Efmerin

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE EFMERIN (EFMERIN)

Composizione:

principio attivo: ceftriaxone;

1 flaconcino contiene ceftriaxone sodico equivalente a ceftriaxone 1 g oppure 2 g.

Forma farmaceutica. Polvere per soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: polvere cristallina da bianca a giallo pallido.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antibatterici per uso sistemico. Altri antibiotici beta-lattamici. Cefalosporine di III generazione. Ceftriaxone. Codice ATC J01D D04.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

La ceftriaxone inibisce la sintesi della parete cellulare batterica legandosi alle proteine leganti la penicillina. Di conseguenza, viene interrotta la biosintesi della parete cellulare (peptidoglicano), il che porta al lisi della cellula batterica e alla sua morte.

Resistenza

La resistenza batterica alla ceftriaxone può svilupparsi a seguito dell'azione di uno o più meccanismi:

• idrolisi da parte delle beta-lattamasi, comprese le beta-lattamasi ad ampio spettro, le carbapenemasi e gli enzimi Amp C, che possono essere indotti o costituzionalmente soppressi in alcuni batteri aerobi Gram-negativi;
• ridotta affinità delle proteine leganti la penicillina per la ceftriaxone;
• impermeabilità della membrana esterna nei batteri Gram-negativi;
• pompa di efflusso batterica.

Valori limite per la determinazione della sensibilità

I valori limite per la concentrazione inibitoria minima, definiti dal Comitato europeo per la prova della sensibilità agli agenti antimicrobici (EUCAST)

Patogeno	Metodo delle diluizioni (concentrazione inibitoria minima, mg/l)
	Sensibile	Resistente
Enterobacteriaceae	≤ 1	˃ 2
Staphylococcus spp.	a.	a.
Streptococcus spp. (gruppi A, B, C e G)	b.	b.
Streptococcus pneumoniae	≤ 0,5c.	˃ 2
Streptococchi del gruppo Viridans	≤ 0,5	˃ 0,5
Haemophilus influenzae	≤ 0,12c.	˃ 0,12
Moraxella catarrhalis	≤ 1	˃ 2
Neisseria gonorrhoeae	≤ 0,12	˃ 0,12
Neisseria meningitidis	≤ 0,12c.	˃ 0,12
Non legato alla specie	≤ 1d.	˃ 2

a. la conclusione sulla sensibilità è stata tratta in base alla sensibilità alla cefoxitina;

b. la conclusione sulla sensibilità è stata tratta in base alla sensibilità alla penicillina;

c. raramente si verificano isolati con concentrazione inibitoria minima superiore ai valori limite di sensibilità. In caso di osservazione, si raccomanda di effettuare un nuovo test e, in caso di conferma, inviare il campione al laboratorio di riferimento;

d. i valori limite si riferiscono alla dose endovenosa giornaliera di 1 g × 1 e a dosi elevate di almeno 2 g × 1

Efficacia clinica nei confronti di specifici patogeni

La diffusione della resistenza di singole specie può variare geograficamente e nel tempo. È consigliabile ottenere informazioni locali sulla resistenza dei microrganismi, soprattutto nel trattamento di infezioni gravi. Se necessario, si raccomanda di consultare uno specialista qualora la diffusione locale della resistenza renda dubbio il beneficio dell’uso del medicinale, almeno per alcuni tipi di infezioni.

Specie generalmente sensibili

Aerobi Gram-positivi

Staphylococcus aureus (meticillina-sensibile)¹, stafilococchi coagulasi-negativi (meticillina-sensibili)¹, Streptococcus pyogenes (gruppo A), Streptococcus agalactiae (gruppo B), Streptococcus pneumoniae, streptococchi del gruppo Viridans.

Aerobi Gram-negativi

Borrelia burgdorferi, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Proteus mirabilis, Providencia spp., Treponema pallidum.

Specie per cui la resistenza acquisita può rappresentare un problema

Aerobi Gram-positivi

Staphylococcus epidermidis², Staphylococcus haemolyticus², Staphylococcus hominis².

Aerobi Gram-negativi

Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli³, Klebsiella pneumoniae³, Klebsiella oxytoca³, Morganella morganii, Proteus vulgaris, Serratia marcescens.

Anaerobi

Bacteroides spp., Fusobacterium spp., Peptostreptococcus spp., Clostridium perfringens.

Microrganismi inizialmente resistenti

Aerobi Gram-positivi

Enterococcus spp., Listeria monocytogenes.

Aerobi Gram-negativi

Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia.

Anaerobi

Clostridium difficile.

Altri

Chlamydia spp., Chlamydophila spp., Mycoplasma spp., Legionella spp., Ureaplasma urealyticum.

¹ Tutti gli stafilococchi resistenti alla meticillina sono resistenti alla ceftriaxone.

² Frequenza di resistenza >50% in almeno una regione.

³ I ceppi produttori di beta-lattamasi ad ampio spettro sono sempre resistenti.

Farmacocinetica.

Assorbimento

Somministrazione intramuscolare

Dopo iniezione intramuscolare, il livello plasmatico massimo medio di ceftriaxone è circa la metà di quello osservato dopo somministrazione endovenosa della stessa dose. La concentrazione massima nel plasma dopo somministrazione intramuscolare singola di 1 g è di 81 mg/l e viene raggiunta entro 2–3 ore dall’iniezione. L’area sotto la curva concentrazione-tempo nel plasma dopo somministrazione intramuscolare è equivalente a quella dopo somministrazione endovenosa della stessa dose.

Somministrazione endovenosa

Dopo somministrazione endovenosa in bolo di ceftriaxone alle dosi di 500 mg e 1 g, i livelli plasmatici massimi medi sono rispettivamente di circa 120 e 200 mg/l. Dopo infusioni endovenose di ceftriaxone alle dosi di 500 mg, 1 g e 2 g, i livelli plasmatici sono rispettivamente di circa 80, 150 e 250 mg/l.

Distibuzione

Il volume di distribuzione della ceftriaxone è di 7–12 l. Concentrazioni superiori alle concentrazioni inibitorie minime per la maggior parte dei patogeni significativi vengono raggiunte nei tessuti, inclusi polmoni, cuore, vie biliari, fegato, tonsille, orecchio medio e mucosa nasale, ossa, nonché nei liquidi cerebrospinaziale, pleurico e sinoviale e nel secreto prostatico. Un aumento dell’8–15% della concentrazione plasmatica massima media (C_max) è stato osservato con la somministrazione ripetuta; lo stato di equilibrio viene raggiunto nella maggior parte dei casi entro 48–72 ore, a seconda della via di somministrazione.

Penetrazione in tessuti specifici

La ceftriaxone penetra nelle meningi. La penetrazione è maggiore in caso di infiammazione delle meningi. La concentrazione plasmatica massia media di ceftriaxone nel liquido cerebrospinaziale nei pazienti con meningite batterica raggiunge fino al 25% di quella nel plasma, rispetto al 2% nei pazienti senza infiammazione meningea. Le concentrazioni massime di ceftriaxone nel liquido cerebrospinaziale vengono raggiunte circa 4–6 ore dopo iniezione endovenosa. La ceftriaxone attraversa la barriera placentaria e la sua presenza in piccole concentrazioni nel latte materno è attesa (vedere paragrafo «Uso in gravidanza o allattamento»).

Legame alle proteine plasmatiche

La ceftriaxone si lega reversibilmente all’albumina. Il legame alle proteine plasmatiche è di circa il 95% a concentrazioni plasmatiche inferiori a 100 mg/l. Il legame è saturabile e il grado di legame diminuisce all’aumentare della concentrazione (fino all’85% a concentrazioni plasmatiche di 300 mg/l).

Metabolismo

La ceftriaxone non subisce metabolismo sistemico, ma viene trasformata in metaboliti inattivi dalla flora intestinale.

Eliminazione

La clearance plasmatica totale della ceftriaxone (legata e non legata) è di 10–22 ml/min. La clearance renale è di 5–12 ml/min. Il 50–60% della ceftriaxone viene eliminato invariato dai reni, principalmente tramite filtrazione glomerulare, e il 40–50% in forma invariata attraverso la bile. L’emivita della ceftriaxone negli adulti è di circa 8 ore.

Pazienti con insufficienza renale o epatica

Nei pazienti con alterazione della funzionalità renale ed epatica, la farmacocinetica della ceftriaxone è modificata in modo trascurabile, con un lieve aumento dell’emivita (meno del doppio), anche nei pazienti con grave compromissione renale.

L’aumento moderato dell’emivita in caso di alterazione renale è spiegato da un aumento compensatorio della clearance extrarenale dovuto alla riduzione del legame proteico e al conseguente aumento della clearance extrarenale totale della ceftriaxone.

Nei pazienti con alterazione epatica, l’emivita della ceftriaxone non aumenta grazie all’aumento compensatorio della clearance renale. Questo fenomeno è anch’esso dovuto all’aumento della frazione libera di ceftriaxone nel plasma, che favorisce un aumento apparentemente paradossale della clearance totale del farmaco, con un aumento parallelo del volume di distribuzione rispetto alla clearance totale.

Pazienti anziani

Nei pazienti di età superiore ai 75 anni, l’emivita media è generalmente 2–3 volte maggiore rispetto a quella degli adulti giovani.

Bambini

L’emivita della ceftriaxone è prolungata nei neonati fino a 14 giorni di vita. La frazione libera di ceftriaxone può ulteriormente aumentare a causa di fattori quali riduzione della filtrazione glomerulare e alterazione del legame alle proteine plasmatiche. Nei bambini, l’emivita è inferiore rispetto ai neonati o agli adulti.

La clearance plasmatica e il volume di distribuzione della ceftriaxone totale sono più elevati nei neonati, lattanti e bambini rispetto agli adulti.

Linearità/non linearità

La farmacocinetica della ceftriaxone è non lineare. Tutti i principali parametri farmacocinetici basati sulle concentrazioni totali del farmaco, ad eccezione dell’emivita, dipendono dalla dose. La non linearità è dovuta alla saturazione del legame alle proteine plasmatiche e pertanto si osserva per la ceftriaxone totale nel plasma, ma non per la frazione libera (non legata).

Rapporto farmacocinetica/farmacodinamica

Come per altri beta-lattamici, l’indice farmacocinetico/farmacodinamico che mostra la migliore correlazione con l’efficacia in vivo è la percentuale dell’intervallo di somministrazione durante la quale la concentrazione non legata rimane superiore alla concentrazione inibitoria minima della ceftriaxone per specifici microrganismi bersaglio (cioè %T > MIC).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Ceftriaxone è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni negli adulti e nei bambini, compresi i neonati a termine (dalla nascita):

• meningite batterica;
• polmonite acquisita in comunità;
• polmonite nosocomiale;
• otite media acuta;
• infezioni intra-addominali;
• infezioni complicate delle vie urinarie (incluso pielonefrite);
• infezioni ossee e articolari;
• infezioni complicate della cute e dei tessuti molli;
• gonorrea;
• sifilide;
• endocardite batterica.

Efmerin può essere utilizzato per:

• trattamento dell’esacerbazione acuta della broncopneumopatia cronica ostruttiva negli adulti;
• trattamento del borrelliosi di Lyme disseminata (fase precoce (II stadio) e fase tardiva (III stadio)) negli adulti e nei bambini, compresi i neonati a partire dai 15 giorni di vita;
• profilassi preoperatoria delle infezioni del sito chirurgico;
• gestione dei pazienti con neutropenia in cui si sviluppa febbre sospetta da infezione batterica;
• trattamento dei pazienti con batteriemia derivante da una delle infezioni sopra elencate, o quando vi sia sospetto di una di queste infezioni.

Efmerin deve essere somministrato in associazione con altri agenti antibatterici qualora lo spettro di possibili batteri responsabili non sia coperto dal suo spettro d’azione (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Si devono rispettare le raccomandazioni ufficiali riguardo l’uso appropriato degli agenti antibatterici.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al ceftriaxone o a qualsiasi altro cefalosporina, o a uno qualsiasi degli eccipienti. Anamnesi di gravi reazioni di ipersensibilità (ad esempio reazioni anafilattiche) a qualsiasi altro tipo di antibiotici beta-lattamici (penicilline, monobactam e carbapenemi).

Ceftriaxone è controindicato:

nei neonati pretermine con età gestazionale corretta ≤ 41 settimane (età gestazionale + età postnatale)*;

nei neonati a termine (età ≤ 28 giorni):

• con iperbilirubinemia, ittero, ipoalbuminemia o acidosi, poiché in queste condizioni il legame della bilirubina è probabilmente alterato*;
• che richiedono (o per i quali si prevede che richiederanno) somministrazione endovenosa di farmaci a base di calcio o infusioni di soluzioni contenenti calcio, poiché esiste il rischio di formazione di precipitati di sale calcico di ceftriaxone (vedi sezioni «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso», «Effetti indesiderati» e «Incompatibilità»).

* Studi in vitro hanno dimostrato che il ceftriaxone può spostare la bilirubina dal legame con l’albumina plasmatica, con conseguente rischio di encefalopatia bilirubinica in questi pazienti.

Prima della somministrazione intramuscolare di ceftriaxone, è necessario escludere la presenza di controindicazioni all’uso della lidocaina qualora questa venga utilizzata come solvente (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»), vedere il foglio illustrativo della lidocaina, in particolare la sezione «Controindicazioni».

Le soluzioni di ceftriaxone contenenti lidocaina non devono mai essere somministrate per via endovenosa.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

I solventi contenenti calcio, come la soluzione di Ringer o la soluzione di Hartmann, non devono essere utilizzati per ricostituire Efmerin nei flaconi né per ulteriore diluizione della soluzione ricostituita destinata alla somministrazione endovenosa, poiché potrebbe formarsi un precipitato. Possono inoltre formarsi precipitati del sale calcico di ceftriaxone mescolando ceftriaxone con soluzioni contenenti calcio all’interno dello stesso sistema di infusione. Ceftriaxone non deve essere somministrato contemporaneamente a soluzioni endovenose contenenti calcio, comprese soluzioni per infusione prolungata contenenti calcio, come le soluzioni per nutrizione parenterale, mediante un sistema a Y. Tuttavia, nei pazienti, ad eccezione dei neonati, ceftriaxone e soluzioni contenenti calcio possono essere somministrati in successione, uno dopo l’altro, purché il sistema venga accuratamente lavato con un liquido compatibile tra le due infusioni. Studi in vitro effettuati con plasma di sangue del cordone ombelicale di adulti e neonati hanno dimostrato che nei neonati il rischio di formazione di precipitati del sale calcico di ceftriaxone è aumentato (vedi sezioni «Posologia e modo di somministrazione», «Controindicazioni», «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso», «Effetti indesiderati», «Incompatibilità»).

L’associazione del medicinale con anticoagulanti orali può potenziare l’effetto dell’antagonista della vitamina K e il rischio di emorragia. Si raccomanda di effettuare frequenti controlli del rapporto normalizzato internazionale (INR) e di adeguare opportunamente la dose dell’antagonista della vitamina K sia durante che dopo il trattamento con ceftriaxone (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Esistono dati contrastanti riguardo al potenziale aumento della tossicità renale degli aminoglicosidi quando somministrati in associazione con cefalosporine. In questi casi, è necessario seguire attentamente le raccomandazioni cliniche per il monitoraggio dei livelli di aminoglicosidi (e della funzionalità renale).

Uno studio in vitro ha evidenziato effetti antagonisti quando cloramfenicolo è stato somministrato in combinazione con ceftriaxone. L’importanza clinica di questi dati è sconosciuta.

Non sono stati riportati casi di interazione tra ceftriaxone e farmaci contenenti calcio per uso orale, né interazioni tra ceftriaxone somministrato per via intramuscolare e farmaci contenenti calcio (per uso endovenoso o orale).

Nei pazienti che assumono ceftriaxone, possono verificarsi risultati falsamente positivi nel test di Coombs.

Ceftriaxone, come altri antibiotici, può causare risultati falsamente positivi nel test per la galattosemia.

Analogamente, nei test per la ricerca di glucosio nelle urine eseguiti con metodi non enzimatici, i risultati possono risultare falsamente positivi. Per questo motivo, durante il trattamento con ceftriaxone, il livello di glucosio nelle urine deve essere determinato utilizzando metodi enzimatici.

Non sono state osservate alterazioni della funzionalità renale dopo somministrazione concomitante di alte dosi di ceftriaxone e diuretici potenti (ad esempio furosemide).

La somministrazione concomitante di probenecid non riduce l’escrezione di ceftriaxone.

Caratteristiche particolari di impiego.

Reazioni di ipersensibilità.

Come per tutti gli antibiotici beta-lattamici, sono stati riportati casi di gravi reazioni di ipersensibilità, talvolta con esito fatale (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Le reazioni di ipersensibilità possono anche progredire fino al sindrome di Koerner, una grave reazione allergica che può portare all'infarto miocardico (vedere sezione «Effetti indesiderati»). In caso di gravi reazioni di ipersensibilità, l'uso di ceftriaxone deve essere immediatamente interrotto e devono essere adottate le opportune misure di emergenza. Prima di iniziare il trattamento, si deve verificare se il paziente ha avuto in anamnesi gravi reazioni di ipersensibilità al ceftriaxone, ad altri cefalosporini o ad altri tipi di farmaci beta-lattamici. Il ceftriaxone deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi di ipersensibilità non grave ad altri farmaci beta-lattamici.

Durante l'uso di ceftriaxone sono stati riportati gravi effetti cutanei (sindrome di Stevens-Johnson o sindrome di Lyell/necrolisi epidermica tossica e reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)), che possono essere potenzialmente letali o effettivamente fatali; tali eventi sono stati riportati durante il trattamento con ceftriaxone; tuttavia, la frequenza di questi eventi non è nota (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Interazione con medicinali contenenti calcio.

In neonati pretermine e a termine di età inferiore a 1 mese sono stati descritti casi di precipitazione di sali di calcio di ceftriaxone nei polmoni e nei reni, con esito fatale. In almeno uno di questi pazienti, il ceftriaxone e il calcio sono stati somministrati in momenti diversi e attraverso diverse linee endovenose. Secondo i dati scientifici disponibili, non sono stati registrati casi confermati di precipitazione intravascolare, eccetto nei neonati a cui sono stati somministrati contemporaneamente ceftriaxone e soluzioni contenenti calcio o qualsiasi altro farmaco contenente calcio. Studi in vitro hanno dimostrato che nei neonati il rischio di formazione di precipitati di sale di calcio di ceftriaxone è aumentato rispetto ai pazienti di altre fasce d'età.

Il ceftriaxone non deve essere mescolato né somministrato contemporaneamente, a qualsiasi età, con soluzioni per somministrazione endovenosa contenenti calcio, anche se utilizzando linee di infusione diverse o somministrando i farmaci in siti diversi. Tuttavia, nei pazienti di età superiore a 28 giorni, il ceftriaxone e le soluzioni contenenti calcio possono essere somministrati in successione, uno dopo l'altro, a condizione che i farmaci siano somministrati attraverso linee di infusione diverse in siti diversi del corpo oppure che la linea di infusione sia sostituita o accuratamente lavata con soluzione fisiologica tra le somministrazioni, per prevenire la formazione di precipitati. Nei pazienti che richiedono infusioni continue di soluzioni contenenti calcio per nutrizione parenterale totale (NPT), il personale medico può considerare l'uso di antibiotici alternativi il cui impiego non comporti un rischio simile di precipitazione. Se l'uso di ceftriaxone nei pazienti che richiedono nutrizione parenterale continua è considerato necessario, le soluzioni per NPT e il ceftriaxone possono essere somministrati contemporaneamente, purché attraverso linee di infusione diverse e in siti diversi del corpo. In alternativa, l'infusione delle soluzioni per NPT può essere sospesa durante l'infusione di ceftriaxone e le linee di infusione devono essere lavate tra le somministrazioni (vedere sezioni «Controindicazioni», «Effetti indesiderati», «Farmacocinetica» e «Incompatibilità»).

Bambini.

La sicurezza ed efficacia dell'uso di ceftriaxone nei neonati, nei lattanti e nei bambini sono state stabilite per le dosi descritte nella sezione «Modalità e posologia» (vedere sezione «Modalità e posologia»). Studi hanno dimostrato che il ceftriaxone, come altri cefalosporini, può dislocare il bilirubina dal legame con l'albumina plasmatica.

Efmerin è controindicato nei neonati pretermine e a termine a rischio di sviluppare encefalopatia da bilirubina (vedere sezione «Controindicazioni»).

Anemia emolitica immunomediata.

Sono stati osservati casi di anemia emolitica immunomediata in pazienti trattati con antibiotici della classe dei cefalosporini, inclusi il ceftriaxone (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Sono stati riportati casi gravi di anemia emolitica, anche con esito fatale, sia in adulti che in bambini durante il trattamento con ceftriaxone.

Se durante il trattamento con ceftriaxone si sviluppa anemia, si deve considerare la diagnosi di anemia associata all'uso di cefalosporini e si deve interrompere il trattamento con ceftriaxone fino a quando non è stata stabilita l'eziologia della malattia.

Trattamento prolungato.

Durante un trattamento prolungato, si deve effettuare regolarmente un emocromo completo.

Colite/crescita eccessiva di microrganismi non sensibili.

Sono stati riportati casi di colite e colite pseudomembranosa associati all'uso di antibiotici, con quasi tutti gli antibiotici, inclusi il ceftriaxone. La gravità di queste condizioni può variare da lieve a potenzialmente letale. È quindi importante considerare la possibilità di questa diagnosi in pazienti che sviluppano diarrea durante o dopo il trattamento con ceftriaxone (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Si deve considerare l'interruzione della terapia con ceftriaxone e l'uso di farmaci specifici contro Clostridium difficile. I farmaci che inibiscono la peristalsi non devono essere usati.

Come con altri antibiotici, possono svilupparsi superinfezioni causate da microrganismi non sensibili al farmaco.

Insufficienza renale ed epatica grave.

In caso di insufficienza renale ed epatica grave, si raccomanda un attento monitoraggio clinico della sicurezza ed efficacia del farmaco (vedere sezione «Modalità e posologia»).

Effetto sui risultati dei test sierologici.

Durante l'uso del farmaco, il test di Coombs può dare risultati falsamente positivi. Inoltre, il ceftriaxone può causare risultati falsamente positivi nei test per la galattosemia (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Nei test non enzimatici per la ricerca del glucosio nelle urine possono verificarsi risultati falsamente positivi. Durante il trattamento, i livelli di glucosio nelle urine devono essere determinati con metodi enzimatici (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

L'uso di ceftriaxone può causare una riduzione falsa dei livelli di glucosio nel sangue misurati con alcuni sistemi di monitoraggio del glucosio. Si raccomanda di consultare le istruzioni per l'uso di ciascun sistema. Se necessario, si devono usare metodi alternativi di test.

Sodio.

Questo medicinale contiene 3,6 mmol di sodio. Si deve usare cautela nei pazienti sottoposti a dieta controllata di sodio.

Spettro di attività antibatterica.

Il ceftriaxone ha uno spettro di attività antibatterica limitato e potrebbe non essere adatto per l'uso come monoterapia nel trattamento di certi tipi di infezione, salvo nei casi in cui il patogeno sia già stato confermato (vedere sezione «Modalità e posologia»). In caso di infezioni polimicrobiche, quando tra i patogeni sospetti vi sono microrganismi resistenti al ceftriaxone, si deve considerare l'uso di antibiotici aggiuntivi.

Uso della lidocaina.

Se come solvente si usa la soluzione di lidocaina, il ceftriaxone può essere somministrato solo per via intramuscolare. Prima della somministrazione, si devono considerare le controindicazioni, le precauzioni e le altre informazioni pertinenti riportate nel foglio illustrativo della lidocaina (vedere sezione «Controindicazioni»). La soluzione di lidocaina non deve mai essere somministrata per via endovenosa.

Litiasi biliare.

In caso di ombre ecografiche, si deve considerare la possibilità di precipitazione del sale di calcio di ceftriaxone. Ombre ecografiche, erroneamente interpretate come calcoli biliari, sono state osservate nella colecisti, con frequenza maggiore con dosi di ceftriaxone di 1 g/die o superiori. Particolare cautela è richiesta nell'uso del farmaco nei bambini. Tali precipitati scompaiono dopo l'interruzione del trattamento con ceftriaxone. In rari casi, la formazione di precipitati di sale di calcio di ceftriaxone è stata associata a sintomi. In caso di sintomi, si raccomanda un trattamento conservativo non chirurgico e il medico deve decidere se interrompere il trattamento, valutando il rapporto rischio/beneficio nel singolo caso (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Stasi biliare.

Sono stati riportati casi di pancreatite, possibilmente dovuta a ostruzione delle vie biliari, in pazienti trattati con ceftriaxone (vedere sezione «Effetti indesiderati»). La maggior parte di questi pazienti aveva fattori di rischio per lo sviluppo di colestasi e formazione di fango biliare, come terapie prolungate precedenti, malattia grave e nutrizione parenterale totale. Non si può escludere che la formazione di precipitati nelle vie biliari dovuta al farmaco possa essere un fattore iniziale o aggiuntivo nello sviluppo di questo disturbo.

Litiasi renale.

Sono stati riportati casi di formazione di calcoli renali, che sono scomparsi dopo l'interruzione del trattamento con ceftriaxone (vedere sezione «Effetti indesiderati»). In caso di sintomi, si deve effettuare un'ecografia. La decisione sull'uso del farmaco in pazienti con anamnesi di calcoli renali o ipercalciuria spetta al medico, che deve valutare il rapporto rischio/beneficio nel singolo caso.

Reazione di Jarisch-Herxheimer (JHR).

In alcuni pazienti con infezioni da spirochete può insorgere la reazione di Jarisch-Herxheimer (JHR) all'inizio del trattamento con ceftriaxone. La JHR è generalmente un evento autolimitante oppure può essere trattata sintomaticamente. In caso di comparsa di tale reazione, il trattamento antibiotico non deve essere interrotto.

Encefalopatia.

Sono stati riportati casi di encefalopatia con l'uso di ceftriaxone (vedere sezione «Effetti indesiderati»), specialmente in pazienti anziani con grave insufficienza renale (vedere sezione «Modalità e posologia») o con disturbi del sistema nervoso centrale. Se si sospetta un'encefalopatia legata all'uso di ceftriaxone (ad esempio, riduzione del livello di coscienza, alterazioni dello stato mentale, mioclonie, convulsioni), si deve considerare l'interruzione del trattamento con ceftriaxone.

Smaltimento del medicinale non utilizzato e del medicinale scaduto.

Si deve ridurre al minimo l'immissione del medicinale nell'ambiente. Il medicinale non deve essere gettato nelle acque di scarico né nei rifiuti domestici. Per lo smaltimento, si deve utilizzare un sistema di raccolta specifico, se disponibile.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza.

Il ceftriaxone attraversa la barriera placentare. I dati sull'uso di ceftriaxone in donne in gravidanza sono limitati. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sull'embrione/feto o sullo sviluppo peri- e postnatale. Durante la gravidanza, in particolare nel I trimestre, il ceftriaxone può essere usato solo se il beneficio supera il rischio.

Allattamento.

Il ceftriaxone passa nel latte materno in basse concentrazioni, ma con dosi terapeutiche non si prevede alcun effetto sui neonati allattati al seno. Tuttavia, non si può escludere il rischio di diarrea o infezioni fungine delle mucose. Si deve considerare la possibilità di sensibilizzazione. Si deve decidere se interrompere l'allattamento o interrompere/astenersi dall'uso di ceftriaxone, tenendo conto del beneficio dell'allattamento al seno per il neonato e del beneficio della terapia per la madre.

Fertilità.

Negli studi sulla funzione riproduttiva non sono emersi segni di effetti indesiderati sulla fertilità maschile o femminile.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Durante il trattamento con ceftriaxone possono manifestarsi effetti indesiderati come vertigini, che possono influire sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari (vedere sezione «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere cauti quando guidano veicoli o lavorano con macchinari.

Modalità di somministrazione e dosi.

Dosaggio

Il dosaggio del medicinale dipende dalla gravità, sensibilità, localizzazione e tipo di infezione, nonché dall'età e dalla funzionalità epatica e renale del paziente.

Le seguenti dosi sono quelle generalmente raccomandate per queste indicazioni. Nei casi particolarmente gravi, si deve utilizzare la dose più alta all'interno del range raccomandato.

Adulti e bambini a partire dai 12 anni (≥ 50 kg)

Dosaggio di ceftriaxone*	Frequenza di somministrazione**	Indicazioni
1–2 g	Una volta al giorno	Pneumonia acquisita in comunità. Aggravamento acuto della malattia polmonare ostruttiva cronica. Infezioni intra-addominali. Infezioni complicate delle vie urinarie (inclusa la pielonefrite).
2 g	Una volta al giorno	Pneumonia nosocomiale. Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli. Infezioni ossee e articolari.
2–4 g	Una volta al giorno	Gestione di pazienti con neutropenia in cui si è sviluppata febbre e sospetta infezione batterica. Endocardite batterica. Meningite batterica.

* In caso di batteriemia documentata, si deve considerare l'uso della dose più alta all'interno del range raccomandato.

** Nel caso di dosi superiori a 2 g al giorno, si deve considerare la somministrazione del farmaco due volte al giorno (con intervallo di 12 ore).

Indicazioni negli adulti e nei bambini di età pari o superiore a 12 anni (≥ 50 kg) che richiedono schemi posologici particolari

Otitis media acuta

Può essere utilizzata una dose intramuscolare singola di 1–2 g di Efmerin.

Alcuni dati indicano che, nei casi in cui le condizioni del paziente sono gravi o la terapia precedente è stata inefficace, la ceftriaxone può essere efficace se somministrata per via intramuscolare alla dose di 1–2 g al giorno per 3 giorni.

Profilassi preoperatoria delle infezioni nel sito chirurgico

2 g in dose singola prima dell'intervento.

Gonorrea

Dose singola di 500 mg per via intramuscolare.

Sifilide

Le dosi generalmente raccomandate sono 500 mg – 1 g una volta al giorno, con aumento della dose fino a 2 g una volta al giorno in caso di sifilide neurologica, per un periodo di 10–14 giorni. Le raccomandazioni posologiche per la sifilide, compresa la sifilide neurologica, si basano su dati limitati. Si devono inoltre considerare le raccomandazioni nazionali o locali.

Borreliosi disseminata di Lyme (fase precoce (stadio II) e fase tardiva (stadio III))

2 g una volta al giorno per 14–21 giorni. La durata raccomandata del trattamento può variare; si devono inoltre considerare le raccomandazioni nazionali o locali.

Bambini

Neonati, lattanti e bambini da 15 giorni a 12 anni (˂ 50 kg)

Ai bambini con peso corporeo pari o superiore a 50 kg devono essere somministrate le dosi abituali per adulti.

Dose di ceftriaxone*	Frequenza di somministrazione**	Indicazioni
50–80 mg/kg	Una volta al giorno	Infezioni intra-addominali. Infezioni complicate delle vie urinarie (inclusa la pielonefrite). Pneumonia acquisita in comunità. Pneumonia nosocomiale.
50–100 mg/kg (massimo 4 g)	Una volta al giorno	Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli. Infezioni ossee e articolari. Gestione dei pazienti con neutropenia febbrile sospetta di origine batterica.
80–100 mg/kg (massimo 4 g)	Una volta al giorno	Meningite batterica.
100 mg/kg (massimo 4 g)	Una volta al giorno	Endocardite batterica.

* In caso di batteriemia documentata, si deve prendere in considerazione l'uso della dose più alta all'interno dell'intervallo raccomandato.

** Quando si utilizzano dosi superiori a 2 g al giorno, si deve prendere in considerazione la somministrazione del farmaco due volte al giorno (a intervalli di 12 ore).

Indicazioni nei neonati, lattanti e bambini da 15 giorni fino a 12 anni (˂50 kg) che richiedono schemi posologici particolari.

Otitide media acuta

Per il trattamento iniziale dell'otite media acuta può essere utilizzata una singola iniezione intramuscolare del farmaco alla dose di 50 mg/kg. Alcuni dati indicano che nei casi in cui le condizioni del bambino sono gravi o la terapia precedente è risultata inefficace, il ceftriaxone può essere efficace se somministrato per via intramuscolare alla dose di 50 mg/kg al giorno per 3 giorni.

Profilassi preoperatoria delle infezioni nel sito chirurgico

50–80 mg/kg in dose singola prima dell'intervento chirurgico.

Sifilide

Generalmente, le dosi raccomandate sono 75–100 mg/kg (massimo 4 g) una volta al giorno per 10–14 giorni. Le raccomandazioni posologiche per la sifilide, compresa la neurosifilide, si basano su dati molto limitati. Si devono inoltre considerare le raccomandazioni nazionali o locali.

Borreliosi disseminata di Lyme (fase precoce (stadio II) e fase tardiva (stadio III))

50–80 mg/kg una volta al giorno per 14–21 giorni. La durata raccomandata del trattamento può variare; si devono inoltre considerare le raccomandazioni nazionali o locali.

Neonati fino a 14 giorni di età

Efmerin è controindicato nei neonati pretermine di età ≤ 41 settimane considerando l'età gestazionale (età gestazionale + età postnatale).

Dosaggio di ceftriaxone*	Frequenza di somministrazione**	Indicazioni
20–50 mg/kg	Una volta al giorno	Infezioni intra-addominali. Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli. Infezioni complicate del tratto urinario (inclusa pielonefrite). Pneumonia acquisita in comunità. Pneumonia nosocomiale. Infezioni ossee e articolari. Gestione del paziente neutropenico con febbre sospetta di origine batterica.
50 mg/kg	Una volta al giorno	Meningite batterica. Endocardite batterica.

* In caso di batteriemia documentata, si deve prendere in considerazione l'uso della dose più alta all'interno dell'intervallo raccomandato.

Non si deve superare la dose massima giornaliera di 50 mg/kg.

Indicazioni nei neonati di età inferiore a 14 giorni che richiedono schemi posologici particolari.

Otitis media acuta

Per il trattamento iniziale dell'otite media acuta, può essere utilizzata una singola iniezione intramuscolare di Efmerin alla dose di 50 mg/kg.

Profilassi preoperatoria delle infezioni nel sito chirurgico

20–50 mg/kg una volta sola prima dell'intervento chirurgico.

Sifilide

La dose raccomandata è generalmente di 50 mg/kg una volta al giorno per 10–14 giorni. Le raccomandazioni posologiche per la sifilide, inclusa la neurosifilide, si basano su dati molto limitati. Si devono inoltre considerare le linee guida nazionali o locali.

Durata del trattamento

La durata del trattamento dipende dall'andamento della malattia. In conformità con le raccomandazioni generali sulla terapia antibiotica, il trattamento con ceftriaxone deve essere proseguito per 48–72 ore dopo la scomparsa della febbre o la conferma dell'eradicazione dell'infezione batterica.

Pazienti anziani

In presenza di funzionalità renale ed epatica adeguata, non è necessaria alcuna modifica della dose nei pazienti anziani.

Pazienti con insufficienza epatica

I dati disponibili indicano che non è necessario modificare la dose nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata, purché la funzionalità renale sia normale.

Non sono disponibili dati sugli studi nei pazienti con grave insufficienza epatica (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Pazienti con insufficienza renale

Nei pazienti con funzionalità renale compromessa non è necessario ridurre la dose di ceftriaxone se la funzionalità renale è normale. Solo in caso di insufficienza renale in stadio preterminale (clearance della creatinina inferiore a 10 ml/min) la dose giornaliera di ceftriaxone non deve superare i 2 g.

Nei pazienti sottoposti a dialisi non è necessaria alcuna somministrazione aggiuntiva del farmaco dopo la dialisi. Il ceftriaxone non viene eliminato dall'organismo mediante dialisi peritoneale o emodialisi. Si raccomanda un accurato monitoraggio clinico della sicurezza ed efficacia del farmaco.

Pazienti con grave compromissione concomitante della funzione epatica e renale

In caso di grave compromissione concomitante della funzione renale ed epatica, si raccomanda un accurato monitoraggio clinico della sicurezza ed efficacia del farmaco.

Modalità di somministrazione

Somministrazione intramuscolare

Efmerin può essere somministrato mediante iniezione intramuscolare profonda. L'iniezione intramuscolare deve essere effettuata nel centro di un muscolo relativamente grande. Si raccomanda di non iniettare più di 1 g in un singolo sito.

Se lidocaina viene utilizzata come solvente, la soluzione ottenuta non deve mai essere somministrata per via endovenosa (vedere la sezione «Controindicazioni»). Per informazioni dettagliate si raccomanda di consultare il foglio illustrativo della lidocaina.

Somministrazione endovenosa

Efmerin può essere somministrato mediante infusione endovenosa di almeno 30 minuti (via preferita) oppure mediante iniezione endovenosa lenta della durata massima di 5 minuti. La somministrazione intermittente endovenosa deve essere effettuata in

5 minuti preferibilmente in vene di grandi dimensioni. Le dosi endovenose di 50 mg/kg o superiori devono essere somministrate per infusione nei neonati e nei bambini di età inferiore a 12 anni. Nei neonati, le dosi endovenose devono essere somministrate nell'arco di 60 minuti al fine di ridurre il potenziale rischio di encefalopatia da bilirubina (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego»). La via intramuscolare deve essere presa in considerazione quando la via endovenosa non è possibile o meno accettabile per il paziente. Le dosi superiori a 2 g devono essere somministrate per via endovenosa.

Il ceftriaxone è controindicato nei neonati (≤ 28 giorni) che richiedono (o per i quali si prevede che richiederanno) un trattamento con soluzioni endovenose contenenti calcio, comprese le soluzioni per infusione contenenti calcio, come l'alimentazione parenterale, a causa del rischio di formazione di precipitati di sali di calcio del ceftriaxone (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Non si devono utilizzare solventi contenenti calcio, come la soluzione di Ringer o la soluzione di Hartmann, per ricostituire il ceftriaxone nei flaconcini o per ulteriore diluizione della soluzione ricostituita per somministrazione endovenosa, poiché potrebbe formarsi un precipitato. La formazione di precipitati di sali di calcio del ceftriaxone può verificarsi anche mescolando il ceftriaxone con soluzioni contenenti calcio all'interno dello stesso sistema di infusione endovenosa. Pertanto, non si devono mescolare né somministrare contemporaneamente il ceftriaxone con soluzioni contenenti calcio (vedere le sezioni «Controindicazioni», «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego» e «Incompatibilità»).

Per la profilassi preoperatoria delle infezioni nel sito chirurgico, il ceftriaxone deve essere somministrato 30–90 minuti prima dell'intervento chirurgico.

Norme per la preparazione della soluzione.

Per iniezione intramuscolare, sciogliere:

• 0,5 g in 2 ml di soluzione di lidocaina all'1%;
• 1 g in 3,5 ml di soluzione di lidocaina all'1%.

Per iniezione endovenosa, sciogliere:

• 0,5 g in 5 ml di acqua per preparazioni iniettabili;
• 1 g in 10 ml di acqua per preparazioni iniettabili.

Per infusione endovenosa, sciogliere 2 g di Efmerin in 40 ml di una delle seguenti soluzioni per infusione prive di ioni calcio: cloruro di sodio 0,9%, cloruro di sodio 0,45% + glucosio 2,5%, glucosio 5%, glucosio 10%, destano 6% nella soluzione di glucosio 5%, amido ossietilato 6-10%, acqua per preparazioni iniettabili.

Il volume lavorativo di 2 g di Efmerin è di 1,37 ml in acqua per preparazioni iniettabili.

Aggiungendo 40 ml di acqua per preparazioni iniettabili, la concentrazione finale della soluzione ricostituita è di 48,34 mg/ml.

Si raccomanda di utilizzare una soluzione fresca per iniezione. La soluzione preparata (con il solvente cloridrato di lidocaina all'1%) è stabile per 24 ore se conservata a 2–8 °C o per 6 ore a temperatura ambiente.

Non si deve mescolare la soluzione di ceftriaxone nello stesso siringa con altri farmaci, eccetto il 1% di soluzione di cloridrato di lidocaina (solo per iniezioni intramuscolari).

È necessario sciacquare la linea di infusione dopo ogni somministrazione.

Bambini.

Il farmaco deve essere utilizzato nei bambini secondo la posologia indicata nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Sovradosaggio.

In caso di sovradosaggio possono verificarsi nausea, vomito e diarrea. In caso di sovradosaggio, l'emodialisi o la dialisi peritoneale non riducono le concentrazioni eccessive del farmaco nel plasma. Non esiste un antidoto specifico. Il trattamento del sovradosaggio è sintomatico.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati più comunemente osservati con l'uso di ceftriaxone sono eosinofilia, leucopenia, trombocitopenia, diarrea, eruzioni cutanee e aumento dei livelli degli enzimi epatici.

La frequenza degli effetti indesiderati associati al ceftriaxone è stata determinata sulla base dei dati degli studi clinici.

Gli eventi sono classificati secondo la frequenza nel seguente modo: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 < 1/10), non comune (≥ 1/1000 < 1/100), raro (≥ 1/10000 < 1/1000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Infezioni e infestazioni: non comune – infezioni fungine genitali; raro – colite pseudomembranosa^b; frequenza non nota^a – superinfezioni^b.

Sistema emopoietico e sistema linfatico: comune – eosinofilia, leucopenia, trombocitopenia; non comune – granulocitopenia, anemia, alterazioni della coagulazione; frequenza non nota^a – anemia emolitica^b, agranulocitosi.

Sistema cardiaco: frequenza non nota^a – Sindrome di Kounis^b.

Sistema immunitario: frequenza non nota^a – shock anafilattico, reazioni anafilattiche, reazioni anafilattoidi, reazioni di ipersensibilità^b, reazione di Jarisch-Herxheimer^b.

Sistema nervoso: non comune – cefalea, capogiri; raro – encefalopatia; frequenza non nota^a – convulsioni.

Organi dell'udito e dell'equilibrio: frequenza non nota^a – vertigini.

Apparato respiratorio, torace e mediastino: raro – broncospasmo.

Apparato gastrointestinale: comune – diarrea^b, feci molli; non comune – nausea, vomito; frequenza non nota^a – pancreatite^b, stomatite, glossite.

Sistema epatobiliare: comune – aumento dei livelli degli enzimi epatici; frequenza non nota^a – precipitati nella colecisti^b, icterizia nucleare, epatite^c, epatite colostatica^b,c.

Pelle e tessuto sottocutaneo: comune – eruzioni cutanee; non comune – prurito; raro – orticaria; frequenza non nota^a – sindrome di Stevens-Johnson^b, necrolisi epidermica tossica^b, eritema multiforme, pustolosi esantematica acuta generalizzata, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS)^b.

Renali e sistema urinario: raro – ematuria, glucosuria; frequenza non nota^a – oliguria, formazione di precipitati nei reni (reversibili).

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione: non comune – flebite, dolore nel sito di iniezione, brividi; raro – edema, brividi.

Esami di laboratorio: non comune – aumento della creatinina nel sangue; frequenza non nota^a – risultati falsamente positivi del test di Coombs^b, risultati falsamente positivi del test per galattosemia^b, risultati falsamente positivi nei metodi non enzimatici per la determinazione del glucosio^b.

^a Basato su segnalazioni post-commercializzazione. Poiché queste informazioni sono segnalate in modo spontaneo da una popolazione di dimensioni indefinite, non è possibile stimare con precisione la loro frequenza, pertanto essa è classificata come non nota.

^b Vedere sezione «Precauzioni per l’uso».

^c Di solito si risolve con l’interruzione del trattamento con ceftriaxone.

Infezioni e infestazioni.

I casi di diarrea dopo l’uso di ceftriaxone possono essere associati a Clostridium difficile. È necessario somministrare un’adeguata quantità di liquidi ed elettroliti (vedere sezione «Precauzioni per l’uso»).

Precipitati del sale di calcio del ceftriaxone.

Sono stati riportati casi rari di gravi reazioni avverse, talvolta con esito fatale, in neonati pretermine e a termine (età < 28 giorni) ai quali era stato somministrato ceftriaxone per via endovenosa in associazione con farmaci contenenti calcio. All’autopsia sono stati riscontrati precipitati del sale di calcio del ceftriaxone nei polmoni e nei reni. L’elevato rischio di formazione di precipitati nei neonati è dovuto al loro ridotto volume ematico e al tempo di emivita del ceftriaxone più lungo rispetto agli adulti (vedere sezioni «Controindicazioni», «Precauzioni per l’uso» e «Farmacodinamica»).

Sono stati riportati casi di formazione di precipitati nei reni, principalmente in bambini di età superiore ai 3 anni che avevano ricevuto alte dosi giornaliere del farmaco (ad esempio ≥ 80 mg/kg/giorno) o dosi totali superiori a 10 grammi, e che presentavano ulteriori fattori di rischio (ad esempio ridotto apporto di liquidi o immobilizzazione). Il rischio di formazione di precipitati aumenta nei pazienti immobilizzati o in stato di disidratazione. I precipitati possono essere sintomatici o asintomatici, possono causare insufficienza renale e anuria e scompaiono dopo l’interruzione del ceftriaxone (vedere sezione «Precauzioni per l’uso»).

Sono stati riportati casi di formazione di precipitati del sale di calcio del ceftriaxone nella colecisti, principalmente in pazienti trattati con dosi superiori alla dose raccomandata standard. Negli studi prospettici condotti nei bambini, la frequenza di formazione di precipitati dopo somministrazione endovenosa del farmaco è risultata variabile, in alcuni studi superiore al 30%. La frequenza di formazione di precipitati è inferiore quando il farmaco viene somministrato lentamente (in 20-30 minuti). La formazione di precipitati è generalmente asintomatica, ma in rari casi possono manifestarsi sintomi clinici come dolore, nausea e vomito. In tali casi si raccomanda un trattamento sintomatico. Dopo l’interruzione del ceftriaxone, i precipitati di solito scompaiono (vedere sezione «Precauzioni per l’uso»).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso il sistema nazionale di farmacovigilanza.

Durata della validità.

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

La soluzione ricostituita deve essere conservata per non più di 6 ore a temperatura ambiente e per non più di 24 ore a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C.

Incompatibilità.

Il ceftriaxone è incompatibile con amsacrina, vancomicina, fluconazolo e aminoglicosidi.

Non mescolare né aggiungere ad altri farmaci, eccetto quelli indicati nella sezione «Modalità e posologia». Il ceftriaxone non deve essere mescolato con soluzioni contenenti calcio, come la soluzione di Ringer o la soluzione di Hartmann, poiché possono formarsi precipitati. Il ceftriaxone non deve essere mescolato né somministrato contemporaneamente a soluzioni contenenti calcio, inclusi i liquidi per nutrizione parenterale (vedere sezioni «Modalità e posologia», «Precauzioni per l’uso» e «Effetti indesiderati»).

Per la combinazione con altri antibiotici, devono essere utilizzate siringhe o soluzioni separate.

Confezione.

1 g o 2 g di principio attivo in un flaconcino di vetro chiuso con tappo in gomma e capsula in alluminio con componente flip-off, un flaconcino per confezione.

Categoria di prescrizione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Ananta Medikear Limited.

Indirizzo del produttore e sede legale.

Chak 17 ML, Agro Food Park Road, RIICO Industrial Area, Udaipurwati, Sri Ganganagar-335002 (Rajasthan), India.

Richiedente.

Ananta Medikear Ltd.

Indirizzo del richiedente e/o del rappresentante del richiedente.

Suite 1, 2 Station Court, Imperial Wharf, Townmead Road, Fulham, Londra, Regno Unito.