EMSEF® 1000

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO EMSEF® 1000 (EMCEPH® 1000)

Composizione:

principio attivo: ceftriaxone;

1 flaconcino contiene 1000 mg di ceftriaxone sodico, calcolato come ceftriaxone.

Forma farmaceutica. Pulvis pro solutionem pro injectione (polvere per soluzione per iniezione).

Proprietà fisico-chimiche principali: polvere cristallina da bianca a giallo-arancione.

Gruppo farmacoterapeutico.
Agenti antibatterici per uso sistemico. Altri antibiotici β-lattamici. Cefalosporine di terza generazione. Ceftriaxone. Codice ATC J01D D04.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

La ceftriaxone inibisce la sintesi della parete cellulare batterica legandosi alle proteine leganti la penicillina, con conseguente arresto della biosintesi della parete cellul游戏副本

Agente patogeno	Metodo di diluizione (concentrazione inibitoria minima, mg/l)
	Sensibile	Resistente
Enterobacteriaceae	≤ 1	> 2
Staphylococcus spp.	a	a
Streptococcus spp. (gruppi A, B, C e G)	b	b
Streptococcus pneumoniae	≤ 0,5c	> 2
Streptococchi del gruppo Viridans	≤ 0,5	> 0,5
Haemophilus influenzae	≤ 0,12c	> 0,12
Moraxella catarrhalis	≤ 1	> 2
Neisseria gonorrhoeae	≤ 0,12	> 0,12
Neisseria meningitidis	≤ 0,12 c	> 0,12
Indipendente dal ceppo	≤ 1d	> 2

a La valutazione della sensibilità è stata effettuata sulla base della sensibilità alla cefoxitina.

b La valutazione della sensibilità è stata effettuata sulla base della sensibilità alla penicillina.

c Isolati rari con concentrazione inibitoria minima superiore ai valori soglia di sensibilità. In caso di osservazione di tali isolati, si raccomanda un ripetuto test; se confermato, il campione deve essere inviato al laboratorio di riferimento.

d I valori soglia si riferiscono a una dose endovenosa giornaliera di 1 g × 1 e a una dose elevata di almeno 2 g × 1.

Specie generalmente sensibili

Aerobi Gram-positivi

Staphylococcus aureus (meticillino-sensibile)£, stafilococchi coagulasi-negativi (meticillino-sensibili)£, Streptococcus pyogenes (gruppo A), Streptococcus agalactiae (gruppo B), Streptococcus pneumoniae, Streptococci del gruppo Viridans.

Aerobi Gram-negativi

Borrelia burgdorferi, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Proteus mirabilis, Providencia spp., Treponema pallidum.

Specie con potenziale sviluppo di resistenza

Aerobi Gram-positivi

Staphylococcus epidermidis+, Staphylococcus haemolyticus+, Staphylococcus hominis+.

Aerobi Gram-negativi

Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli%, Klebsiella pneumoniae%, Klebsiella oxytoca%, Morganella morganii, Proteus vulgaris, Serratia marcescens.

Anaerobi

Bacteroides spp., Fusobacterium spp., Peptostreptococcus spp., Clostridium perfringens.

Microorganismi resistenti

Aerobi Gram-positivi

Enterococcus spp., Listeria monocytogenes.

Aerobi Gram-negativi

Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia.

Anaerobi

Clostridium difficile.

Altri

Chlamydia spp., Chlamydophila spp., Mycoplasma spp., Legionella spp., Ureaplasma urealyticum.

£ Tutti gli stafilococchi resistenti alla meticillina sono resistenti alla ceftriaxone.

• Frequenza di resistenza > 50% in almeno una regione.

% I ceppi produttori di β-lattamasi a spettro esteso sono sempre resistenti.

Farmacocinetica.

Assorbimento.

Somministrazione intramuscolare

Dopo iniezione intramuscolare, il livello plasmatico massimo di ceftriaxone è circa la metà di quello osservato dopo somministrazione endovenosa della stessa dose. La concentrazione plasmatica massima dopo una singola dose intramuscolare di 1 g è di 81 mg/l e viene raggiunta entro 2–3 ore dall’iniezione. L’area sotto la curva concentrazione-tempo nel plasma dopo somministrazione intramuscolare è equivalente a quella ottenuta dopo somministrazione endovenosa della stessa dose.

Somministrazione endovenosa

Dopo somministrazione endovenosa bolus di ceftriaxone alle dosi di 500 mg e 1 g, i livelli plasmatici massimi medi sono rispettivamente di circa 120 e 200 mg/l. Dopo infusioni endovenose di ceftriaxone alle dosi di 500 mg, 1 g e 2 g, i livelli plasmatici sono rispettivamente di circa 80, 150 e 250 mg/l.

Distribuzione.

Il volume di distribuzione della ceftriaxone è di 7–12 l. Concentrazioni superiori alla concentrazione inibitoria minima per la maggior parte dei patogeni significativi sono riscontrabili nei tessuti, inclusi polmoni, cuore, vie biliari, fegato, tonsille, orecchio medio e mucosa nasale, ossa, nonché nei liquidi cerebrospinaziale, pleurico e sinoviale e nel secreto prostatico. Un aumento della concentrazione plasmatica massima media dell’8–15% (Cmax) è stato osservato con la somministrazione ripetuta; lo stato stazionario viene raggiunto nella maggior parte dei casi entro 48–72 ore, a seconda della via di somministrazione.

Penetrazione nei tessuti specifici

La ceftriaxone penetra nelle meningi. La penetrazione è maggiore in caso di infiammazione delle meningi. La concentrazione plasmatica massima media di ceftriaxone nel liquido cerebrospinaziale nei pazienti con meningite batterica raggiunge fino al 25% di quella plasmatica, rispetto al 2% nei pazienti senza infiammazione meningea. La concentrazione massima nel liquido cerebrospinaziale viene raggiunta circa 4–6 ore dopo l’iniezione endovenosa. La ceftriaxone attraversa la barriera placentare e la sua presenza in piccole concentrazioni nel latte materno è attesa (vedere sezione «Uso durante la gravidanza o l’allattamento»).

Legame proteico

La ceftriaxone si lega reversibilmente all’albumina. Il legame alle proteine plasmatiche è di circa il 95% a concentrazioni plasmatiche inferiori a 100 mg/l. Il legame è saturabile e il grado di legame diminuisce all’aumentare della concentrazione (fino all’85% a concentrazioni plasmatiche di 300 mg/l).

Biotrasformazione

La ceftriaxone non subisce metabolismo sistemico, ma viene trasformata in metaboliti inattivi dalla flora intestinale.

Eliminazione

Il clearance plasmatico totale della ceftriaxone (legata e non legata) è di 10–22 ml/min. Il clearance renale è di 5–12 ml/min. Il 50–60% della ceftriaxone viene eliminato immodificato dai reni, principalmente per filtrazione glomerulare, e il 40–50% immodificato attraverso la bile. L’emivita della ceftriaxone negli adulti è di circa 8 ore.

Pazienti con insufficienza renale o epatica

Nei pazienti con compromissione renale o epatica, la farmacocinetica della ceftriaxone è modificata in misura trascurabile, con un lieve aumento dell’emivita (meno del doppio), anche nei pazienti con grave compromissione renale.

L’aumento moderato dell’emivita in caso di compromissione renale è spiegato dall’aumento compensativo del clearance extrarenale, dovuto alla riduzione del legame proteico e al conseguente incremento del clearance extrarenale totale della ceftriaxone.

Nei pazienti con compromissione epatica, l’emivita della ceftriaxone non aumenta grazie all’aumento compensativo del clearance renale. Ciò avviene anche in seguito all’aumento della frazione libera di ceftriaxone nel plasma, che determina un aumento paradossale del clearance totale del farmaco, con un aumento parallelo del volume di distribuzione rispetto al clearance totale.

Pazienti anziani

Nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni, l’emivita media è generalmente 2–3 volte maggiore rispetto agli adulti giovani.

Bambini

L’emivita della ceftriaxone è prolungata nei neonati fino a 14 giorni di età. La concentrazione libera di ceftriaxone può ulteriormente aumentare a causa di fattori come riduzione della filtrazione glomerulare e alterazione del legame proteico. Nei bambini, l’emivita è inferiore rispetto ai neonati o agli adulti.

Il clearance plasmatico e il volume di distribuzione della ceftriaxone totale sono più elevati nei neonati, nei lattanti e nei bambini rispetto agli adulti.

Linearità/non linearità

La farmacocinetica della ceftriaxone è non lineare e tutti i principali parametri farmacocinetici, ad eccezione dell’emivita, dipendono dalla dose basata sulla concentrazione totale del farmaco e diminuiscono meno che proporzionalmente alla dose. La non linearità è dovuta alla saturazione del legame alle proteine plasmatiche ed è quindi osservabile per la ceftriaxone totale nel plasma, ma non per la frazione libera (non legata).

Relazione farmacocinetica/farmacodinamica

Come per altri beta-lattamici, l’indice farmacocinetico/farmacodinamico che mostra la migliore correlazione con l’efficacia in vivo è la percentuale dell’intervallo di dosaggio durante il quale la concentrazione non legata rimane superiore alla concentrazione inibitoria minima della ceftriaxone per specifici microrganismi bersaglio (ovvero, % T > concentrazione inibitoria minima).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

EMSEF® 1000 viene utilizzato per il trattamento delle seguenti infezioni in adulti e bambini, compresi neonati a termine (dalla nascita):

• meningite batterica;
• polmonite comunitaria;
• polmonite nosocomiale;
• otite media acuta;
• infezioni intra-addominali;
• infezioni complicate delle vie urinarie (inclusa la pielonefrite);
• infezioni ossee e articolari;
• infezioni complicate della cute e dei tessuti molli;
• gonorrea;
• sifilide;
• endocardite batterica.

EMSEF® 1000 può essere utilizzato per:

• trattamento dell’esacerbazione acuta della broncopneumopatia cronica ostruttiva negli adulti;
• trattamento del borrelliosi di Lyme disseminata [fase precoce (II stadio) e fase tardiva (III stadio)] in adulti e bambini, inclusi neonati di età superiore a 15 giorni;
• profilassi preoperatoria delle infezioni nel sito chirurgico;
• gestione di pazienti con neutropenia in cui si sviluppa febbre e vi è sospetto di infezione batterica;
• trattamento di pazienti con batteriemia sviluppatasi in seguito a una delle infezioni sopra elencate o in caso di sospetto di una di queste infezioni.

EMSEF® 1000 deve essere somministrato in associazione con altri agenti antibatterici qualora lo spettro di possibili batteri responsabili non rientri nell’attività del farmaco (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Si devono considerare le raccomandazioni ufficiali riguardo all’uso appropriato degli agenti antibatterici.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al ceftriaxone o a qualsiasi altro cefalosporina. Anamnesi di gravi reazioni di ipersensibilità (ad esempio reazioni anafilattiche) a qualsiasi altro tipo di antibiotici β-lattamici (penicilline, monobactam e carbapenemi).

Il ceftriaxone è controindicato:

• nei neonati pretermine di età ≤ 41 settimane di età gestazionale corretta (età gestazionale + età postnatale)*

• nei neonati a termine (età ≤ 28 giorni):

• con iperbilirubinemia, ittero, ipoalbuminemia o acidosi, poiché in queste condizioni il legame del bilirubina all’albumina è probabilmente alterato*

• che richiedono (o per i quali si prevede che richiederanno) somministrazione endovenosa di calcio o infusioni di soluzioni contenenti calcio, poiché esiste il rischio di formazione di precipitati di sale calcico del ceftriaxone (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Effetti indesiderati»).

* Studi in vitro hanno dimostrato che il ceftriaxone può spostare il bilirubina dal legame con l’albumina plasmatica, aumentando il rischio di encefalopatia da bilirubina in questi pazienti.

Prima della somministrazione intramuscolare di ceftriaxone, è necessario escludere la presenza di controindicazioni all’uso della lidocaina se questa viene utilizzata come solvente (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Vedere il foglio illustrativo della lidocaina, in particolare le controindicazioni.

Le soluzioni di ceftriaxone contenenti lidocaina non devono mai essere somministrate per via endovenosa.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

I solventi contenenti calcio, come la soluzione di Ringer o la soluzione di Hartmann, non devono essere utilizzati per ricostituire EMSEF® 1000 in flaconcini né per ulteriore diluizione della soluzione ricostituita destinata alla somministrazione endovenosa, poiché potrebbe formarsi un precipitato. Possono formarsi precipitati del sale calcico del ceftriaxone anche mescolando ceftriaxone e soluzioni contenenti calcio nello stesso sistema di infusione. Il ceftriaxone non deve essere somministrato contemporaneamente a soluzioni endovenose contenenti calcio, comprese soluzioni per infusione prolungata contenenti calcio, come quelle per nutrizione parenterale, mediante un sistema a Y. Tuttavia, in pazienti diversi dai neonati, ceftriaxone e soluzioni contenenti calcio possono essere somministrati in successione, uno dopo l’altro, a condizione che il sistema venga accuratamente lavato con un liquido compatibile tra le due infusioni. Studi in vitro effettuati con plasma del sangue del cordone ombelicale di adulti e neonati hanno dimostrato che i neonati sono esposti a un rischio maggiore di formazione di precipitati del sale calcico del ceftriaxone (vedi sezioni «Controindicazioni», «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego», «Modalità e posologia di somministrazione», «Effetti indesiderati»).

L’associazione del medicinale con anticoagulanti orali può potenziare l’effetto antivitamina K e il rischio di emorragia. Si raccomanda di monitorare frequentemente il rapporto normalizzato internazionale (INR) e di adeguare opportunamente la dose dell’antivitamina K sia durante che dopo il trattamento con ceftriaxone (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Esistono dati contrastanti riguardo al potenziale aumento della tossicità renale degli aminoglicosidi quando somministrati in associazione con cefalosporine. In tali casi, è necessario seguire attentamente le raccomandazioni cliniche per il monitoraggio dei livelli di aminoglicosidi (e della funzionalità renale).

Uno studio in vitro ha mostrato effetti antagonisti quando cloramfenicolo è stato somministrato in combinazione con ceftriaxone. L’importanza clinica di questi dati è sconosciuta.

Non sono stati riportati casi di interazione tra ceftriaxone e preparati orali contenenti calcio, né interazioni tra ceftriaxone somministrato per via intramuscolare e preparati contenenti calcio (per somministrazione endovenosa o orale).

Nei pazienti che assumono ceftriaxone, possono verificarsi risultati falsamente positivi nel test di Coombs.

Il ceftriaxone, come altri antibiotici, può causare risultati falsamente positivi nei test per la galattosemia.

Analogamente, quando si determina il glucosio nelle urine con metodi non enzimatici, i risultati possono risultare falsamente positivi. Per questo motivo, durante il trattamento con ceftriaxone, il glucosio nelle urine deve essere determinato con metodi enzimatici.

Non sono state osservate alterazioni della funzionalità renale dopo la somministrazione concomitante di alte dosi di ceftriaxone e diuretici potenti (ad esempio furosemide).

La somministrazione concomitante di probenecid non riduce l’eliminazione del ceftriaxone.

Caratteristiche particolari di impiego.

Reazioni di ipersensibilità.

Come per tutti gli antibiotici β-lattamici, sono stati segnalati casi di gravi reazioni di ipersensibilità, talvolta con esito fatale (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Le reazioni di ipersensibilità possono inoltre evolvere verso il sindrome di DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms), una grave reazione allergica che può portare all'infarto miocardico (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di gravi reazioni di ipersensibilità, l'uso di ceftriaxone deve essere immediatamente interrotto e devono essere adottate le opportune misure di emergenza. Prima di iniziare il trattamento, occorre verificare se il paziente ha in anamnesi gravi reazioni di ipersensibilità a ceftriaxone, ad altre cefalosporine o ad altri agenti β-lattamici. Ceftriaxone deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi di ipersensibilità non grave ad altri farmaci β-lattamici.

Durante l'uso di ceftriaxone sono state segnalate gravi reazioni cutanee [sindrome di Stevens-Johnson o sindrome di Lyell/epidermólisi necrotica tossica e reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)], che possono essere potenzialmente letali o fatali; tuttavia la frequenza di tali eventi non è nota.

Reazione di Jarisch-Herxheimer (RJH).

In alcuni pazienti con spirochetosi può manifestarsi la reazione di Jarisch-Herxheimer (RJH) all'inizio del trattamento con ceftriaxone. La RJH è generalmente un evento autolimitante, ma può richiedere un trattamento sintomatico. Se si verifica tale reazione, il trattamento antibiotico non deve essere interrotto.

Interazione con medicinali contenenti calcio.

In neonati prematuri e a termine di età inferiore a 1 mese sono stati osservati casi di formazione di precipitati di sale calcico di ceftriaxone nei polmoni e nei reni con esito fatale. In almeno uno di questi pazienti, ceftriaxone e calcio sono stati somministrati in momenti diversi e attraverso diverse linee endovenose. Non sono stati registrati casi confermati di formazione di precipitati intravascolari, eccetto nei neonati a cui sono stati somministrati contemporaneamente ceftriaxone e soluzioni contenenti calcio o altri medicinali a base di calcio. Studi in vitro hanno dimostrato che i neonati presentano un rischio maggiore di formazione di precipitati di sale calcico di ceftriaxone rispetto ai pazienti di altre fasce d'età.

L'uso di ceftriaxone in pazienti di qualsiasi età non prevede la miscelazione né la somministrazione contemporanea con qualsiasi soluzione per infusione endovenosa contenente calcio, anche se somministrata attraverso linee di infusione diverse o in siti diversi. Tuttavia, nei pazienti di età superiore a 28 giorni, ceftriaxone e soluzioni contenenti calcio possono essere somministrati in successione, uno dopo l'altro, a condizione che siano somministrati attraverso linee di infusione diverse in siti corporei diversi oppure che la linea di infusione sia sostituita o accuratamente lavata con soluzione fisiologica tra le somministrazioni, per prevenire la formazione di precipitati. Nei pazienti che richiedono infusioni continue di soluzioni contenenti calcio per nutrizione parenterale totale (NPT), il personale medico può considerare l'uso di antibiotici alternativi il cui impiego non comporti un simile rischio di formazione di precipitati. Se l'uso di ceftriaxone in pazienti che necessitano di nutrizione parenterale continua è ritenuto necessario, le soluzioni per NPT e ceftriaxone possono essere somministrate contemporaneamente, purché attraverso linee di infusione diverse e in siti corporei diversi. In alternativa, l'infusione delle soluzioni per NPT può essere sospesa durante l'infusione di ceftriaxone e le linee di infusione devono essere lavate tra le somministrazioni (vedi sezioni «Controindicazioni», «Effetti indesiderati» e «Incompatibilità»).

Bambini.

La sicurezza ed efficacia del medicinale nei neonati, lattanti e bambini sono state stabilite per le dosi descritte nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia». Studi hanno dimostrato che ceftriaxone, come altre cefalosporine, può dislocare il bilirubina dal legame con l'albumina plasmatica.

EMSEF® 1000 è controindicato nei neonati prematuri e a termine a rischio di sviluppare encefalopatia da bilirubina (vedi sezione «Controindicazioni»).

Anemia emolitica mediata da immunoreazione.

Casi di anemia emolitica mediata da immunoreazione sono stati osservati in pazienti trattati con antibiotici della classe delle cefalosporine, inclusi EMSEF® 1000 (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Sono stati segnalati casi gravi di anemia emolitica, anche con esito fatale, sia in adulti che in bambini durante il trattamento con il medicinale.

Se durante il trattamento con ceftriaxone si manifesta anemia, si deve considerare la diagnosi di anemia associata all'uso di cefalosporine e interrompere il trattamento con ceftriaxone fino all'identificazione dell'eziologia.

Trattamento prolungato.

Nel caso di trattamento prolungato, è necessario effettuare regolarmente un emocromo completo.

Colite/crescita eccessiva di microrganismi non sensibili.

Sono stati riportati casi di colite e colite pseudomembranosa associati all'uso di antibiotici durante il trattamento con quasi tutti gli agenti antibatterici, inclusa la ceftriaxone. La gravità di queste condizioni può variare da lieve a potenzialmente letale. È quindi importante considerare questa possibilità diagnostica in pazienti che sviluppano diarrea durante o dopo il trattamento con ceftriaxone (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Si deve considerare l'interruzione della terapia con ceftriaxone e l'uso di farmaci specifici contro Clostridium difficile. I medicinali che inibiscono la peristalsi non devono essere usati.

Come con altri antibiotici, possono svilupparsi superinfezioni causate da microrganismi non sensibili al farmaco.

Insufficienza renale ed epatica grave.

In caso di insufficienza renale ed epatica grave, si raccomanda un attento monitoraggio clinico della sicurezza ed efficacia del medicinale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Effetto sui risultati dei test sierologici.

Durante l'uso di EMSEF® 1000, il test di Coombs può dare risultati falsamente positivi. Inoltre, EMSEF® 1000 può causare risultati falsamente positivi nel test per la galattosemia (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Nei test non enzimatici per la ricerca del glucosio nelle urine possono verificarsi risultati falsamente positivi. Durante il trattamento con EMSEF® 1000, i livelli di glucosio nelle urine devono essere determinati mediante metodi enzimatici (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Sodio.

Ogni grammo di EMSEF® 1000 contiene 3,6 mmol di sodio. Ciò deve essere considerato nei pazienti sottoposti a dieta con contenuto controllato di sodio.

Spettro di attività antibatterica.

Ceftriaxone ha uno spettro di attività antibatterica limitato e potrebbe non essere adatto come monoterapia per il trattamento di certi tipi di infezione, salvo nei casi in cui il patogeno sia già stato identificato (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). In caso di infezioni polimicrobiche, in cui tra i patogeni sospetti vi siano microrganismi resistenti a ceftriaxone, si deve considerare l'uso di antibiotici aggiuntivi.

Uso di lidocaina.

Se come solvente viene usata soluzione di lidocaina, ceftriaxone può essere somministrato solo per via intramuscolare. Prima della somministrazione, è necessario considerare le controindicazioni, le precauzioni e le altre informazioni pertinenti riportate nel foglio illustrativo della lidocaina (vedi sezione «Controindicazioni»). La soluzione di lidocaina non deve mai essere somministrata per via endovenosa.

Malattia litiasi biliare.

In caso di ombre ecografiche, si deve considerare la possibilità di formazione di precipitati di sale calcico di ceftriaxone. Ombre ecografiche, erroneamente interpretate come calcoli biliari, sono state osservate nella colecisti, con frequenza maggiore con dosi di ceftriaxone pari o superiori a 1 g/die. Particolare cautela è richiesta nell'uso del medicinale nei bambini. Tali precipitati scompaiono dopo l'interruzione della terapia con ceftriaxone. In rari casi, la formazione di precipitati di sale calcico di ceftriaxone è stata associata a sintomi. In caso di sintomi, si raccomanda un trattamento conservativo non chirurgico e il medico deve decidere se interrompere il trattamento, valutando il rapporto rischio/beneficio nel singolo caso (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Stasi biliare.

Sono stati segnalati casi di pancreatite, possibilmente dovuti a ostruzione delle vie biliari, in pazienti trattati con EMSEF® 1000 (vedi sezione «Effetti indesiderati»). La maggior parte di questi pazienti presentava fattori di rischio per lo sviluppo di colestasi e formazione di fango biliare, come terapie precedenti intense, malattia grave e nutrizione parenterale totale. Non si può escludere che la formazione di precipitati nelle vie biliari in seguito all'uso del medicinale possa rappresentare un fattore iniziale o concomitante nello sviluppo di tale disturbo.

Litiasi renale.

Sono stati riportati casi di formazione di calcoli renali, che sono scomparsi dopo l'interruzione del trattamento con ceftriaxone (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di sintomi, si deve effettuare un'ecografia. La decisione sull'uso del medicinale in pazienti con anamnesi di calcoli renali o ipercalciuria deve essere presa dal medico sulla base della valutazione del rapporto rischio/beneficio nel singolo caso.

Encefalopatia.

È stata segnalata encefalopatia durante l'uso di ceftriaxone (vedi sezione «Effetti indesiderati»), in particolare in pazienti anziani con grave insufficienza renale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia») o con disturbi del sistema nervoso centrale (SNC). Se si sospetta un'encefalopatia legata all'uso di ceftriaxone (ad esempio, riduzione del livello di coscienza, alterazione dello stato mentale, mioclonia, convulsioni), si deve considerare l'interruzione del trattamento con ceftriaxone.

Smaltimento del medicinale.

L'immissione del medicinale nell'ambiente deve essere ridotta al minimo. È necessario evitare che il medicinale finisca nelle fognature o nei rifiuti domestici. Il medicinale non utilizzato dopo la fine del trattamento o alla scadenza della data di scadenza deve essere restituito, nella confezione originale, al fornitore (medico o farmacista) per lo smaltimento appropriato.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza.

Ceftriaxone attraversa la barriera placentare. I dati sull'uso di ceftriaxone in donne in gravidanza sono limitati. Studi sugli animali non hanno evidenziato effetti dannosi diretti o indiretti sull'embrione/feto, né sullo sviluppo peri- e postnatale. Durante la gravidanza, in particolare nel primo trimestre, ceftriaxone può essere usato solo se il beneficio supera il rischio.

Allattamento.

Ceftriaxone passa nel latte materno in basse concentrazioni e, quando somministrato a dosi terapeutiche, non si prevede alcun effetto sui neonati allattati. Tuttavia, non può essere escluso il rischio di diarrea o infezioni fungine delle mucose. Si deve considerare la possibilità di sensibilizzazione. È necessario decidere se interrompere l'allattamento o interrompere/sospendere il trattamento con ceftriaxone, valutando il beneficio dell'allattamento al seno per il neonato e il beneficio della terapia per la madre.

Fertilità.

Negli studi sulla funzione riproduttiva non sono state osservate evidenze di effetti indesiderati sulla fertilità maschile o femminile.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Durante l'uso del medicinale possono manifestarsi effetti indesiderati (ad esempio vertigini) che possono influire sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. I pazienti devono essere avvertiti della possibile comparsa di tali reazioni.

Mode di somministrazione e dosi.

Dosaggio

Il dosaggio del farmaco dipende dalla gravità, sensibilità, localizzazione e tipo di infezione, nonché dall'età e dalla funzionalità epatica e renale del paziente.

Ai fini della profilassi preoperatoria delle infezioni, la ceftriaxone deve essere somministrata da 30 a 90 minuti prima dell'intervento chirurgico.

Di seguito sono riportate le dosi generalmente raccomandate. Nei casi particolarmente gravi, si deve utilizzare la dose più alta tra quelle raccomandate.

Adulti e bambini di età pari o superiore a 12 anni (≥ 50 kg).

Tabella 2

Dosaggio di ceftriaxone*	Frequenza di somministrazione**	Indicazioni
1–2 g	Una volta al giorno	Pneumonia non ospedaliera Acute complicanze della malattia polmonare ostruttiva cronica Infezioni intra-addominali Infezioni complicate delle vie urinarie (inclusa pielonefrite)
2 g	Una volta al giorno	Pneumonia ospedaliera Infezioni complicate della pelle e dei tessuti molli Infezioni ossee e articolari
2–4 g	Una volta al giorno	Gestione dei pazienti con neutropenia in cui si è sviluppata febbre e vi è sospetto di infezione batterica Endocardite batterica Meningite batterica

* In caso di batteriemia documentata, si deve prendere in considerazione l'uso della dose più alta raccomandata.

** Quando si utilizzano dosi superiori a 2 g al giorno, si deve prendere in considerazione l'amministrazione del medicinale due volte al giorno (con intervallo di 12 ore).

Indicazioni negli adulti e nei bambini di età pari o superiore a 12 anni (≥ 50 kg) che richiedono schemi posologici particolari.

Otitis media acuta

Può essere utilizzata una singola dose intramuscolare di 1–2 g del medicinale.

Alcuni dati indicano che nei pazienti in gravi condizioni o in caso di inefficacia della terapia precedente, la ceftriaxone può essere efficace se somministrata per via intramuscolare alla dose di 1–2 g al giorno per 3 giorni.

Profilassi preoperatoria delle infezioni nel sito chirurgico

2 g singola dose prima dell'intervento.

Gonorrea

Dose singola di 500 mg per via intramuscolare.

Sifilide

La dose raccomandata è di 500 mg – 1 g una volta al giorno, aumentando la dose fino a 2 g una volta al giorno per 10–14 giorni in caso di sifilide neurologica. Le raccomandazioni posologiche per la sifilide, compresa la sifilide neurologica, si basano su dati limitati. Si devono inoltre considerare le raccomandazioni nazionali o locali.

Borreliosi disseminata di Lyme [fase precoce (stadio II) e fase tardiva (stadio III)].

2 g una volta al giorno per 14–21 giorni. La durata raccomandata del trattamento può variare; si devono inoltre considerare le raccomandazioni nazionali o locali.

Bambini

Nei bambini con un peso corporeo > 50 kg devono essere utilizzate le dosi abituali per adulti.

Tabella 3

Dosaggio di ceftriaxone*	Frequenza di somministrazione**	Indicazioni
50–80 mg/kg	1 volta al giorno	Infezioni intraddominali Infezioni complicate delle vie urinarie (inclusa la pielonefrite) Polmonite non ospedaliera Polmonite ospedaliera
50–100 mg/kg (massima – 4 g)	1 volta al giorno	Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli Infezioni ossee e articolari Gestione di pazienti con neutropenia in cui si è sviluppata febbre sospetta per infezione batterica
80–100 mg/kg (massima – 4 g)	1 volta al giorno	Meningite batterica
100 mg/kg (massima – 4 g)	1 volta al giorno	Endocardite batterica

* In caso di batteriemia documentata, si deve prendere in considerazione l'uso della dose più alta raccomandata.

** Quando si utilizzano dosi superiori a 2 g al giorno, si deve prendere in considerazione la somministrazione del farmaco due volte al giorno (con intervallo di 12 ore).

Indicazioni nei neonati, lattanti e bambini fino a 12 anni (< 50 kg) che richiedono schemi posologici specifici

Profilassi preoperatoria delle infezioni nel sito chirurgico

50–80 mg/kg singola dose prima dell'intervento.

Sifilide

La dose raccomandata nei bambini è di 75–100 mg/kg (massimo 4 g) una volta al giorno per 10–14 giorni. Le raccomandazioni posologiche per la sifilide, compresa la neurosifilide, si basano su dati molto limitati. Si devono inoltre considerare le raccomandazioni nazionali o locali.

Borrelia disseminata di Lyme [(fase precoce (II fase) e tardiva (III fase))].

50–80 mg/kg una volta al giorno per 14–21 giorni. La durata raccomandata del trattamento può variare; si devono inoltre considerare le raccomandazioni nazionali o locali.

Otitide media acuta

Per il trattamento iniziale dell'otite media acuta può essere utilizzata una singola iniezione intramuscolare di ceftriaxone alla dose di 50 mg/kg. Alcuni dati indicano che in caso di condizione grave del bambino o di inefficacia della terapia precedente, il ceftriaxone può essere efficace se somministrato per via intramuscolare alla dose di 50 mg/kg al giorno per 3 giorni.

Neonati di età compresa tra 0 e 14 giorni

Il ceftriaxone è controindicato nei neonati prematuri con un'età gestazionale (età gestazionale + età postnatale) inferiore a 41 settimane.

Tabella 4

Dosaggio di ceftriaxone*	Frequenza di somministrazione	Indicazioni
20–50 mg/kg	1 volta al giorno	Infezioni intra-addominali Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli Infezioni complicate delle vie urinarie (inclusa la pielonefrite) Pneumonia non ospedaliera Pneumonia ospedaliera Infezioni ossee e articolari Gestione dei pazienti con neutropenia in cui si è sviluppata febbre e vi è sospetto di infezione batterica
50 mg/kg	1 volta al giorno	Meningite batterica Endocardite batterica

* In caso di batteriemia documentata, si deve prendere in considerazione l'uso della dose più alta tra quelle raccomandate.

Non si deve superare la dose massima giornaliera di 50 mg/kg.

Indicazioni nei neonati di età compresa tra 0 e 14 giorni che richiedono schemi posologici particolari

Otitis media acuta

Per il trattamento iniziale dell'otite media acuta può essere utilizzata una singola iniezione intramuscolare di ceftriaxone alla dose di 50 mg/kg.

Profilassi preoperatoria delle infezioni nel sito chirurgico

20–50 mg/kg singola dose prima dell'intervento chirurgico.

Sifilide

La dose raccomandata è di 50 mg/kg una volta al giorno per 10–14 giorni. Le raccomandazioni posologiche per la sifilide, compresa la neurosifilide, si basano su dati molto limitati. Si devono inoltre considerare le raccomandazioni nazionali o locali.

Durata del trattamento

La durata del trattamento dipende dall'andamento della malattia. Considerando le raccomandazioni generali sulla terapia antibiotica, l'uso di ceftriaxone deve essere proseguito per 48–72 ore dopo la scomparsa della febbre o la conferma dell'eradicazione dell'infezione batterica.

Pazienti anziani

In presenza di funzionalità renale ed epatica adeguata, non è necessaria alcuna modifica posologica nei pazienti anziani.

Pazienti con insufficienza epatica

I dati disponibili indicano che non è necessario modificare la dose nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata, a condizione che la funzionalità renale sia normale.

Non sono disponibili dati per i pazienti con grave insufficienza epatica (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Pazienti con insufficienza renale

Nei pazienti con funzionalità renale compromessa non è necessario ridurre la dose di ceftriaxone se la funzionalità renale è normale. Solo nei casi di insufficienza renale in stadio preterminale (clearance della creatinina inferiore a 10 ml/min) la dose giornaliera di ceftriaxone non deve superare i 2 g.

Ai pazienti sottoposti a dialisi non è necessario un dosaggio aggiuntivo dopo la dialisi. Il ceftriaxone non viene eliminato con la dialisi peritoneale o emodialisi. Si raccomanda un attento monitoraggio clinico della sicurezza ed efficacia del farmaco.

Pazienti con grave compromissione concomitante della funzione epatica e renale

In caso di grave compromissione contemporanea della funzione renale ed epatica, si raccomanda un attento monitoraggio clinico della sicurezza ed efficacia del farmaco.

Modalità di somministrazione

Somministrazione intramuscolare

Il medicinale può essere somministrato mediante iniezione intramuscolare profonda. L'iniezione intramuscolare deve essere effettuata al centro di un muscolo relativamente grande. Si raccomanda di non somministrare più di 1 g in un singolo sito.

Se come solvente viene utilizzato lidocaina, la soluzione ottenuta non deve mai essere somministrata per via endovenosa (vedi sezione «Controindicazioni»). Si raccomanda di consultare il foglio illustrativo della lidocaina.

Somministrazione endovenosa

Il farmaco può essere somministrato mediante infusione endovenosa di almeno 30 minuti di durata (via preferita) oppure mediante lenta iniezione endovenosa di durata superiore a 5 minuti. La somministrazione endovenosa intermittente deve essere effettuata in 5 minuti preferibilmente in vene di grande calibro. Dosaggi endovenosi di 50 mg/kg o superiori devono essere somministrati per infusione nei neonati e nei bambini fino a 12 anni di età. Nei neonati, i dosaggi endovenosi devono essere somministrati nell'arco di 60 minuti al fine di ridurre il potenziale rischio di encefalopatia da bilirubina (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). La somministrazione intramuscolare deve essere presa in considerazione quando la via endovenosa non è possibile o meno accettabile per il paziente. Dosaggi superiori a 2 g devono essere somministrati per via endovenosa.

Il ceftriaxone è controindicato nei neonati (≤ 28 giorni) che richiedono (o per i quali si prevede che richiederanno) un trattamento con soluzioni endovenose contenenti calcio, inclusi i fluidi per infusione contenenti calcio, come la nutrizione parenterale, a causa del rischio di formazione di precipitati di sali calcici di ceftriaxone (vedi sezione «Controindicazioni»).

Non si devono utilizzare solventi contenenti calcio, come la soluzione di Ringer o la soluzione di Hartmann, per ricostituire il ceftriaxone nei flaconcini né per ulteriore diluizione della soluzione ricostituita destinata alla somministrazione endovenosa, poiché potrebbe formarsi un precipitato. La formazione di precipitati di sali calcici di ceftriaxone può anche verificarsi quando il ceftriaxone viene mescolato con soluzioni contenenti calcio all'interno dello stesso sistema di infusione endovenosa. Pertanto, non si devono mescolare né somministrare contemporaneamente ceftriaxone con soluzioni contenenti calcio (vedi sezioni «Controindicazioni», «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Incompatibilità»).

Per la profilassi preoperatoria delle infezioni nel sito chirurgico, il ceftriaxone deve essere somministrato da 30 a 90 minuti prima dell'intervento chirurgico.

Modalità di preparazione

Concentrazione per iniezione endovenosa: 100 mg/ml.

Concentrazione per infusione endovenosa: 50 mg/ml.

Per le caratteristiche di conservazione della soluzione ricostituita del medicinale, vedere la sezione «Condizioni di conservazione».

Il ceftriaxone non deve essere miscelato nello stesso siringa con qualsiasi altro medicinale, eccetto la soluzione di lidocaina cloridrato al 1% (solo per somministrazione intramuscolare). La linea di infusione deve essere lavata dopo ogni somministrazione del farmaco.

Per iniezione endovenosa, 1 g di ceftriaxone deve essere disciolto in 10 ml di acqua per preparazioni iniettabili. L'iniezione deve essere effettuata direttamente in vena o in un sistema per infusione endovenosa in un tempo superiore a 5 minuti.

Per iniezione intramuscolare, 1 g di ceftriaxone deve essere disciolto in 3,5 ml di soluzione di lidocaina cloridrato al 1%. Il medicinale deve essere somministrato mediante iniezione intramuscolare profonda. La dose superiore a 1 g deve essere frazionata e somministrata in più di un sito.

Bambini.

Il medicinale è utilizzato nei bambini secondo la posologia indicata nella sezione «Modalità di somministrazione e dosi».

Sovradosaggio

In caso di sovradosaggio possono manifestarsi nausea, vomito e diarrea.

L'emodialisi o la dialisi peritoneale non riducono le concentrazioni del farmaco. Non esiste un antidoto specifico. Il trattamento del sovradosaggio è sintomatico.

Effetti indesiderati.

Le reazioni avverse più comunemente osservate con l'uso di ceftriaxone sono eosinofilia, leucopenia, trombocitopenia, diarrea, eruzioni cutanee e aumento dei livelli degli enzimi epatici.

Infezioni e infestazioni: infezioni fungine genitali, colite pseudomembranosa, superinfezioni.

Disturbi del sistema emolinfopoietico: eosinofilia, leucopenia, trombocitopenia, granulocitopenia, anemia, anemia emolitica, alterazioni della coagulazione, agranulocitosi.

Disturbi cardiaci: sindrome di Kounis.

Disturbi del sistema immunitario: shock anafilattico, reazioni anafilattiche, reazioni anafilattoidi, ipersensibilità, reazione di Jarisch-Herxheimer.

Disturbi del sistema nervoso: cefalea, capogiri, convulsioni, encefalopatia.

Disturbi dell'orecchio e del labirinto: vertigini.

Disturbi del sistema respiratorio: broncospasmo.

Disturbi gastrointestinali: feci molli, diarrea, nausea, vomito, pancreatite, stomatite, glossite.

Disturbi epatobiliari: aumento dei livelli degli enzimi epatici, precipitati nella colecisti, ittero nucleare, epatite¹, epatite colestasica^1,2.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo: eruzioni cutanee, prurito, orticaria, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme, pustolosi esantematica acuta generalizzata, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS).

Disturbi del sistema urinario: ematuria, glucosuria, oliguria, formazione di precipitati nei reni (reversibili).

Disturbi generali e condizioni in corrispondenza del sito di somministrazione: flebite, dolore in corrispondenza del sito di iniezione; febbre, brividi, edema.

Trovati di laboratorio: aumento della creatinina nel sangue, risultati falsamente positivi del test di Coombs, risultati falsamente positivi del test per la galattosemia, risultati falsamente positivi dei metodi non enzimatici per la determinazione del glucosio.

¹ Di solito di carattere reversibile alla sospensione del ceftriaxone.

² V. Sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego».

Infezioni e infestazioni.

Casi di diarrea dopo l'uso di ceftriaxone possono essere associati a Clostridium difficile. Si deve somministrare un'adeguata quantità di liquidi ed elettroliti (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Precipitati del sale di calcio del ceftriaxone.

Sono stati riportati casi rari di gravi reazioni avverse, talvolta con esito fatale, in neonati prematuri e a termine (età < 28 giorni) ai quali era stato somministrato per via endovenosa ceftriaxone e farmaci contenenti calcio. All'autopsia sono stati riscontrati precipitati del sale di calcio del ceftriaxone nei polmoni e nei reni. L'elevato rischio di formazione di precipitati nei neonati è dovuto al loro ridotto volume ematico e al più lungo emivita di eliminazione del ceftriaxone rispetto agli adulti (vedi sezioni «Controindicazioni», «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Sono stati riportati casi di formazione di precipitati nei reni, prevalentemente in bambini di età superiore ai 3 anni, che avevano ricevuto alte dosi giornaliere del farmaco (ad es. ≥ 80 mg/kg/giorno) o dosi totali superiori a 10 g, e che presentavano ulteriori fattori di rischio (ad es. ridotto apporto di liquidi o immobilizzazione). Il rischio di formazione di precipitati aumenta nei pazienti immobilizzati o in stato di disidratazione. I precipitati possono essere sintomatici o asintomatici, possono causare insufficienza renale e anuria e scompaiono dopo l'interruzione del ceftriaxone (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Sono stati riportati casi di formazione di precipitati del sale di calcio del ceftriaxone nella colecisti, prevalentemente in pazienti ai quali il farmaco era stato somministrato a dosi superiori alla dose raccomandata standard. Negli studi prospettici condotti nei bambini, la frequenza di formazione di precipitati dopo somministrazione endovenosa del farmaco è risultata variabile, in alcuni studi superiore al 30%. Con una somministrazione lenta del farmaco (in 20-30 minuti), la frequenza di formazione di precipitati sembra essere inferiore. La formazione di precipitati è generalmente asintomatica, ma in rari casi possono manifestarsi sintomi clinici come dolore, nausea e vomito. In tali casi si raccomanda un trattamento sintomatico. Dopo l'interruzione del ceftriaxone, i precipitati di solito scompaiono (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a temperatura non superiore a 30 °C, nella confezione originale.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

La soluzione ricostituita deve essere conservata per non più di 6 ore a temperatura ambiente e per non più di 24 ore a 6 °C.

Incompatibilità.

Non deve essere mescolato con soluzioni contenenti calcio, come la soluzione di Ringer o la soluzione di Hartmann, poiché possono formarsi precipitati.

Il ceftriaxone non deve essere mescolato né somministrato contemporaneamente a soluzioni contenenti calcio, comprese le soluzioni per nutrizione parenterale (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego», «Modalità e via di somministrazione» e «Effetti indesiderati»).

Il ceftriaxone è incompatibile con amsacrina, vancomicina, fluconazolo e aminoglicosidi.

Non deve essere mescolato né aggiunto ad altri farmaci, eccetto quelli indicati nella sezione «Modalità e via di somministrazione».

È incompatibile con soluzioni contenenti altri antibiotici.

Confezione.

1000 mg di polvere in flacone. 1 flacone per confezione di cartone.

Categoria di prescrivibilità. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore.

Nectar Lifesciences Limited-Unit VI.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Villaggio Bhatorikalan, vicino a Jharmajri, E.P.I.P., P.O. Barotiwala, Tehsil Baddi, Distretto Solan, Himachal Pradesh, 174103, India.