Enalapril-AstraPharm

ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale ENALAPRIL-ASTRAPHARM (ENALAPRIL-ASTRAPHARM)

Composizione:

principio attivo: enalapril;

1 compressa contiene 10 mg o 20 mg di enalaprilato;

eccipienti:

per compresse da 10 mg: lattosio monoidrato; amido di patate; povidone; magnesio stearato; colorante «Azorubina» (carmoisina) (E 122);

per compresse da 20 mg: lattosio monoidrato; amido di patate; povidone; magnesio stearato.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali proprietà fisico-chimiche:

compresse da 10 mg: compresse di colore rosa con inclusioni di colore più intenso, di forma cilindrica piatta con bordi smussati e con riga di incisione;

compresse da 20 mg: compresse di colore bianco, di forma cilindrica piatta con bordi smussati e con riga di incisione.

Gruppo farmacoterapeutico.

Inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina, a base di singolo componente.

Codice ATC C09A A02.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Enalapril-AstraPharm (maleato di enalapril) è il sale dell'acido malico dell'enalapril, un derivato di due aminoacidi, L-alanina e L-prolina.

Meccanismo d'azione

L'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE) è una peptidil-dipeptidasi che catalizza la conversione dell'angiotensina I nella sostanza pressoria angiotensina II.

Dopo l'assorbimento, l'enalapril viene idrolizzato a enalaprilato, che inibisce l'ACE. L'inibizione dell'ACE determina una riduzione del livello plasmatico di angiotensina II, con conseguente aumento dell'attività renina plasmatica (a causa dell'inibizione del feedback negativo tra l'angiotensina II e il rilascio di renina) e riduzione della secrezione di aldosterone.

L'ACE è identico alla chininasi II. Pertanto, Enalapril-AstraPharm può anche bloccare la degradazione della bradichinina, un potente peptide vasodilatatore. Tuttavia, il significato di questo fenomeno per l'effetto terapeutico del farmaco non è chiaro.

Il meccanismo attraverso cui l'enalapril riduce la pressione arteriosa è principalmente associato all'inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS). Il farmaco può esercitare un effetto antipertensivo anche in pazienti con ipertensione a bassa renina.

L'uso del farmaco Enalapril-AstraPharm nell'ipertensione arteriosa determina una riduzione della pressione arteriosa sia in posizione supina che ortostatica, senza un aumento significativo della frequenza cardiaca. L'ipotensione ortostatica sintomatica è rara. In alcuni pazienti, il raggiungimento di una riduzione ottimale della pressione arteriosa può richiedere alcune settimane di terapia. L'interruzione improvvisa del farmaco Enalapril-AstraPharm non è associata a un rapido aumento della pressione arteriosa.

Un efficace inibizione dell'attività dell'ACE si ottiene generalmente entro 2-4 ore dopo l'assunzione orale di una dose singola di enalapril. L'inizio dell'attività antipertensiva si osserva generalmente entro 1 ora, mentre il massimo effetto ipotensivo si raggiunge entro 4-6 ore dall'assunzione del farmaco. La durata dell'effetto dipende dalla dose. Tuttavia, con l'uso alle dosi raccomandate, gli effetti antipertensivi ed emodinamici si mantengono almeno per 24 ore.

Negli studi condotti su pazienti con ipertensione essenziale, la riduzione della pressione arteriosa è generalmente associata a una diminuzione della resistenza periferica arteriosa con aumento della gittata cardiaca e un lieve aumento della frequenza cardiaca o senza tale aumento. Dopo l'assunzione di enalapril, di solito aumenta il flusso ematico renale; la velocità di filtrazione glomerulare generalmente non cambia. Non sono state osservate manifestazioni di ritenzione di sodio o acqua. Tuttavia, nei pazienti con bassi valori iniziali di filtrazione glomerulare, questi valori generalmente aumentavano.

Negli studi clinici condotti su pazienti con malattia renale, compresi pazienti con diabete mellito, dopo l'assunzione di enalapril si è osservata una riduzione dell'albuminuria, dell'escrezione urinaria di IgG e delle proteine totali urinarie.

Quando assunto in associazione con diuretici tiazidici, gli effetti ipotensivi del farmaco Enalapril-AstraPharm sono almeno additivi. Il farmaco può ridurre o prevenire lo sviluppo di ipokaliemia indotta dai tiazidici.

Nei pazienti con insufficienza cardiaca in trattamento con glicosidi cardiaci e diuretici, l'assunzione orale o iniettabile del farmaco Enalapril-AstraPharm è associata a una riduzione della resistenza periferica e della pressione arteriosa. La gittata cardiaca aumenta, mentre la frequenza cardiaca (generalmente aumentata nei pazienti con insufficienza cardiaca) diminuisce. Viene anche ridotta la pressione capillare polmonare. Migliora la tolleranza all'esercizio fisico e si riduce la gravità dell'insufficienza cardiaca, valutata secondo i criteri NYHA (New York Heart Association). Questi effetti si mantengono durante un trattamento prolungato.

Nei pazienti con insufficienza cardiaca lieve o moderata, l'enalapril rallenta la progressione della dilatazione/aumento del miocardio e dell'insufficienza cardiaca, come dimostrato dalla riduzione del volume telediastolico e telesistolico del ventricolo sinistro e dal miglioramento della frazione di eiezione.

Farmacologia clinica nei bambini

L'esperienza nell'uso di enalapril nei bambini di età pari o superiore a 6 anni con ipertensione arteriosa è limitata. Negli studi condotti su bambini e adolescenti di età compresa tra 6 e 16 anni, con peso corporeo ≥ 20 kg e velocità di filtrazione glomerulare (VFG) > 30 ml/min/1,73 m², i pazienti con peso < 50 kg hanno ricevuto 0,625, 2,5 o 20 mg di enalapril al giorno, mentre quelli con peso ≥ 50 kg hanno ricevuto 1,25, 5 o 40 mg di enalapril al giorno. L'assunzione di enalapril una volta al giorno ha ridotto la pressione arteriosa minima in modo dose-dipendente.

Farmacocinetica.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, l'enalapril viene rapidamente assorbito; la concentrazione massima di enalapril nel plasma (Cmax) si raggiunge entro 1 ora dall'assunzione per via orale. Il grado di assorbimento dell'enalapril dopo assunzione orale di compresse è di circa il 60%. La presenza di cibo nel tratto gastrointestinale non influenza l'assorbimento dell'enalapril orale. Dopo l'assorbimento, l'enalapril assunto per via orale viene rapidamente ed estesamente idrolizzato a enalaprilato, un potente inibitore dell'ACE. La Cmax di enalaprilato si osserva circa 4 ore dopo l'assunzione orale della dose di enalapril.

L'emivita efficace di eliminazione dell'enalaprilato dopo somministrazione orale ripetuta è di 11 ore.

Distribuzione

Nell'intero intervallo delle concentrazioni terapeutiche, non più del 60% dell'enalaprilato è legato alle proteine plasmatiche.

Biotrasformazione

A parte la trasformazione in enalaprilato, non esistono evidenze di un significativo metabolismo dell'enalapril.

Eliminazione

L'enalaprilato viene eliminato principalmente attraverso i reni. I principali componenti urinari sono l'enalaprilato, che rappresenta circa il 40% della dose, e l'enalapril invariato (circa il 20%).

Alterazioni della funzione renale

Nei pazienti con insufficienza renale, l'esposizione a enalapril ed enalaprilato aumenta. Nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata (clearance della creatinina 40-60 ml/min), l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) di enalaprilato a stato stazionario è circa il doppio rispetto ai pazienti con funzione renale normale, dopo somministrazione di 5 mg una volta al giorno. Nell'insufficienza renale grave (clearance della creatinina ≤ 30 ml/min), l'AUC aumenta di circa 8 volte. In questi casi di insufficienza renale, l'emivita efficace di eliminazione dell'enalaprilato si prolunga e il tempo per raggiungere lo stato stazionario aumenta (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

L'enalaprilato può essere rimosso dalla circolazione sistemica mediante emodialisi. Il clearance dell'enalaprilato durante la dialisi è di 62 ml/min.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Trattamento dell’ipertensione arteriosa.
• Trattamento dell’insufficienza cardiaca clinicamente manifesta.
• Prevenzione dell’insufficienza cardiaca clinicamente manifesta in pazienti con disfunzione asintomatica del ventricolo sinistro (frazione di eiezione ≤ 35%).

Controindicazioni.

Ipersensibilità all’enalapril, a qualsiasi eccipiente o ad altri inibitori dell’ACE.

Anamnesi di angioedema associato all’uso di inibitori dell’ACE.

Angioedema ereditario o idiopatico.

Gravidanza o progetto di gravidanza (vedere la sezione «Uso in gravidanza o allattamento»).

Non somministrare Enalapril-AstraPharm in associazione con medicinali contenenti aliskiren in pazienti con diabete mellito o con alterazioni della funzionalità renale (FGR < 60 ml/min/1,73 m²).

L’enalapril non deve essere utilizzato in combinazione con inibitori della neprilisina (ad esempio sacubitril). Non somministrare enalapril entro 36 ore dal passaggio da o verso il trattamento con sacubitril/valsartan, un medicinale contenente un inibitore della neprilisina (vedere le sezioni «Precauzioni per l’uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Terapia antipertensiva

La somministrazione concomitante di medicinali antipertensivi può potenziare l’effetto ipotensivo dell’enalapril. L’associazione con nitroglicerina, altri nitrati o altri vasodilatatori può determinare un’ulteriore riduzione della pressione arteriosa.

Diuretici risparmiatori di potassio o supplementi di potassio

Gli inibitori dell’ACE possono aumentare la perdita di potassio indotta dai diuretici. L’uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride), integratori alimentari, sostituti del sale contenenti potassio o altri farmaci che possono aumentare i livelli sierici di potassio (ad esempio medicinali contenenti trimetoprim), specialmente in pazienti con alterazioni della funzionalità renale, può causare un significativo aumento della concentrazione sierica di potassio.

Diuretici (tiazidici o dell’ansa)

Un trattamento pregresso con diuretici in dosi elevate può causare una riduzione del volume ematico circolante e aumentare il rischio di ipotensione arteriosa all’inizio della terapia con enalapril (vedere la sezione «Precauzioni per l’uso»). Gli effetti ipotensivi possono essere attenuati interrompendo il diuretico, aumentando l’assunzione di sale o iniziando la terapia con una bassa dose di enalapril.

Medicinali antidiabetici

È stato riportato che l’associazione di inibitori dell’ACE con medicinali antidiabetici (insulina, ipoglicemizzanti orali) può causare una riduzione dei livelli glicemici con rischio di ipoglicemia. Questo fenomeno è più probabile durante le prime settimane di terapia concomitante e in pazienti con insufficienza renale (vedere le sezioni «Precauzioni per l’uso», «Effetti indesiderati»).

Litio

Durante l’associazione di inibitori dell’ACE e litio sono stati riportati aumenti reversibili dei livelli sierici di litio e tossicità. L’associazione di inibitori dell’ACE con diuretici tiazidici può ulteriormente aumentare i livelli sierici di litio e il rischio di intossicazione. Non è raccomandato l’uso concomitante di enalapril e litio; tuttavia, se tale combinazione è necessaria per il paziente, si raccomanda un rigoroso monitoraggio dei livelli sierici di litio (vedere la sezione «Precauzioni per l’uso»).

Antidepressivi triciclici/neurolettici/anestetici/sonniferi

La somministrazione concomitante di alcuni anestetici, antidepressivi triciclici e neurolettici con inibitori dell’ACE può causare un’ulteriore riduzione della pressione arteriosa (vedere la sezione «Precauzioni per l’uso»).

Antinfiammatori non steroidei (NSAID), inclusi inibitori selettivi della cicloossigenasi-2

Gli NSAID, inclusi gli inibitori selettivi della COX-2, possono ridurre l’effetto dei diuretici e di altri farmaci antipertensivi. Pertanto, l’effetto ipotensivo degli antagonisti dei recettori dell’angiotensina II o degli inibitori dell’ACE può essere attenuato dagli NSAID, inclusi gli inibitori selettivi della COX-2.

L’assunzione concomitante di NSAID, inclusi inibitori della COX-2, e antagonisti dei recettori dell’angiotensina II o inibitori dell’ACE determina un effetto additivo sull’aumento del potassio sierico e può causare alterazioni della funzionalità renale. Tali effetti sono generalmente reversibili.

Raramente può verificarsi insufficienza renale acuta, specialmente in alcuni pazienti con alterazioni della funzionalità renale (ad esempio, pazienti anziani o con ridotto volume ematico circolante, inclusi coloro che assumono diuretici). Pertanto, tale combinazione deve essere introdotta con cautela nei pazienti con alterazioni renali. I pazienti devono assumere un’adeguata quantità di liquidi e devono essere sottoposti a un rigoroso monitoraggio della funzionalità renale all’inizio della terapia concomitante e periodicamente durante il trattamento.

Blocco duplice del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

Il blocco duplice (ad esempio, aggiungendo un inibitore dell’ACE a un antagonista del recettore dell’angiotensina II) deve essere limitato a singoli casi selezionati con rigoroso controllo della pressione arteriosa, della funzionalità renale e dei livelli degli elettroliti. In diversi studi, nei pazienti con malattia vascolare aterosclerotica conclamata, insufficienza cardiaca o diabete con danno d’organo terminale, il blocco duplice del sistema RAAS è stato associato a una maggiore incidenza di ipotensione arteriosa, sincope, iperkaliemia e peggioramento della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta) rispetto al trattamento con un singolo agente che agisce sul sistema RAAS.

Non somministrare Enalapril-AstraPharm con aliskiren in pazienti con diabete mellito o con alterazioni della funzionalità renale (FGR < 60 ml/min/1,73 m²) (vedere le sezioni «Controindicazioni», «Precauzioni per l’uso»).

Preparati a base di oro

Raramente sono state riportate reazioni nitritoidi (sintomi che includono edema facciale, nausea, vomito e ipotensione arteriosa) in pazienti trattati con preparati iniettabili a base di oro (sodio auritiomalato) e contemporaneamente con un inibitore dell’ACE, incluso enalapril.

Inibitori mTOR

La somministrazione concomitante con inibitori mTOR (come temsirolimus, sirolimus, everolimus) può aumentare il rischio di angioedema (vedere la sezione «Precauzioni per l’uso»).

Inibitori della neprilisina

L’uso concomitante con inibitori della neprilisina (ad esempio sacubitril) può aumentare il rischio di angioedema (vedere le sezioni «Precauzioni per l’uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Simplicitomimetici

I simpaticomimetici possono ridurre gli effetti antipertensivi degli inibitori dell’ACE.

Alcol

L’alcol potenzia l’effetto ipotensivo degli inibitori dell’ACE.

Acido acetilsalicilico, trombolitici e β-bloccanti

L’enalapril può essere somministrato in sicurezza in associazione con acido acetilsalicilico (a dosi cardiologiche), trombolitici e β-bloccanti.

Terapia concomitante con inibitore dell’ACE e antagonista dei recettori dell’angiotensina

È stato riportato che nei pazienti con malattia aterosclerotica confermata, insufficienza cardiaca o diabete con danno d’organo terminale, la terapia concomitante con inibitore dell’ACE e antagonista dei recettori dell’angiotensina è associata a una maggiore incidenza di ipotensione arteriosa, sincope, iperkaliemia e peggioramento della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta) rispetto al trattamento con un singolo agente del sistema RAAS. Il blocco duplice (ad esempio, combinando un inibitore dell’ACE con un antagonista dei recettori dell’angiotensina II) deve essere limitato a singoli casi selezionati e accompagnato da un rigoroso monitoraggio della funzionalità renale, dei livelli di potassio e della pressione arteriosa.

Caratteristiche particolari di impiego

Ipotesi sintomatica

L’ipotensione sintomatica si è verificata raramente in pazienti con ipertensione arteriosa non complicata. Nei pazienti con ipertensione arteriosa trattati con Enalapril-AstraPharm, l’ipotensione sintomatica si verifica più frequentemente in presenza di ipovolemia, che può insorgere, ad esempio, durante terapia con diuretici, restrizione dell’assunzione di sale, in pazienti sottoposti a emodialisi, nonché in pazienti con diarrea o vomito (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», «Effetti indesiderati»). L’ipotensione sintomatica è stata osservata anche in pazienti con insufficienza cardiaca, con o senza insufficienza renale. L’ipotensione sintomatica si sviluppa più frequentemente in pazienti con forme più gravi di insufficienza cardiaca, trattati con dosi elevate di diuretici dell’ansa, con iponatriemia o con alterazioni della funzionalità renale. In tali pazienti, la somministrazione del medicinale deve essere iniziata sotto stretta supervisione medica. La supervisione deve essere particolarmente accurata in occasione di modifiche della dose di Enalapril-AstraPharm e/o del diuretico. Analogamente, si raccomanda un’attenta sorveglianza nei pazienti con malattia coronarica o con patologie cerebrovascolari, nei quali un eccessivo abbassamento della pressione arteriosa può portare a infarto del miocardio o ictus.

In caso di sviluppo di ipotensione arteriosa, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, deve essere somministrata una soluzione fisiologica per via endovenosa. Un’ipotensione transitoria durante il trattamento con Enalapril-AstraPharm non costituisce una controindicazione per il proseguimento della terapia, che di solito può essere continuata senza complicazioni dopo il ripristino del volume ematico e la normalizzazione della pressione arteriosa.

In alcuni pazienti con insufficienza cardiaca e pressione normale o ridotta, il medicinale può causare un ulteriore abbassamento della pressione arteriosa. Tale reazione al trattamento è prevedibile e di solito non rappresenta motivo per interrompere la terapia. Se l’ipotensione arteriosa dovesse diventare resistente al trattamento, si deve ridurre la dose e/o interrompere la somministrazione del diuretico e/o del medicinale Enalapril-AstraPharm.

Stenosi aortica o mitralica / cardiomiopatia ipertrofica

Come per tutti i vasodilatatori, gli inibitori dell’ACE devono essere somministrati con cautela ai pazienti con ostruzione dell’ostio di efflusso del ventricolo sinistro o con ostruzione del tratto di efflusso; il loro impiego deve essere evitato in caso di shock cardiogeno e di ostruzione emodinamicamente significativa.

Alterazioni della funzionalità renale

Nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale (clearance della creatinina < 80 ml/min), la dose iniziale di enalapril deve essere adattata in base alla clearance della creatinina (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia») e successivamente in base alla risposta al trattamento. Per questi pazienti, la pratica medica standard prevede un controllo regolare dei livelli sierici di potassio e creatinina.

Sono stati riportati casi di alterazione della funzionalità renale in seguito all’assunzione di enalapril, soprattutto in pazienti con insufficienza cardiaca grave o con patologie renali, inclusa la stenosi dell’arteria renale. Se riconosciuta tempestivamente e trattata adeguatamente, l’insufficienza renale associata al trattamento con enalapril è generalmente reversibile.

In alcuni pazienti con ipertensione arteriosa, nei quali non erano state precedentemente rilevate patologie renali, l’associazione di enalapril con diuretici ha causato un lieve e transitorio aumento dei livelli ematici di urea e della creatinina sierica. In tali casi, può rendersi necessaria una riduzione della dose e/o la sospensione del diuretico. Questa situazione aumenta la probabilità di una stenosi dell’arteria renale (vedi sezione «Caratteristiche particolari di impiego»: Ipertensione renovascolare).

Ipertensione renovascolare

Esiste un rischio aumentato di ipotensione arteriosa e insufficienza renale nei pazienti con stenosi bilaterale delle arterie renali o con stenosi dell’arteria di un unico rene funzionante trattati con inibitori dell’ACE. La perdita della funzionalità renale può verificarsi anche con minimi cambiamenti nei livelli sierici di creatinina. In tali pazienti, il trattamento deve essere iniziato con dosi ridotte e sotto stretta supervisione medica, con titolazione cautelativa e monitoraggio della funzionalità renale.

Trapianto renale

Non vi è esperienza sull’uso di Enalapril-AstraPharm in pazienti che hanno recentemente subito un trapianto renale. Pertanto, l’uso di questo medicinale non è raccomandato in tali pazienti.

Insufficienza epatica

Raramente, gli inibitori dell’ACE sono stati associati a un quadro clinico che inizia con ittero colestatico o epatite e progredisce fino a necrosi epatica fulminante e (talvolta) esito fatale. Il meccanismo di questo quadro clinico rimane sconosciuto. I pazienti che assumono inibitori dell’ACE e nei quali si sviluppa ittero o un marcato aumento degli enzimi epatici devono interrompere l’assunzione dell’inibitore dell’ACE e devono essere sottoposti a un appropriato monitoraggio medico.

Neutropenia/agranulocitosi

Nei pazienti trattati con inibitori dell’ACE sono stati riportati casi di neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia. Nei pazienti con normale funzionalità renale e in assenza di altri fattori di rischio, la neutropenia si verifica raramente. L’enalapril deve essere somministrato con estrema cautela ai pazienti con collagene vascolare in trattamento con terapia immunosoppressiva, allopurinolo o procainamide, o con combinazione di questi fattori di rischio, specialmente se già presente un’alterazione della funzionalità renale. In alcuni di questi pazienti si sono sviluppate infezioni gravi, talvolta non responsivi a terapia antibiotica intensiva. Nell’assegnare enalapril a tali pazienti, si raccomanda un monitoraggio periodico del numero di leucociti e i pazienti devono essere informati di segnalare qualsiasi segno di infezione.

Ipersensibilità / edema angioneurotico

Durante l’uso di inibitori dell’ACE, incluso Enalapril-AstraPharm, sono stati descritti casi isolati di edema angioneurotico del volto, degli arti, delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe, che si sono manifestati in diversi momenti del trattamento. In tali casi, il medicinale deve essere immediatamente sospeso e deve essere istituito un monitoraggio continuo del paziente fino alla completa scomparsa dei sintomi. Solo dopo tale osservazione il monitoraggio può essere interrotto. Anche quando si verifica solo un edema della lingua senza alterazioni della respirazione, i pazienti possono richiedere un’osservazione prolungata, poiché il trattamento con antistaminici e corticosteroidi può risultare insufficiente.

Molto raramente sono stati riportati esiti fatali a causa di edema angioneurotico della laringe o della lingua. Quando l’edema interessa la lingua, la glottide o la laringe, specialmente in pazienti con anamnesi di interventi chirurgici sulle vie respiratorie, può svilupparsi un’ostruzione delle vie aeree. Se l’edema si estende alla lingua, alla faringe o alla laringe, con possibile ostruzione delle vie aeree, deve essere immediatamente iniziata un’appropriata terapia, che può includere la somministrazione sottocutanea di adrenalina 1:1000 (0,3-0,5 ml) e/o misure per garantire la pervietà delle vie aeree.

Nei pazienti di razza nera, l’edema angioneurotico si verifica più frequentemente rispetto ai pazienti di altre razze durante il trattamento con inibitori dell’ACE.

I pazienti con anamnesi di edema angioneurotico non correlato all’uso di inibitori dell’ACE possono avere un rischio aumentato di sviluppare tale reazione anche durante il trattamento con un inibitore dell’ACE (vedi anche sezione «Controindicazioni»).

L’assunzione concomitante di inibitori dell’ACE con inibitori di mTOR (come temsirilimo, sirolimo, everolimo) può aumentare il rischio di edema angioneurotico.

L’uso concomitante di inibitori dell’ACE e inibitori della neprilisina può aumentare il rischio di edema angioneurotico (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Reazioni anafilattoidi durante l’iposensibilizzazione con allergeni del veleno di imenotteri

Raramente, in pazienti in trattamento con inibitori dell’ACE durante l’iposensibilizzazione con allergeni del veleno di imenotteri, si sono verificate reazioni anafilattoidi potenzialmente letali. Tali reazioni possono essere evitate sospendendo temporaneamente l’assunzione dell’inibitore dell’ACE prima dell’inizio dell’iposensibilizzazione.

Reazioni anafilattoidi durante l’afèresi delle lipoproteine a bassa densità

Raramente, in pazienti in trattamento con inibitori dell’ACE durante l’afèresi delle lipoproteine a bassa densità con destrano solfato, si sono verificate reazioni anafilattoidi potenzialmente letali. Tali reazioni possono essere evitate sospendendo temporaneamente l’assunzione degli inibitori dell’ACE prima di ogni sessione di afèresi.

Pazienti in emodialisi

Nei pazienti sottoposti a dialisi con membrane ad alta permeabilità (ad esempio AN 69®) e contemporaneamente in trattamento con un inibitore dell’ACE, si sono verificate occasionalmente reazioni anafilattoidi. Pertanto, per tali pazienti si raccomanda di considerare l’uso di membrane dialitiche di altro tipo o di un agente antipertensivo di un’altra classe.

Ipgoglicemia

Nei pazienti con diabete mellito in trattamento con farmaci antidiabetici orali o insulina e che iniziano la terapia con un inibitore dell’ACE, si raccomanda un attento monitoraggio della glicemia, specialmente durante i primi mesi di trattamento concomitante (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Tosse

È stata riportata tosse associata al trattamento con inibitori dell’ACE. La tosse è generalmente secca e persistente e si interrompe dopo la sospensione del medicinale. La tosse indotta da inibitori dell’ACE deve essere considerata nella diagnosi differenziale della tosse.

Interventi chirurgici/anestesia

Durante interventi chirurgici maggiori o anestesia con farmaci che causano ipotensione arteriosa, l’enalapril blocca la formazione di angiotensina II secondaria al rilascio compensatorio di renina. Se si sviluppa ipotensione arteriosa spiegabile con questi meccanismi d’interazione, essa può essere corretta aumentando il volume ematico.

Iperkaliemia

Durante il trattamento con inibitori dell’ACE, inclusa l’assunzione di enalapril, in alcuni pazienti si è osservato un aumento dei livelli ematici di potassio. Il rischio di iperkaliemia è aumentato nei pazienti con insufficienza renale, compromissione della funzionalità renale, età superiore a 70 anni, diabete mellito, condizioni transitorie (ad es. disidratazione), scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica, e con l’uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (ad es. spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride), integratori alimentari o sostituti del sale contenenti potassio, nonché in pazienti che assumono altri farmaci che possono aumentare i livelli ematici di potassio (ad es. eparina, farmaci contenenti trimetoprim).

In particolare, l’assunzione di diuretici risparmiatori di potassio, integratori alimentari o sostituti del sale contenenti potassio in pazienti con alterazioni della funzionalità renale può portare a un significativo aumento dei livelli ematici di potassio. L’iperkaliemia può causare aritmie gravi, talvolta letali. Se l’assunzione concomitante di enalapril e di uno dei farmaci sopra elencati è considerata necessaria, questi devono essere utilizzati con cautela, con un controllo regolare dei livelli sierici di potassio (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Litio

Generalmente, la combinazione di litio ed enalapril non è raccomandata (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Terapia concomitante con inibitore dell’ACE e antagonista del recettore dell’angiotensina

La combinazione di un inibitore dell’ACE con un antagonista del recettore dell’angiotensina II deve essere limitata a casi specifici, individualmente determinati, con rigoroso monitoraggio della funzionalità renale, dei livelli di potassio e della pressione arteriosa (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Lattosio

Enalapril-AstraPharm contiene lattosio; pertanto, i pazienti con rari disturbi ereditari di intolleranza al galattosio, deficienza di lattasi o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale. Enalapril-AstraPharm contiene meno di 200 mg di lattosio per compressa.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza

Il medicinale è controindicato in donne in stato di gravidanza o che pianificano una gravidanza (vedi sezione «Controindicazioni»). Se durante il trattamento con questo medicinale viene confermata una gravidanza, l’uso deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, sostituito con un altro medicinale consentito durante la gravidanza.

I dati epidemiologici sul rischio di teratogenicità associato all’assunzione di inibitori dell’ACE durante il I trimestre di gravidanza non sono conclusivi, tuttavia un lieve aumento del rischio non può essere escluso. A meno che la prosecuzione del trattamento non sia considerata necessaria, le pazienti che pianificano una gravidanza devono essere passate a una terapia antipertensiva alternativa con profilo di sicurezza noto durante la gravidanza. Alla diagnosi di gravidanza, l’assunzione di inibitori dell’ACE deve essere immediatamente interrotta e, se necessario, deve essere iniziata una terapia alternativa.

Gli inibitori dell’ACE, se assunti durante il II e III trimestre di gravidanza, possono causare tossicità fetale (riduzione della funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nella ossificazione delle ossa craniche) o tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione arteriosa, iperkaliemia).

Se l’assunzione di inibitori dell’ACE è avvenuta durante il II trimestre di gravidanza, si raccomanda un’ecografia renale e cranica fetale.

I neonati nati da madri trattate con inibitori dell’ACE devono essere attentamente monitorati per rilevare eventuali segni di ipotensione arteriosa (vedi sezioni «Controindicazioni», «Caratteristiche particolari di impiego»).

Allattamento

Dati limitati indicano concentrazioni molto basse di enalapril nel latte materno (vedi sezione «Farmacocinetica»). Sebbene tali concentrazioni siano considerate clinicamente irrilevanti, l’uso di Enalapril-AstraPharm durante l’allattamento non è raccomandato per neonati prematuri e lattanti nei primi settimane di vita, a causa del rischio teorico di effetti cardiovascolari e renali e per la mancanza di esperienza in questo campo. Nel caso di lattanti più grandi, l’uso di Enalapril-AstraPharm durante l’allattamento può essere considerato se il trattamento è necessario per la madre, a condizione che il bambino sia monitorato per eventuali effetti indesiderati.

Capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

Nella guida di veicoli a motore o nell’uso di macchinari, si deve tenere in considerazione la possibile insorgenza di capogiri o stanchezza eccessiva.

Modalità e posologia di somministrazione.

L'assunzione di cibo non influenza l'assorbimento delle compresse di Enalapril-AstraPharm. Poiché la compressa non è divisibile, in caso di prescrizione del farmaco a dosi inferiori a 5 mg si devono utilizzare formulazioni di enalapril che permettano tale frazionamento.

La posologia deve essere stabilita singolarmente in base alle condizioni di ogni paziente (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali») e alla risposta della pressione arteriosa.

Ipertensione arteriosa

La dose del farmaco varia da una dose iniziale di 5 mg fino a un massimo di 20 mg, a seconda del grado di ipertensione arteriosa e delle condizioni del paziente (vedere sotto). Enalapril-AstraPharm viene assunto una volta al giorno. Nell’ipertensione arteriosa di grado lieve, la dose iniziale raccomandata è di 5-10 mg.

Nei pazienti con sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) fortemente attivato (ad esempio con ipertensione renovenosa, squilibrio idro-salino, scompenso cardiaco decompensato o ipertensione arteriosa grave) è possibile un eccessivo abbassamento della pressione arteriosa dopo l’assunzione della dose iniziale. Per questi pazienti si raccomanda una dose iniziale di 5 mg o inferiore, e l’inizio del trattamento deve avvenire sotto stretta supervisione medica.

Un precedente trattamento con alte dosi di diuretici può causare deplezione di liquidi e aumentare il rischio di ipotensione arteriosa all’inizio della terapia con enalapril. Per questi pazienti si raccomanda una dose iniziale di 5 mg o inferiore. Ove possibile, il trattamento con diuretici dovrebbe essere sospeso 2-3 giorni prima dell’inizio della terapia con Enalapril-AstraPharm. È necessario controllare la funzionalità renale e il livello sierico di potassio.

La dose di mantenimento abituale è di 20 mg una volta al giorno. La dose massima di mantenimento è di 40 mg al giorno.

Scompenso cardiaco/disfunzione asintomatica del ventricolo sinistro

Per il trattamento dello scompenso cardiaco clinicamente manifesto, Enalapril-AstraPharm deve essere utilizzato in associazione con diuretici e, se necessario, con glicosidi digitalici o beta-bloccanti. La dose iniziale del farmaco per i pazienti con scompenso cardiaco clinicamente manifesto o con disfunzione asintomatica del ventricolo sinistro è di 2,5 mg; l’assunzione deve avvenire sotto stretto controllo medico al fine di monitorare l’effetto iniziale del farmaco sulla pressione arteriosa. In assenza di effetti avversi o dopo adeguata gestione di una ipotensione sintomatica insorta all’inizio del trattamento con Enalapril-AstraPharm, la dose deve essere aumentata gradualmente fino alla dose di mantenimento abituale di 20 mg, somministrata in un’unica somministrazione giornaliera o frazionata in due somministrazioni, a seconda della tollerabilità del paziente. L’adeguamento della dose deve essere effettuato nell’arco di 2-4 settimane. Questo regime terapeutico si è dimostrato efficace nel ridurre la mortalità nei pazienti con scompenso cardiaco clinicamente manifesto. La dose massima è di 40 mg al giorno, suddivisi in due somministrazioni.

Tabella 1

Titrazione proposta della dose di Enalapril-AstraPharm nei pazienti con scompenso cardiaco/disfunzione asintomatica del ventricolo sinistro

Settimana	Dosaggio, mg/giorno
Settimana 1	dal 1° al 3° giorno: 2,5 mg/giorno* in 1 dose dal 4° al 7° giorno: 5 mg/giorno in 2 dosi
Settimana 2	10 mg/giorno in 1 o 2 dosi
Settimana 3 e 4	20 mg/giorno in 1 o 2 dosi

* Il medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione della funzione renale o in quelli che assumono diuretici (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego»).

Sia prima che dopo l’inizio del trattamento con Enalapril-AstraPharm, è necessario effettuare un accurato monitoraggio della pressione arteriosa e della funzione renale (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego»), poiché sono stati segnalati casi di ipotensione arteriosa e, più raramente, insufficienza renale successiva. Nei pazienti che assumono diuretici, se possibile, la dose dovrebbe essere ridotta prima di iniziare il trattamento con Enalapril-AstraPharm. L’insorgenza di ipotensione arteriosa dopo la dose iniziale di Enalapril-AstraPharm non implica che l’ipotensione si manterrà durante il trattamento prolungato, né indica la necessità di interrompere l’assunzione del medicinale. È inoltre necessario monitorare i livelli sierici di potassio e la funzione renale.

Tabella 2

Dosaggio nell’insufficienza renale

In generale, deve essere aumentato l’intervallo tra le somministrazioni di enalapril e/o ridotta la dose del medicinale.

Stato renale	Clearance della creatinina (CC), ml/min	Dose iniziale, mg/giorno
Compromissione lieve	30 < CC < 80 ml/min	5-10 mg
Compromissione moderata	10 < CC ≤ 30 ml/min	2,5 mg
Compromissione grave. Di norma questi pazienti sono in emodialisi	CC ≤ 10 ml/min	2,5 mg nei giorni di dialisi*

*Vedere sezione «Caratteristiche d’impiego»: Pazienti sottoposti a emodialisi.

L’enalapril viene eliminato mediante emodialisi. La correzione della dose nei giorni in cui non viene effettuata l’emodialisi deve essere effettuata in base ai livelli pressori.

Pazienti anziani

La dose deve essere adattata in base alla funzionalità renale (vedere sezione «Caratteristiche d’impiego»).

Bambini con ipertensione arteriosa di età pari o superiore a 6 anni

L’esperienza nell’uso di enalapril nei bambini con ipertensione arteriosa è limitata (vedere sezioni «Farmacodinamica», «Farmacocinetica», «Caratteristiche d’impiego»).

Nei bambini in grado di deglutire le compresse, la dose deve essere stabilita individualmente in base alle condizioni del paziente, alla risposta pressoria al trattamento e al peso corporeo. La dose iniziale raccomandata è di 2,5 mg per i pazienti con peso corporeo compreso tra 20 e 50 kg e di 5 mg per i pazienti con peso corporeo ≥ 50 kg. Enalapril-AstraPharm viene assunto una volta al giorno. La dose deve essere aggiustata in base alle necessità, fino a un massimo di 20 mg al giorno per i pazienti con peso corporeo compreso tra 20 e 50 kg e di 40 mg al giorno per i pazienti con peso corporeo ≥ 50 kg (vedere sezioni «Caratteristiche d’impiego», «Bambini»).

Enalapril-AstraPharm non è raccomandato per neonati e bambini con velocità di filtrazione glomerulare < 30 ml/min/1,73 m² per mancanza di dati.

Bambini.

Da utilizzare nei bambini di età pari o superiore a 6 anni.

Enalapril-AstraPharm non è raccomandato per neonati e bambini con velocità di filtrazione glomerulare < 30 ml/min/1,73 m² per mancanza di dati.

Sovradosaggio.

I dati disponibili sul sovradosaggio sono limitati. I principali segni di sovradosaggio, secondo i dati disponibili, sono ipotensione arteriosa marcata, che inizia circa 6 ore dopo l’assunzione del farmaco e corrisponde al blocco del sistema renina-angiotensina, e stordimento. I sintomi associati al sovradosaggio con inibitori dell’ACE possono includere shock circolatorio, squilibrio elettrolitico, insufficienza renale, iperventilazione polmonare, tachicardia, accelerazione del battito cardiaco, bradicardia, vertigini, ansia e tosse. Sono stati riportati livelli plasmatici di enalaprillato superiori rispettivamente di 100 e 200 volte ai livelli massimi ottenuti con dosi terapeutiche, dopo l’assunzione di 300 mg e 440 mg di enalapril.

Per il trattamento del sovradosaggio si raccomandano infusioni endovenose di soluzione isotonica. In caso di ipotensione arteriosa, il paziente deve essere posto in posizione supina. Si può prendere in considerazione l’eventuale necessità di infusioni di angiotensina II e/o somministrazione endovenosa di catecolammine. Se il farmaco è stato assunto di recente, si raccomandano misure per l’eliminazione del maleato di enalapril (ad esempio induzione artificiale del vomito, lavanda gastrica, assorbenti e somministrazione di solfato di sodio). L’enalaprillato può essere rimosso dalla circolazione sistemica mediante emodialisi (vedere sezione «Caratteristiche d’impiego»: pazienti sottoposti a emodialisi). In caso di bradicardia resistente alla terapia, è indicato il trattamento con pacemaker cardiaco. È necessario monitorare costantemente i parametri vitali, le concentrazioni degli elettroliti e il livello di creatinina nel siero.

Effetti indesiderati.

Nella maggior parte dei casi, l'uso del medicinale Enalapril-AstraPharm ha determinato effetti indesiderati di lieve entità, di natura transitoria e non richiedenti l'interruzione della terapia.

Apparato emopoietico: anemia (inclusa aplastica ed emolitica), neutropenia, riduzione dell'emoglobina, riduzione dell'ematocrito, trombocitopenia, agranulocitosi, depressione del midollo osseo, pancitopenia, linfadenopatia, malattie autoimmuni.

Apparato endocrino: sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico.

Disturbi metabolici: ipoglicemia (vedere sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Sistema nervoso centrale e psichiatrico: vertigini, depressione, cefalea, confusione mentale, sonnolenza, insonnia, nervosismo, parestesia, capogiri, disturbi del sonno, sogni anomali.

Organi della vista: offuscamento della vista.

Apparato cardiovascolare: ipotensione arteriosa (inclusa ipotensione ortostatica), sincope, dolore toracico, aritmie, angina pectoris, tachicardia, ipotensione ortostatica, accelerazione del battito cardiaco, infarto del miocardio o ictus, possibilmente dovuti ad eccessiva riduzione della pressione in pazienti con alto rischio, fenomeno di Raynaud.

Apparato respiratorio: tosse, dispnea, rinorrea, mal di gola e raucedine, broncospasmo/asma, infiltrati polmonari, rinite, alveolite allergica/pneumonia eosinofila.

Apparato gastrointestinale: nausea, diarrea, dolore addominale, alterazione del gusto, ostruzione intestinale, pancreatite, vomito, dispepsia, stitichezza, anoressia, irritazione gastrica, secchezza della bocca, ulcere peptiche, stomatite/ulcere aftose, glossite, angioedema intestinale.

Apparato epatobiliare: insufficienza epatica; epatite epatocellulare o colestatica; epatite, inclusa necrosi; colestasi (inclusa itterizia).

Apparato cutaneo: eruzioni cutanee, ipersensibilità/angioedema del volto, degli arti, delle labbra, della lingua, della fessura glottidea e/o della laringe, sudorazione aumentata, prurito, orticaria, alopecia, eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, dermatite esfoliativa, necrolisi epidermica tossica, pemfigo, eritrodermia.

È stato riportato lo sviluppo di un complesso sintomatologico caratterizzato da alcuni o tutti i seguenti sintomi: febbre, sierosite, vasculite, mialgia/miosite, artralgia/artrite, test positivo per anticorpi antinucleari, aumento della velocità di eritrosedimentazione (VES), eosinofilia e leucocitosi. Come effetti indesiderati possono inoltre manifestarsi eruzioni cutanee, fotosensibilizzazione e altre reazioni cutanee.

Apparato urinario: alterazione della funzione renale, insufficienza renale, proteinuria, oliguria.

Apparato riproduttivo: impotenza, ginecomastia.

Disturbi generali: astenia, affaticamento aumentato, crampi muscolari, vampate di calore, ronzio auricolare, sensazione di malessere, febbre.

Parametri di laboratorio: iperkaliemia, aumento della creatinina nel siero, aumento dell'azotemia, iponatriemia, aumento degli enzimi epatici, aumento della bilirubina nel siero.

Durata della conservazione. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell'imballaggio originale a temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezione.

10 compresse in blister; 2, 6, 9 o 10 blister in confezione.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Società a responsabilità limitata «ASTRAFARM».

Sede del produttore e indirizzo del luogo di attività.

Ucraina, 08132, oblast' di Kiev, distretto di Kiev-Sviatoshyn, città di Vyshneve, viale Kyivska, 6.

ISTRUZIONE

per l'uso medicinale del medicinale

ENALAPRIL-ASTRAFARM

(ENALAPRIL-ASTRAPHARM)

Composizione:

sostanza attiva: enalapril;

1 compressa contiene maleato di enalapril 10 mg o 20 mg;

eccipienti:

per compresse da 10 mg: lattosio monoidrato; amido di patate; povidone; magnesio stearato; colorante «Azorubina» (carmoisina) (E 122);

per compresse da 20 mg: lattosio monoidrato; amido di patate; povidone; magnesio stearato.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali proprietà fisico-chimiche:

compresse da 10 mg: compresse di colore rosa con inclusioni di colorazione più intensa, forma cilindrica piatta con bordi smussati e solco;

compresse da 20 mg: compresse di colore bianco, forma cilindrica piatta con bordi smussati e solco.

Gruppo farmacoterapeutico.

Inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), a singolo componente.

Codice ATC C09A A02.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Enalapril-AstraPharm (maleato di enalapril) è il sale dell'acido malico dell'enalapril, derivato di due aminoacidi, L-alanina e L-prolina.

Meccanismo d'azione

L'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE) è una peptidil-dipeptidasi che catalizza la conversione dell'angiotensina I nella sostanza pressoria angiotensina II.

Dopo l'assorbimento, l'enalapril viene idrolizzato a enalaprilato, un potente inibitore dell'ACE.

L'inibizione dell'ACE determina una riduzione dei livelli plasmatici di angiotensina II, con conseguente aumento dell'attività renina plasmatica (a causa dell'inibizione del feedback negativo tra l'attività dell'angiotensina II e il rilascio della renina) e riduzione della secrezione di aldosterone.

L'ACE è identico alla chininasi II. Pertanto, Enalapril-AstraPharm può anche inibire la degradazione della bradichinina, un potente peptide vasodilatatore. Tuttavia, il ruolo di questo fenomeno nell'effetto terapeutico del farmaco non è ancora chiaro.

Il meccanismo attraverso il quale l'enalapril riduce la pressione arteriosa è principalmente legato all'inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS). Il farmaco può esercitare un effetto antipertensivo anche nei pazienti con ipertensione a bassa renina.

L'uso del medicinale Enalapril-AstraPharm nell'ipertensione arteriosa determina una riduzione della pressione arteriosa nei pazienti in posizione supina e ortostatica, senza un significativo aumento della frequenza cardiaca.

L'ipotensione posturale sintomatica si verifica raramente. In alcuni pazienti, il raggiungimento di una riduzione ottimale della pressione arteriosa può richiedere diverse settimane di terapia. L'interruzione improvvisa di Enalapril-AstraPharm non è associata a un rapido aumento della pressione arteriosa.

Un'efficace inibizione dell'attività dell'ACE si verifica generalmente entro 2-4 ore dall'assunzione orale di una dose singola di enalapril. L'inizio dell'effetto antipertensivo si osserva generalmente entro 1 ora, mentre il massimo abbassamento della pressione arteriosa si raggiunge entro 4-6 ore dall'assunzione del farmaco. La durata dell'effetto dipende dalla dose. Tuttavia, con l'uso alle dosi raccomandate, l'effetto antipertensivo ed emodinamico persiste per almeno 24 ore.

Negli studi condotti su pazienti con ipertensione essenziale, la riduzione della pressione arteriosa è generalmente associata a una diminuzione della resistenza periferica arteriosa con aumento della gittata cardiaca e lieve accelerazione o nessun cambiamento della frequenza cardiaca. Dopo l'assunzione di enalapril, di solito aumenta il flusso sanguigno renale; la velocità di filtrazione glomerulare di solito non cambia. Non sono stati osservati segni di ritenzione di sodio o acqua. Tuttavia, nei pazienti con bassi livelli iniziali di filtrazione glomerulare, questi livelli aumentano generalmente.

Negli studi clinici su pazienti con malattia renale, compresi pazienti con diabete mellito, dopo l'assunzione di enalapril si è osservata una riduzione dell'albuminuria, dell'escrezione urinaria di IgG e della proteina urinaria totale.

Quando somministrato con diuretici tiazidici, gli effetti ipotensivi di Enalapril-AstraPharm sono almeno additivi. Il farmaco può ridurre o prevenire l'ipokaliemia indotta dai diuretici tiazidici.

Nei pazienti con insufficienza cardiaca in trattamento con glicosidi cardiaci e diuretici, l'assunzione orale o endovenosa di Enalapril-AstraPharm è associata a una riduzione della resistenza periferica e della pressione sanguigna. La gittata cardiaca aumenta, mentre la frequenza cardiaca (solitamente aumentata nei pazienti con insufficienza cardiaca) diminuisce. Si riduce anche la pressione nei capillari polmonari. Migliora la tolleranza allo sforzo fisico e si riduce la gravità dell'insufficienza cardiaca, valutata secondo i criteri della NYHA (New York Heart Association). Questi effetti si mantengono durante un trattamento prolungato.

Nei pazienti con insufficienza cardiaca lieve o moderata, l'enalapril rallenta la progressione della dilatazione/aumento del miocardio e dell'insufficienza cardiaca, come dimostrato da un ridotto volume telediastolico e sistolico del ventricolo sinistro e da un miglioramento della frazione di eiezione.

Farmacologia clinica nei bambini

L'esperienza con l'enalapril nei bambini di età pari o superiore a 6 anni con ipertensione arteriosa è limitata. Negli studi condotti su bambini e adolescenti di età compresa tra 6 e 16 anni, con peso corporeo ≥ 20 kg e velocità di filtrazione glomerulare (GFR) > 30 ml/min/1,73 m², i pazienti con peso < 50 kg hanno ricevuto 0,625, 2,5 o 20 mg di enalapril al giorno, mentre quelli con peso ≥ 50 kg hanno ricevuto 1,25, 5 o 40 mg di enalapril al giorno. L'assunzione di enalapril una volta al giorno ha ridotto la pressione arteriosa in modo dose-dipendente.

Farmacocinetica.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, l'enalapril viene rapidamente assorbito; la concentrazione massima nel siero (Cmax) si raggiunge entro 1 ora dall'assunzione. Il grado di assorbimento dell'enalapril dopo assunzione orale è di circa il 60%. La presenza di cibo nel tratto digestivo non influenza l'assorbimento dell'enalapril orale. Dopo l'assorbimento, l'enalapril assunto per via orale viene rapidamente ed estesamente idrolizzato a enalaprilato, un potente inibitore dell'ACE. La Cmax di enalaprilato si osserva circa 4 ore dopo l'assunzione orale di enalapril.

La semivita efficace di eliminazione dell'enalaprilato dopo somministrazione orale ripetuta è di 11 ore.

Distribuzione

Nell'intero intervallo delle concentrazioni terapeutiche, non più del 60% dell'enalaprilato si lega alle proteine sieriche.

Biotrasformazione

A parte la conversione in enalaprilato, non esistono prove di un significativo metabolismo ulteriore dell'enalapril.

Eliminazione

L'enalaprilato viene eliminato principalmente attraverso i reni. I principali componenti urinari sono l'enalaprilato, che rappresenta circa il 40% della dose, e l'enalapril inalterato (circa il 20%).

Alterazione della funzione renale

Nei pazienti con insufficienza renale, l'esposizione a enalapril ed enalaprilato aumenta. Nei pazienti con alterazione renale lieve o moderata (clearance della creatinina 40-60 ml/min), l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) di enalaprilato a regime stazionario è circa il doppio rispetto ai pazienti con funzione renale normale, dopo somministrazione di 5 mg una volta al giorno. Nell'insufficienza renale grave (clearance della creatinina ≤ 30 ml/min), l'AUC aumenta di circa 8 volte. In queste condizioni, la semivita efficace di eliminazione dell'enalaprilato si allunga e il tempo per raggiungere lo stato stazionario aumenta (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

L'enalaprilato può essere rimosso dalla circolazione sistemica mediante emodialisi. Il clearance dell'enalaprilato durante emodialisi è di 62 ml/min.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Trattamento dell'ipertensione arteriosa.
• Trattamento dell'insufficienza cardiaca clinicamente manifesta.
• Prevenzione dell'insufficienza cardiaca clinicamente manifesta in pazienti con disfunzione asintomatica del ventricolo sinistro (frazione di eiezione ≤ 35%).

Controindicazioni.

Ipersensibilità all'enalapril, a uno qualsiasi degli eccipienti o a qualsiasi altro inibitore dell'ACE.

Anamnesi di angioedema associato all'uso di inibitori dell'ACE.

Angioedema ereditario o idiopatico.

Gravidanza o progettazione di una gravidanza (vedere sezione «Uso in gravidanza o allattamento»).

Non somministrare Enalapril-AstraPharm con medicinali contenenti aliskiren in pazienti con diabete mellito o con alterazione della funzione renale (GFR < 60 ml/min/1,73 m²).

L'enalapril non deve essere usato in combinazione con inibitori della neprilisina (ad esempio sacubitril). Non somministrare enalapril entro 36 ore dal passaggio da/su terapia con sacubitril/valsartan, un medicinale contenente un inibitore della neprilisina (vedere sezioni «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Terapia ipotensiva

L'assunzione concomitante di medicinali ipotensivi può potenziare l'effetto ipotensivo dell'enalapril. L'assunzione concomitante con nitroglicerina, altri nitrati o altri vasodilatatori può ulteriormente ridurre la pressione arteriosa.

Diuretici risparmiatori di potassio o integratori di potassio

Gli inibitori dell'ACE potenziano la perdita di potassio indotta dai diuretici. L'uso di diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride), integratori alimentari, sostituti del sale contenenti potassio o altri medicinali che possono aumentare i livelli sierici di potassio (ad esempio medicinali contenenti trimetoprim), specialmente in pazienti con alterazione della funzione renale, può causare un significativo aumento dei livelli sierici di potassio.

Diuretici (tiazidici o dell'ansa)

Un trattamento precedente con diuretici in dosi elevate può portare a una riduzione del volume ematico circolante e aumentare il rischio di ipotensione arteriosa all'inizio della terapia con enalapril (vedere sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso»). Gli effetti ipotensivi possono essere ridotti interrompendo il diuretico, aumentando l'assunzione di sale o iniziando la terapia con una bassa dose di enalapril.

Medicinali antidiabetici

È stato riportato che l'assunzione concomitante di inibitori dell'ACE e medicinali antidiabetici (insulina, ipoglicemizzanti orali) può causare riduzione della glicemia con rischio di ipoglicemia. Questo fenomeno è più probabile durante le prime settimane di assunzione concomitante e in caso di insufficienza renale (vedere sezioni «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso», «Effetti indesiderati»).

Litio

Con l'uso concomitante di inibitori dell'ACE e litio sono stati riportati aumenti reversibili dei livelli sierici di litio e tossicità. L'assunzione concomitante di inibitori dell'ACE e diuretici tiazidici può ulteriormente aumentare i livelli sierici di litio e aumentare il rischio di intossicazione da litio. Non è raccomandato l'uso concomitante di enalapril e litio; tuttavia, se tale combinazione è necessaria per il paziente, è necessario un rigoroso monitoraggio dei livelli sierici di litio (vedere sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Antidepressivi triciclici/neurolettici/anestetici/sonniferi

L'assunzione concomitante di determinati anestetici, antidepressivi triciclici e neurolettici con inibitori dell'ACE può causare un ulteriore abbassamento della pressione arteriosa (vedere sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Antinfiammatori non steroidei (FANS), inclusi inibitori selettivi della cicloossigenasi-2

I FANS, inclusi gli inibitori selettivi della cicloossigenasi-2 (inibitori COX-2), possono ridurre l'effetto dei diuretici e di altri medicinali antipertensivi. Pertanto, l'effetto ipotensivo degli antagonisti recettoriali dell'angiotensina II o degli inibitori dell'ACE può essere attenuato dai FANS, inclusi gli inibitori selettivi COX-2.

L'assunzione concomitante di FANS, inclusi inibitori COX-2, e antagonisti recettoriali dell'angiotensina II o inibitori dell'ACE determina un effetto additivo sull'aumento del potassio sierico e può causare alterazione della funzione renale. Di solito questi effetti sono reversibili.

Raramente può verificarsi insufficienza renale acuta, specialmente in alcuni pazienti con alterazione della funzione renale (ad esempio, pazienti anziani o con ridotto volume ematico circolante, inclusi quelli in trattamento con diuretici). Pertanto, tale combinazione deve essere introdotta con cautela in pazienti con alterazione della funzione renale. I pazienti devono assumere una quantità adeguata di liquidi e devono essere sottoposti a un rigoroso controllo della funzione renale all'inizio della terapia concomitante e periodicamente durante il trattamento.

Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

Il blocco doppio (ad esempio, aggiunta di un inibitore dell'ACE a un antagonista recettoriale dell'angiotensina II) deve essere limitato a singoli casi con rigoroso controllo della pressione arteriosa, della funzione renale e dei livelli di elettroliti. In diversi studi, nei pazienti con documentata malattia aterosclerotica, insufficienza cardiaca o diabete con danno d'organo terminale, il blocco doppio del sistema RAAS è stato associato a una maggiore frequenza di ipotensione arteriosa, svenimenti, iperkaliemia e peggioramento della funzione renale (inclusa insufficienza renale acuta) rispetto al trattamento con un singolo farmaco che agisce sul sistema RAAS.

Non somministrare Enalapril-AstraPharm con aliskiren in pazienti con diabete mellito o con alterazione della funzione renale (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) (vedere sezioni «Controindicazioni», «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Preparati a base d'oro

Raramente sono state riportate reazioni nitroidi (sintomi che includono edema facciale, nausea, vomito e ipotensione arteriosa) in pazienti in trattamento con preparati iniettabili a base d'oro (tiomalato di sodio aurico) e contemporaneamente con un inibitore dell'ACE, inclusa l'enalapril.

Inibitori mTOR

L'assunzione concomitante con inibitori mTOR (ad esempio temsirolimus, sirolimus, everolimus) può aumentare il rischio di angioedema (vedere sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Inibitori della neprilisina

L'assunzione concomitante con inibitori della neprilisina (ad esempio sacubitril) può aumentare il rischio di angioedema (vedere sezioni «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Simpaticomimetici

I simpaticomimetici possono ridurre gli effetti antipertensivi degli inibitori dell'ACE.

Alcol

L'alcol potenzia l'effetto ipotensivo degli inibitori dell'ACE.

Acido acetilsalicilico, trombolitici e β-bloccanti

L'enalapril può essere usato in sicurezza contemporaneamente ad acido acetilsalicilico (in dosi cardiologiche), trombolitici e β-bloccanti.

Terapia concomitante con inibitore dell'ACE e antagonista recettoriale dell'angiotensina

È stato riportato che nei pazienti con documentata malattia aterosclerotica, insufficienza cardiaca o diabete con danno d'organo terminale, la terapia concomitante con inibitore dell'ACE e antagonista recettoriale dell'angiotensina è associata a una maggiore frequenza di ipotensione arteriosa, sincope, iperkaliemia e peggioramento della funzione renale (inclusa insufficienza renale acuta) rispetto al trattamento con un singolo farmaco RAAS. Il blocco doppio (ad esempio, combinando un inibitore dell'ACE con un antagonista recettoriale dell'angiotensina II) deve essere limitato a casi individualmente determinati e accompagnato da un rigoroso monitoraggio della funzione renale, del livello di potassio e della pressione arteriosa.

Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso.

Ipotensione sintomatica

L'ipotensione sintomatica si verifica raramente nei pazienti con ipertensione arteriosa non complicata. Nei pazienti con ipertensione arteriosa in trattamento con Enalapril-AstraPharm, l'ipotensione sintomatica si sviluppa più frequentemente in caso di ipovolemia, ad esempio indotta da terapia con diuretici, restrizione dell'assunzione di sale, pazienti in emodialisi, nonché in pazienti con diarrea o vomito (vedere sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», «Effetti indesiderati»). L'ipotensione sintomatica è stata osservata anche in pazienti con insufficienza cardiaca, con o senza insufficienza renale. L'ipotensione sintomatica si sviluppa più frequentemente in pazienti con forme più gravi di insufficienza cardiaca, trattati con alte dosi di diuretici dell'ansa, con iponatriemia o alterazione della funzione renale. In questi pazienti, il trattamento deve essere iniziato sotto stretta supervisione medica. Il monitoraggio deve essere particolarmente rigoroso quando si modificano le dosi di Enalapril-AstraPharm e/o del diuretico. Analogamente, si deve procedere con attenzione nei pazienti con malattia coronarica e patologie vascolari cerebrali, nei quali un'eccessiva riduzione della pressione arteriosa può portare a infarto del miocardio o ictus.

In caso di ipotensione arteriosa, al paziente deve essere data una posizione orizzontale e, se necessario, deve essere somministrato un'infusione endovenosa di soluzione fisiologica. Un'ipotensione transitoria dopo assunzione di Enalapril-AstraPharm non è una controindicazione per il proseguimento della terapia, che può essere ripresa normalmente dopo normalizzazione della pressione arteriosa mediante ripristino del volume liquidi.

In alcuni pazienti con insufficienza cardiaca e pressione normale o ridotta, il farmaco può ulteriormente ridurre la pressione arteriosa. Tale reazione è prevista e di solito non costituisce motivo per interrompere il trattamento. Se l'ipotensione arteriosa diventa resistente al trattamento, si deve ridurre la dose e/o interrompere il diuretico e/o il farmaco Enalapril-AstraPharm.

Stenosi aortica o mitralica/cardiomiopatia ipertrofica

Come tutti i vasodilatatori, gli inibitori dell'ACE devono essere somministrati con cautela ai pazienti con ostruzione dell'ostio di uscita del ventricolo sinistro o ostruzione del tratto di efflusso; il loro uso deve essere evitato in caso di shock cardiogeno e ostruzione emodinamicamente significativa.

Alterazione della funzione renale

Nei pazienti con alterazione della funzione renale (clearance della creatinina < 80 ml/min), la dose iniziale di enalapril deve essere adattata in base alla clearance della creatinina (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia») e successivamente in base alla risposta al trattamento. Per questi pazienti, la pratica medica standard prevede un regolare controllo dei livelli di potassio e della creatinina.

È stato riportato alterazione della funzione renale in relazione all'assunzione di enalapril, soprattutto in pazienti con grave insufficienza cardiaca o malattia renale, inclusa stenosi dell'arteria renale. Con diagnosi precoce e trattamento adeguato, l'insufficienza renale associata al trattamento con enalapril è generalmente reversibile.

In alcuni pazienti con ipertensione arteriosa senza malattia renale diagnosticata prima dell'inizio del trattamento, l'enalapril in combinazione con diuretici ha causato un lieve e transitorio aumento dell'azotemia e della creatinina sierica. In tali casi, può essere necessario ridurre la dose e/o interrompere il diuretico. Questa situazione aumenta la probabilità di una stenosi dell'arteria renale (vedere sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso»: ipertensione renovascolare).

Ipotensione renovascolare

Esiste un rischio aumentato di ipotensione arteriosa e insufficienza renale nei pazienti con stenosi bilaterale delle arterie renali o stenosi dell'arteria di un rene unico funzionante in trattamento con inibitori dell'ACE. La perdita della funzione renale può verificarsi anche con minimi cambiamenti nei livelli sierici di creatinina. A questi pazienti il trattamento deve essere iniziato con basse dosi sotto stretta supervisione medica, con titolazione cauta e monitoraggio della funzione renale.

Trapianto renale

Non esiste esperienza sull'uso del medicinale Enalapril-AstraPharm in pazienti recentemente sottoposti a trapianto renale. Pertanto, l'uso di questo farmaco non è raccomandato in tali pazienti.

Insufficienza epatica

Raramente, gli inibitori dell'ACE sono stati associati a un quadro clinico che inizia con ittero colestatico o epatite e progredisce verso necrosi epatica fulminante e (talvolta) esito letale. Il meccanismo di questo quadro clinico non è chiaro. I pazienti che assumono inibitori dell'ACE e sviluppano ittero o un marcato aumento degli enzimi epatici devono interrompere l'assunzione dell'inibitore dell'ACE e devono essere sottoposti a un appropriato monitoraggio medico.

Neutropenia/agranulocitosi

In pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE sono stati riportati casi di neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia. Nei pazienti con normale funzione renale e in assenza di altri fattori di rischio, la neutropenia si verifica raramente. L'enalapril deve essere somministrato con grande cautela a pazienti con collagene vascolare in trattamento con terapia immunosoppressiva, allopurinolo o procainamide, o con combinazione di questi fattori di rischio, specialmente se già presente alterazione della funzione renale. In alcuni di questi pazienti si sono sviluppate infezioni gravi, talvolta non rispondenti a terapia antibiotica intensiva. Nella prescrizione di enalapril a tali pazienti si raccomanda un monitoraggio periodico del numero dei leucociti e i pazienti devono essere avvertiti di segnalare qualsiasi sintomo di infezione.

Ipersensibilità/angioedema

Con l'uso di inibitori dell'ACE, inclusa Enalapril-AstraPharm, sono stati descritti casi isolati di angioedema del volto, degli arti, delle labbra, della lingua, della fessura glottidea e/o della laringe, che si manifestano in diversi periodi del trattamento. In questi casi, si deve interrompere immediatamente il farmaco e mantenere un'osservazione continua del paziente fino alla completa scomparsa dei sintomi. Solo dopo tale osservazione si può interrompere il monitoraggio. Anche quando si verifica solo un edema della lingua senza alterazione della respirazione, i pazienti possono richiedere un'osservazione ulteriore, poiché il trattamento con antistaminici e corticosteroidi può essere insufficiente.

Molto raramente sono stati riportati esiti letali a causa di angioedema della laringe o edema della lingua. Quando l'edema si localizza sulla lingua, sulla fessura glottidea o sulla laringe, specialmente in pazienti con precedenti interventi chirurgici sulle vie respiratorie, può svilupparsi ostruzione delle vie aeree. Quando l'edema si estende alla lingua, alla faringe o alla laringe, causando ostruzione delle vie aeree, si deve iniziare immediatamente una terapia appropriata, che può includere l'iniezione sottocutanea di adrenalina 1:1000 (0,3-0,5 ml) e/o misure per garantire la pervietà delle vie aeree.

Nei pazienti di razza nera che assumono inibitori dell'ACE, l'angioedema si verifica più frequentemente rispetto ai pazienti di altre razze.

I pazienti con anamnesi di angioedema non correlato all'uso di inibitori dell'ACE possono avere un rischio aumentato di svilupparlo anche durante il trattamento con un inibitore dell'ACE (vedere anche sezione «Controindicazioni»).

L'assunzione concomitante di inibitori dell'ACE con inibitori mTOR (ad esempio temsirolimus, sirolimus, everolimus) può aumentare il rischio di angioedema.

L'assunzione concomitante di inibitori dell'ACE e inibitori della neprilisina può aumentare il rischio di angioedema (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Reazioni anafilattoidi durante iposensibilizzazione con allergene del veleno di imenotteri

Raramente, in pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE durante iposensibilizzazione con allergene del veleno di imenotteri, si sono sviluppate reazioni anafilattoidi potenzialmente letali. Tali reazioni possono essere evitate interrompendo temporaneamente l'assunzione dell'inibitore dell'ACE prima dell'inizio dell'iposensibilizzazione.

Reazioni anafilattoidi durante aferesi delle lipoproteine a bassa densità

Raramente, in pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE durante aferesi delle lipoproteine a bassa densità con destrano solfato, si sono verificate reazioni anafilattoidi potenzialmente letali. Tali reazioni possono essere evitate interrompendo temporaneamente l'assunzione degli inibitori dell'ACE prima di ogni aferesi.

Pazienti in emodialisi

In pazienti in dialisi con membrane ad alta permeabilità (ad esempio AN 69®) e contemporaneamente in trattamento con un inibitore dell'ACE, si sono verificate occasionalmente reazioni anafilattoidi. Pertanto, per tali pazienti si raccomanda di considerare l'uso di membrane dialitiche di altro tipo o di un farmaco ipotensivo di un'altra classe.

Ipopoglicemia

Ai pazienti con diabete mellito in trattamento con medicinali antidiabetici orali o insulina e che iniziano la terapia con un inibitore dell'ACE, si deve raccomandare di controllare attentamente i livelli glicemici, specialmente durante i primi mesi di assunzione concomitante (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Tosse

È stato riportato lo sviluppo di tosse durante il trattamento con inibitori dell'ACE. Di solito la tosse è non produttiva e persistente e scompare dopo l'interruzione del farmaco. La tosse indotta da inibitori dell'ACE deve essere considerata nella diagnosi differenziale della tosse.

Interventi chirurgici/anestesia

Durante interventi chirurgici estesi o anestesia con farmaci che causano ipotensione arteriosa, l'enalapril inibisce la formazione di angiotensina II secondaria al rilascio compensatorio della renina. Se si sviluppa ipotensione arteriosa spiegabile con questi meccanismi di interazione, essa viene corretta aumentando il volume di liquidi.

Iperkaliemia

Durante il trattamento con inibitori dell'ACE, inclusa l'enalapril, in alcuni pazienti si è osservato un aumento dei livelli di potassio nel sangue. Il rischio di iperkaliemia è aumentato in pazienti con insufficienza renale, ridotta funzione renale, età superiore a 70 anni, diabete mellito, stati transitori (in particolare disidratazione), scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica e assunzione concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride), integratori alimentari o sostituti del sale contenenti potassio, nonché in pazienti che assumono altri farmaci che possono aumentare il potassio nel sangue (ad esempio eparina, medicinali contenenti trimetoprim). In particolare, l'assunzione di diuretici risparmiatori di potassio, integratori alimentari o sostituti del sale contenenti potassio in pazienti con alterazione della funzione renale può portare a un significativo aumento dei livelli sierici di potassio. L'iperkaliemia può causare aritmie gravi, talvolta letali. Se l'assunzione concomitante di enalapril e uno dei medicinali sopra elencati è considerata necessaria, si deve procedere con cautela, controllando regolarmente i livelli sierici di potassio (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Litio

Generalmente, la combinazione di litio ed enalapril non è raccomandata (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Terapia concomitante con inibitore dell'ACE e antagonista recettoriale dell'angiotensina

La combinazione di un inibitore dell'ACE con un antagonista recettoriale dell'angiotensina II deve essere limitata a casi individualmente determinati, accompagnati da rigoroso monitoraggio della funzione renale, del livello di potassio e della pressione arteriosa (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Lattosio

Enalapril-AstraPharm contiene lattosio; pertanto, i pazienti con rare malattie ereditarie di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi o sindrome da malassorbimento glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale. Enalapril-AstraPharm contiene meno di 200 mg di lattosio per compressa.

Uso in gravidanza o allattamento.

Gravidanza

Il medicinale è controindicato in donne in gravidanza o che pianificano una gravidanza. Se durante il trattamento con questo medicinale viene confermata una gravidanza, il trattamento deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, sostituito con un altro medicinale autorizzato per l'uso in gravidanza.

I dati epidemiologici sul rischio di teratogenicità dovuto all'assunzione di inibitori dell'ACE durante il I trimestre di gravidanza non sono conclusivi, ma un lieve aumento del rischio non può essere escluso. Tranne nei casi in cui si ritenga necessario continuare il trattamento, le pazienti che pianificano una gravidanza devono essere passate a una terapia antipertensiva alternativa con profilo di sicurezza stabilito per l'uso in gravidanza. Alla conferma di una gravidanza, l'assunzione di inibitori dell'ACE deve essere immediatamente interrotta e, se necessario, iniziata una terapia alternativa.

Gli inibitori dell'ACE, se assunti durante il II e III trimestre di gravidanza, possono causare tossicità fetale (riduzione della funzione renale, oligoidramnios, ritardo nell'ossificazione delle ossa craniche) o tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione arteriosa, iperkaliemia).

Se l'assunzione di inibitori dell'ACE avviene durante il II trimestre di gravidanza, si raccomanda un'ecografia renale e cranica fetale.

I neonati nati da madri che hanno assunto inibitori dell'ACE devono essere attentamente monitorati per rilevare ipotensione arteriosa (vedere sezioni «Controindicazioni», «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Periodo di allattamento

Dati limitati indicano concentrazioni molto basse di enalapril nel latte materno (vedere sezione «Farmacocinetica»). Sebbene tali concentrazioni siano considerate clinicamente irrilevanti, l'uso del medicinale Enalapril-AstraPharm non è raccomandato durante l'allattamento di neonati prematuri e neonati nelle prime settimane di vita, a causa del rischio ipotetico di effetti sul sistema cardiovascolare e renale e per l'esperienza insufficiente in questo campo. Nel caso di bambini più grandi, l'uso di Enalapril-AstraPharm durante l'allattamento può essere considerato se il trattamento è necessario per la madre, a condizione che il bambino sia monitorato per eventuali effetti indesiderati.

Capacità di guidare veicoli a motore e di usare macchinari.

Nel guidare veicoli a motore o nell'usare macchinari si deve tenere conto della possibile insorgenza di vertigini o stanchezza eccessiva.

Modalità di somministrazione e posologia.

L'assunzione di cibo non influenza l'assorbimento delle compresse di Enalapril-AstraPharm. Poiché la compressa non è divisibile, in caso di dosaggio inferiore a 5 mg si devono utilizzare preparazioni di enalapril con possibilità di tale dosaggio.

La posologia deve essere adattata individualmente in base allo stato di ogni paziente (vedere sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso») e alla risposta della pressione arteriosa.

Ipertensione arteriosa

La dose del farmaco varia da una dose iniziale di 5 mg a una dose massima di 20 mg, a seconda del grado di ipertensione arteriosa e dello stato del paziente (vedere sotto). Enalapril-AstraPharm viene assunto una volta al giorno. Nell'ipertensione arteriosa lieve, la dose iniziale raccomandata è di 5-10 mg.

Nei pazienti con RAAS molto attivo (ad esempio con ipertensione renovascolare, alterazione dell'equilibrio salino e/o idrico, scompenso cardiaco o ipertensione arteriosa grave) è possibile un eccessivo abbassamento della pressione arteriosa dopo la dose iniziale. A tali pazienti si raccomanda una dose iniziale di 5 mg o inferiore, e l'inizio del trattamento deve avvenire sotto supervisione medica.

Un precedente trattamento con alte dosi di diuretici può portare a deficit di liquidi e rischio di ipotensione arteriosa all'inizio della terapia con enalapril. Per tali pazienti si raccomanda una dose iniziale di 5 mg o inferiore. Se possibile, il trattamento con diuretici deve essere interrotto 2-3 giorni prima dell'inizio del trattamento con Enalapril-AstraPharm. Si deve controllare la funzione renale e il livello di potassio nel siero.

La dose di mantenimento abituale è di 20 mg una volta al giorno. La dose di mantenimento massima è di 40 mg al giorno.

Insufficienza cardiaca/disfunzione asintomatica del ventricolo sinistro

Per il trattamento dell'insufficienza cardiaca clinicamente manifesta, Enalapril-AstraPharm deve essere usato in combinazione con diuretici e, se necessario, con digitale o β-bloccanti. La dose iniziale del farmaco per pazienti con insufficienza cardiaca clinicamente manifesta o disfunzione asintomatica del ventricolo sinistro è di 2,5 mg; il trattamento deve essere iniziato sotto stretto controllo medico per valutare l'effetto iniziale del farmaco sulla pressione arteriosa. In assenza di effetto o dopo adeguata correzione dell'ipotensione sintomatica insorta all'inizio del trattamento con Enalapril-AstraPharm per insufficienza cardiaca, la dose deve essere gradualmente aumentata fino alla dose di mantenimento abituale di 20 mg, somministrata una volta al giorno o divisa in due somministrazioni, a seconda della tollerabilità del paziente. L'adattamento della dose è raccomandato entro 2-4 settimane. Questo regime terapeutico riduce efficacemente la mortalità nei pazienti con insufficienza cardiaca clinicamente manifesta. La dose massima è di 40 mg al giorno in due somministrazioni.

Tabella 1

Titrazione proposta della dose di Enalapril-AstraPharm per pazienti con insufficienza cardiaca/disfunzione asintomatica del ventricolo sinistro

Settimana	Dosaggio, mg/giorno
Settimana 1	dal 1° al 3° giorno: 2,5 mg/giorno* in una dose dal 4° al 7° giorno: 5 mg/giorno in due dosi
Settimana 2	10 mg/giorno in una o due dosi
Settimana 3 e 4	20 mg/giorno in una o due dosi

* Il farmaco deve essere somministrato con cautela ai pazienti con compromissione della funzionalità renale o a coloro che assumono diuretici (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso»).

Sia prima che dopo l’inizio del trattamento con Enalapril-AstraPharm, è necessario effettuare un attento monitoraggio della pressione arteriosa e della funzionalità renale (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso»), poiché sono stati riportati casi di ipotensione arteriosa e (più raramente) ulteriore insufficienza renale. Ai pazienti che assumono diuretici, se possibile, si raccomanda di ridurre la dose prima di iniziare il trattamento con Enalapril-AstraPharm. L’insorgenza di ipotensione arteriosa dopo la dose iniziale di Enalapril-AstraPharm non implica che l’ipotensione si manterrà durante il trattamento prolungato e non indica la necessità di interrompere la terapia. È inoltre necessario monitorare i livelli sierici di potassio e la funzionalità renale.

Tabella 2

Posologia nell’insufficienza renale

In generale, deve essere aumentato l’intervallo tra le somministrazioni di enalapril e/o ridotta la dose del farmaco.

Condizione renale	Clearance della creatinina (CC), ml/min	Dosaggio iniziale, mg/giorno
Alterazioni lievi	30 < CC < 80 ml/min	5-10 mg
Alterazioni moderate	10 < CC ≤ 30 ml/min	2,5 mg
Alterazioni gravi. Solitamente tali pazienti sono sottoposti a emodialisi	CC ≤ 10 ml/min	2,5 mg nei giorni di dialisi*

*Vedere paragrafo «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»: Pazienti in emodialisi.

L’enalapril viene eliminato mediante emodialisi. La dose deve essere aggiustata nei giorni in cui non viene effettuata l’emodialisi, in base ai livelli pressori.

Pazienti anziani

La dose deve essere aggiustata in base alla funzionalità renale (vedere paragrafo «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Bambini con ipertensione arteriosa a partire dai 6 anni

L’esperienza con l’uso di enalapril nei bambini con ipertensione arteriosa è limitata (vedere paragrafi «Farmacodinamica», «Farmacocinetica», «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Nei bambini in grado di deglutire le compresse, la dose deve essere stabilita individualmente in base alle condizioni del paziente, alla risposta pressoria e al peso corporeo. La dose iniziale raccomandata è di 2,5 mg per i pazienti con peso corporeo compreso tra 20 e 50 kg e di 5 mg per i pazienti con peso corporeo ≥ 50 kg. Enalapril-AstraPharm viene assunto una volta al giorno. La dose può essere aggiustata in base alle necessità, fino a un massimo di 20 mg al giorno per i pazienti con peso corporeo compreso tra 20 e 50 kg e di 40 mg al giorno per i pazienti con peso corporeo ≥ 50 kg (vedere paragrafi «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Bambini»).

Enalapril-AstraPharm non è raccomandato nei neonati e nei bambini con velocità di filtrazione glomerulare < 30 ml/min/1,73 m² per mancanza di dati.

Bambini.

Può essere somministrato ai bambini a partire dai 6 anni.

Enalapril-AstraPharm non è raccomandato nei neonati e nei bambini con velocità di filtrazione glomerulare < 30 ml/min/1,73 m² per mancanza di dati.

Sovradosaggio.

I dati disponibili sul sovradosaggio sono limitati. I principali segni di sovradosaggio riportati sono una marcata ipotensione arteriosa, che inizia circa 6 ore dopo l’assunzione del farmaco e corrisponde all’inibizione del sistema renina-angiotensina, e stordimento. I sintomi associati al sovradosaggio con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) possono includere shock circolatorio, squilibrio elettrolitico, insufficienza renale, iperventilazione polmonare, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, capogiri, ansia e tosse. Sono stati riportati livelli plasmatici di enalaprilato superiori rispettivamente di 100 e 200 volte rispetto ai livelli massimi ottenuti con dosi terapeutiche, dopo assunzione di 300 mg e 440 mg di enalapril.

Per il trattamento del sovradosaggio si raccomandano infusioni endovenose di soluzione fisiologica. In caso di ipotensione arteriosa, il paziente deve essere posto in posizione supina. Si può prendere in considerazione l’infusione di angiotensina II e/o l’amministrazione endovenosa di catecolammine. Se il farmaco è stato assunto recentemente, si raccomandano misure per l’eliminazione del maleato di enalapril (ad esempio induzione del vomito, lavanda gastrica, assunzione di assorbenti e solfato di sodio). L’enalaprilato può essere rimosso dalla circolazione sistemica mediante emodialisi (vedere paragrafo «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»: pazienti in emodialisi). In caso di bradicardia resistente alla terapia farmacologica, è indicato il trattamento con stimolatore cardiaco. È necessario monitorare costantemente i parametri vitali, le concentrazioni elettrolitiche e il livello di creatinina nel siero.

Effetti indesiderati.

Nella maggior parte dei casi, l’uso di Enalapril-AstraPharm è stato associato a effetti indesiderati lievi, di carattere transitorio e che non hanno richiesto l’interruzione del trattamento.

Disturbi ematici e del sistema linfatico: anemia (inclusa aplastica ed emolitica), neutropenia, riduzione dell’emoglobina, riduzione dell’ematocrito, trombocitopenia, agranulocitosi, depressione del midollo osseo, pancitopenia, linfadenopatia, malattie autoimmuni.

Disturbi del sistema endocrino: sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico.

Disturbi metabolici e nutrizionali: ipoglicemia (vedere paragrafo «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Disturbi del sistema nervoso e psichiatrici: capogiri, depressione, cefalea, confusione mentale, sonnolenza, insonnia, nervosismo, pararestesie, vertigini, disturbi del sonno, sogni anomali.

Disturbi dell’occhio: offuscamento della vista.

Disturbi cardiaci e vascolari: ipotensione arteriosa (inclusa ipotensione ortostatica), sincope, dolore retrosternale, aritmie, angina pectoris, tachicardia, ipotensione ortostatica, palpitazioni, infarto del miocardio o ictus, possibilmente dovuti a un eccessivo abbassamento della pressione in pazienti ad alto rischio, fenomeno di Raynaud.

Disturbi respiratori, toracici e mediastinici: tosse, dispnea, rinorrea, mal di gola e raucedine, broncospasmo/asma, infiltrati polmonari, rinite, alveolite allergica/pneumonia eosinofila.

Disturbi gastrointestinali: nausea, diarrea, dolore addominale, alterazione del gusto, ostruzione intestinale, pancreatite, vomito, dispepsia, stitichezza, anoressia, irritazione gastrica, bocca secca, ulcere peptiche, stomatite/ulcere aftose, glossite, angioedema intestinale.

Disturbi epatobiliari: insufficienza epatica; epatite epatocellulare o colestatica; epatite, inclusa necrosi; colestasi (inclusa ittero).

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo: eruzioni cutanee, ipersensibilità/angioedema del volto, degli arti, delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe, sudorazione aumentata, prurito, orticaria, alopecia, eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, dermatite esfoliativa, necrolisi epidermica tossica, pemfigo, eritrodermia.

È stato riportato lo sviluppo di un complesso sintomatologico che può includere alcuni o tutti i seguenti segni: febbre, sierosite, vasculite, mialgia/miosite, artralgia/artrite, test positivo per anticorpi antinucleari, aumento della velocità di eritrosedimentazione (VES), eosinofilia e leucocitosi. Come effetti indesiderati possono inoltre verificarsi eruzioni cutanee, fotosensibilizzazione e altre reazioni cutanee.

Disturbi renali e urinari: alterazioni della funzionalità renale, insufficienza renale, proteinuria, oliguria.

Disturbi del sistema riproduttivo e della mammella: impotenza, ginecomastia.

Disturbi generali e condizioni relative alla sede di somministrazione: astenia, affaticamento aumentato, crampi muscolari, vampate di calore, acufene, sensazione di malessere, febbre.

Esami di laboratorio: iperkaliemia, aumento della creatinina nel siero, aumento dell’azotemia, iponatriemia, aumento degli enzimi epatici, aumento della bilirubina nel siero.

Durata della validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

10 compresse in un blister; 2, 6, 9 o 10 blister in una scatola.

Categoria farmaceutica. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore.

Società a responsabilità limitata «ASTRAFARM».

Indirizzo del produttore e luogo di svolgimento dell’attività.

Ucraina, 08132, Regione di Kiev, distretto di Kiev-Sviatoshino, città di Vishneve, via Kiev, 6.