Enalosid® Mono

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE ENALOZID® MONO (ENALOZID® MONO)

Composizione:

Principio attivo: enalapril;

1 compressa contiene enalaprile malato, calcolato sulla sostanza secca al 100%, 5 mg oppure 10 mg;

Eccipienti: sodio idrocarbonato, lattosio monoidrato, amido di mais, amido pregelatinizzato, magnesio stearato.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse di colore bianco o quasi bianco, con superficie piatta, becco e riga di incisione.

Gruppo farmacoterapeutico. Inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina, formulazioni monocomponenti. Codice ATC C09A A02.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Enalosid® Mono (maleato di enalapril) è il sale dell'acido maleico dell'enalapril, un derivato di due aminoacidi, L-alanina e L-prolina.

Meccanismo d'azione

L'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE) è una peptidil-dipeptidasi che catalizza la conversione dell'angiotensina I nella sostanza pressora angiotensina II. Dopo l'assorbimento, l'enalapril viene idrolizzato a enalaprilato, che inibisce l'ACE. L'inibizione dell'ACE determina una riduzione dei livelli plasmatici di angiotensina II, con conseguente aumento dell'attività renina plasmatica (a causa dell'inibizione del feedback negativo tra l'attività dell'angiotensina II e il rilascio della renina) e riduzione della secrezione di aldosterone.

L'ACE è identico alla chininasi II. Pertanto, il maleato di enalapril può anche bloccare la degradazione della bradichinina, un potente peptide vasodilatatore.

Il meccanismo attraverso cui il maleato di enalapril riduce la pressione arteriosa è principalmente associato all'inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS); il maleato di enalapril può esercitare un effetto antipertensivo anche in pazienti con ipertensione a bassa renina.

L'uso di Enalosid® Mono nell'ipertensione arteriosa determina una riduzione della pressione arteriosa sia in posizione supina che ortostatica, senza un aumento significativo della frequenza cardiaca. L'ipotensione ortostatica sintomatica è rara. In alcuni pazienti, il raggiungimento della massima riduzione della pressione arteriosa può richiedere diverse settimane di terapia. L'interruzione improvvisa del maleato di enalapril non è associata a un rapido aumento della pressione arteriosa.

Un'inibizione efficace dell'attività dell'ACE viene generalmente raggiunta entro 2-4 ore dopo l'assunzione orale di una dose singola di enalapril. L'inizio dell'attività antipertensiva si osserva generalmente entro 1 ora, mentre il massimo effetto ipotensivo si raggiunge entro 4-6 ore dall'assunzione del farmaco. La durata dell'effetto dipende dalla dose. Tuttavia, con l'uso alle dosi raccomandate, gli effetti antipertensivi ed emodinamici si mantengono almeno per 24 ore.

Negli studi emodinamici effettuati in pazienti con ipertensione essenziale, la riduzione della pressione arteriosa è stata accompagnata da una diminuzione della resistenza arteriosa periferica, con aumento della gittata cardiaca e un lieve aumento della frequenza cardiaca o senza alcun aumento. Dopo l'assunzione di maleato di enalapril, il flusso ematico renale aumenta; la velocità di filtrazione glomerulare di solito non cambia. Non sono state osservate manifestazioni di ritenzione di sodio o acqua. Tuttavia, nei pazienti con bassi valori iniziali di filtrazione glomerulare, questi valori sono aumentati.

Negli studi condotti in pazienti con diabete o senza diabete affetti da malattia renale, dopo l'assunzione di enalapril si è osservata una riduzione dell'albuminuria, dell'escrezione urinaria di IgG e delle proteine totali urinarie.

Quando assunto in associazione con diuretici tiazidici, gli effetti ipotensivi del maleato di enalapril sono almeno additivi. Il maleato di enalapril può ridurre o prevenire lo sviluppo di ipokaliemia indotta dai diuretici tiazidici.

Nei pazienti con insufficienza cardiaca in trattamento con glicosidi cardiaci e diuretici, l'assunzione orale o parenterale di maleato di enalapril è associata a una riduzione della resistenza periferica e della pressione arteriosa. La gittata cardiaca aumenta, mentre la frequenza cardiaca (solitamente elevata nei pazienti con insufficienza cardiaca) diminuisce. Si riduce anche la pressione capillare polmonare in fine diastole. Migliora la tolleranza allo sforzo fisico e si riduce la gravità dell'insufficienza cardiaca, valutata secondo i criteri della NYHA (New York Heart Association). Questi effetti si mantengono durante un trattamento prolungato.

Nei pazienti con insufficienza cardiaca lieve o moderata, l'enalapril rallenta la progressione della dilatazione/ipertrofia miocardica e dell'insufficienza cardiaca, come dimostrato dalla riduzione dei volumi telediastolico e telesistolico del ventricolo sinistro e dal miglioramento della frazione di eiezione.

In uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo (SOLVD Prevenzione), è stata studiata una popolazione con disfunzione asintomatica del ventricolo sinistro (frazione di eiezione del ventricolo sinistro < 35%). 4228 pazienti sono stati randomizzati al gruppo placebo (n=2117) o al gruppo enalapril (n=2111). Nel gruppo placebo, 818 pazienti hanno sviluppato insufficienza cardiaca o sono deceduti (38,6%) rispetto a 630 pazienti nel gruppo enalapril (29,8%) (riduzione del rischio del 29%, IC 95%, 21-36%, p <0,001). 518 pazienti nel gruppo placebo (24,5%) e 434 pazienti nel gruppo enalapril (20,6%) sono stati ospedalizzati per insufficienza cardiaca o sono deceduti (riduzione del rischio del 20%, IC 95%, 9-30%, p < 0,001). In uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo (SOLVD Trattamento), è stata studiata una popolazione con insufficienza cardiaca sintomatica dovuta a disfunzione sistolica (frazione di eiezione < 35%). 2569 pazienti in trattamento standard per insufficienza cardiaca sono stati randomizzati ai gruppi placebo (n=1284) o enalapril (n=1285). Nel gruppo placebo si sono verificati 510 decessi (39,7%) rispetto a 452 nel gruppo enalapril (35,2%) (riduzione del rischio del 16%, IC 95%, 5-26%, p=0,0036). Nel gruppo placebo si sono verificati 461 decessi cardiovascolari rispetto a 399 nel gruppo enalapril (riduzione del rischio del 18%, IC 95%, 6-28%, p < 0,002), principalmente per riduzione della mortalità dovuta a insufficienza cardiaca progressiva (251 nel gruppo placebo e 209 nel gruppo enalapril, riduzione del rischio del 22%, IC 95%, 6-35%). Meno pazienti sono deceduti o sono stati ospedalizzati per peggioramento dell'insufficienza cardiaca (736 nel gruppo placebo e 613 nel gruppo enalapril, riduzione del rischio del 26%, IC 95%, 18-34%, p < 0,0001). Nel complesso, nello studio SOLVD, nei pazienti con disfunzione del ventricolo sinistro, il farmaco ha ridotto il rischio di infarto miocardico del 23% (IC 95%, 11-34%, p < 0,001) e il rischio di ospedalizzazione per angina instabile del 20% (IC 95%, 9-29%, p < 0,001).

Farmacologia clinica in età pediatrica

L'esperienza d'uso del farmaco in bambini di età pari o superiore a 6 anni con ipertensione arteriosa è limitata. In uno studio clinico che ha coinvolto 110 bambini con ipertensione arteriosa di età compresa tra 6 e 16 anni, con peso corporeo ≥ 20 kg e velocità di filtrazione glomerulare > 30 ml/min/1,73 m², i pazienti con peso corporeo < 50 kg hanno ricevuto 0,625 mg, 2,5 mg o 20 mg di enalapril al giorno, mentre i pazienti con peso corporeo ≥ 50 kg hanno ricevuto 1,25 mg, 5 mg o 40 mg di enalapril al giorno. L'assunzione di enalapril una volta al giorno ha ridotto la pressione arteriosa minima in modo dose-dipendente.

L'effetto antipertensivo dose-dipendente di enalapril è stato simile in tutti i sottogruppi (età, stadio di Tanner, sesso, razza). Tuttavia, le dosi più basse studiate, 0,625 mg e 1,25 mg, corrispondenti in media a 0,02 mg/kg una volta al giorno, non hanno garantito un effetto antipertensivo prolungato. La dose massima studiata è stata di 0,58 mg/kg (fino a 40 mg) una volta al giorno. Il profilo degli effetti indesiderati nei bambini non differisce da quello osservato negli adulti.

Farmacocinetica.

Assorbimento. Dopo somministrazione orale, l'enalapril viene rapidamente assorbito; la concentrazione massima di enalapril nel plasma viene raggiunta entro 1 ora dall'assunzione orale. Il grado di assorbimento dell'enalapril dopo assunzione orale di compresse è di circa il 60%. La presenza di cibo nel tratto gastrointestinale non influenza l'assorbimento dell'enalapril per via orale. Dopo l'assorbimento, l'enalapril assunto per via orale viene rapidamente ed estesamente idrolizzato a enalaprilato, un potente inibitore dell'ACE. La concentrazione massima di enalaprilato nel plasma si osserva circa 4 ore dopo l'assunzione orale della dose di enalapril.

L'emivita efficace (T½) di enalaprilato dopo somministrazione orale ripetuta è di 11 ore.

Distribuzione. Nell'intero intervallo delle concentrazioni terapeutiche, non più del 60% di enalaprilato è legato alle proteine plasmatiche.

Biotrasformazione. A parte la sua trasformazione in enalaprilato, non esistono prove di un significativo metabolismo ulteriore dell'enalapril.

Eliminazione. L'enalaprilato viene eliminato principalmente attraverso i reni. I principali componenti presenti nell'urina sono l'enalaprilato, che rappresenta circa il 40% della dose, e l'enalapril invariato (circa il 20%).

Alterazioni della funzione renale. Nei pazienti con insufficienza renale aumenta l'esposizione a enalapril ed enalaprilato. Nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata (clearance della creatinina 40-60 ml/min), l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) di enalaprilato a regime stazionario è circa il doppio rispetto ai pazienti con funzione renale normale, dopo somministrazione di 5 mg una volta al giorno. In caso di insufficienza renale grave (clearance della creatinina ≤30 ml/min), l'AUC aumenta di circa 8 volte. In queste condizioni di insufficienza renale, l'emivita efficace di enalaprilato si prolunga e il tempo per raggiungere lo stato stazionario si allunga.

L'enalaprilato può essere rimosso dalla circolazione sistemica mediante emodialisi. Il clearance di enalaprilato durante la dialisi è di 62 ml/min.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Trattamento dell'ipertensione arteriosa.
• Trattamento dell'insufficienza cardiaca clinicamente manifesta.
• Prevenzione dell'insufficienza cardiaca clinicamente manifesta in pazienti con disfunzione asintomatica del ventricolo sinistro (frazione di eiezione ≤ 35%).

Controindicazioni.

• Ipersensibilità all'enalapril, a qualsiasi eccipiente del medicinale o a qualsiasi altro inibitore dell'ACE.

• Anamnesi di angioedema associato all'uso di inibitori dell'ACE.

• Angioedema ereditario o idiopatico.

• Gravidanza o donne che intendono diventare incinte (vedere il paragrafo «Uso in gravidanza o durante l'allattamento»).

Enalosid® Mono non deve essere utilizzato in associazione con medicinali contenenti aliskiren in pazienti con diabete o con alterazioni della funzionalità renale (FGR <60 ml/min/1,73 m²).

Il medicinale non deve essere utilizzato in combinazione con inibitori della neprilisina (ad esempio, sacubitril). Enalosid® Mono non deve essere utilizzato entro 36 ore dal passaggio all'assunzione o dal passaggio dall'assunzione di sacubitril/valsartan, un medicinale contenente un inibitore della neprilisina (vedere i paragrafi «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Precauzioni per l'uso»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Terapia ipotensiva

L'assunzione concomitante di questi farmaci può potenziare l'effetto ipotensivo dell'enalapril. L'assunzione concomitante con nitroglicerina, altri nitrati o altri vasodilatatori può ulteriormente ridurre la pressione arteriosa.

Diuretici risparmiatori di potassio o supplementi di potassio o altri farmaci che possono aumentare il livello di potassio nel siero

Gli inibitori dell'ACE potenziano la perdita di potassio indotta dai diuretici. L'uso di diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio, spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride), nonché l'uso di integratori alimentari o sostituti del sale contenenti potassio, o di altri farmaci che possono aumentare il livello di potassio nel siero (ad esempio, farmaci contenenti trimetoprim), specialmente in pazienti con alterazioni della funzionalità renale, può portare ad un aumento significativo del livello di potassio nel siero. Se l'uso di questi farmaci è indicato a causa di ipokaliemia, devono essere utilizzati con cautela, con monitoraggio regolare del livello di potassio nel siero (vedere il paragrafo «Precauzioni per l'uso»).

Diuretici (tiazidici o diuretici dell'ansa)

Un trattamento precedente con diuretici in dosi elevate può portare a una riduzione del volume ematico circolante e ad un aumento del rischio di ipotensione arteriosa all'inizio della terapia con enalapril (vedere il paragrafo «Precauzioni per l'uso»). L'effetto ipotensivo può essere ridotto interrompendo il diuretico, aumentando l'assunzione di sale o iniziando la terapia con una dose bassa di enalapril.

Agenti antidiabetici

L'uso concomitante di inibitori dell'ACE e di agenti antidiabetici (insulina, ipoglicemizzanti orali) può causare una riduzione del livello di glucosio nel sangue con rischio di ipoglicemia, soprattutto nei pazienti durante le prime settimane di terapia concomitante e nei pazienti con insufficienza renale (vedere i paragrafi «Precauzioni per l'uso» e «Effetti indesiderati»).

Litio nel siero

Sono stati riportati aumenti reversibili del livello di litio nel siero e tossicità con l'uso concomitante di inibitori dell'ACE e litio. L'assunzione concomitante di inibitori dell'ACE e diuretici tiazidici può ulteriormente aumentare il livello di litio nel siero e aumentare il rischio di intossicazione da litio. Non è raccomandato l'uso concomitante di enalapril e litio; tuttavia, se tale combinazione è necessaria per il paziente, è necessario un rigoroso monitoraggio del livello di litio nel siero (vedere il paragrafo «Precauzioni per l'uso»).

Antidepressivi triciclici/neurolittici/anestetici/ipnotici

L'assunzione concomitante di determinati anestetici, antidepressivi triciclici e neurolittici con inibitori dell'ACE può portare ad un ulteriore abbassamento della pressione arteriosa (vedere il paragrafo «Precauzioni per l'uso»).

Antinfiammatori non steroidei (NSAID), inclusi inibitori selettivi della cicloossigenasi-2 (COX-2)

Gli NSAID, inclusi gli inibitori selettivi della COX-2, possono ridurre l'effetto dei diuretici e di altri agenti antipertensivi. Pertanto, l'effetto ipotensivo degli antagonisti dei recettori dell'angiotensina II o degli inibitori dell'ACE può essere attenuato dagli NSAID, inclusi gli inibitori della COX-2.

L'assunzione concomitante di NSAID, inclusi inibitori della COX-2, e antagonisti dei recettori dell'angiotensina II o inibitori dell'ACE determina un effetto additivo sull'aumento del potassio nel siero e può causare alterazioni della funzionalità renale. Tali effetti sono generalmente reversibili.

Raramente può verificarsi insufficienza renale acuta, specialmente in alcuni pazienti con alterazioni della funzionalità renale (ad esempio, pazienti anziani o pazienti con ridotto volume ematico circolante, inclusi coloro che assumono diuretici). Pertanto, tale combinazione deve essere introdotta con cautela in pazienti con alterazioni della funzionalità renale. I pazienti devono assumere un'adeguata quantità di liquidi e devono essere sottoposti a un rigoroso monitoraggio della funzionalità renale all'inizio della terapia concomitante e periodicamente durante il trattamento.

Doppia inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA)

La doppia inibizione (ad esempio, aggiungendo un inibitore dell'ACE a un antagonista del recettore dell'angiotensina II) deve essere limitata a singoli casi con rigoroso controllo della pressione arteriosa, della funzionalità renale e dei livelli di elettroliti. In diversi studi è stato riportato che in pazienti con documentata malattia vascolare aterosclerotica, insufficienza cardiaca o diabete con danno d'organo terminale, la doppia inibizione del SRAA è associata a una maggiore frequenza di ipotensione arteriosa, perdita di coscienza, iperkaliemia e peggioramento della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo farmaco che agisce sul SRAA.

Non si deve utilizzare il medicinale Enalosid® Mono in associazione con aliskiren in pazienti con diabete o con alterazioni della funzionalità renale (FGR < 60 ml/min/1,73 m²) (vedere i paragrafi «Controindicazioni» e «Precauzioni per l'uso»).

Preparati a base di oro

Raramente sono state riportate reazioni nitritoidi (sintomi che includono gonfiore del viso, nausea, vomito e ipotensione) in pazienti trattati con preparati iniettabili a base di oro (tiomalato di sodio aurico) e contemporaneamente con un inibitore dell'ACE, incluso enalapril.

Inibitori di mTOR

L'assunzione concomitante con inibitori di mTOR (come temsirolimus, sirolimus, everolimus) può aumentare il rischio di angioedema (vedere il paragrafo «Precauzioni per l'uso»).

Inibitori della neprilisina

L'uso concomitante con inibitori della neprilisina (ad esempio, sacubitril) può aumentare il rischio di angioedema (vedere i paragrafi «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Precauzioni per l'uso»).

Simplicitomimetici

I simpaticomimetici possono ridurre l'effetto antipertensivo degli inibitori dell'ACE.

Alcol

L'alcol potenzia l'effetto ipotensivo degli inibitori dell'ACE.

Acido acetilsalicilico, trombolitici e beta-bloccanti

L'enalapril può essere somministrato in sicurezza in associazione con acido acetilsalicilico (in dosi cardiologiche), trombolitici e beta-bloccanti.

Caratteristiche d'uso.

Ipotensione sintomatica

È stata osservata ipotensione sintomatica in pazienti con ipertensione arteriosa non complicata. Nei pazienti con ipertensione arteriosa in trattamento con enalapril, l'ipotensione sintomatica si verifica più frequentemente in presenza di ipovolemia, ad esempio indotta da terapia diuretica, restrizione dell'assunzione di sale, in pazienti sottoposti a emodialisi, nonché in pazienti con diarrea o vomito (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»). L'ipotensione sintomatica è stata osservata anche in pazienti con insufficienza cardiaca, con o senza insufficienza renale. L'ipotensione sintomatica si sviluppa più spesso in pazienti con forme più gravi di insufficienza cardiaca, che assumono dosi elevate di diuretici dell'ansa, con iponatriemia o alterazioni della funzionalità renale. Il trattamento con Enalosid® Mono deve essere iniziato sotto stretta supervisione medica in questi pazienti. La supervisione deve essere particolarmente accurata quando si modificano la dose di Enalosid® Mono e/o di un diuretico. Analogamente, è necessario monitorare attentamente i pazienti con malattia coronarica o patologie cerebrovascolari, nei quali una riduzione eccessiva della pressione arteriosa può portare a infarto miocardico o ictus.

In caso di sviluppo di ipotensione arteriosa, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, deve essere somministrato per via endovenosa soluzione fisiologica. Un'ipotensione transitoria durante il trattamento con Enalosid® Mono non rappresenta una controindicazione all'ulteriore assunzione del farmaco, che può essere ripresa normalmente senza complicazioni dopo il ripristino del volume ematico.

In alcuni pazienti con insufficienza cardiaca e pressione arteriosa normale o ridotta, Enalosid® Mono può ulteriormente ridurre i valori pressori. Tale reazione al farmaco è prevista ed in genere non costituisce motivo per interrompere il trattamento. Nei casi in cui l'ipotensione arteriosa diventa resistente al trattamento, si deve ridurre la dose e/o interrompere il trattamento con il diuretico e/o con il medicinale Enalosid® Mono.

Stenosi aortica o mitralica / cardiomiopatia ipertrofica

Come tutti i vasodilatatori, gli inibitori dell'ACE devono essere somministrati con cautela ai pazienti con ostruzione dell'ostio di uscita del ventricolo sinistro o ostruzione del tratto di efflusso; il loro uso deve essere evitato in caso di shock cardiogeno o ostruzione emodinamicamente significativa.

Alterazioni della funzionalità renale

Nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale (clearance della creatinina < 80 ml/min), la dose iniziale di enalapril deve essere adattata in base al clearance della creatinina (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia») e successivamente in base alla risposta al trattamento. Per questi pazienti, la pratica clinica standard prevede un controllo regolare dei livelli ematici di potassio e creatinina.

Sono stati riportati casi di alterazioni della funzionalità renale in relazione all'assunzione di enalapril, soprattutto in pazienti con insufficienza cardiaca grave o con malattia renale, inclusa stenosi dell'arteria renale. L'insufficienza renale associata al trattamento con enalapril è generalmente reversibile se diagnosticata tempestivamente e trattata adeguatamente.

In alcuni pazienti ipertesi, nei quali non era stata precedentemente riscontrata una malattia renale, l'associazione di enalapril con diuretici ha causato un lieve e transitorio aumento dell'azotemia e della creatininemia. In tali casi, può essere necessario ridurre la dose e/o sospendere il diuretico. Questa situazione aumenta la probabilità di una stenosi dell'arteria renale (vedi sezione «Caratteristiche d'uso»: Ipertensione renovascolare).

Ipertensione renovascolare

Vi è un rischio aumentato di ipotensione arteriosa e insufficienza renale nei pazienti con stenosi bilaterale delle arterie renali o stenosi dell'arteria di un rene unico funzionante trattati con inibitori dell'ACE. La perdita della funzionalità renale può verificarsi anche con minimi cambiamenti del livello di creatinina nel siero. Il trattamento in questi pazienti deve essere iniziato con dosi ridotte, sotto stretta supervisione medica, con titolazione cautelativa e monitoraggio della funzionalità renale.

Trapianto renale

Non vi è esperienza sull'uso del medicinale Enalosid® Mono in pazienti che hanno recentemente subito un trapianto renale. Pertanto, il trattamento con Enalosid® Mono non è raccomandato in questi pazienti.

Insufficienza epatica

Raramente, gli inibitori dell'ACE sono stati associati a un quadro clinico che inizia con ittero colestatico o epatite e progredisce fino a necrosi epatica fulminante e (talvolta) esito fatale. Il meccanismo di questo quadro clinico rimane sconosciuto. I pazienti che assumono inibitori dell'ACE e nei quali si sviluppa ittero o un aumento significativo degli enzimi epatici devono interrompere l'assunzione dell'inibitore dell'ACE e devono essere sottoposti a un appropriato monitoraggio medico.

Neutropenia/agranulocitosi

Sono stati riportati casi di neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia in pazienti trattati con inibitori dell'ACE. Nei pazienti con normale funzionalità renale e in assenza di altri fattori di rischio, la neutropenia si verifica raramente. L'enalapril deve essere somministrato con estrema cautela ai pazienti con collagene vascolare che ricevono terapia immunosoppressiva, trattamento con allopurinolo o procainamide, o con una combinazione di questi fattori di rischio, specialmente se è già presente un'alterazione della funzionalità renale. In alcuni di questi pazienti si sono sviluppate infezioni gravi, talvolta refrattarie al trattamento antibiotico intensivo. Nei pazienti ai quali viene prescritto enalapril, si raccomanda un monitoraggio periodico del numero di leucociti e i pazienti devono essere informati di segnalare qualsiasi segno di infezione.

Iperreattività/angioedema

Durante l'uso di inibitori dell'ACE, inclusi l'enalapril, sono stati descritti casi isolati di angioedema del volto, degli arti, delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe, che si sono manifestati in diversi momenti del trattamento. In questi casi, il trattamento con enalapril deve essere immediatamente interrotto e deve essere istituito un monitoraggio costante del paziente fino a completa scomparsa dei sintomi. Solo dopo tale periodo il monitoraggio può essere sospeso. Anche nei casi in cui si verifica gonfiore della sola lingua senza alterazioni della funzione respiratoria, i pazienti possono richiedere un monitoraggio prolungato, poiché il trattamento con antistaminici e corticosteroidi può risultare insufficiente.

Molto raramente sono stati riportati casi letali di angioedema della laringe o gonfiore della lingua. Quando l'angioedema interessa la lingua, la glottide o la laringe, specialmente in pazienti con precedenti interventi chirurgici sulle vie respiratorie, può svilupparsi un'occlusione delle vie aeree. L'interessamento della lingua, della faringe o della laringe può causare ostruzione delle vie aeree; pertanto, deve essere immediatamente iniziata una terapia appropriata, che può includere la somministrazione sottocutanea di adrenalina 1:1000 (0,3-0,5 ml) e/o misure per garantire la pervietà delle vie aeree.

Negli individui di razza nera che assumono inibitori dell'ACE, l'angioedema si verifica più frequentemente rispetto ai pazienti di altre razze.

I pazienti con anamnesi di angioedema non correlato all'uso di inibitori dell'ACE possono avere un rischio aumentato di sviluppare angioedema anche durante il trattamento con un inibitore dell'ACE (vedi sezione «Controindicazioni»).

L'uso concomitante di inibitori dell'ACE con inibitori di mTOR (ad es. temsirolimus, sirolimus, everolimus) può aumentare il rischio di angioedema.

L'uso contemporaneo di inibitori dell'ACE e inibitori della neprilisina può aumentare il rischio di angioedema (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Reazioni anafilattoidi durante iposensibilizzazione con allergeni del veleno di imenotteri

Raramente, in pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE, si sono verificate reazioni anafilattoidi potenzialmente letali durante l'iposensibilizzazione con allergeni del veleno di imenotteri. Tali reazioni possono essere evitate sospendendo temporaneamente l'assunzione dell'inibitore dell'ACE prima dell'inizio dell'iposensibilizzazione.

Reazioni anafilattoidi durante aferesi delle lipoproteine a bassa densità

Raramente, in pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE, si sono verificate reazioni anafilattoidi potenzialmente letali durante l'aferesi delle lipoproteine a bassa densità con destrano solfato. Tali reazioni possono essere evitate sospendendo temporaneamente l'assunzione degli inibitori dell'ACE prima di ogni sessione di aferesi.

Pazienti in emodialisi

Nei pazienti sottoposti a dialisi con membrane ad alta permeabilità (ad es. AN 69®) e che assumono contemporaneamente un inibitore dell'ACE, si sono verificate talvolta reazioni anafilattoidi. Pertanto, per questi pazienti si raccomanda di considerare l'uso di membrane dialitiche di altro tipo o di un agente ipotensivo appartenente a un'altra classe farmacologica.

Ipo glicemia

Nei pazienti con diabete mellito che assumono farmaci antidiabetici orali o insulina e iniziano un trattamento con un inibitore dell'ACE, si raccomanda un attento monitoraggio della glicemia, specialmente nei primi mesi di terapia concomitante (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Tosse

È stata riportata tosse durante il trattamento con inibitori dell'ACE. La tosse è generalmente non produttiva e persistente e si interrompe dopo la sospensione del farmaco. La tosse indotta da inibitori dell'ACE deve essere considerata nella diagnosi differenziale della tosse.

Interventi chirurgici/anestesia

Durante interventi chirurgici maggiori o durante anestesia con farmaci che causano ipotensione arteriosa, l'enalapril blocca la formazione di angiotensina II secondaria al rilascio compensatorio di renina. Se si sviluppa ipotensione arteriosa spiegabile con questi meccanismi di interazione, essa può essere corretta aumentando il volume ematico.

Iperkaliemia

Durante il trattamento con inibitori dell'ACE, inclusi l'enalapril, in alcuni pazienti si è osservato un aumento dei livelli ematici di potassio. Il rischio di iperkaliemia è aumentato nei pazienti con insufficienza renale, compromissione della funzionalità renale, età > 70 anni, diabete mellito, stati transitori come disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica e con l'uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (ad es. spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride); con l'uso di integratori alimentari o sostituti del sale contenenti potassio; e nei pazienti che assumono altri farmaci che possono causare aumento del potassio ematico (ad es. eparina, farmaci contenenti trimetoprim). In particolare, l'assunzione di diuretici risparmiatori di potassio, integratori alimentari o sostituti del sale contenenti potassio in pazienti con alterazione della funzionalità renale può portare a un significativo aumento del potassio ematico. L'iperkaliemia può causare aritmie gravi, talvolta letali. Se l'uso concomitante di enalapril e di uno dei farmaci sopra citati è considerato necessario, questi devono essere utilizzati con cautela, con un regolare controllo dei livelli di potassio nel siero (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Litio

Generalmente, la combinazione di litio ed enalapril non è raccomandata (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Terapia concomitante con inibitore dell'ACE e antagonista del recettore dell'angiotensina

Esistono dati che indicano come l'uso concomitante di inibitori dell'ACE, bloccanti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren aumenti il rischio di ipotensione arteriosa, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta). Pertanto, non è raccomandata una doppia inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) mediante l'uso combinato di inibitori dell'ACE, bloccanti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Proprietà farmacologiche»).

Se una doppia inibizione è necessaria, la terapia deve essere condotta sotto supervisione specialistica e con monitoraggio costante della funzionalità renale, dei livelli elettrolitici e della pressione arteriosa. Gli inibitori dell'ACE e i bloccanti dei recettori dell'angiotensina II non devono essere utilizzati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Lattosio

Il medicinale Enalosid® Mono contiene lattosio; pertanto, i pazienti con rari disturbi ereditari di intolleranza al galattosio, deficienza di lattasi o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Caratteristiche etniche

Come altri inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina, l'enalapril è meno efficace nel ridurre la pressione sanguigna nei pazienti di razza nera rispetto ai pazienti di altre razze, probabilmente a causa della maggiore prevalenza di condizioni ad basso livello di renina tra i pazienti di razza nera affetti da ipertensione.

Bambini

L'esperienza sull'efficacia e sulla sicurezza del medicinale nei bambini con ipertensione arteriosa di età pari o superiore a 6 anni è limitata, mentre non esiste alcuna esperienza per altre indicazioni. Inoltre, i dati sulla farmacocinetica nei bambini di età superiore a 2 mesi sono scarsi (vedi sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Modalità di somministrazione e posologia»). Enalosid® Mono non è raccomandato per il trattamento di bambini con patologie diverse dall'ipertensione arteriosa.

Enalosid® Mono non è raccomandato nei neonati e nei bambini con velocità di filtrazione glomerulare <30 ml/min/1,73 m² a causa della mancanza di dati (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Gravidanza

Il medicinale non deve essere somministrato a donne in stato di gravidanza né a donne che prevedono di diventare gravide.

Se si verifica una gravidanza, il trattamento con inibitori dell'ACE deve essere immediatamente interrotto e, se possibile, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Uso in gravidanza o allattamento»).

Uso in gravidanza o allattamento.

Gravidanza

Il medicinale Enalosid® Mono non deve essere somministrato a donne in stato di gravidanza né a donne che prevedono di diventare gravide. Se durante il trattamento con il medicinale viene confermata una gravidanza, l'assunzione deve essere immediatamente interrotta e sostituita con un altro medicinale autorizzato per l'uso in gravidanza.

Gli inibitori dell'ACE, se assunti durante il II e III trimestre di gravidanza, possono causare tossicità fetale (riduzione della funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell'ossificazione delle ossa craniche) o tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione arteriosa, iperkaliemia).

Se l'assunzione di inibitori dell'ACE è avvenuta durante il II trimestre di gravidanza, si raccomanda un'ecografia renale e cranica del feto.

I neonati nati da madri che hanno assunto inibitori dell'ACE devono essere attentamente monitorati per rilevare eventuali segni di ipotensione arteriosa (vedi sezioni «Controindicazioni», «Caratteristiche d'uso»).

Allattamento

Dati farmacocinetici limitati indicano concentrazioni molto basse nel latte materno. Benché tali concentrazioni siano considerate clinicamente irrilevanti, l'uso del medicinale Enalosid® Mono durante l'allattamento non è raccomandato nei neonati pretermine e nei lattanti nei primi settimane di vita a causa del rischio di effetti cardiovascolari e renali e per l'esperienza limitata sull'uso. Nel caso di lattanti più grandi, l'uso di Enalosid® Mono durante l'allattamento può essere considerato se il trattamento è necessario per la madre, a condizione che il bambino sia monitorato per eventuali effetti indesiderati.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Nella guida di veicoli o nell'uso di macchinari, si deve tenere presente la possibilità, talvolta, di sviluppare capogiri o affaticamento.

Modalità e posologia di somministrazione

L’assunzione di cibo non influenza l’assorbimento delle compresse di Enalosid® Mono. Se la dose prescritta è inferiore a 5 mg, è possibile dividere la compressa.

La posologia deve essere stabilita individualmente in base alle condizioni di ogni paziente (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali») e alla risposta della pressione arteriosa.

Ipertensione arteriosa

La dose del farmaco varia da una dose iniziale di 5 mg fino a un massimo di 20 mg, in base al grado di ipertensione arteriosa e alle condizioni del paziente (vedere sotto). Enalosid**®** Mono viene assunto una volta al giorno. Nell’ipertensione arteriosa di grado lieve, la dose iniziale raccomandata è di 5-10 mg.

Nei pazienti con sistema renina-angiotensina-aldosterone fortemente attivato (ad esempio, ipertensione renovascolare, alterazioni dell’equilibrio idrosalino e/o volumetrico, scompenso cardiaco decompensato o ipertensione arteriosa grave), può verificarsi una marcata ipotensione arteriosa dopo l’assunzione della dose iniziale. A questi pazienti si raccomanda una dose iniziale di 5 mg o inferiore, e l’inizio del trattamento deve avvenire sotto stretta supervisione medica.

Un trattamento precedente con alte dosi di diuretici può causare deplezione di liquidi e aumentare il rischio di ipotensione arteriosa all’inizio della terapia con enalapril. Per questi pazienti si raccomanda una dose iniziale di 5 mg o inferiore. Se possibile, il trattamento con diuretici dovrebbe essere interrotto 2-3 giorni prima di iniziare la terapia con Enalosid**®** Mono. È necessario controllare la funzionalità renale e il livello di potassio nel siero.

La dose di mantenimento abituale è di 20 mg una volta al giorno. La dose massima di mantenimento è di 40 mg al giorno.

Scompenso cardiaco/disfunzione asintomatica del ventricolo sinistro

Per il trattamento dello scompenso cardiaco clinicamente manifesto, Enalosid**®** Mono deve essere somministrato in associazione con diuretici e, se necessario, con glicosidi cardiaci o beta-bloccanti. La dose iniziale di Enalosid**®** Mono nei pazienti con scompenso cardiaco clinicamente manifesto o con disfunzione asintomatica del ventricolo sinistro è di 2,5 mg; la somministrazione deve avvenire sotto stretto controllo medico al fine di valutare l’effetto iniziale del farmaco sulla pressione arteriosa. In assenza di effetti avversi o dopo adeguata correzione di una ipotensione sintomatica insorta all’inizio del trattamento con Enalosid**®** Mono, la dose deve essere aumentata gradualmente fino alla dose di mantenimento abituale di 20 mg, da assumere in una singola somministrazione o divisa in due dosi, a seconda della migliore tollerabilità da parte del paziente. L’adeguamento della dose dovrebbe avvenire nell’arco di 2-4 settimane. Questo regime terapeutico riduce efficacemente la mortalità nei pazienti con scompenso cardiaco clinicamente manifesto. La dose massima è di 40 mg al giorno, suddivisi in due somministrazioni.

Schema proposto per la titolazione della dose di Enalosid® Mono nei pazienti con scompenso cardiaco/disfunzione asintomatica del ventricolo sinistro

Settimana	Dosaggio, mg/giorno
Settimana 1	dal 1° al 3° giorno: 2,5 mg/giorno* in una dose dal 4° al 7° giorno: 5 mg/giorno in due dosi
Settimana 2	10 mg/giorno in una o due dosi
Settimana 3 e 4	20 mg/giorno in una o due dosi

*Per i pazienti con alterazioni della funzionalità renale o per quelli che assumono diuretici, è necessario tenere conto di particolari precauzioni (vedi sezione «Avvertenze particolari»).

Sia prima che dopo l'inizio del trattamento con Enalosid**®** Mono, è necessario effettuare un accurato monitoraggio della pressione arteriosa e della funzionalità renale (vedi sezione «Avvertenze particolari»), poiché sono stati segnalati casi di ipotensione arteriosa e (più raramente) successiva insufficienza renale. Nei pazienti che assumono diuretici, se possibile, si raccomanda di ridurre la dose prima di iniziare il trattamento con Enalosid**®** Mono. L'insorgenza di ipotensione arteriosa dopo la dose iniziale di Enalosid**®** Mono non implica che l'ipotensione persista durante il trattamento prolungato e non indica la necessità di interrompere il farmaco. È inoltre necessario monitorare i livelli sierici di potassio e la funzionalità renale.

Dosaggio nell'insufficienza renale

Deve essere aumentato l'intervallo tra le somministrazioni di enalapril e/o ridotto il dosaggio del farmaco.

Stato renale	Clearance della creatinina (CrCL), ml/min	Dose iniziale (mg/giorno)
Alterazione lieve della funzione	30<CrCL<80 ml/min	5-10 mg
Alterazione moderata della funzione	10<CrCL≤30 ml/min	2,5 mg
Alterazione grave (di solito tali pazienti sono in emodialisi)	CrCL ≤10 ml/min	2,5 mg nei giorni di dialisi⃰

⃰Vedere la sezione «Caratteristiche di utilizzo»: Pazienti in emodialisi.

L’enalapril viene rimosso mediante emodialisi. La correzione del dosaggio nei giorni in cui non viene effettuata l’emodialisi deve essere effettuata in base ai livelli pressori.

Pazienti anziani

Il dosaggio deve essere aggiustato in base alla funzionalità renale (vedere la sezione «Caratteristiche di utilizzo»).

Bambini con ipertensione arteriosa di età pari o superiore a 6 anni

L’esperienza clinica sull’uso del medicinale Enalosid® Mono nel trattamento dell’ipertensione arteriosa nei bambini è limitata (vedere le sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Caratteristiche di utilizzo»).

Nei bambini in grado di deglutire le compresse, la dose deve essere stabilita individualmente in base allo stato del paziente, alla risposta pressoria al trattamento e al peso corporeo. La dose raccomandata iniziale è di 2,5 mg per i pazienti con peso corporeo compreso tra 20 e 50 kg e di 5 mg per i pazienti con peso corporeo ≥ 50 kg. Enalosid**®** Mono viene assunto una volta al giorno. Il dosaggio deve essere aggiustato in base alle necessità, fino a un massimo di 20 mg al giorno per i pazienti con peso corporeo compreso tra 20 e 50 kg e di 40 mg per i pazienti con peso corporeo ≥ 50 kg (vedere le sezioni «Caratteristiche di utilizzo» e «Bambini»).

Enalosid**®** Mono non è raccomandato per neonati e bambini con velocità di filtrazione glomerulare < 30 ml/min/1,73 m² a causa della mancanza di dati.

Bambini.

Da utilizzare nei bambini a partire dai 6 anni di età.

Il medicinale Enalosid® Mono non è raccomandato per neonati e bambini con velocità di filtrazione glomerulare < 30 ml/min/1,73 m² a causa della mancanza di dati.

Sovradosaggio.

I dati disponibili sul sovradosaggio del farmaco sono limitati. I principali segni di sovradosaggio, secondo i dati disponibili, sono ipotensione arteriosa marcata, che inizia circa 6 ore dopo l’assunzione del farmaco e corrisponde al blocco del sistema renina-angiotensina, e stordimento. I sintomi associati al sovradosaggio di inibitori dell’ACE possono includere shock circolatorio, squilibrio elettrolitico, insufficienza renale, iperventilazione polmonare, tachicardia, accelerazione del battito cardiaco, bradicardia, capogiri, ansia e tosse. Sono stati riportati livelli plasmatici di enalaprato superiori rispettivamente di 100 e 200 volte ai livelli massimi ottenuti con dosi terapeutiche, dopo assunzione di 300 mg e 440 mg di enalapril.

Per il trattamento del sovradosaggio si raccomandano infusioni endovenose di soluzione isotonica. In caso di ipotensione arteriosa, il paziente deve essere posto in posizione supina. Si può prendere in considerazione l’infusione di angiotensina II e/o l’amministrazione endovenosa di catecolammine. Se il farmaco è stato assunto recentemente, si raccomandano misure per l’eliminazione del maleato di enalapril (come induzione del vomito artificiale, lavanda gastrica, assunzione di assorbenti e solfato di sodio). L’enalaprato può essere rimosso dalla circolazione sistemica mediante emodialisi (vedere la sezione «Caratteristiche di utilizzo»: Pazienti in emodialisi). In caso di bradicardia resistente alla terapia, è indicata la terapia con pacemaker cardiaco. È necessario monitorare costantemente i parametri vitali, le concentrazioni di elettroliti e il livello di creatinina nel siero.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati elencati di seguito sono stati osservati durante studi clinici e la sorveglianza post-commercializzazione con enalapril, con la seguente frequenza: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100–< 1/10), non comune (≥ 1/1.000–< 1/100), raro (≥ 1/10.000–< 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), frequenza non nota (non può essere determinata sulla base dei dati disponibili).

Sistema emolinfopoietico: non comune – anemia (inclusa aplastica ed emolitica); raro – neutropenia, riduzione dell'emoglobina, riduzione dell'emocrito, trombocitopenia, agranulocitosi, depressione del midollo osseo, pancitopenia, linfadenopatia, malattie autoimmuni.

Sistema endocrino: frequenza non nota – sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico.

Disturbi metabolici: non comune – ipoglicemia.

Sistema nervoso e psichiatrici: comune – depressione, cefalea; non comune – confusione mentale, sonnolenza, insonnia, nervosismo, parestesie, vertigini; raro – disturbi del sonno, sogni anomali.

Organi della vista: molto comune – offuscamento della vista.

Sistema cardiovascolare: molto comune – capogiri; comune – ipotensione (inclusa ipotensione ortostatica), sincope, dolore toracico, aritmie, angina, tachicardia; non comune – ipotensione ortostatica, palpitazioni, infarto miocardico o ictus*, possibilmente dovuti a un eccessivo abbassamento della pressione arteriosa in pazienti ad alto rischio (vedere paragrafo «Avvertenze e precauzioni speciali»); raro – fenomeno di Raynaud.

Sistema respiratorio: molto comune – tosse; comune – dispnea; non comune – rinite, dolore alla gola e raucedine, broncospasmo/asma; raro – infiltrati polmonari, rinite, alveolite allergica/pneumonia eosinofila, faringite.

Apparato gastrointestinale: molto comune – nausea; comune – diarrea, dolore addominale, alterazione del gusto; non comune – ostruzione intestinale, pancreatite, vomito, dispepsia, stitichezza, anoressia, irritazione gastrica, bocca secca, ulcere peptiche; raro – stomatite/ulcere aftose, glossite; molto raro – angioedema intestinale.

Sistema epatobiliare: raro – insufficienza epatica, epatite – epatocellulare o colestatica; epatite, inclusa necrosi; colestasi, inclusa itterizia.

Pelle e tessuti sottocutanei: comune – eruzioni cutanee, ipersensibilità/angioedema (volto, arti, labbra, lingua, fessura glottidea e/o laringe); non comune – sudorazione eccessiva, prurito, orticaria, alopecia; raro – eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, dermatite esfoliativa, necrolisi epidermica tossica, pemfigo, eritrodermia.

È stato segnalato lo sviluppo di un complesso sintomatologico complesso che includeva alcuni o tutti i seguenti sintomi: febbre, sierosite, vasculite, mialgia/miosite, artralgia/artrite, test positivo per anticorpi antinucleari, aumento della velocità di eritrosedimentazione (VES), eosinofilia e leucocitosi. Come effetti indesiderati possono anche manifestarsi eruzioni cutanee, fotosensibilizzazione e altre reazioni cutanee.

Renali e delle vie urinarie: non comune – alterazione della funzionalità renale, insufficienza renale, proteinuria; raro – oliguria.

Apparato riproduttivo e ghiandole mammarie: non comune – impotenza; raro – ginecomastia.

Disturbi generali e condizioni relative alla sede di somministrazione: molto comune – astenia; comune – affaticamento; non comune – crampi muscolari, vampate, acufene, sensazione di malessere, febbre.

Modifiche degli esami di laboratorio: comune – iperkaliemia, aumento della creatinina nel siero; non comune – aumento dell'azotemia, iponatriemia; raro – aumento degli enzimi epatici, aumento della bilirubina nel siero.

*La frequenza degli eventi era paragonabile tra il gruppo placebo e i gruppi di controllo attivo durante gli studi clinici.

Periodo di validità. 2 anni.

Non utilizzare il medicinale dopo la data di scadenza indicata sull’imballaggio.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

10 compresse in un blister. 2 o 3 blister in una confezione.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore. AТ «Farmak».

Indirizzo del produttore e sede legale.

Ucraina, 04080, Kiev, via Kirilivska, 74.