Efmerin

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento EFMERIN (EFMERIN)

Composición:

Principio activo: ceftriaxona;

1 frasco contiene ceftriaxona sódica equivalente a ceftriaxona 1 g o 2 g.

Forma farmacéutica. Polvo para solución inyectable.

Propiedades físicas y químicas principales: polvo cristalino de color blanco a amarillento.

Grupo farmacoterapéutico.

Agentes antibacterianos para uso sistémico. Otros antibióticos beta-lactámicos. Cefalosporinas de tercera generación. Ceftriaxona. Código ATC J01D D04.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción

La ceftriaxona inhibe la síntesis de la pared celular bacteriana tras unirse a las proteínas fijadoras de penicilina. Como resultado, se interrumpe la biosíntesis de la pared celular (peptidoglucano), lo que a su vez conduce a la lisis de la célula bacteriana y a su muerte.

Resistencia

La resistencia bacteriana a la ceftriaxona puede desarrollarse como consecuencia de uno o varios mecanismos:

• hidrólisis por betalactamasas, incluyendo betalactamasas de espectro extendido, carbapenemasas y enzimas Amp C, que pueden estar inducidas o permanentemente suprimidas en algunas bacterias gramnegativas aerobias;
• disminución de la afinidad de las proteínas fijadoras de penicilina por la ceftriaxona;
• impermeabilidad de la membrana externa en bacterias gramnegativas;
• bombas de eflujo bacteriano.

Valores umbral para la determinación de sensibilidad

Valores umbral para la concentración inhibitoria mínima, definidos por el Comité Europeo para la Evaluación de la Sensibilidad a los Antimicrobianos (EUCAST)

a. la conclusión sobre sensibilidad se ha realizado en base a la sensibilidad al cefoxitina;

b. la conclusión sobre sensibilidad se ha realizado en base a la sensibilidad a la penicilina;

c. rara vez ocurren aislamientos con concentración inhibitoria mínima que exceda los valores umbral de sensibilidad. Si se observa este caso, se debe realizar una nueva prueba y, en caso de confirmación, enviar la muestra al laboratorio de referencia;

d. los valores umbral se refieren a una dosis intravenosa diaria de 1 g × 1 y a una dosis alta de al menos 2 g × 1.

Eficacia clínica frente a patógenos específicos

La prevalencia de resistencia de ciertas especies puede variar geográficamente y con el tiempo. Es recomendable obtener información local sobre la resistencia microbiana, especialmente en el tratamiento de infecciones graves. Cuando sea necesario, se debe consultar con un especialista si la prevalencia local de resistencia hace que el beneficio del uso del medicamento, al menos en ciertos tipos de infecciones, sea dudoso.

Especies generalmente sensibles

Aerobios grampositivos

Staphylococcus aureus (sensible a la meticilina)1, estafilococos coagulasa-negativos (sensibles a la meticilina)1, Streptococcus pyogenes (grupo A), Streptococcus agalactiae (grupo B), Streptococcus pneumoniae, Streptococci del grupo Viridans.

Aerobios gramnegativos

Borrelia burgdorferi, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Proteus mirabilis, Providencia spp., Treponema pallidum.

Especies en las que la resistencia adquirida puede ser un problema

Aerobios grampositivos

Staphylococcus epidermidis2, Staphylococcus haemolyticus2, Staphylococcus hominis2.

Aerobios gramnegativos

Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli3, Klebsiella pneumoniae3, Klebsiella oxytoca3, Morganella morganii, Proteus vulgaris, Serratia marcescens.

Anaerobios

Bacteroides spp., Fusobacterium spp., Peptostreptococcus spp., Clostridium perfringens.

Microorganismos intrínsecamente resistentes

Aerobios grampositivos

Enterococcus spp., Listeria monocytogenes.

Aerobios gramnegativos

Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia.

Anaerobios

Clostridium difficile.

Otros

Chlamydia spp., Chlamydophila spp., Mycoplasma spp., Legionella spp., Ureaplasma urealyticum.

1 Todos los estafilococos resistentes a la meticilina son resistentes a la ceftriaxona.

2 Frecuencia de resistencia >50 % en al menos una región.

3 Las cepas productoras de betalactamasas de espectro extendido son siempre resistentes.

Farmacocinética.

Absorción

Administración intramuscular

Tras la inyección intramuscular, el nivel plasmático máximo medio de ceftriaxona es aproximadamente la mitad del observado tras la administración intravenosa de una dosis equivalente. La concentración máxima en plasma tras una administración intramuscular única de 1 g del medicamento es de 81 mg/l y se alcanza entre 2 y 3 horas tras la administración. El área bajo la curva «concentración-tiempo» en plasma tras la administración intramuscular es igual a la observada tras la administración intravenosa de una dosis equivalente.

Administración intravenosa

Tras la administración intravenosa en bolo de ceftriaxona a dosis de 500 mg y 1 g, el nivel plasmático máximo medio de ceftriaxona es de aproximadamente 120 y 200 mg/l, respectivamente. Tras infusiones intravenosas de ceftriaxona a dosis de 500 mg, 1 g y 2 g, los niveles plasmáticos de ceftriaxona son aproximadamente de 80, 150 y 250 mg/l, respectivamente.

Reparto

El volumen de distribución de la ceftriaxona es de 7–12 l. Se alcanzan concentraciones que superan ampliamente las concentraciones inhibitorias mínimas para la mayoría de los patógenos relevantes en tejidos como pulmón, corazón, vías biliares, hígado, amígdalas, oído medio y mucosa nasal, huesos, así como en líquido cefalorraquídeo, pleural y sinovial, y en secreción prostática. Tras la administración repetida, se observó un aumento del 8–15 % en la concentración plasmática máxima (Cmax); el estado de equilibrio se alcanza generalmente en 48–72 horas, dependiendo de la vía de administración.

Penetración en tejidos específicos

La ceftriaxona penetra en las meninges. La penetración es mayor cuando existe inflamación de las meninges. La concentración plasmática máxima media de ceftriaxona en el líquido cefalorraquídeo en pacientes con meningitis bacteriana alcanza hasta el 25 % de la concentración plasmática, en comparación con el 2 % en pacientes sin inflamación meníngea. Las concentraciones máximas de ceftriaxona en el líquido cefalorraquídeo se alcanzan aproximadamente entre 4 y 6 horas tras la inyección intravenosa. La ceftriaxona atraviesa la barrera placentaria, y se espera su presencia en concentraciones bajas en la leche materna (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Fijación a proteínas plasmáticas

La ceftriaxona se une reversiblemente a la albúmina. La unión a proteínas plasmáticas es de aproximadamente el 95 % a concentraciones plasmáticas inferiores a 100 mg/l. La unión es saturable, y el grado de unión disminuye al aumentar la concentración (hasta el 85 % a una concentración plasmática de 300 mg/l).

Metabolismo

La ceftriaxona no sufre metabolismo sistémico, sino que se transforma en metabolitos inactivos por la flora intestinal.

Eliminación

El aclaramiento plasmático total de ceftriaxona (unida y no unida) es de 10–22 ml/min. El aclaramiento renal es de 5–12 ml/min. Entre el 50 y el 60 % de la ceftriaxona se elimina inalterada por los riñones, principalmente mediante filtración glomerular, y entre el 40 y el 50 % se elimina inalterada por la vía biliar. El periodo de semivida de eliminación de la ceftriaxona en adultos es de aproximadamente 8 horas.

Pacientes con insuficiencia renal o hepática

En pacientes con alteración de la función renal y hepática, la farmacocinética de la ceftriaxona cambia ligeramente, observándose únicamente un ligero aumento del periodo de semivida (menos del doble), incluso en pacientes con insuficiencia renal grave.

El aumento moderado del periodo de semivida en caso de alteración renal se explica por el aumento compensador del aclaramiento extrarrenal debido a la disminución de la unión a proteínas y al consiguiente aumento del aclaramiento extrarrenal total de ceftriaxona.

En pacientes con alteración hepática, el periodo de semivida de la ceftriaxona no aumenta debido al aumento compensador del aclaramiento renal. Esto ocurre también como resultado del aumento de la fracción libre de ceftriaxona en plasma, lo que favorece un aparente aumento paradójico del aclaramiento total del fármaco, con un aumento paralelo del volumen de distribución al aclaramiento total.

Pacientes de edad avanzada

En pacientes de 75 años o más, el periodo medio de semivida es generalmente 2–3 veces mayor que en adultos jóvenes.

Pacientes pediátricos

El periodo de semivida de la ceftriaxona está prolongado en recién nacidos menores de 14 días. La concentración libre de ceftriaxona puede aumentar aún más debido a factores como la disminución del filtrado glomerular y la alteración de la unión a proteínas plasmáticas. En niños, el periodo de semivida es menor que en recién nacidos o adultos.

El aclaramiento plasmático y el volumen de distribución total de ceftriaxona son más altos en recién nacidos, lactantes y niños que en adultos.

Linealidad/no linealidad

La farmacocinética de la ceftriaxona es no lineal. Todos los principales parámetros farmacocinéticos basados en concentraciones totales del fármaco, excepto el periodo de semivida, dependen de la dosis. La no linealidad es resultado de la saturación de la unión a proteínas plasmáticas, por lo que se observa para la ceftriaxona total en plasma, pero no para la fracción libre (no unida).

Relación farmacocinética/farmacodinámica

Como en otros betalactámicos, el índice farmacocinético/farmacodinámico que mejor correlaciona con la eficacia in vivo es el porcentaje del intervalo de dosificación durante el cual la concentración no unida permanece por encima de la concentración inhibitoria mínima de ceftriaxona para cada especie diana específica (es decir, %T > CMI).

Características clínicas.

Indicaciones.

Ceftriaxona se utiliza para el tratamiento de las siguientes infecciones en adultos y niños, incluidos recién nacidos a término (desde el nacimiento):

• meningitis bacteriana;
• neumonía adquirida en la comunidad;
• neumonía nosocomial;
• otitis media aguda;
• infecciones intraabdominales;
• infecciones urinarias complicadas (incluyendo pielonefritis);
• infecciones óseas y articulares;
• infecciones complicadas de la piel y tejidos blandos;
• gonorrea;
• sífilis;
• endocarditis bacteriana.

Efmérin puede utilizarse para:

• tratamiento de la exacerbación aguda de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica en adultos;
• tratamiento del borrelia diseminada de Lyme (fase temprana (fase II) y fase tardía (fase III)) en adultos y niños, incluidos recién nacidos desde los 15 días de edad;
• profilaxis preoperatoria de infecciones en el sitio quirúrgico;
• manejo de pacientes con neutropenia que desarrollan fiebre sospechosa de infección bacteriana;
• tratamiento de pacientes con bacteriemia asociada a cualquiera de las infecciones mencionadas anteriormente, o cuando se sospecha alguna de estas infecciones.

Efmérin debe administrarse junto con otros agentes antibacterianos si el espectro de microorganismos bacterianos posibles no está cubierto por su actividad (ver sección «Precauciones de uso»).

Se deben tener en cuenta las recomendaciones oficiales sobre el uso adecuado de los agentes antibacterianos.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al ceftriaxona o a cualquier otra cefalosporina, o a cualquiera de los excipientes. Antecedentes de reacciones graves de hipersensibilidad (por ejemplo, reacciones anafilácticas) a cualquier otro tipo de antibióticos beta-lactámicos (penicilinas, monobactamas y carbapenémicos).

Ceftriaxona está contraindicada:

en recién nacidos prematuros con una edad gestacional corregida (edad gestacional + edad posnatal) ≤ 41 semanas*;

en recién nacidos a término (edad ≤ 28 días):

• con hiperbilirrubinemia, ictericia, hipoalbuminemia o acidosis, ya que en estas condiciones es probable que esté alterado el enlace del bilirrubin al albúmina*;
• que requieran (o se espere que requieran) administración intravenosa de preparaciones de calcio o soluciones que contengan calcio, debido al riesgo de formación de precipitados de la sal cálcica de ceftriaxona (ver secciones «Precauciones de uso», «Reacciones adversas» y «Incompatibilidad»).

* En estudios in vitro se ha demostrado que ceftriaxona puede desplazar al bilirrubin del albúmina sérico, lo que conlleva un riesgo de encefalopatía por bilirrubina en estos pacientes.

Antes de la administración intramuscular de ceftriaxona, se debe descartar cuidadosamente la presencia de contraindicaciones para el uso de lidocaína si se utiliza como disolvente (ver sección «Precauciones de uso»); véase también el prospecto de la lidocaína, especialmente la sección «Contraindicaciones».

Las soluciones de ceftriaxona que contienen lidocaína nunca deben administrarse por vía intravenosa.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

No deben utilizarse disolventes que contengan calcio, como la solución de Ringer o la solución de Hartmann, para la reconstitución del medicamento Efmérin en los frascos ni para la posterior dilución de la solución reconstituida destinada a administración intravenosa, ya que podría formarse un precipitado. También pueden formarse precipitados de la sal cálcica de ceftriaxona cuando se mezcla ceftriaxona con soluciones que contienen calcio en el mismo sistema de perfusión. Ceftriaxona no debe administrarse simultáneamente con soluciones intravenosas que contengan calcio, incluidas las soluciones con calcio para perfusiones prolongadas, como las soluciones para nutrición parenteral, mediante un sistema en Y. Sin embargo, en pacientes, excepto recién nacidos, ceftriaxona y soluciones que contienen calcio pueden administrarse secuencialmente, una tras otra, siempre que entre ambas perfusiones se realice un lavado cuidadoso del sistema con un líquido compatible. En estudios in vitro realizados con plasma de sangre de cordón umbilical de adultos y recién nacidos, se ha demostrado que en los recién nacidos existe un riesgo aumentado de formación de precipitados de la sal cálcica de ceftriaxona (ver secciones «Instrucciones de uso y dosis», «Contraindicaciones», «Precauciones de uso», «Reacciones adversas», «Incompatibilidad»).

La administración conjunta del medicamento con anticoagulantes orales puede potenciar el efecto del antagonista de la vitamina K y aumentar el riesgo de hemorragia. Se recomienda realizar controles frecuentes de la razón normalizada internacional (INR) y ajustar adecuadamente la dosis del antagonista de la vitamina K tanto durante como después del tratamiento con ceftriaxona (ver sección «Reacciones adversas»).

Existen datos contradictorios sobre el posible aumento de la toxicidad renal de los aminoglucósidos cuando se administran junto con cefalosporinas. En tales casos, se debe seguir cuidadosamente las recomendaciones clínicas sobre el monitoreo de los niveles de aminoglucósidos (y la función renal).

En un estudio in vitro, se observaron efectos antagonistas cuando cloranfenicol se utilizó en combinación con ceftriaxona. La relevancia clínica de estos datos es desconocida.

No se han registrado casos de interacción entre ceftriaxona y medicamentos orales que contengan calcio, ni entre ceftriaxona administrada por vía intramuscular y medicamentos que contengan calcio (por vía intravenosa u oral).

En pacientes que reciben ceftriaxona, pueden presentarse resultados falsos positivos en la prueba de Coombs.

Ceftriaxona, al igual que otros antibióticos, puede provocar resultados falsos positivos en el análisis de galactosemia.

De manera similar, al determinar la glucosa en orina mediante métodos no enzimáticos, los resultados pueden ser falsos positivos. Por esta razón, durante el tratamiento con ceftriaxona, se debe determinar el nivel de glucosa en orina utilizando métodos enzimáticos.

No se han observado alteraciones en la función renal tras la administración concomitante de altas dosis de ceftriaxona y diuréticos potentes (por ejemplo, furosemida).

La administración concomitante de probenecid no reduce la excreción de ceftriaxona.

Características de uso.

Reacciones de hipersensibilidad.

Al igual que con todos los antibióticos betalactámicos, se han notificado casos de reacciones graves de hipersensibilidad, algunas veces con desenlace letal (ver sección «Reacciones adversas»). Las reacciones de hipersensibilidad también pueden progresar al síndrome de Kounis, una reacción alérgica grave que puede provocar infarto de miocardio (ver sección «Reacciones adversas»). En caso de reacciones graves de hipersensibilidad, se debe interrumpir inmediatamente la administración de ceftriaxona y tomar las medidas de emergencia adecuadas. Antes de iniciar el tratamiento, se debe verificar si el paciente tiene antecedentes de reacciones graves de hipersensibilidad a la ceftriaxona, otras cefalosporinas u otros tipos de agentes betalactámicos. La ceftriaxona debe administrarse con precaución en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad leve a otros medicamentos betalactámicos.

Durante el uso de ceftriaxona se han notificado reacciones graves en la piel (síndrome de Stevens-Johnson o síndrome de Lyell/necrólisis epidérmica tóxica y reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS)), que pueden ser potencialmente mortales o fatales, y de las cuales se ha informado durante el tratamiento con ceftriaxona; sin embargo, la frecuencia de estos eventos es desconocida (ver sección «Reacciones adversas»).

Interacción con medicamentos que contienen calcio.

En recién nacidos prematuros y a término menores de 1 mes de edad, se han descrito casos de precipitación de la sal cálcica de ceftriaxona en los pulmones y los riñones, con desenlace letal. Al menos a uno de estos pacientes se le administró ceftriaxona y calcio en momentos diferentes y mediante sistemas de infusión intravenosa distintos. Según los datos científicos disponibles, no se han registrado casos confirmados de precipitación intravascular, excepto en recién nacidos a quienes se administraron soluciones que contienen calcio junto con ceftriaxona u otros medicamentos que contienen calcio. En estudios in vitro se ha demostrado que en recién nacidos existe un mayor riesgo de formación de precipitados de la sal cálcica de ceftriaxona en comparación con pacientes de otros grupos de edad.

La ceftriaxona no debe mezclarse ni administrarse simultáneamente con ninguna solución intravenosa que contenga calcio en pacientes de cualquier edad, incluso si se utilizan sistemas de infusión diferentes o se administran los medicamentos en sitios distintos. Sin embargo, en pacientes mayores de 28 días, la ceftriaxona y las soluciones que contienen calcio pueden administrarse secuencialmente, una tras otra, siempre que se administren mediante sistemas de infusión diferentes en distintas áreas del cuerpo o que se cambie o se lave cuidadosamente el sistema de infusión con solución salina fisiológica entre las administraciones, para prevenir la formación de precipitados. En pacientes que requieran infusión continua de soluciones que contienen calcio para nutrición parenteral total (NPT), los profesionales sanitarios pueden considerar el uso de antibióticos alternativos cuyo uso no conlleve un riesgo similar de formación de precipitados. Si se considera necesario el uso de ceftriaxona en pacientes que requieran nutrición parenteral continua, las soluciones para NPT y la ceftriaxona pueden administrarse simultáneamente, aunque mediante sistemas de infusión diferentes y en distintas áreas del cuerpo. También puede suspenderse temporalmente la infusión de las soluciones para NPT durante la administración de ceftriaxona, y los sistemas de infusión deben lavarse entre administraciones (ver secciones «Contraindicaciones», «Reacciones adversas», «Farmacocinética» y «Incompatibilidades»).

Pacientes pediátricos.

La seguridad y eficacia del uso de ceftriaxona en recién nacidos, lactantes y niños se han establecido para las dosis descritas en la sección «Posología y forma de administración» (ver sección «Posología y forma de administración»). En estudios se ha demostrado que la ceftriaxona, al igual que otras cefalosporinas, puede desplazar la bilirrubina de su unión con la albúmina del suero sanguíneo.

Efermin está contraindicado en recién nacidos prematuros y a término con riesgo de desarrollar encefalopatía por bilirrubina (ver sección «Contraindicaciones»).

Anemia hemolítica inmunoinducida.

Se han observado casos de anemia hemolítica inmunoinducida en pacientes que recibieron antibióticos del grupo de las cefalosporinas, incluida la ceftriaxona (ver sección «Reacciones adversas»). Se han registrado casos graves de anemia hemolítica, incluso con desenlace letal, tanto en adultos como en niños durante el tratamiento con ceftriaxona.

Si durante el uso de ceftriaxona un paciente desarrolla anemia, se debe considerar el diagnóstico de anemia asociada al uso de cefalosporinas y se debe suspender la administración de ceftriaxona hasta determinar la etiología de la enfermedad.

Tratamiento prolongado.

Durante un tratamiento prolongado, se debe realizar periódicamente un hemograma completo.

Colitis / sobrecrecimiento de microorganismos no sensibles.

Se han notificado casos de colitis y colitis pseudomembranosa asociados con el uso de antibióticos durante el tratamiento con casi todos los agentes antibacterianos, incluida la ceftriaxona. La gravedad de estas enfermedades puede variar desde leve hasta potencialmente mortal. Por ello, es importante considerar la posibilidad de este diagnóstico en pacientes que desarrollen diarrea durante o después del tratamiento con ceftriaxona (ver sección «Reacciones adversas»). Se debe considerar la suspensión del tratamiento con ceftriaxona y la administración de terapia adecuada contra Clostridium difficile. No se deben utilizar medicamentos que inhiban la peristalsis.

Como con otros antibióticos, puede ocurrir superinfección causada por microorganismos resistentes al fármaco.

Insuficiencia renal y hepática grave.

En caso de insuficiencia renal o hepática grave, se recomienda un monitoreo clínico cuidadoso de la seguridad y eficacia del medicamento (ver sección «Posología y forma de administración»).

Efecto sobre los resultados de pruebas serológicas.

Durante el uso del medicamento, la prueba de Coombs puede dar resultados falsos positivos. Asimismo, la ceftriaxona puede provocar resultados falsos positivos en las pruebas de galactosemia (ver sección «Reacciones adversas»).

En la determinación de glucosa en orina mediante métodos no enzimáticos pueden obtenerse resultados falsos positivos. Durante el tratamiento con el medicamento, los niveles de glucosa en orina deben determinarse mediante métodos enzimáticos (ver sección «Reacciones adversas»).

El uso de ceftriaxona puede provocar una disminución falsa en los niveles de glucosa en sangre obtenidos mediante ciertos sistemas de monitoreo de glucosa. Se debe consultar las instrucciones de uso de cada sistema específico. Si es necesario, se deben utilizar métodos alternativos de prueba.

Sodio.

Este medicamento contiene 3,6 mmol de sodio. Se debe tener precaución al administrarlo a pacientes que sigan una dieta baja en sodio.

Espectro de actividad antibacteriana.

La ceftriaxona tiene un espectro de actividad antibacteriana limitado y puede no ser adecuada para su uso como monoterapia en ciertos tipos de infección, excepto cuando el patógeno ya ha sido confirmado (ver sección «Posología y forma de administración»). En infecciones polimicrobianas, cuando entre los patógenos sospechosos haya microorganismos resistentes a la ceftriaxona, se debe considerar la administración de antibióticos adicionales.

Uso de lidocaína.

Si se utiliza solución de lidocaína como disolvente, la ceftriaxona solo puede administrarse por vía intramuscular. Antes de la administración, se deben considerar cuidadosamente las contraindicaciones, advertencias y otra información relevante sobre el uso de lidocaína, tal como se indica en su prospecto (ver sección «Contraindicaciones»). La solución de lidocaína no debe administrarse en ningún caso por vía intravenosa.

Enfermedad por cálculos biliares.

En caso de sombras observadas en ecografía, se debe considerar la posibilidad de precipitación de la sal cálcica de ceftriaxona. Se han observado sombras en la vesícula biliar en ecografías, interpretadas erróneamente como cálculos biliares, cuya frecuencia aumenta con dosis de ceftriaxona de 1 g/día o superiores. Especial precaución debe tenerse al administrar el medicamento a niños. Estos precipitados desaparecen tras la interrupción del tratamiento con ceftriaxona. En casos raros, la formación de precipitados de la sal cálcica de ceftriaxona se ha asociado con síntomas. En caso de síntomas, se recomienda tratamiento conservador no quirúrgico, y el médico debe decidir si se interrumpe el medicamento, considerando la evaluación del balance beneficio-riesgo en cada caso (ver sección «Reacciones adversas»).

Estasis biliar.

Se han notificado casos de pancreatitis, posiblemente causados por obstrucción de las vías biliares, en pacientes que recibieron ceftriaxona (ver sección «Reacciones adversas»). La mayoría de estos pacientes tenían factores de riesgo para desarrollar colestasis y formación de lodo biliar, como terapia previa prolongada, enfermedad grave o nutrición parenteral total. No puede descartarse que la formación de precipitados en las vías biliares debida al medicamento pueda ser un factor desencadenante o agravante de este trastorno.

Enfermedad por cálculos renales.

Se han notificado casos de formación de cálculos renales que desaparecieron tras la interrupción del tratamiento con ceftriaxona (ver sección «Reacciones adversas»). En caso de síntomas, se debe realizar una ecografía. La decisión sobre el uso del medicamento en pacientes con antecedentes de cálculos renales o hipercalciuria debe tomarse por el médico, considerando la evaluación del balance beneficio-riesgo en cada caso.

Reacción de Jarisch-Herxheimer (JHR).

En algunos pacientes con infecciones espiroquetarias puede ocurrir una reacción de Jarisch-Herxheimer (JHR) al inicio del tratamiento con ceftriaxona. La JHR generalmente es un estado autolimitado, o puede tratarse con terapia sintomática. No se debe interrumpir el tratamiento antibiótico si ocurre esta reacción.

Encefalopatía.

Se ha notificado encefalopatía durante el uso de ceftriaxona (ver sección «Reacciones adversas»), especialmente en pacientes de edad avanzada con insuficiencia renal grave (ver sección «Posología y forma de administración») o trastornos del sistema nervioso central. Si se sospecha encefalopatía relacionada con el uso de ceftriaxona (por ejemplo, disminución del nivel de conciencia, alteración del estado mental, mioclonías, convulsiones), se debe considerar la posibilidad de suspender la administración de ceftriaxona.

Eliminación del medicamento no utilizado o caducado.

La entrada del medicamento al medio ambiente debe minimizarse. El medicamento no debe eliminarse por aguas residuales ni en la basura doméstica. Para su eliminación debe utilizarse un sistema de recogida de residuos, si está disponible.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo.

La ceftriaxona atraviesa la barrera placentaria. Existen datos limitados sobre el uso de ceftriaxona en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no indican efectos perjudiciales directos ni indirectos sobre el embrión/feto ni sobre el desarrollo peri y posnatal. Durante el embarazo, especialmente en el primer trimestre, la ceftriaxona solo debe usarse si el beneficio supera el riesgo.

Lactancia.

La ceftriaxona pasa a la leche materna en concentraciones bajas, y no se espera ningún efecto en los lactantes amamantados cuando se administra en dosis terapéuticas. Sin embargo, no puede descartarse el riesgo de diarrea o infección fúngica de las membranas mucosas. Debe considerarse la posibilidad de sensibilización. Se debe tomar una decisión sobre si interrumpir la lactancia o interrumpir/rechazar el uso de ceftriaxona, considerando el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la mujer.

Fertilidad.

Los estudios sobre la función reproductiva no han mostrado indicios de efectos adversos sobre la fertilidad masculina o femenina.

Efecto sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Durante el tratamiento con ceftriaxona pueden presentarse reacciones adversas como mareo, que pueden afectar la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria (ver sección «Reacciones adversas»). Los pacientes deben tener precaución al conducir vehículos o trabajar con maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Dosificación

La dosis del medicamento depende de la gravedad, sensibilidad, localización y tipo de infección, así como de la edad y de la función hepática y renal del paciente.

Las dosis indicadas a continuación son recomendaciones generales para estas indicaciones. En casos particularmente graves, se debe utilizar la dosis más alta dentro del rango recomendado.

Adultos y niños a partir de 12 años (≥ 50 kg)

* En caso de bacteriemia documentada, se debe considerar la administración de la dosis más alta dentro del rango recomendado.

** Cuando se utilicen dosis superiores a 2 g por día, se debe considerar la administración del medicamento dos veces al día (con un intervalo de 12 horas).

Indicaciones en adultos y niños a partir de 12 años (≥ 50 kg) que requieren esquemas de dosificación especiales

Otitis media aguda

Puede administrarse una dosis única intramuscular de 1–2 g de Efmerin.

Algunos datos indican que, en caso de que el estado del paciente sea grave o el tratamiento previo haya sido ineficaz, la ceftriaxona puede ser eficaz mediante administración intramuscular en dosis de 1–2 g por día durante 3 días.

Profilaxis preoperatoria de infecciones en el sitio quirúrgico

2 g en dosis única antes de la cirugía.

Gonorrea

Dosis única de 500 mg por vía intramuscular.

Sífilis

Las dosis habitualmente recomendadas son de 500 mg – 1 g una vez al día, aumentando la dosis hasta 2 g una vez al día en caso de sífilis neurobórea, durante 10–14 días. Las recomendaciones sobre la dosificación en la sífilis, incluida la neurosífilis, se basan en datos limitados. También deben tenerse en cuenta las recomendaciones nacionales o locales.

Enfermedad de Lyme diseminada (fase temprana (estadio II) y fase tardía (estadio III))

2 g una vez al día durante 14–21 días. La duración recomendada del tratamiento puede variar; también deben tenerse en cuenta las recomendaciones nacionales o locales.

Niños

Recién nacidos, lactantes y niños desde los 15 días hasta los 12 años (˂ 50 kg)

A los niños con un peso corporal de 50 kg se les deben administrar las dosis habituales para adultos.

* En caso de bacteriemia documentada, se debe considerar la administración de la dosis más alta dentro del rango recomendado.

** Cuando se utilicen dosis superiores a 2 g por día, se debe considerar la administración del medicamento dos veces al día (con intervalo de 12 horas).

Indicaciones en recién nacidos, lactantes y niños de 15 días a 12 años (˂50 kg) que requieren regímenes de dosificación especiales.

Otitis media aguda

Para el tratamiento inicial de la otitis media aguda, se puede administrar una inyección intramuscular única del medicamento a una dosis de 50 mg/kg. Algunos datos indican que cuando el estado del niño es grave o el tratamiento previo ha sido ineficaz, la ceftriaxona puede ser eficaz administrada por vía intramuscular a una dosis de 50 mg/kg por día durante 3 días.

Profilaxis preoperatoria de infecciones en el sitio quirúrgico

50–80 mg/kg como dosis única antes de la cirugía.

Sífilis

Generalmente, las dosis recomendadas son de 75–100 mg/kg (máximo 4 g) una vez al día durante 10–14 días. Las recomendaciones sobre la dosificación en la sífilis, incluyendo la neurosífilis, se basan en datos muy limitados. También se deben considerar las recomendaciones nacionales o locales.

Borreliosis diseminada de Lyme (fase temprana (fase II) y fase tardía (fase III))

50–80 mg/kg una vez al día durante 14–21 días. La duración recomendada del tratamiento puede variar; también se deben considerar las recomendaciones nacionales o locales.

Recién nacidos menores de 14 días

Ephmerin está contraindicado en recién nacidos prematuros de ≤ 41 semanas de edad gestacional (edad gestacional + edad posnatal).

* En caso de bacteriemia documentada, se debe considerar la administración de la dosis más alta dentro del rango recomendado.

No se debe exceder la dosis diaria máxima de 50 mg/kg.

Indicaciones en recién nacidos menores de 14 días de edad que requieren esquemas especiales de dosificación.

Otitis media aguda

Para el tratamiento inicial de la otitis media aguda, puede administrarse una inyección intramuscular única de Efmerin a una dosis de 50 mg/kg.

Profilaxis preoperatoria de infecciones en el sitio quirúrgico

20–50 mg/kg como dosis única antes de la cirugía.

Sífilis

La dosis generalmente recomendada es de 50 mg/kg una vez al día durante 10–14 días. Las recomendaciones sobre la dosificación en la sífilis, incluyendo la neurosífilis, se basan en datos muy limitados. También se deben tener en cuenta las recomendaciones nacionales o locales.

Duración del tratamiento

La duración del tratamiento depende del curso de la enfermedad. De acuerdo con las recomendaciones generales sobre antibióticos, el uso de ceftriaxona debe continuarse durante 48–72 horas después de la desaparición de la fiebre o de la confirmación de la erradicación de la infección bacteriana.

Pacientes de edad avanzada

Si la función renal y hepática es adecuada, no se requiere ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada.

Pacientes con insuficiencia hepática

Los datos disponibles indican que no es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada, siempre que la función renal sea normal.

No existen datos de estudios en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección «Farmacocinética»).

Pacientes con insuficiencia renal

No es necesario reducir la dosis de ceftriaxona en pacientes con función renal alterada, siempre que la función renal no esté comprometida. Solo en caso de insuficiencia renal en estadio preterminal (clearance de creatinina menor de 10 ml/min), la dosis diaria de ceftriaxona no debe exceder los 2 g.

En pacientes sometidos a diálisis, no es necesario administrar dosis adicionales del medicamento tras la diálisis. La ceftriaxona no se elimina del organismo mediante diálisis peritoneal ni hemodiálisis. Se recomienda un monitoreo clínico cuidadoso de la seguridad y eficacia del medicamento.

Pacientes con alteración grave de la función hepática y renal

Cuando exista una alteración grave simultánea de la función renal y hepática, se recomienda un monitoreo clínico cuidadoso de la seguridad y eficacia del medicamento.

Vía de administración

Administración intramuscular

Efmerin puede administrarse mediante inyección intramuscular profunda. La inyección intramuscular debe realizarse en el centro de un músculo relativamente grande. Se recomienda no inyectar más de 1 g en un solo sitio.

Si se utiliza lidocaína como disolvente, la solución obtenida nunca debe administrarse por vía intravenosa (ver sección «Contraindicaciones»). Para obtener información detallada, se recomienda consultar el prospecto de la lidocaína.

Administración intravenosa

Efmerin puede administrarse mediante infusión intravenosa de al menos 30 minutos de duración (vía preferida) o mediante inyección intravenosa lenta de no más de 5 minutos de duración. La administración intermitente intravenosa debe realizarse durante

5 minutos, preferiblemente en venas grandes. Las dosis intravenosas de 50 mg/kg o superiores deben administrarse mediante infusión en neonatos y niños menores de 12 años. En recién nacidos, las dosis intravenosas deben administrarse durante 60 minutos con el fin de reducir el riesgo potencial de encefalopatía por bilirrubina (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»). La vía intramuscular debe considerarse cuando la vía intravenosa no sea posible o sea menos adecuada para el paciente. Las dosis superiores a 2 g deben administrarse por vía intravenosa.

La ceftriaxona está contraindicada en recién nacidos (≤ 28 días) si se requiere (o se espera que se requiera) tratamiento con soluciones intravenosas que contengan calcio, incluyendo soluciones para perfusión que contengan calcio, tales como nutrición parenteral, debido al riesgo de formación de precipitados de sales cálcicas de ceftriaxona (ver sección «Contraindicaciones»).

No deben usarse disolventes que contengan calcio, como la solución de Ringer o la solución de Hartmann, para disolver ceftriaxona en los frascos ni para diluir adicionalmente la solución reconstituida para administración intravenosa, ya que podría formarse un precipitado. La formación de precipitados de sales cálcicas de ceftriaxona también puede ocurrir cuando se mezcla ceftriaxona con soluciones que contienen calcio en el mismo sistema de perfusión intravenosa. Por lo tanto, no se debe mezclar ni administrar simultáneamente ceftriaxona con soluciones que contengan calcio (ver secciones «Contraindicaciones», «Precauciones de uso» y «Incompatibilidades»).

Con fines de profilaxis preoperatoria de infecciones en el sitio quirúrgico, la ceftriaxona debe administrarse entre 30 y 90 minutos antes del procedimiento quirúrgico.

Normas para la preparación de la solución.

Para inyección intramuscular, debe disolverse:

• 0,5 g en 2 ml de solución de lidocaína al 1 %;
• 1 g en 3,5 ml de solución de lidocaína al 1 %.

Para inyección intravenosa, debe disolverse:

• 0,5 g en 5 ml de agua para inyecciones;
• 1 g en 10 ml de agua para inyecciones.

Para infusión intravenosa, 2 g de Efmerin deben disolverse en 40 ml de uno de los siguientes solutos para perfusión, libres de iones de calcio: cloruro sódico 0,9 %, cloruro sódico 0,45 % + glucosa 2,5 %, glucosa 5 %, glucosa 10 %, dextrano 6 % en solución glucosada al 5 %, almidón hidroxietilado al 6-10 %, agua para inyecciones.

El volumen útil de 2 g de Efmerin es de 1,37 ml en agua para inyecciones.

Al añadir 40 ml de agua para inyecciones, la concentración final de la solución reconstituida es de 48,34 mg/ml.

Se recomienda utilizar la solución inyectable recién preparada. La solución preparada (con el disolvente clorhidrato de lidocaína al 1 %) es estable durante 24 horas si se conserva a una temperatura de 2–8 °C o durante 6 horas si se conserva a temperatura ambiente.

No se debe mezclar la solución de ceftriaxona en la misma jeringa con otros medicamentos, excepto con solución de clorhidrato de lidocaína al 1 % (solo para inyecciones intramusculares).

Es necesario lavar la línea de perfusión tras cada administración.

Niños.

El medicamento debe administrarse a los niños según la dosificación indicada en la sección «Instrucciones de uso y dosis».

Sobredosis.

En caso de sobredosis, pueden presentarse náuseas, vómitos y diarrea. En caso de sobredosis, la hemodiálisis o la diálisis peritoneal no reducen las concentraciones excesivas del medicamento en el plasma sanguíneo. No existe antídoto específico. El tratamiento de la sobredosis es sintomático.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas más frecuentemente observadas con el uso de ceftriaxona son eosinofilia, leucopenia, trombocitopenia, diarrea, erupción cutánea y elevación de las enzimas hepáticas.

La frecuencia de aparición de reacciones adversas con ceftriaxona se determinó a partir de datos de estudios clínicos.

Las reacciones se clasifican según su frecuencia de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 < 1/100), raras (≥ 1/10000 < 1/1000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Infecciones e infestaciones:
poco frecuentes – infecciones fúngicas genitales;
raras – colitis pseudomembranosa*;
frecuencia no conocida** – superinfecciones*.

Sistema sanguíneo y sistema linfático:
frecuentes – eosinofilia, leucopenia, trombocitopenia;
poco frecuentes – granulocitopenia, anemia, trastornos de la coagulación;
frecuencia no conocida** – anemia hemolítica*, agranulocitosis.

Sistema cardiovascular:
frecuencia no conocida** – Síndrome de Kounis*.

Sistema inmunológico:
frecuencia no conocida** – shock anafiláctico, reacciones anafilácticas, reacciones anafilactoides, reacciones de hipersensibilidad*, reacción de Jarisch-Herxheimer*.

Sistema nervioso:
poco frecuentes – cefalea, mareo;
raras – encefalopatía;
frecuencia no conocida** – convulsiones.

Oído y laberinto:
frecuencia no conocida** – vértigo.

Aparato respiratorio, tórax y mediastino:
raras – broncoespasmo.

Aparato gastrointestinal:
frecuentes – diarrea*, heces blandas;
poco frecuentes – náuseas, vómitos;
frecuencia no conocida** – pancreatitis*, estomatitis, glossitis.

Sistema hepatobiliar:
frecuentes – elevación de las enzimas hepáticas;
frecuencia no conocida** – precipitados en la vesícula biliar*, ictericia nuclear, hepatitis*, hepatitis colestásica* **.

Piel y tejido subcutáneo:
frecuentes – erupción cutánea;
poco frecuentes – prurito;
raras – urticaria;
frecuencia no conocida** – síndrome de Stevens-Johnson*, necrólisis epidérmica tóxica*, eritema multiforme, pustulosis exantemática aguda generalizada, reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS)*.

Riñón y sistema urinario:
raras – hematuria, glucosuria;
frecuencia no conocida** – oliguria, formación de precipitados en los riñones (reversibles).

Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración:
poco frecuentes – flebitis, dolor en el sitio de inyección, fiebre;
raras – edema, escalofríos.

Análisis de laboratorio:
poco frecuentes – elevación de la creatinina en sangre;
frecuencia no conocida** – resultados falsos positivos en la prueba de Coombs*, resultados falsos positivos en el análisis de galactosemia*, resultados falsos positivos en métodos no enzimáticos para determinar glucosa*.

** Basado en informes poscomercialización. Dado que la información sobre estas reacciones se obtiene de forma voluntaria de una población de tamaño indefinido, no es posible estimar con certeza su frecuencia, por lo que se clasifica como frecuencia no conocida.

* Véase la sección «Instrucciones especiales de uso».

*** Generalmente reversible tras la interrupción del tratamiento con ceftriaxona.

Infecciones e infestaciones.

Los casos de diarrea tras la administración de ceftriaxona pueden estar relacionados con Clostridium difficile. Se debe administrar una cantidad adecuada de líquidos y electrolitos (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»).

Precipitados de la sal cálcica de ceftriaxona.

Se han registrado casos raros de reacciones adversas graves, a veces con desenlace letal, en recién nacidos prematuros y a término (menores de 28 días de edad) a los que se administró ceftriaxona por vía intravenosa junto con medicamentos que contienen calcio. En las autopsias se detectaron precipitados de la sal cálcica de ceftriaxona en los pulmones y los riñones. El alto riesgo de formación de precipitados en recién nacidos se debe al pequeño volumen sanguíneo y al período de semivida más prolongado de la ceftriaxona en comparación con los adultos (véanse las secciones «Contraindicaciones», «Instrucciones especiales de uso» y «Farmacodinámica»).

Se han registrado casos de formación de precipitados en los riñones, principalmente en niños de 3 años o más, que recibieron dosis diarias elevadas del medicamento (por ejemplo, ≥ 80 mg/kg/día) o dosis totales superiores a 10 gramos, y que además presentaban factores de riesgo adicionales (por ejemplo, ingesta limitada de líquidos o inmovilidad). El riesgo de formación de precipitados aumenta en pacientes inmovilizados o deshidratados. Los precipitados pueden ser sintomáticos o asintomáticos, pueden provocar insuficiencia renal y anuria, y desaparecen tras la interrupción del tratamiento con ceftriaxona (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»).

Se han registrado casos de formación de precipitados de la sal cálcica de ceftriaxona en la vesícula biliar, principalmente en pacientes que recibieron el medicamento en dosis superiores a la dosis recomendada estándar. En niños, según estudios prospectivos, la frecuencia de formación de precipitados con administración intravenosa varió, en algunos estudios superando el 30 %. La frecuencia de formación de precipitados es menor cuando el medicamento se administra lentamente (durante 20-30 minutos). La formación de precipitados generalmente no es sintomática, pero en casos raros se han observado síntomas clínicos como dolor, náuseas y vómitos. En tales casos se recomienda tratamiento sintomático. Tras la interrupción del tratamiento con ceftriaxona, los precipitados generalmente desaparecen (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»).

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es un procedimiento importante. Permite continuar con el seguimiento de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales sanitarios deben informar de cualquier reacción adversa sospechosa a través del sistema nacional de farmacovigilancia.

Período de validez.

2 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C.

La solución preparada debe conservarse durante no más de 6 horas a temperatura ambiente y no más de 24 horas a una temperatura de 2 a 8 °C.

Incompatibilidades.

La ceftriaxona es incompatible con amsacrina, vancomicina, fluconazol y aminoglucósidos.

No debe mezclarse ni combinarse con otros medicamentos, excepto con aquellos especificados en la sección «Vía de administración y dosis». No debe mezclarse con soluciones que contengan calcio, como la solución de Ringer o la solución de Hartmann, debido al riesgo de formación de precipitados. No debe mezclarse ni administrarse simultáneamente con soluciones que contengan calcio, incluidas las soluciones para nutrición parenteral (véanse las secciones «Vía de administración y dosis», «Instrucciones especiales de uso» y «Reacciones adversas»).

Para la combinación con otros antibióticos, deben utilizarse jeringas o soluciones separadas.

Envase.

1 g o 2 g del medicamento en un frasco de vidrio cerrado con tapón de goma y cubierta de aluminio con componente tipo flip-off, un frasco por caja.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a receta médica.

Fabricante.

Ananta Medicare Limited.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Chak 17 ML, Agro Food Park Road, RIICO Industrial Area, Udhiog Vihar, Sri Ganganagar-335002 (Rajasthan), India.

Solicitante.

Ananta Medicare Ltd.

Domicilio del solicitante y/o representante del solicitante.

Suite 1, 2 Station Court, Imperial Wharf, Townmead Road, Fulham, Londres, Reino Unido.