные применения детям старше 2 месяцев (см. разделы «Способ применения и дозы», «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»).

Эналаприл не рекомендуется детям по другим показаниям, кроме артериальной гипертензии.

В связи с отсутствием данных о безопасности — эналаприл не рекомендуется новорождённым и педиатрическим пациентам со скоростью клубочковой фильтрации < 30 мл/мин/1,73 м².

Беременность/период кормления грудью

Не следует начинать приём ингибиторов АПФ в период беременности. Пациенток, планирующих беременность, следует перевести на альтернативные антигипертензивные препараты, имеющие подтверждённый профиль безопасности для применения в период беременности. Если беременность установлена, лечение ингибиторами АПФ следует немедленно прекратить и, при необходимости, начать альтернативную терапию (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Расовая принадлежность

Эналаприл, как и другие ингибиторы АПФ, менее эффективно снижает артериальное давление у пациентов с артериальной гипертензией негроидной расы, чем у лиц других рас, что, возможно, объясняется низким уровнем ренина в плазме крови таких больных.

Особые предупреждения относительно неактивных ингредиентов

Препарат Энап**®** содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными нарушениями галактозной недостаточности, дефицитом лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции нельзя применять этот препарат.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Ингибиторы АПФ противопоказаны к применению беременным и женщинам, планирующим беременность (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенток, планирующих беременность, следует перевести на альтернативное антигипертензивное лечение, которое имеет подтверждённый профиль безопасности применения в период беременности. Если беременность установлена, лечение ингибиторами АПФ следует немедленно прекратить и, если это возможно, начать альтернативную терапию.

Эпидемиологические выводы относительно риска тератогенности после воздействия ингибиторов АПФ в I триместре беременности неоднозначны, однако нельзя исключить небольшого повышения риска. Известно, что применение ингибиторов АПФ во II и III триместрах беременности может вызвать развитие фетотоксичности (снижение функции почек, олигогидрамнион, задержку окостенения черепа) и неонатальную токсичность (почечную недостаточность, артериальную гипотензию, гиперкалиемию).

Если ингибиторы АПФ применяли во II триместре беременности, рекомендуется провести ультразвуковое исследование функции почек и черепа.

Новорождённых, матери которых принимали ингибиторы АПФ, следует тщательно обследовать на предмет артериальной гипотензии, олигурии и гиперкалиемии (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Период кормления грудью

Ограниченные фармакокинетические данные свидетельствуют о очень низкой концентрации в грудном молоке. Хотя такие концентрации и считаются клинически незначительными, применение препарата Энап® не рекомендуется во время кормления грудью недоношенных и новорождённых в первые несколько недель после рождения, поскольку существует гипотетический риск эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы и почек, а также из-за недостаточного опыта такого применения. Что касается детей старшего возраста, применение препарата Энап® в период кормления грудью может рассматриваться, если лечение необходимо для матери, и за ребёнком будет вестись наблюдение на предмет появления любых побочных эффектов.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

При управлении автотранспортом или работе с другими механизмами следует учитывать возможное развитие головокружения или повышенной утомляемости.

Способ применения и дозы.

Таблетки следует принимать целиком с небольшим количеством воды независимо от приёма пищи. Препарат следует принимать ежедневно в одно и то же время. Не следует принимать две дозы одновременно.

Дозировку необходимо подбирать индивидуально в зависимости от состояния каждого пациента (см. раздел «Особенности применения») и реакции артериального давления.

Артериальная гипертензия

Доза препарата составляет от начальной 2,5 мг до максимальной 20 мг 1 раз в сутки в зависимости от степени артериальной гипертензии и состояния пациента. При артериальной гипертензии лёгкой степени рекомендуемая начальная доза составляет 5–10 мг.

У пациентов с чрезмерно активированной РААС (например, при реноваскулярной гипертензии, нарушении солевого и/или водного баланса, декомпенсации сердечной функции или тяжёлой артериальной гипертензии) возможно чрезмерное снижение артериального давления после приёма начальной дозы. Таким пациентам рекомендуется начальная доза 5 мг или ниже, а в начале лечения пациент должен находиться под наблюдением врача.

Предшествующая терапия высокими дозами диуретиков может привести к дефициту жидкости и риску развития артериальной гипотензии в начале лечения эналаприлом. Для таких пациентов рекомендуется начальная доза 5 мг или ниже. По возможности терапию диуретиками следует прекратить за 2–3 дня до начала лечения препаратом Энап®. Для пациентов, которые не могут прекратить приём диуретиков перед началом терапии препаратом Энап®, начальная доза составляет 2,5 мг препарата в виде однократной дозы. Следует проверять функцию почек и уровень калия в сыворотке крови.

Обычная поддерживающая доза — 20 мг 1 раз в сутки. Максимальная поддерживающая доза составляет 40 мг в сутки однократно или в 2 приёма.

Сердечная недостаточность/бессимптомная дисфункция левого желудочка

Для лечения клинически выраженной сердечной недостаточности эналаприл следует применять в сочетании с диуретиками, а при необходимости — с препаратами наперстянки или бета-блокаторами. Начальная доза препарата Энап® для пациентов с клинически выраженной сердечной недостаточностью или бессимптомной дисфункцией левого желудочка составляет 2,5 мг, при этом применение препарата должно проводиться под тщательным контролем врача для установления первоначального влияния препарата на артериальное давление. При отсутствии побочных эффектов или после соответствующей коррекции симптоматической гипотензии, возникшей в начале лечения сердечной недостаточности эналаприлом, дозу следует постепенно повышать до обычной поддерживающей дозы 20 мг, которую принимают однократно или разделяют на 2 приёма в зависимости от того, что лучше переносится пациентом. Подбор дозы рекомендуется осуществлять в течение 2–4 недель. Подобный терапевтический режим эффективно снижает показатели летальности пациентов с клинически выраженной сердечной недостаточностью. Максимальная доза составляет 40 мг в сутки в 2 приёма.

Таблица 1.

Предлагаемое титрование дозы эналаприла для пациентов с сердечной недостаточностью/бессимптомной дисфункцией левого желудочка

Неделя	Доза, мг/сут
Неделя 1	с 1 по 3 день: 2,5 мг/сут* за 1 прием с 4 по 7 день: 5 мг/сут за 2 приема
Неделя 2	10 мг/сут за 1 или 2 приема
Недели 3 и 4	20 мг/сут за 1 или 2 приема

*Применять с осторожностью препарат пациентам с нарушениями функции почек и тем, кто принимает диуретики (см. раздел «Особенности применения»).

Как до, так и после начала лечения эналаприлом следует осуществлять тщательный контроль артериального давления и функции почек (см. раздел «Особенности применения»), поскольку сообщалось о развитии артериальной гипотензии и (реже) последующей почечной недостаточности. Пациентам, которые принимают диуретики, по возможности следует уменьшить дозу до начала лечения препаратом Энап®. Развитие артериальной гипотензии после начальной дозы эналаприла не означает, что артериальная гипотензия будет сохраняться при длительном лечении, и не свидетельствует о необходимости прекращения приема препарата. Также следует контролировать содержание калия в сыворотке крови и функцию почек.

Дозирование при почечной недостаточности

У пациентов с почечной недостаточностью следует удлинить интервалы между приемами эналаприла и/или уменьшить дозы.

Таблица 2.

Состояние почек	Клиренс креатинина (CrCL), мл/мин	Начальная доза, мг/сут
Незначительные нарушения функции	30 < CrCL < 80 мл/мин	5–10 мг
Умеренные нарушения функции	10 < CrCL ≤ 30 мл/мин	2,5 мг
Выраженные нарушения (обычно такие пациенты находятся на гемодиализе)	CrCL ≤ 10 мл/мин	2,5 мг в дни диализа*

*См. раздел «Особенности применения (Пациенты, находящиеся на гемодиализе)».

Эналаприл удаляется при гемодиализе. Коррекцию дозировки в дни, когда гемодиализ не проводится, следует осуществлять в зависимости от уровня артериального давления.

Пациенты пожилого возраста

Дозу следует корректировать в зависимости от функции почек (см. раздел «Особенности применения»).

Дети с артериальной гипертензией в возрасте от 6 лет

Опыт клинического применения лекарственного средства Энап**®** у детей с артериальной гипертензией ограничен (см. разделы «Фармакодинамика», «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).

Детям, которые могут проглатывать таблетки, дозу следует назначать индивидуально в зависимости от состояния пациента, реакции артериального давления на лечение и массы тела пациента. Рекомендуемая начальная доза составляет 2,5 мг 1 раз в сутки для пациентов с массой тела от 20 кг до 50 кг и 5 мг 1 раз в сутки — для пациентов с массой тела ≥ 50 кг. Дозировку следует корректировать в зависимости от потребностей до максимальной дозы 20 мг/сутки для пациентов с массой тела от 20 до 50 кг и 40 мг/сутки — для пациентов с массой тела ≥ 50 кг (0,58 мг препарата/кг массы тела) (см. раздел «Особенности применения»).

Энап® не рекомендуется новорождённым и детям, у которых скорость клубочковой фильтрации составляет < 30 мл/мин/1,73 м², из-за отсутствия данных.

Дети.

Применять детям в возрасте от 6 лет.

Энап**®** не рекомендуется новорождённым и детям, у которых скорость клубочковой фильтрации составляет < 30 мл/мин/1,73 м², из-за отсутствия данных.

Передозировка.

Имеются ограниченные данные о передозировке у человека. Основными признаками передозировки, согласно имеющимся данным, являются выраженная артериальная гипотензия, которая начинается примерно через 6 часов после приёма препарата и связана с блокадой РААС, и ступор. Симптомы, связанные с передозировкой ингибиторами АПФ, могут включать циркуляторный шок, электролитный дисбаланс, почечную недостаточность, гипервентиляцию лёгких, тахикардию, учащённое сердцебиение, брадикардию, головокружение, тревожность и кашель. Уровни эналаприлата в плазме крови, превышающие в 100 и 200 раз максимальные уровни, достигаемые при приёме терапевтических доз, по сообщениям, регистрировались после приёма соответственно 300 мг и 440 мг эналаприла.

Для лечения передозировки рекомендуются внутривенные инфузии изотонического раствора. При появлении артериальной гипотензии пациента следует уложить в горизонтальное положение. По возможности следует проводить инфузию ангиотензина II и/или катехоламинов внутривенно. Если препарат был принят недавно, рекомендуются меры по элиминации малеата эналаприла (такие как искусственная рвота, промывание желудка, приём абсорбентов и сульфата натрия). Эналаприлат может быть удалён из системного кровообращения путём гемодиализа (см. раздел «Особенности применения»). При брадикардии, резистентной к терапевтическим средствам, показана терапия с помощью кардиостимулятора. Следует постоянно контролировать жизненно важные показатели, концентрации электролитов и уровень креатинина в сыворотке крови.

Побочные реакции.

Побочные реакции классифицированы по частоте: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (отдельные сообщения).

В пределах каждой группы частот побочные реакции приведены в порядке уменьшения тяжести.

Со стороны системы крови и лимфатической системы:

нечасто: анемия (включая апластическую и гемолитическую);
редко: нейтропения, снижение гемоглобина, снижение гематокрита, тромбоцитопения, агранулоцитоз, угнетение функции костного мозга, панцитопения, лимфаденопатия, аутоиммунные заболевания.

Со стороны эндокринной системы:

неизвестно: синдром нарушения секреции антидиуретического гормона.

Со стороны обмена веществ и пищеварения:

неизвестно: гипогликемия у пациентов с сахарным диабетом, получающих пероральные гипогликемические средства или инсулин*.

Психические нарушения:

часто: депрессия;
нечасто: спутанность сознания, нервозность, бессонница;
редко: аномальные сновидения, нарушения сна.

Со стороны нервной системы:

очень часто: головокружение;
часто: головная боль, обморок, изменение вкуса;
нечасто: сонливость, парестезия, вертиго.

Со стороны органов зрения:

очень часто: помутнение зрения.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата:

нечасто: шум в ушах.

Со стороны сердца:

часто: боль за грудиной, нарушение сердечного ритма, стенокардия, тахикардия;
нечасто: ощущение сердцебиения, инфаркт миокарда или цереброваскулярный инсульт, возможно, вторичные при чрезмерной артериальной гипотензии у пациентов с высоким риском**.

Со стороны сосудистой системы:

часто: гипотензия (ортостатическая гипотензия);
нечасто: приливы;
редко: феномен Рейно.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения:

очень часто: кашель;
часто: одышка;
нечасто: ринорея, боль в горле и охриплость, фарингит, бронхоспазм/астма;
редко: инфильтрат лёгких, ринит, аллергический альвеолит/эозинофильная пневмония.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

очень часто: тошнота;
часто: диарея, боли в животе, изменение вкуса;
нечасто: непроходимость кишечника, панкреатит, рвота, диспепсия, запор, анорексия, раздражение желудка, сухость во рту, язва желудка;
редко: стоматит/афтозные язвы, глоссит;
очень редко: ангионевротический отёк желудочно-кишечного тракта при одновременном применении ингибиторов АПФ, включая эналаприл.

Со стороны печени и желчевыводящих путей:

редко: печеночная недостаточность, гепатит — гепатоцеллюлярный или холестатический, гепатонекроз, холестаз, включая желтуху.

Со стороны кожи и подкожных тканей:

часто: сыпь, повышенная чувствительность/ангионевротический отёк лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели и/или гортани*;
нечасто: потливость, зуд, крапивница, алопеция;
редко: многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, экссудативный дерматит, токсикодермический некролиз, пемфигоид, эритродермия.

Сообщалось о комплексе симптомов, включающем некоторые или все из следующих проявлений: лихорадка, серозит, васкулит, миалгия/миозит, артралгия/артрит, положительный результат на антинуклеарные антитела, повышение СОЭ, эозинофилия и лейкоцитоз. Могут возникать сыпь, фоточувствительность или другие дерматологические проявления.

Нарушения костно-мышечной системы, соединительной ткани и костей:

нечасто: мышечные судороги.

Со стороны почек и мочевыводящих путей:

нечасто: нарушение функции почек, почечная недостаточность, протеинурия;
редко: олигурия.

Со стороны половой системы и молочных желез:

нечасто: импотенция;
редко: гинекомастия.

Общие нарушения:

очень часто: астения;
часто: повышенная утомляемость;
нечасто: ощущение дискомфорта, лихорадка.

Лабораторные показатели:

часто: гиперкалиемия, повышение креатинина в сыворотке крови;
нечасто: повышение мочевины в крови, гипонатриемия;
редко: повышение ферментов печени, повышение билирубина в сыворотке крови.

Эти изменения обычно обратимы и нормализуются после прекращения применения эналаприла. С момента начала широкого клинического применения препарата сообщалось о единичных случаях нейтропении, тромбоцитопении, угнетения функции костного мозга, при которых нельзя было исключить связь с применением препарата Энап®.

*См. раздел «Особенности применения»

**Показатель частоты был сопоставим с таковым в группах плацебо и активного контроля в клинических исследованиях.

При возникновении тяжелых побочных реакций лечение следует прекратить.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить непрерывный мониторинг соотношения пользы и рисков, связанных с применением лекарственного средства. Специалисты в области здравоохранения должны сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему отчетности.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке для защиты от влаги. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

Таблетки по 2,5 мг или 5 мг, или 20 мг: 10 таблеток в блистере; по 2 блистера в картонной коробке.

Таблетки по 10 мг: 10 таблеток в блистере; по 2, или по 6, или по 9 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

КРКА, д.д., Ново место, Словения/KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Шмар’єшка цеста 6, 8501 Ново место, Словения/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.