Enalapril Krka

ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale ENALAPRIL KRKA (ENALAPRIL KRKA)

Composizione:

Principio attivo: maleato di enalapril;

1 compressa contiene 2,5 mg o 5 mg o 10 mg o 20 mg di maleato di enalapril;

Sostanze ausiliarie:

compresse da 2,5 mg e 5 mg: bicarbonato di sodio, lattosio monoidrato, amido di mais, idrossipropilcellulosa, talco, stearato di magnesio;

\u003ctab compresse da 10 mg e 20 mg\u003e: bicarbonato di sodio, lattosio monoidrato, amido di mais, talco, stearato di magnesio, ossido di ferro rosso (E 172), ossido di ferro giallo (E 172) – solo per le compresse da 20 mg.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali proprietà fisico-chimiche:

\u003ctab compresse da 2,5 mg\u003e: compresse rotonde biconvesse di colore bianco con bordo smussato;

\u003ctab compresse da 5 mg\u003e: compresse rotonde piatte di colore bianco con bordo smussato e un solco su un lato;

\u003ctab compresse da 10 mg\u003e: compresse rotonde piatte di colore rosso-brunastro con bordo smussato e un solco su un lato, con inclusioni di colore bianco sulla superficie e all'interno della compressa;

\u003ctab compresse da 20 mg\u003e: compresse rotonde piatte di colore arancio chiaro con bordo smussato e un solco su un lato, con inclusioni di colore bianco sulla superficie e all'interno della compressa.

Gruppo farmacoterapeutico. Inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina, monocomponenti. Codice ATC C09A A02.

Proprietà farmacodinamiche.

Enalapril maleato è il sale maleico dell’enalapril, un derivato di due amminoacidi, L-alanina e L-prolina. L’enzima convertitore dell’angiotensina (ECA) è una peptidil-dipeptidasi che catalizza la trasformazione dell’angiotensina I nella sostanza vasopressoria angiotensina II. Dopo l’assorbimento, l’enalapril viene idrolizzato a enalaprilato, che inibisce l’ECA. L’inibizione dell’ECA determina una riduzione dell’angiotensina II nel plasma, con conseguente aumento dell’attività reninica (a causa dell’inibizione del feedback negativo tra l’angiotensina II e il rilascio di renina) e riduzione della secrezione di aldosterone.

L’ECA è identica alla chininasi II. Pertanto, l’enalapril può anche bloccare la degradazione della bradichinina, un potente peptide vasodilatatore. Tuttavia, l’importanza di questo fenomeno per l’effetto terapeutico dell’enalapril rimane da chiarire.

Il meccanismo attraverso cui l’enalapril riduce la pressione arteriosa è principalmente associato all’inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, ma l’enalapril può esercitare un effetto antipertensivo anche in pazienti con ipertensione a bassa renina.

L’uso dell’enalapril in pazienti con ipertensione arteriosa determina una riduzione della pressione arteriosa sia in posizione supina che eretta, senza un aumento significativo della frequenza cardiaca.

L’ipotensione ortostatica sintomatica è un evento raro. In alcuni pazienti, il raggiungimento di una riduzione ottimale della pressione arteriosa può richiedere alcune settimane di terapia. L’interruzione improvvisa dell’assunzione di enalapril non è associata a un rapido aumento della pressione arteriosa.

Un’inibizione efficace dell’attività dell’ECA si verifica generalmente entro 2-4 ore dopo la somministrazione orale di una dose singola di enalapril. L’inizio dell’attività antipertensiva si osserva generalmente entro 1 ora, con il massimo effetto ipotensivo raggiunto tra le 4 e le 6 ore dopo l’assunzione. La durata dell’effetto dipende dalla dose. Tuttavia, con le dosi raccomandate, si è dimostrato che gli effetti antipertensivi ed emodinamici persistono per almeno 24 ore.

Negli studi emodinamici, la riduzione della pressione arteriosa indotta dall’enalapril in pazienti con ipertensione arteriosa è stata accompagnata da una riduzione della resistenza arteriosa periferica, con aumento della gittata cardiaca e minimo o nessun cambiamento della frequenza cardiaca. Dopo l’assunzione di enalapril si è verificato un aumento del flusso sanguigno renale; la velocità di filtrazione glomerulare è rimasta invariata. Non sono state osservate manifestazioni di ritenzione di sodio o acqua. Tuttavia, nei pazienti con bassi valori iniziali di filtrazione glomerulare, questi valori sono generalmente aumentati.

Negli studi clinici a breve termine in pazienti con o senza diabete e con malattia renale, l’uso di enalapril ha determinato una riduzione dell’albuminuria, dell’escrezione urinaria di IgG e delle proteine totali urinarie.

Quando somministrato insieme a diuretici di tipo tiazidico, gli effetti dell’enalapril sulla riduzione della pressione arteriosa si sommano a quelli dei diuretici. L’enalapril può ridurre o prevenire l’ipokaliemia indotta dai diuretici tiazidici. Nei pazienti con insufficienza cardiaca in trattamento con glicosidi cardiaci e diuretici, l’assunzione di enalapril riduce la resistenza periferica e la pressione arteriosa. La gittata cardiaca aumenta, mentre la frequenza cardiaca (solitamente aumentata nei pazienti con insufficienza cardiaca) diminuisce. Diminuisce la pressione nei capillari polmonari. Il trattamento con enalapril migliora la tolleranza allo sforzo fisico e la gravità dell’insufficienza cardiaca secondo i criteri della New York Heart Association. Questi effetti si mantengono durante tutta la terapia a lungo termine con enalapril.

Nei pazienti con insufficienza cardiaca lieve o moderata, l’enalapril rallenta la progressione della dilatazione/ipertrofia miocardica e dell’insufficienza cardiaca, come dimostrato dalla riduzione dei volumi telediastolico e telesistolico del ventricolo sinistro e dal miglioramento della frazione di eiezione.

Esiste un’esperienza limitata sull’efficacia e la sicurezza dell’uso di enalapril nei bambini di età pari o superiore a 6 anni con ipertensione arteriosa. Uno studio clinico ha coinvolto 110 bambini con ipertensione arteriosa di età compresa tra 6 e 16 anni, con peso corporeo ≥ 20 kg e velocità di filtrazione glomerulare > 30 ml/min/1,73 m². I pazienti con peso corporeo < 50 kg hanno ricevuto 0,625 mg, 2,5 mg o 20 mg di enalapril al giorno, mentre quelli con peso corporeo ≥ 50 kg hanno ricevuto 1,25 mg, 5 mg o 40 mg di enalapril al giorno. L’assunzione di enalapril una volta al giorno ha ridotto la pressione arteriosa minima in modo dose-dipendente.

L’effetto antipertensivo dose-dipendente di enalapril è stato simile in tutti i sottogruppi (età, stadio di Tanner, sesso, razza). I risultati dello studio indicano che le dosi più basse, 0,625 mg e 1,25 mg (corrispondenti a una dose media di 0,02 mg/kg/die), non garantiscono efficacia terapeutica. La dose massima è stata di 0,58 mg/kg (40 mg) una volta al giorno. Il profilo degli effetti indesiderati nei bambini non differisce da quello osservato nei pazienti adulti.

Farmacocinetica.

Assorbimento

L’enalapril viene rapidamente assorbito dal tratto gastrointestinale, con concentrazioni massime nel siero raggiunte entro 1 ora. Il tasso di assorbimento è di circa il 60 % e l’assunzione di cibo non influenza l’assorbimento. Dopo l’assorbimento, l’enalapril viene rapidamente ed estesamente idrolizzato a enalaprilato, un potente inibitore dell’ECA. La concentrazione massima di enalaprilato nel siero viene raggiunta entro 4 ore dopo l’assunzione orale di enalapril. L’emivita di eliminazione dell’enalaprilato dopo somministrazione ripetuta di enalapril è di 11 ore. In soggetti con funzionalità renale normale, le concentrazioni di enalaprilato nel siero allo stato stazionario vengono raggiunte entro 4 giorni di trattamento.

Distribuzione

Nell’intero intervallo delle concentrazioni terapeutiche, il 60 % dell’enalaprilato è legato alle proteine plasmatiche.

Metabolismo

Dopo l’assorbimento, l’enalapril viene rapidamente idrolizzato a enalaprilato, il principio attivo, un potente inibitore dell’ECA.

Eliminazione

L’enalaprilato viene eliminato principalmente attraverso i reni. I principali componenti urinari sono l’enalaprilato (circa il 40 % della dose) e l’enalapril invariato (circa il 20 %).

Compromissione renale

Nei pazienti con insufficienza renale, l’esposizione a enalapril e enalaprilato aumenta. Nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata (clearance della creatinina 0,6–1 ml/s), l’AUC di enalaprilato allo stato stazionario è circa il doppio rispetto ai pazienti con normale funzionalità renale, dopo somministrazione di 5 mg una volta al giorno. Nell’insufficienza renale grave (clearance della creatinina 0,5 ml/s), l’AUC aumenta di circa 8 volte. In queste condizioni di insufficienza renale, l’emivita efficace dell’enalaprilato si prolunga e il tempo per raggiungere lo stato stazionario aumenta (vedi «Modalità di somministrazione e posologia»).

L’enalaprilato può essere rimosso dalla circolazione sistemica mediante emodialisi. Il clearance dell’enalaprilato durante la dialisi è di 1,03 ml/s.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Trattamento dell'ipertensione arteriosa.
• Trattamento dell'insufficienza cardiaca clinicamente manifesta.
• Prevenzione dell'insufficienza cardiaca clinicamente manifesta in pazienti con disfunzione asintomatica del ventricolo sinistro (frazione di eiezione < 35%).

Controindicazioni.

• Ipersensibilità all'enalapril, ad uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale o ad altri inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ECA).
• Presenza anamnestica di angioedema associato a precedente terapia con inibitori dell'ECA.
• Gravidanza o progettazione di una gravidanza (vedere le sezioni «Informazioni importanti sull’uso del medicinale» e «Uso durante la gravidanza e l’allattamento»).
• Angioedema ereditario o idiopatico.

Non somministrare enalapril in associazione con medicinali contenenti aliskiren a pazienti con diabete mellito o con alterazioni della funzionalità renale (velocità di filtrazione glomerulare < 60 ml/min/1,73 m²).

È controindicato l'uso concomitante con sacubitril/valsartan a causa del rischio aumentato di angioedema. Enalapril Krka non deve essere somministrato entro 36 ore dall’ultima dose di sacubitril/valsartan – un medicinale contenente un inibitore della neprilisina – o dopo la transizione da questo medicinale ad un altro (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Terapia ipotensiva

L’assunzione concomitante di medicinali ipotensivi può potenziare l’effetto ipotensivo dell’enalapril. L’associazione con nitroglicerina, altri nitrati o altri vasodilatatori può determinare un’ulteriore riduzione della pressione arteriosa.

Diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio o altri medicinali che possono aumentare i livelli di potassio nel siero

Gli inibitori dell’ECA riducono la perdita urinaria di potassio indotta dai diuretici. L’uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride), integratori alimentari, sostituti del sale contenenti potassio o altri medicinali che possono aumentare i livelli di potassio nel siero (ad esempio medicinali contenenti trimetoprim), specialmente in pazienti con compromissione della funzionalità renale, può portare ad un aumento significativo dei livelli di potassio nel siero. Se l’associazione tra enalapril e i suddetti agenti è considerata appropriata, questi devono essere utilizzati con cautela e i livelli di potassio nel siero devono essere monitorati regolarmente (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Diuretici (tiazidici o diuretici dell’ansa)

Un trattamento precedente con diuretici in dosi elevate può causare una riduzione del volume ematico circolante e aumentare il rischio di ipotensione arteriosa all’inizio della terapia con enalapril (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»). Gli effetti ipotensivi possono essere ridotti interrompendo il diuretico, aumentando l’assunzione di sale o iniziando la terapia con una dose bassa di enalapril.

Altri antipertensivi

L’uso concomitante di enalapril con altri antipertensivi può aumentare l’effetto antipertensivo dell’enalapril. Enalapril può essere utilizzato in associazione con qualsiasi altro medicinale per il trattamento dell’ipertensione arteriosa. L’associazione con nitroglicerina, altri nitrati o altri vasodilatatori può determinare un’ulteriore riduzione della pressione arteriosa.

Litio

L’associazione di inibitori dell’ECA e litio può causare un aumento transitorio dei livelli di litio nel siero e intossicazione da litio. L’uso concomitante di inibitori dell’ECA e diuretici tiazidici può ulteriormente aumentare i livelli di litio nel siero e accrescere il rischio di intossicazione da litio. Non è raccomandata l’associazione di enalapril con litio. Se tale combinazione è necessaria per il paziente, i livelli di litio nel siero devono essere attentamente monitorati.

Antidepressivi triciclici/neurolittici/anestetici/narcotici

L’assunzione concomitante di certi anestetici, antidepressivi triciclici e neurolittici con inibitori dell’ECA può causare un’ulteriore riduzione della pressione arteriosa.

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), inclusi gli inibitori selettivi della cicloossigenasi-2 (COX-2)

I FANS, compresi gli inibitori selettivi della COX-2, possono ridurre l’effetto dei diuretici e di altri antipertensivi. Pertanto, l’effetto ipotensivo degli antagonisti del recettore dell’angiotensina II o degli inibitori dell’ECA può essere attenuato dai FANS, inclusi gli inibitori selettivi della COX-2.

L’assunzione contemporanea di FANS, inclusi gli inibitori della COX-2, e antagonisti del recettore dell’angiotensina II o inibitori dell’ECA determina un effetto additivo sull’aumento del potassio nel siero e può causare alterazioni della funzionalità renale. Tali effetti sono generalmente reversibili.

Raramente può verificarsi insufficienza renale acuta, specialmente in alcuni pazienti con compromissione della funzionalità renale (ad esempio pazienti anziani o pazienti con ridotto volume ematico circolante, inclusi coloro che assumono diuretici). Pertanto, tale combinazione deve essere introdotta con cautela in pazienti con compromissione renale. I pazienti devono assumere una quantità adeguata di liquidi e devono essere sottoposti a un attento monitoraggio della funzionalità renale all’inizio della terapia concomitante e periodicamente durante il trattamento.

Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA)

Il blocco doppio (ad esempio, aggiungendo un inibitore dell’ECA a un antagonista del recettore dell’angiotensina II) deve essere limitato solo a casi selezionati con attento monitoraggio della pressione arteriosa, della funzionalità renale e dei livelli di elettroliti. In diversi studi, nei pazienti con malattia vascolare aterosclerotica documentata, insufficienza cardiaca o diabete con danno d’organo terminale, il blocco doppio del SRAA è stato associato a una maggiore frequenza di ipotensione arteriosa, svenimenti, iperkaliemia e alterazioni della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto al trattamento con un singolo medicinale che agisce sul SRAA.

Non somministrare il medicinale con aliskiren a pazienti con diabete mellito o con compromissione della funzionalità renale (VFG < 60 ml/min/1,73 m²) (vedere le sezioni «Controindicazioni» o «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Farmaci a base d’oro

Raramente sono state riportate reazioni simili a quelle da nitriti (sintomi comprendono arrossamento del viso, nausea, vomito e ipotensione arteriosa) in pazienti ai quali erano state somministrate iniezioni di oro (tiomalato di sodio aurico) e contemporaneamente inibitori dell’ECA, inclusi enalapril.

Inibitori della proteina mTOR (mammalian target of rapamycin)

L’assunzione concomitante con inibitori di mTOR (come temsirolimus, sirolimus, everolimus) può aumentare il rischio di angioedema (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Inibitori della neprilisina

L’uso concomitante con inibitori della neprilisina (come sacubitril, racecadotril) può aumentare il rischio di angioedema. Non si deve iniziare il trattamento con sacubitril/valsartan entro 36 ore dall’ultima dose di enalapril. Il trattamento con enalapril non deve essere iniziato entro 36 ore dall’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Farmaci antidiabetici

I risultati degli studi epidemiologici indicano che l’uso concomitante di inibitori dell’ECA e farmaci antidiabetici (insulina, ipoglicemizzanti orali) può causare una riduzione dei livelli di glucosio nel sangue con rischio di ipoglicemia. Tale effetto è possibile durante le prime settimane di terapia concomitante e in caso di insufficienza renale del paziente (vedere le sezioni «Informazioni importanti sull’uso del medicinale» e «Effetti indesiderati»).

Alcol

L’alcol potenzia l’effetto ipotensivo degli inibitori dell’ECA.

Simpatomimetici

I simpaticomimetici possono ridurre l’effetto antipertensivo degli inibitori dell’ECA.

Acido acetilsalicilico, trombolitici e β-bloccanti

Enalapril può essere utilizzato in modo sicuro in associazione con acido acetilsalicilico (alle dosi indicate per indicazioni cardiologiche), trombolitici e β-bloccanti.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Ipertensione arteriosa sintomatica

L’ipotensione sintomatica si verifica molto raramente nei pazienti con ipertensione arteriosa non complicata. È più probabile che si manifesti in pazienti con ipertensione arteriosa in cui il volume ematico è ridotto, ad esempio a causa di terapia con diuretici, restrizione dell’assunzione di sale da cucina, dialisi, diarrea o vomito (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»). L’ipotensione arteriosa sintomatica può manifestarsi in pazienti con insufficienza cardiaca, con o senza insufficienza renale concomitante. È più probabile che si verifichi in pazienti con forme più gravi di insufficienza cardiaca trattati con alte dosi di diuretici dell’ansa, iponatriemia o alterazione della funzionalità renale. Tali pazienti devono essere trattati sotto stretta supervisione medica, e un monitoraggio particolarmente attento è necessario quando si modificano le dosi di enalapril e/o diuretico. Ciò vale anche per i pazienti con malattia ischemica cardiaca o malattia cerebrovascolare, nei quali un eccessivo abbassamento della pressione arteriosa può portare a infarto del miocardio o ictus.

Se si sviluppa ipotensione arteriosa, il paziente deve essere disteso supino e, se necessario, il volume plasmatico deve essere aumentato mediante somministrazione di soluzione fisiologica allo 0,9%. Un’ipotensione arteriosa temporanea non costituisce una controindicazione al trattamento con enalapril. Dopo la normalizzazione della pressione arteriosa e del volume plasmatico, di solito i pazienti tollerano bene le dosi successive.

In alcuni pazienti con insufficienza cardiaca e pressione arteriosa normale o bassa, l’uso di enalapril può causare un ulteriore abbassamento della pressione arteriosa. Tale effetto è previsto e generalmente non rappresenta una ragione per interrompere il trattamento. Se l’ipotensione arteriosa diventa sintomatica, è necessario ridurre la dose o interrompere l’assunzione di diuretici e/o di enalapril.

Stenosi della valvola aortica o mitralica / cardiomiopatia ipertrofica

Come tutti i vasodilatatori, gli inibitori dell’ACE devono essere somministrati con cautela ai pazienti con ostruzione dell’ostio di uscita del ventricolo sinistro o ostruzione del tratto di efflusso; il loro uso deve essere evitato in caso di shock cardiogeno e ostruzione emodinamicamente significativa.

Alterazione della funzionalità renale

I pazienti con alterazione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 1,33 ml/s (< 80 ml/min)) richiedono un aggiustamento della dose in base alla clearance della creatinina e successivamente in base alla risposta al trattamento. È necessario controllare regolarmente i livelli di creatinina e potassio nel siero.

Nei pazienti con insufficienza cardiaca grave o malattia renale, compresa la stenosi dell’arteria renale, durante il trattamento con enalapril può svilupparsi insufficienza renale. Se diagnosticata tempestivamente e trattata adeguatamente, essa è di solito reversibile.

In alcuni pazienti nei quali non era stata precedentemente riscontrata una malattia renale, Enalapril Krka in associazione con diuretici ha causato un lieve e transitorio aumento dell’azotemia e della creatininemia. In tali casi è necessario ridurre la dose e/o interrompere il diuretico e/o Enalapril Krka. Tale condizione del paziente può indicare la possibile presenza di stenosi dell’arteria renale.

Ipertensione renovascolare

Nei pazienti con stenosi bilaterale dell’arteria renale o con stenosi dell’arteria di un’unica reni funzionante, che assumono inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina (ECA), può verificarsi ipotensione transitoria o insufficienza renale. La perdita della funzionalità renale può verificarsi anche con lievi variazioni della creatininemia. Il trattamento di tali pazienti deve essere iniziato sotto controllo medico con dosi ridotte; durante il trattamento è necessario un attento titolazione e monitoraggio della funzionalità renale.

Trapianto renale

Non esiste esperienza sull’uso di enalapril in pazienti sottoposti recentemente a trapianto renale; pertanto, non è raccomandato l’uso di enalapril in tali pazienti.

Insufficienza epatica

Durante il trattamento con inibitori dell’ECA, raramente può svilupparsi un quadro clinico che inizia con ittero colestatico o epatite e progredisce fino a necrosi epatica fulminante, talvolta con esito fatale. Il meccanismo di tale sindrome non è chiaro. Se durante il trattamento con inibitori dell’ECA si manifesta ittero o un significativo aumento degli enzimi epatici, il trattamento deve essere immediatamente interrotto, il paziente deve essere attentamente monitorato e, se necessario, deve essere istituito un trattamento specifico.

Neutropenia/agranulocitosi

Sono stati riportati casi di neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia in pazienti trattati con inibitori dell’ECA. Nei pazienti con normale funzionalità renale e in assenza di altre complicanze, la neutropenia è rara. Enalapril deve essere usato con estrema cautela in pazienti con collagene vascolare (ad esempio lupus eritematoso sistemico, sclerodermia) che ricevono terapia concomitante con antidepressivi, allopurinolo o procainamide o con una combinazione di questi fattori, specialmente in caso di alterazione della funzionalità renale. In alcuni di questi pazienti può svilupparsi un’infezione grave, talvolta non responsiva alla terapia antibiotica intensiva. Nei pazienti trattati con enalapril, si raccomanda un controllo periodico del numero di leucociti nel sangue. I pazienti devono riferire immediatamente qualsiasi segno di infezione.

Sensibilità aumentata / angioedema

Raramente, durante il trattamento con inibitori dell’ECA, incluso enalapril, si può verificare angioedema del viso, degli arti, delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe. Ciò può verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento. In tali casi, il trattamento deve essere completamente interrotto e deve essere istituito un monitoraggio appropriato per assicurare la completa scomparsa di tutti i sintomi.

Anche se si osserva solo un edema della lingua senza alterazioni delle vie respiratorie, i pazienti potrebbero richiedere un monitoraggio prolungato, poiché il trattamento con antistaminici e corticosteroidi potrebbe non essere sufficiente.

Molto raramente sono stati riportati casi fatali di angioedema della laringe e della lingua.

In caso di angioedema della lingua, della glottide o della laringe, che può causare ostruzione delle vie respiratorie, specialmente in pazienti con anamnesi di interventi chirurgici, può svilupparsi ostruzione delle vie respiratorie. Quando la lingua, la faringe o la laringe sono coinvolte nel processo e ciò può causare ostruzione delle vie respiratorie, deve essere immediatamente iniziata una terapia appropriata, che può includere l’iniezione sottocutanea di adrenalina 1:1000 (0,3 – 0,5 ml) e/o misure per garantire la pervietà delle vie respiratorie.

Nei pazienti di razza nera che assumono inibitori dell’ECA, l’angioedema si verifica più frequentemente rispetto ai pazienti di altre razze.

I pazienti con anamnesi di episodi di angioedema non correlati al trattamento con inibitori dell’ECA hanno un rischio aumentato di sviluppare angioedema durante l’assunzione di inibitori dell’ECA (vedere anche la sezione «Controindicazioni»).

L’uso concomitante di inibitori dell’ECA con inibitori di mTOR (come temsirolimus, sirolimus, everolimus) può aumentare il rischio di angioedema.

L’uso concomitante di inibitori dell’ECA e inibitori della neprilisina può aumentare il rischio di angioedema (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Reazioni anafilattoidi durante l’immunoterapia con allergeni derivati dal veleno di imenotteri

Raramente, in pazienti che ricevono inibitori dell’ECA durante l’immunoterapia con allergeni derivati dal veleno di imenotteri, si possono verificare reazioni anafilattoidi potenzialmente letali. Tali reazioni possono essere evitate sospendendo temporaneamente l’assunzione dell’inibitore dell’ECA prima dell’inizio dell’immunoterapia.

Reazioni anafilattoidi durante l’afèresi con lipoproteine a bassa densità

Nei pazienti che assumono inibitori dell’ECA durante l’afèresi con lipoproteine a bassa densità utilizzando destrano solfato, possono raramente verificarsi reazioni simili ad allergiche (pseudofallaciatiche) potenzialmente letali. Tali reazioni possono essere evitate sospendendo temporaneamente la terapia con inibitori dell’ECA prima di ogni sessione di afèresi.

Pazienti sottoposti a emodialisi

Sono stati riportati casi di ipersensibilità e reazioni simili ad allergiche (pseudofallaciatiche) in pazienti sottoposti a dialisi con membrane di poliacrilonitrile (ad esempio AN 69) e che assumono contemporaneamente inibitori dell’ECA. Per tali pazienti, si deve considerare la possibilità di utilizzare altri tipi di membrane dialitiche o un altro gruppo di farmaci antipertensivi.

Ipo glicemia

Nei pazienti con diabete mellito che assumono farmaci antidiabetici orali o insulina, è necessario un attento monitoraggio della glicemia, specialmente durante i primi mesi di trattamento concomitante con inibitori dell’ECA.

Tosse

È stato riportato l’insorgenza di tosse durante il trattamento con inibitori dell’ECA. Di solito la tosse è non produttiva e persistente e si interrompe dopo la sospensione del farmaco. La tosse indotta da inibitori dell’ECA deve essere considerata nel processo diagnostico differenziale della tosse.

Interventi chirurgici/anestesia

Nei pazienti sottoposti a interventi chirurgici importanti o anestesia con farmaci che causano ipotensione arteriosa, enalapril può bloccare la formazione di angiotensina II in seguito al rilascio compensatorio di renina. Se si verifica ipotensione e si ritiene che sia dovuta a tale meccanismo, è necessario correggere la situazione aumentando il volume di liquidi.

Iperkaliemia

Durante il trattamento con inibitori dell’ECA, inclusa enalapril, in alcuni pazienti è stato osservato un aumento del livello di potassio nel sangue. Il rischio di iperkaliemia è aumentato nei pazienti con insufficienza renale, compromissione della funzionalità renale, età > 70 anni, diabete mellito, stati transitori, in particolare disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica e assunzione concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride), integratori alimentari, sostituti del sale contenenti potassio o altri farmaci associati all’aumento del livello di potassio nel siero (come eparina, farmaci contenenti trimetoprim). L’assunzione di integratori alimentari contenenti potassio, diuretici risparmiatori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio o altri farmaci che possono aumentare il livello di potassio nel siero, specialmente in pazienti con alterazione della funzionalità renale, può portare a un significativo aumento del livello di potassio nel sangue. L’iperkaliemia può causare aritmie gravi, talvolta letali. Se l’assunzione concomitante di enalapril e di uno qualsiasi dei farmaci sopra menzionati è considerata necessaria, questi devono essere usati con cautela, con un controllo regolare del potassio nel siero (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Litio

Generalmente non è raccomandata la combinazione di litio ed enalapril (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Terapia concomitante con inibitore dell’ECA e antagonista del recettore dell’angiotensina

Esistono dati che indicano che l’uso concomitante di inibitori dell’ECA, bloccanti dei recettori dell’angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione arteriosa, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta). Pertanto, non è raccomandata una doppia inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) mediante l’uso combinato di inibitori dell’ECA, bloccanti dei recettori dell’angiotensina II o aliskiren (vedere le sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Se una doppia inibizione è necessaria, la terapia deve essere condotta sotto supervisione specialistica e con monitoraggio costante della funzionalità renale, dei livelli elettrolitici e della pressione arteriosa. Gli inibitori dell’ECA e i bloccanti dei recettori dell’angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

Bambini

L’esperienza sull’efficacia e la sicurezza dell’uso di enalapril nei bambini ipertesi di età superiore ai 6 anni è limitata, mentre non esiste alcuna esperienza per altre indicazioni. Inoltre, i dati sulla farmacocinetica nei bambini di età superiore a 2 mesi sono scarsi (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Proprietà farmacologiche»). Enalapril non è raccomandato per il trattamento di bambini con malattie diverse dall’ipertensione arteriosa.

Enalapril non è raccomandato nei neonati e nei bambini con velocità di filtrazione glomerulare <30 ml/min/1,73 m² a causa della mancanza di dati (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Gravidanza

Il medicinale è controindicato in gravidanza e nelle donne che pianificano una gravidanza.

Se non è considerato essenziale continuare il trattamento con inibitori dell’ECA, le pazienti che pianificano una gravidanza devono essere passate a un trattamento antipertensivo alternativo con profilo di sicurezza approvato durante la gravidanza. Se viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con inibitori dell’ECA deve essere immediatamente interrotto e, se possibile, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Uso in gravidanza o allattamento»).

Caratteristiche etniche

Come altri inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina, enalapril è meno efficace nel ridurre la pressione sanguigna nei pazienti di razza nera rispetto ad altri gruppi etnici, probabilmente perché un basso livello di renina è più frequente in questa popolazione con ipertensione arteriosa.

Avvertenze particolari riguardo agli eccipienti inattivi

Enalapril Krka contiene lattosio. Il medicinale non deve essere somministrato a pazienti con rari disturbi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi di Lapp o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio.

Uso in gravidanza o allattamento.

Gravidanza

Gli inibitori dell’ECA sono controindicati in gravidanza o nelle donne che pianificano una gravidanza (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Caratteristiche particolari di utilizzo»).

Le pazienti che pianificano una gravidanza devono essere passate a un trattamento antipertensivo alternativo con profilo di sicurezza approvato durante la gravidanza. Se viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con inibitori dell’ECA deve essere immediatamente interrotto e, se possibile, deve essere iniziata una terapia alternativa.

L’uso di inibitori dell’ECA durante il II e III trimestre di gravidanza può causare fetotossicità (riduzione della funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione cranica) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia).

Se l’uso di inibitori dell’ECA avviene durante il II trimestre di gravidanza, si raccomanda un’ecografia per valutare la funzionalità renale e lo sviluppo cranico.

I neonati nati da madri che hanno assunto inibitori dell’ECA devono essere attentamente monitorati per rilevare l’eventuale ipotensione arteriosa (vedere le sezioni «Controindicazioni», «Caratteristiche particolari di utilizzo»).

Allattamento

Dati farmacocinetici limitati mostrano concentrazioni molto basse nel latte materno. Sebbene tali concentrazioni siano considerate clinicamente irrilevanti, l’uso del medicinale Enalapril Krka non è raccomandato durante l’allattamento di neonati prematuri e neonati nelle prime settimane di vita, a causa del rischio ipotetico di effetti sul sistema cardiovascolare e renale e per la mancanza di esperienza clinica. L’uso di Enalapril Krka durante l’allattamento di bambini più grandi può essere preso in considerazione se il trattamento è necessario per la madre e se il bambino viene monitorato per eventuali effetti indesiderati.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

A causa della possibile insorgenza di effetti indesiderati come vertigini, sincope, ipotensione arteriosa, crampi muscolari, confusione mentale, sonnolenza e visione offuscata, si deve astenersi dalla guida di veicoli o dall’uso di macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione

Le compresse devono essere assunte intere, con una piccola quantità d'acqua, indipendentemente dai pasti. Il medicinale deve essere assunto alla stessa ora ogni giorno. Non si devono assumere due dosi contemporaneamente.

La dose iniziale del medicinale varia da 2,5 mg a 20 mg, a seconda del grado di gravità dell'ipertensione e delle condizioni del paziente. Il medicinale deve essere assunto una volta al giorno. L'aggiustamento della dose dipende dalla riduzione della pressione arteriosa raggiunta.

Ipertensione arteriosa

La dose di enalapril varia da una dose iniziale di 5 mg fino a un massimo di 20 mg, a seconda del grado di ipertensione arteriosa e delle condizioni del paziente (vedi sotto). Enalapril Krka deve essere assunto una volta al giorno. Nell'ipertensione arteriosa di grado lieve, la dose iniziale raccomandata è di 5–10 mg.

Nei pazienti con sistema renina-angiotensina-aldosterone fortemente attivato (ad esempio con ipertensione renovascolare, alterazioni dell'equilibrio idrosalino e/o dei liquidi corporei, scompenso cardiaco decompensato o ipertensione arteriosa grave), può verificarsi una riduzione eccessiva della pressione arteriosa dopo l'assunzione della dose iniziale. A questi pazienti si raccomanda una dose iniziale di 5 mg o inferiore, e l'inizio del trattamento deve avvenire sotto controllo medico.

Un trattamento precedente con alte dosi di diuretici può causare deplezione di liquidi e aumentare il rischio di ipotensione arteriosa all'inizio della terapia con enalapril. Per questi pazienti si raccomanda una dose iniziale di 2,5–5 mg. Se possibile, il trattamento con diuretici dovrebbe essere interrotto 2–3 giorni prima di iniziare la terapia con il medicinale Enalapril Krka. È necessario controllare la funzionalità renale e il livello di potassio nel siero ematico.

La dose di mantenimento abituale è di 20 mg una volta al giorno. La dose massima di mantenimento è di 40 mg al giorno.

Scompenso cardiaco/disfunzione asintomatica del ventricolo sinistro

Per il trattamento dello scompenso cardiaco clinicamente evidente, il malato di enalapril viene somministrato in associazione con diuretici e, se necessario, con digitale o β-bloccanti. La dose iniziale di enalapril nei pazienti con scompenso cardiaco clinicamente evidente o con disfunzione asintomatica del ventricolo sinistro è di 2,5 mg. L'assunzione deve avvenire sotto stretto controllo medico al fine di valutare l'effetto iniziale del medicinale sulla pressione arteriosa. In assenza di effetti collaterali o dopo adeguato controllo dell'ipotensione sintomatica insorta all'inizio del trattamento con enalapril per lo scompenso cardiaco, la dose deve essere aumentata gradualmente fino alla dose di mantenimento abituale di 20 mg, da assumersi in un'unica somministrazione oppure suddivisa in due dosi, a seconda della tollerabilità individuale del paziente.

La titolazione della dose è raccomandata nell'arco di 2–4 settimane. Questo regime terapeutico si è dimostrato efficace nel ridurre la mortalità nei pazienti con scompenso cardiaco clinicamente evidente. La dose massima è di 40 mg al giorno, suddivisi in due somministrazioni.

Titolazione proposta della dose di malato di enalapril per pazienti con scompenso cardiaco/disfunzione asintomatica del ventricolo sinistro.

Settimana	Dosaggio, mg/giorno
Settimana 1	dal 1° al 3° giorno: 2,5 mg/giorno* in una dose dal 4° al 7° giorno: 5 mg/giorno in due dosi
Settimana 2	10 mg/giorno in una o due dosi
Settimana 3 e 4	20 mg/giorno in una o due dosi

* Il medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione della funzionalità renale o nei soggetti che assumono diuretici (vedere il paragrafo «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Sia prima che dopo l’inizio del trattamento con enalapril maleato, nei pazienti con insufficienza cardiaca è necessario un attento monitoraggio della pressione arteriosa e della funzionalità renale (vedere il paragrafo «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»), poiché sono stati riportati casi di ipotensione arteriosa e (più raramente) di ulteriore compromissione della funzionalità renale. Nei pazienti che assumono diuretici, se possibile, si raccomanda di ridurre la dose prima di iniziare il trattamento con il medicinale Enalapril Krka. L’insorgenza di ipotensione arteriosa dopo la dose iniziale di enalapril non implica che l’ipotensione si manterrà durante il trattamento prolungato e non indica la necessità di interrompere il trattamento. Durante il trattamento con enalapril, è inoltre necessario monitorare i livelli sierici di potassio (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali»).

Dosaggio nell’insufficienza renale

Nei pazienti con insufficienza renale, è necessario allungare gli intervalli tra le somministrazioni di enalapril e/o ridurre il dosaggio.

Condizione renale	Clearance della creatinina	Dosaggio iniziale in mg/giorno
Alterazione lieve della funzione	30–80 ml/min	5–10 mg
Alterazione moderata della funzione	10–30 ml/min	2,5 mg
Alterazione grave. Di solito tali pazienti sono in emodialisi*	< 10 ml/min	2,5 mg nei giorni di dialisi**

*Vedere sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso – Pazienti sottoposti a emodialisi».

** L’enalapril viene eliminato mediante emodialisi. La correzione del dosaggio nei giorni in cui non viene effettuata emodialisi deve essere effettuata in base ai livelli pressori.

Uso nei pazienti di età avanzata

La dose deve essere aggiustata in base alla funzionalità renale (vedere sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Uso nei bambini

L’esperienza clinica sull’uso dell’enalapril nel trattamento dell’ipertensione arteriosa nei bambini è limitata (vedere sezioni «Proprietà farmacologiche», «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Bambini con ipertensione arteriosa di età pari o superiore a 6 anni

Enalapril Krka può essere utilizzato nei bambini di età pari o superiore a 6 anni. Il dosaggio dipende dal peso corporeo del bambino.

La dose deve essere stabilita individualmente in base alle condizioni del paziente, alla risposta della pressione arteriosa al trattamento e al peso corporeo.

Ai pazienti con un peso corporeo compreso tra 20 e 50 kg si raccomanda di iniziare il trattamento con una dose di 2,5 mg al giorno. La dose iniziale raccomandata per i pazienti con un peso corporeo di 50 kg o superiore è di 5 mg una volta al giorno. La dose deve essere aggiustata in base alle esigenze del paziente. La dose massima raccomandata è di 20 mg al giorno per i pazienti con un peso compreso tra 20 e 50 kg e di 40 mg/giorno per i pazienti con un peso > 50 kg, rispettivamente (vedere sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Bambini

Da utilizzare nei bambini di età pari o superiore a 6 anni.

Enalapril Krka non è raccomandato nei neonati e nei bambini con velocità di filtrazione glomerulare < 30 ml/min/1,73 m² a causa della mancanza di dati.

Sovradosaggio

I dati disponibili sul sovradosaggio sono limitati. I principali segni di sovradosaggio, secondo le informazioni disponibili, sono ipotensione arteriosa marcata, che inizia circa 6 ore dopo l’assunzione del farmaco e corrisponde all’inibizione del sistema renina-angiotensina, e stordimento. I sintomi associati al sovradosaggio di inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE) possono includere shock circolatorio, squilibrio elettrolitico, insufficienza renale, iperventilazione polmonare, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, vertigini, ansia e tosse. Sono stati riportati livelli plasmatici di enalaprilato fino a 100 e 200 volte superiori ai livelli massimi ottenuti con dosi terapeutiche, dopo l’assunzione di 300 mg e 440 mg di enalapril, rispettivamente.

Per il trattamento del sovradosaggio si raccomandano infusioni endovenose di soluzione isotonica. In caso di ipotensione arteriosa, il paziente deve essere posto in posizione supina. Si può prendere in considerazione l’infusione di angiotensina II e/o l’amministrazione endovenosa di catecolammine. Se il farmaco è stato assunto recentemente, si raccomandano misure per l’eliminazione del malato di enalapril (ad esempio vomito indotto, lavanda gastrica, assorbenti e somministrazione di solfato di sodio). L’enalaprilato può essere rimosso dalla circolazione sistemica mediante emodialisi (vedere sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»). In caso di bradicardia resistente alla terapia, è indicato il trattamento con stimolatore cardiaco. È necessario monitorare costantemente i parametri vitali, le concentrazioni elettrolitiche e i livelli sierici di creatinina.

Effetti indesiderati.

I seguenti effetti indesiderati sono stati osservati durante studi clinici e la sorveglianza post-commercializzazione con l’uso di enalapril con la seguente frequenza: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1000), molto raro (< 1/10 000), non noto (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Disturbi del sistema emolinfopoietico: non comune – anemia (inclusa aplastica ed emolitica); raro – neutropenia, riduzione dell'emoglobina, riduzione dell'ematocrito, trombocitopenia, agranulocitosi, depressione del midollo osseo, pancitopenia, linfoadenopatia, malattie autoimmuni.

Disturbi del sistema endocrino: non noto – sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico.

Disturbi metabolici: non comune – ipoglicemia in pazienti con diabete in trattamento con ipoglicemizzanti orali o insulina (vedere paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Disturbi del sistema nervoso e psichici: comune – depressione, cefalea; non comune – confusione mentale, sonnolenza, insonnia, nervosismo, parestesie, vertigini; raro – disturbi del sonno, sogni anomali.

Disturbi dell’occhio: molto comune – offuscamento della vista.

Disturbi del sistema cardiocircolatorio: molto comune – capogiri; comune – ipotensione (inclusa ipotensione ortostatica), sincope, dolore toracico, aritmie, angina pectoris, tachicardia; non comune – ipotensione ortostatica, palpitazioni, infarto del miocardio o ictus*, possibilmente dovuti a un eccessivo abbassamento della pressione in pazienti ad alto rischio (vedere paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»); raro – fenomeno di Raynaud.

Disturbi del sistema respiratorio: molto comune – tosse; comune – dispnea; non comune – rinite, dolore alla gola e raucedine, broncospasmo/asma; raro – infiltrati polmonari, rinite, alveolite allergica/pneumonia eosinofila, faringite.

Disturbi del tratto gastrointestinale: molto comune – nausea; comune – diarrea, dolore addominale, alterazione del gusto; non comune – ostruzione intestinale, pancreatite, vomito, dispepsia, stitichezza, anoressia, irritazione gastrica, secchezza orale, ulcere peptiche; raro – stomatite/ulcere aftose, glossite; molto raro – angioedema gastrointestinale in concomitanza con l’uso di inibitori dell’ACE, incluso l’enalapril.

Disturbi del sistema epatobiliare: raro – insufficienza epatica, epatite epatocellulare o colestasica, epatite, inclusa necrosi, colestasi (inclusa itterizia).

Disturbi della cute e dei tessuti sottocutanei: comune – eruzioni cutanee, ipersensibilità/angioedema del volto, degli arti, delle labbra, della lingua, della fessura glottidea e/o della laringe (vedere paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»); non comune – sudorazione aumentata, prurito, orticaria, alopecia, arrossamento del viso; raro – eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, dermatite esfoliativa, necrolisi epidermica tossica, pemfigo, eritrodermia.

È stato riportato lo sviluppo di un complesso sintomatologico complesso che includeva alcuni o tutti i seguenti sintomi: febbre, sierosite, vasculite, mialgia/miosite, artralgia/artrite, test positivo per anticorpi antinucleari, aumento della velocità di eritrosedimentazione (VES), eosinofilia e leucocitosi. Come effetti indesiderati possono anche manifestarsi eruzioni cutanee, fotosensibilità e altre reazioni cutanee.

Disturbi del sistema urinario: non comune – alterazione della funzionalità renale, insufficienza renale, proteinuria; raro – oliguria.

Disturbi del sistema riproduttivo: non comune – impotenza; raro – ginecomastia.

Disturbi generali e condizioni in relazione al sito di somministrazione: molto comune – astenia; comune – affaticamento; non comune – crampi muscolari, vampate di calore, tinnito, sensazione di malessere, febbre.

Modifiche degli esami di laboratorio: comune – iperkaliemia, aumento della creatinina nel siero; non comune – aumento dell'azotemia, iponatriemia; raro – aumento degli enzimi epatici, aumento della bilirubina nel siero.

* I tassi di incidenza delle malattie possono essere paragonati a quelli del gruppo placebo e dei gruppi di controllo attivo negli studi clinici.

In caso di comparsa di reazioni avverse gravi, il trattamento deve essere interrotto.

Segnalazione di sospette reazioni avverse.

La segnalazione di sospette reazioni avverse dopo l’autorizzazione del medicinale è di grande importanza. Permette una continua valutazione del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti del settore sanitario devono segnalare qualsiasi sospetta reazione avversa attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Durata della validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare a temperatura non superiore a 25 °C, nella confezione originale per proteggere dal contatto con l’umidità. Conservare in luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. 10 compresse in un blister; 2, 6 o 9 blister in una scatola di cartone.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia/KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.