Durogesic®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE Durogesic®

Composizione:

principio attivo: fentanyl;

ogni cerotto contiene 4,2 mg di fentanil (25 µg/ora) oppure 8,4 mg di fentanil (50 µg/ora), oppure 12,6 mg di fentanil (75 µg/ora), oppure 16,8 mg di fentanil (100 µg/ora);

eccipienti: strato adesivo: poliacrilato (Duro-Tak® 87-4287); supporto: copolimero di polietilentereftalato e acetato di etilenvinile; film protettivo: polietilentereftalato siliconizzato.

Forma farmaceutica: cerotto transdermico.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: cerotto rettangolare di area 10,5 cm² (per 25 µg/ora), 21,0 cm² (per 50 µg/ora), 31,5 cm² (per 75 µg/ora), 42 cm² (per 100 µg/ora), con angoli arrotondati, trasparente, con indicazioni chiaramente stampate del nome del prodotto, della forza e dei bordi in inchiostro rosso (per 25 µg/ora), verde (per 50 µg/ora), blu (per 75 µg/ora), grigio (per 100 µg/ora), con al minimo visibili irregolarità o deformazioni di forma.

Gruppo farmacoterapeutico: Analgesici. Oppioidi. Derivati della fenilpiperidina.

Codice ATC: N02AB03.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione.

Fentanil è un analgesico oppioide sintetico che interagisce principalmente con i recettori oppioidi μ. Gli effetti terapeutici principali del medicinale sono l'analgesia e la sedazione.

Bambini

La sicurezza dell'uso del medicinale Durogesic® è stata valutata in 3 studi aperti che hanno coinvolto 289 bambini di età compresa tra 2 e 17 anni inclusi, affetti da dolore cronico. Ottanta bambini avevano un'età compresa tra 2 e 6 anni inclusi. Dei 289 pazienti che hanno partecipato a questi 3 studi, 110 sono iniziati il trattamento con Durogesic® a una dose di 12 mcg/ora. Di questi 110 pazienti, 23 (20,9 %) avevano precedentemente ricevuto una dose orale equivalente di morfina < 30 mg al giorno, 66 (60,0 %) avevano ricevuto una dose orale equivalente di morfina da 30 a 44 mg al giorno, e 12 (10,9 %) avevano ricevuto una dose orale equivalente di morfina di almeno 45 mg al giorno (i dati mancano per 9 pazienti, 8,2 %). Dosi iniziali di 25 mcg/ora o superiori sono state utilizzate in altri 179 pazienti, di cui 174 (97,2 %) assumevano dosi di oppioidi corrispondenti a una dose orale equivalente di morfina di almeno 45 mg al giorno. Tra i restanti 5 pazienti ai quali è stata somministrata una dose iniziale di almeno 25 mcg/ora e che avevano dosi precedenti di oppioidi corrispondenti a una dose orale equivalente di morfina < 45 mg al giorno, 1 paziente (0,6 %) aveva precedentemente ricevuto una dose orale equivalente di morfina < 30 mg al giorno e 4 (2,2 %) avevano ricevuto una dose orale equivalente di morfina da 30 a 44 mg al giorno (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Farmacocinetica.

Assorbimento.

Durogesic® garantisce un rilascio sistemico continuo di fentanil per 72 ore dopo l'applicazione del cerotto. Dopo l'applicazione del cerotto Durogesic®, il fentanil viene assorbito attraverso la cute e un deposito di fentanil si concentra negli strati superficiali della pelle. Successivamente, il fentanil entra nella circolazione sistemica. La matrice polimerica e la diffusione del fentanil attraverso gli strati cutanei garantiscono una velocità di rilascio relativamente costante. Il gradiente di concentrazione tra il fentanil nel cerotto e nella cute determina il rilascio del principio attivo. La biodisponibilità media del fentanil per via transdermica è del 92 %.

Dopo la prima applicazione del cerotto Durogesic®, la concentrazione di fentanil nel siero aumenta gradualmente, raggiunge generalmente un plateau entro 12-24 ore e rimane relativamente costante per il resto del periodo di 72 ore di utilizzo. Alla fine del secondo periodo di 72 ore di applicazione si raggiunge una concentrazione di equilibrio nel siero, che viene mantenuta con applicazioni successive del cerotto alla stessa dose. A causa della cumulazione, i valori di AUC e Cmax durante l'intervallo tra le somministrazioni allo stato stazionario sono circa il 40 % più elevati rispetto a quelli dopo una singola somministrazione. Il raggiungimento e il mantenimento di una concentrazione costante nel siero dipendono dalla permeabilità cutanea individuale del paziente e dal clearanc del fentanil nell'organismo. È stata osservata una elevata variabilità intersoggetto nella concentrazione plasmatica di fentanil.

La modellizzazione farmacocinetica prevede che la concentrazione di fentanil nel siero possa aumentare del 14 % (intervallo 0-26 %) se un nuovo cerotto viene applicato dopo 24 ore anziché dopo il periodo raccomandato di 72 ore dall'applicazione del cerotto precedente.

L'aumento della temperatura cutanea può aumentare l'assorbimento di fentanil con l'applicazione transdermica (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). L'aumento della temperatura cutanea mediante l'applicazione di una borsa dell'acqua calda regolata su temperatura bassa nell'area di applicazione del cerotto Durogesic® durante le prime 10 ore di applicazione singola del cerotto ha aumentato il valore medio di AUC del fentanil di 2,2 volte e la concentrazione media alla fine del periodo di applicazione della borsa dell'acqua calda del 61 %.

Distribuzione.

Il fentanil si distribuisce rapidamente in diversi tessuti e organi, come indicato dal volume di distribuzione elevato (3–10 l/kg dopo somministrazione endovenosa). Il fentanil si accumula nei muscoli scheletrici e nel tessuto adiposo e viene lentamente rilasciato nel sangue.

In uno studio effettuato su pazienti oncologici che ricevevano fentanil transdermico, il legame del farmaco alle proteine plasmatiche è stato in media del 95 % (intervallo 77–100 %). Il fentanil attraversa facilmente la barriera emato-encefalica, attraversa la placenta ed è escreto nel latte materno.

Metabolismo.

Il fentanil ha un elevato clearanc ed è metabolizzato rapidamente e intensamente principalmente tramite il CYP3A4 nel fegato. Il metabolita principale, norfentanil, e altri metaboliti sono inattivi. La cute non partecipa alla trasformazione del fentanil somministrato per via transdermica. Questo è stato stabilito analizzando i cheratinociti umani durante studi clinici, nei quali il 92 % della dose somministrata dal cerotto è stata rilevata come fentanil inalterato nella circolazione sistemica.

Eliminazione.

Dopo l'applicazione del cerotto per un periodo di 72 ore, l'emivita di eliminazione del fentanil è compresa tra 20 e 27 ore. A causa dell'assorbimento prolungato del fentanil dalla cute dopo la rimozione del cerotto, l'emivita di eliminazione del fentanil con somministrazione transdermica è approssimativamente 2–3 volte più lunga rispetto a quella dopo somministrazione endovenosa.

Dopo somministrazione endovenosa, i valori medi del clearanc totale del fentanil negli studi sono stati compresi tra 34 e 66 l/ora.

Entro 72 ore dopo somministrazione endovenosa di fentanil, circa il 75 % della dose viene escreto nelle urine e circa il 9 % della dose viene eliminato con le feci. L'eliminazione avviene principalmente sotto forma di metaboliti, con meno del 10 % del farmaco escreto in forma inalterata.

Linearità/non linearità.

La concentrazione di fentanil nel siero è proporzionale alla dimensione del cerotto Durogesic®. La farmacocinetica del fentanil transdermico non cambia con l'uso ripetuto.

Rapporto farmacocinetica/farmacodinamica.

La farmacocinetica del fentanil, la relazione tra concentrazioni di fentanil ed effetti terapeutici e indesiderati, e la tolleranza agli oppioidi mostrano una elevata variabilità intersoggetto. La concentrazione efficace minima di fentanil dipende dall'intensità del dolore e dall'uso precedente di oppioidi. Con l'aumento della tolleranza aumentano sia la concentrazione efficace minima che quella tossica. Pertanto, non è possibile definire un intervallo terapeutico ottimale di concentrazione di fentanil. L'aggiustamento della dose individuale di fentanil deve basarsi sulla risposta del paziente e sul grado di tolleranza. Va inoltre considerato il ritardo d'azione, che è di 12–24 ore dopo l'applicazione del primo cerotto o dopo un aumento della dose.

Categorie speciali di pazienti.

Pazienti anziani.

I dati degli studi con somministrazione endovenosa di fentanil indicano che i pazienti anziani possono avere un clearanc ridotto, un'emivita prolungata e una maggiore sensibilità ai farmaci rispetto ai pazienti più giovani. In uno studio sull'uso di Durogesic® in volontari sani anziani, la farmacocinetica del fentanil non differiva sostanzialmente da quella nei volontari sani più giovani, tuttavia la concentrazione massima nel siero era più bassa e l'emivita era prolungata a circa 34 ore. Nei pazienti anziani che ricevono Durogesic®, è necessario un attento monitoraggio per rilevare segni di tossicità da fentanil e, se necessario, ridurre la dose (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Pazienti con compromissione renale.

Si prevede che l'insufficienza renale abbia un impatto limitato sulla farmacocinetica del fentanil, poiché l'escrezione urinaria di fentanil inalterato è inferiore al 10 % e non sono noti metaboliti attivi eliminati dai reni. Tuttavia, poiché l'effetto dell'insufficienza renale sulla farmacocinetica del fentanil non è stato valutato, si raccomanda cautela (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Pazienti con compromissione epatica.

Nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica è necessario un monitoraggio attento per rilevare segni di tossicità da fentanil e, se necessario, ridurre la dose del cerotto transdermico Durogesic® (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). I dati relativi ai pazienti con cirrosi e i dati di modellizzazione indicano che nei pazienti con diversi gradi di alterazione della funzionalità epatica in trattamento con fentanil transdermico, le concentrazioni di fentanil possono aumentare e il clearanc del fentanil può ridursi rispetto ai pazienti senza alterazioni epatiche. La modellizzazione indica che il valore di AUC allo stato stazionario nei pazienti con insufficienza epatica moderata (classe B di Child-Pugh, punteggio = 8) sarà circa 1,36 volte maggiore rispetto ai pazienti senza alterazioni epatiche (classe A di Child-Pugh, punteggio = 5,5). Nei pazienti con insufficienza epatica grave (classe C di Child-Pugh, punteggio = 12,5) il fentanil si accumula ad ogni applicazione, portando a un aumento del valore di AUC (circa 3,72 volte) allo stato stazionario.

Bambini.

Le concentrazioni di fentanil sono state misurate in oltre 250 bambini di età compresa tra 2 e 17 anni, ai quali sono stati somministrati cerotti con fentanil in un intervallo di dosi da 12,5 a 300 mcg/ora. Corretto per peso corporeo, il clearanc (l/ora/kg) era circa l'80 % più elevato nei bambini di età compresa tra 2 e 5 anni e circa il 25 % più elevato nei bambini di età compresa tra 6 e 10 anni rispetto a quelli di età compresa tra 11 e 16 anni, nei quali il clearanc è simile a quello degli adulti. Queste conclusioni sono state prese in considerazione nella definizione delle raccomandazioni posologiche per i bambini (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento del dolore cronico grave in adulti che richiedono un trattamento prolungato con oppioidi.

Terapia prolungata del dolore cronico grave in bambini di età pari o superiore a 2 anni che sono già in trattamento con analgesici oppioidi.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al fentanil o a uno qualsiasi degli eccipienti del cerotto.

Dolore acuto o postoperatorio, a causa dell’impossibilità di titolare la dose in caso di utilizzo a breve termine e del rischio di insorgenza di insufficienza respiratoria grave o potenzialmente letale.

Insufficienza respiratoria grave.

A causa del rischio di depressione respiratoria fatale, Durogesic® è controindicato:

• in pazienti non tolleranti agli oppioidi;
• in pazienti con asma acuta o grave;
• in pazienti con ostruzione intestinale;
• per il trattamento del dolore di intensità moderata.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Interazioni farmacodinamiche.

Farmaci con effetto sul sistema nervoso centrale (SNC)/depressori del SNC, inclusi alcol e sostanze stupefacenti depressori del SNC.

L’uso concomitante del cerotto transdermico Durogesic® con altri medicinali che deprimono il SNC (inclusi benzodiazepine e altri sedativi/ipnotici, oppioidi, anestetici generali, fenotiazine, tranquillanti, antistaminici sedativi, alcol e sostanze stupefacenti depressori del SNC), nonché l’uso di miorilassanti e gabapentenoidi (gabapentin e pregabalin) può causare depressione respiratoria, ipotensione, sedazione eccessiva, coma, anche con esito letale. L’associazione di medicinali depressori del SNC con Durogesic® deve essere limitata ai soli casi in cui non esistono alternative terapeutiche. L’assunzione concomitante di uno qualsiasi di questi medicinali con il cerotto Durogesic® richiede particolare attenzione e monitoraggio del paziente. La dose e la durata del trattamento devono essere limitate in caso di uso concomitante (vedi sezione «*Avvertenze speciali e precauzioni di impiego*»).

Inibitori della monoaminoossidasi (IMAO).

L’uso di Durogesic® non è raccomandato in pazienti che richiedono una terapia concomitante con IMAO. Sono stati riportati casi di interazioni gravi e imprevedibili con IMAO, inclusi potenziamento dell’effetto degli oppioidi o effetti serotoninergici. Durogesic® non deve essere utilizzato entro 14 giorni dal termine della terapia con IMAO.

Farmaci serotoninergici.

L’uso concomitante di fentanil con farmaci serotoninergici, come inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) e inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina-noradrenalina (SNRI), o con inibitori della monoaminoossidasi (IMAO), può aumentare il rischio di sviluppare il sindromo serotoninergico, una condizione potenzialmente letale. Usare con cautela. Monitorare attentamente il paziente, in particolare all’inizio del trattamento e durante le modifiche della dose (vedi sezione «*Avvertenze speciali e precauzioni di impiego*»).

Uso concomitante con agonisti/antagonisti misti degli oppioidi.

L’uso concomitante di buprenorfina, nalbufina o pentazocina non è raccomandato. Questi farmaci hanno un’elevata affinità per i recettori oppioidi con una bassa attività intrinseca, pertanto possono parzialmente antagonizzare l’effetto analgesico del fentanil e indurre sintomi di astinenza in pazienti dipendenti da oppioidi (vedi sezione «*Avvertenze speciali e precauzioni di impiego*»).

Interazioni farmacocinetiche.

Inibitori del citocromo P450 3A4 (CYP3A4).

Il fentanil è un farmaco ad elevata clearance che viene rapidamente e intensamente metabolizzato, principalmente dagli enzimi CYP3A4.

L’uso concomitante di Durogesic® con inibitori del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) può portare a un aumento della concentrazione plasmatica di fentanil, con conseguente potenziamento o prolungamento sia dell’effetto terapeutico che degli effetti indesiderati, nonché rischio di grave depressione respiratoria. Si prevede che l’interazione con inibitori forti di CYP3A4 sia maggiore rispetto a quella con inibitori deboli o moderati. Sono stati riportati casi di grave depressione respiratoria dopo l’uso concomitante di inibitori di CYP3A4 con fentanil transdermico, incluso un caso fatale dopo somministrazione concomitante con un inibitore moderato di CYP3A4. L’uso concomitante di inibitori di CYP3A4 con Durogesic® non è raccomandato, salvo nei casi in cui il paziente sia sottoposto a un attento monitoraggio (vedi sezione «*Avvertenze speciali e precauzioni di impiego*»). Sostanze attive come amiodarone, cimetidina, claritromicina, diltiazem, eritromicina, fluconazolo, itraconazolo, ketoconazolo, nefazodone, ritonavir, verapamil e voriconazolo (questo elenco non è esaustivo) possono aumentare le concentrazioni di fentanil. Dopo l’uso concomitante di inibitori deboli, moderati o forti di CYP3A4 con somministrazione endovenosa a breve termine di fentanil, la riduzione della clearance di quest’ultimo è generalmente ≤ 25%, tuttavia con l’associazione al ritonavir (inibitore forte di CYP3A4) la clearance del fentanil è diminuita in media del 67%. Il grado di interazione tra inibitori di CYP3A4 e l’uso prolungato transdermico di fentanil non è noto, ma potrebbe essere maggiore rispetto all’uso endovenoso a breve termine.

Induttori del citocromo P450 3A4 (CYP3A4).

L’uso concomitante di fentanil transdermico con induttori di CYP3A4 può portare a una riduzione della concentrazione plasmatica di fentanil e a un calo dell’effetto terapeutico. Si raccomanda cautela nell’uso concomitante di induttori di CYP3A4 e del cerotto Durogesic®. Potrebbe essere necessario aumentare la dose di Durogesic® o passare a un altro analgesico. Prima dell’interruzione del trattamento concomitante con un induttore di CYP3A4, si deve prevedere una riduzione della dose di fentanil e un monitoraggio attento. Dopo l’interruzione della terapia con induttori di CYP3A4, i loro effetti si riducono gradualmente, il che può portare a un aumento della concentrazione plasmatica di fentanil. Di conseguenza, si può verificare un potenziamento o un prolungamento dell’effetto terapeutico e degli effetti indesiderati, inclusa la depressione respiratoria grave. In tali casi, è necessario un monitoraggio particolare fino al raggiungimento di effetti stabili del farmaco. Sostanze attive come carbamazepina, fenobarbital, fenitoina e rifampicina (questo elenco non è esaustivo) possono ridurre la concentrazione plasmatica di fentanil.

Bambini.

Gli studi sull’interazione sono stati condotti solo su pazienti adulti.

Caratteristiche particolari di impiego.

I pazienti che hanno manifestato reazioni avverse gravi devono essere sottoposti a un attento monitoraggio per almeno 24 ore dopo la rimozione di Durogesic® o più a lungo in base ai sintomi clinici, poiché la concentrazione di fentanil nel siero diminuisce gradualmente e raggiunge il 50% dopo 20-27 ore.

I pazienti e le persone che li assistono devono essere informati che Durogesic® contiene una sostanza attiva in quantità potenzialmente letale, in particolare per i bambini. Pertanto, le cerotti devono essere conservati in un luogo sicuro, fuori dalla vista e dalla portata dei bambini, sia prima che dopo l'uso.

A causa dei rischi, inclusi casi fatali legati all'ingestione accidentale, all'uso improprio e all'abuso, ai pazienti e alle persone che li assistono deve essere raccomandato di conservare il medicinale Durogesic® in un luogo sicuro, inaccessibile ad altre persone.

Pazienti che non hanno precedentemente ricevuto terapia con oppioidi e che non tollerano gli oppioidi.

L'uso di Durogesic® in pazienti che non hanno precedentemente ricevuto terapia con oppioidi è stato raramente associato a un marcato depressione respiratoria e/o esiti letali quando utilizzato come terapia iniziale con oppioidi, in particolare in pazienti con dolore non oncologico. Il rischio di ipoventilazione grave o potenzialmente letale esiste anche con la dose minima di Durogesic® quando utilizzato come terapia iniziale in pazienti non precedentemente trattati con oppioidi, specialmente negli anziani e nei pazienti con compromissione epatica o renale. La tendenza allo sviluppo di tolleranza varia tra i pazienti. Durogesic® è raccomandato per pazienti che mostrano tolleranza agli oppioidi (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Depressione respiratoria.

In alcuni pazienti può verificarsi una marcata depressione respiratoria con l'uso del cerotto Durogesic®. I pazienti devono essere monitorati per rilevare tali effetti. La depressione respiratoria può persistere anche dopo la rimozione del cerotto Durogesic®. La frequenza di episodi di depressione respiratoria aumenta con l'aumento della dose di Durogesic® (vedi sezione «Sovradosaggio»).

Gli oppioidi possono causare disturbi respiratori durante il sonno, inclusa l'apnea centrale del sonno (ACS) e l'ipossia notturna. L'uso di oppioidi aumenta il rischio di sviluppare ACS in modo proporzionale alla dose. Si deve considerare la necessità di ridurre la dose totale di oppioidi nei pazienti con ACS.

Rischi con l'uso concomitante di depressori del sistema nervoso centrale (SNC), inclusi farmaci sedativi come le benzodiazepine o farmaci simili, alcol e sostanze stupefacenti che deprimono il SNC.

L'uso concomitante di Durogesic® con farmaci sedativi come benzodiazepine o farmaci simili, alcol o sostanze stupefacenti che deprimono il SNC può causare sedazione, depressione respiratoria, coma e esito letale. A causa di questi rischi, l'uso concomitante di farmaci sedativi deve essere limitato ai casi in cui non è disponibile un trattamento alternativo. Se si decide di prescrivere Durogesic® contemporaneamente a farmaci sedativi, si deve utilizzare la dose efficace più bassa e la durata del trattamento deve essere la più breve possibile.

I pazienti devono essere attentamente monitorati per segni e sintomi di depressione respiratoria e sedazione. Si raccomanda pertanto fortemente di informare i pazienti e chi li assiste sulla possibilità di sviluppare tali sintomi (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Malattie polmonari croniche.

Durogesic® può causare una serie di reazioni avverse gravi in pazienti con malattie polmonari croniche ostruttive e altre patologie polmonari. In questi pazienti, gli oppioidi possono ridurre l'eccitazione del centro respiratorio e aumentare la resistenza alla ventilazione.

Disturbo da uso di oppioidi (dipendenza e abuso)

L'uso ripetuto di Durogesic® può portare a un disturbo da uso di oppioidi (DUO). Dosi più elevate e una durata di trattamento più lunga possono aumentare il rischio di sviluppare DUO. L'abuso di Durogesic® o un uso improprio intenzionale possono causare sovradosaggio e/o esito letale. Il rischio di sviluppare DUO aumenta nei pazienti con anamnesi personale o familiare (genitori, fratelli e sorelle) di disturbi legati all'abuso di sostanze psicoattive (inclusi disturbi legati all'abuso di alcol), nei fumatori o nei pazienti con altri disturbi psichici nell'anamnesi personale (come il disturbo depressivo maggiore, ansia o disturbi di personalità).

Prima di iniziare il trattamento con Durogesic® e durante la terapia, obiettivi e piano per la cessazione del trattamento devono essere concordati con il paziente (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Prima e durante il trattamento, il paziente deve essere informato sul rischio e sui segni di DUO. Ai pazienti si deve consigliare di rivolgersi al medico in caso di comparsa di tali segni.

I pazienti in trattamento con oppioidi devono essere monitorati per segni di DUO, come comportamenti legati alla ricerca di sostanze stupefacenti (ad esempio richieste anticipate per le dosi successive), specialmente nei pazienti a rischio elevato. Il monitoraggio include la valutazione dell'uso concomitante di altri oppioidi e farmaci psicoattivi (come le benzodiazepine). Si deve considerare la necessità di indirizzare il paziente con segni e sintomi di DUO a una consulenza specialistica in tossicodipendenze. Informazioni sulla cessazione del trattamento con oppioidi sono disponibili nella sezione «Effetti a lungo termine del trattamento e tolleranza» riportata di seguito.

Effetti a lungo termine del trattamento e tolleranza.

In tutti i pazienti, con l'uso ripetuto di oppioidi può svilupparsi tolleranza agli effetti analgesici, iperalgesia, dipendenza fisica e psicologica, mentre per alcuni effetti avversi, come la costipazione indotta da oppioidi, la tolleranza è incompleta. È stato riportato che i pazienti possono non sperimentare una riduzione significativa dell'intensità del dolore con un trattamento a lungo termine con oppioidi, in particolare nei pazienti con dolore cronico non oncologico. Durante il trattamento, è necessario un contatto frequente tra medico e paziente per valutare la necessità di proseguire la terapia (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Quando si decide che il trattamento non è più vantaggioso, la dose deve essere ridotta gradualmente per evitare sintomi di astinenza.

Non si deve interrompere bruscamente il trattamento con Durogesic® in un paziente fisicamente dipendente da oppioidi. Il sindrome da astinenza può verificarsi in caso di interruzione brusca della terapia o riduzione della dose. È stato riportato che una rapida riduzione della dose di Durogesic® in un paziente fisicamente dipendente da oppioidi può causare gravi sintomi di astinenza e dolore non controllato (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Effetti indesiderati»). Se il paziente non necessita più della terapia, si raccomanda di ridurre gradualmente la dose per minimizzare i sintomi di astinenza. La riduzione graduale di dosi elevate può richiedere settimane o persino mesi. Il sindrome da astinenza da oppioidi è caratterizzato da sintomi (tutti o alcuni dei seguenti): irrequietezza, lacrimazione, rinorrea, starnuti, sudorazione, brividi, mialgia, miosi e palpitazioni. Possono inoltre svilupparsi altri sintomi, tra cui irritabilità, agitazione, ansia, ipercinesi, tremore, debolezza, insonnia, anoressia, crampi addominali, nausea, vomito, diarrea, aumento della pressione arteriosa, aumento della frequenza respiratoria o cardiaca.

Alterazioni del sistema nervoso centrale, inclusa l'aumentata pressione intracranica.

Durogesic® deve essere usato con cautela nei pazienti che possono essere particolarmente sensibili all'aumento della CO₂, cioè in pazienti con aumento della pressione intracranica, alterazione della coscienza o coma. Durogesic® deve essere usato con cautela in pazienti con tumore cerebrale.

Alterazioni cardiache.

Il fentanil può causare bradicardia e pertanto deve essere usato con cautela in pazienti con bradiaritmie.

Ipotensione arteriosa.

Gli oppioidi possono causare ipotensione arteriosa, specialmente in pazienti con ipovolemia acuta. L'ipotensione sintomatica esistente e/o l'ipovolemia devono essere trattate prima di iniziare il trattamento con cerotto transdermico contenente fentanil.

Alterazioni della funzione epatica.

Poiché il fentanil è metabolizzato nel fegato in metaboliti inattivi, un'alterazione della funzione epatica può causare un ritardo nell'eliminazione del farmaco. Nei pazienti con compromissione epatica che ricevono Durogesic®, si deve monitorare attentamente la comparsa di segni di tossicità da fentanil e ridurre la dose di Durogesic® se necessario (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Alterazioni della funzione renale.

Sebbene non ci si aspetti che un'alterazione della funzione renale abbia un impatto clinicamente significativo sull'eliminazione del fentanil, si deve procedere con cautela poiché la farmacocinetica del fentanil non è stata valutata in questa categoria di pazienti (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). Il trattamento deve essere effettuato solo se il beneficio supera i rischi. Nei pazienti con compromissione renale che assumono Durogesic®, si deve monitorare attentamente la comparsa di segni di tossicità da fentanil e ridurre la dose del farmaco se necessario. Ulteriori restrizioni si applicano ai pazienti con compromissione renale che non hanno precedentemente ricevuto trattamento con oppioidi (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Febbre/fonti esterne di calore.

La concentrazione di fentanil può aumentare con l'aumento della temperatura cutanea (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). Pertanto, i pazienti con febbre devono essere monitorati attentamente per reazioni avverse da oppioidi e la dose di Durogesic® deve essere aggiustata se necessario. Esiste il rischio di un aumento dipendente dalla temperatura del rilascio di fentanil dal cerotto, che può portare a sovradosaggio e morte.

Tutti i pazienti devono evitare l'esposizione diretta a fonti esterne di calore, come termofori, coperte elettriche, letti ad acqua calda, lampade riscaldanti, solarium, esposizione al sole, bottiglie di acqua calda, bagni caldi, saune e jacuzzi, nelle zone di applicazione del cerotto Durogesic®.

Sindrome serotoninergica.

Durogesic® deve essere somministrato con cautela contemporaneamente a farmaci che agiscono sui sistemi neurotrasmettitoriali serotoninergici.

È possibile lo sviluppo di una sindrome serotoninergica potenzialmente letale quando Durogesic® è usato concomitantemente con farmaci serotoninergici, come inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) e inibitori della ricaptazione della serotonina-noradrenalina (SNRI), nonché con farmaci che riducono il metabolismo della serotonina (inclusi inibitori della monoaminoossidasi (IMAO), anche a dosi raccomandate (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

La sindrome serotoninergica può includere alterazioni dello stato mentale (ad esempio agitazione, allucinazioni, coma), alterazioni del sistema nervoso autonomo (ad esempio tachicardia, fluttuazioni della pressione arteriosa, ipertermia), alterazioni neuromuscolari (ad esempio iperreflessia, atassia, rigidità) e/o sintomi gastrointestinali (ad esempio nausea, vomito, diarrea).

L'uso del cerotto Durogesic® deve essere interrotto in caso di sospetta sindrome serotoninergica.

Interazioni con altri medicinali

Inibitori del CYP3A4.

L'uso concomitante del cerotto Durogesic® con inibitori del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) può causare un aumento della concentrazione plasmatica di fentanil, potenziando o prolungando sia l'effetto terapeutico che gli effetti indesiderati e causando una grave depressione respiratoria. Pertanto, l'uso concomitante di Durogesic® con inibitori del CYP3A4 non è raccomandato, salvo nei casi in cui il beneficio atteso supera il rischio aumentato di effetti indesiderati.

Non è raccomandato applicare il primo cerotto di Durogesic® entro 2 giorni dalla sospensione di un trattamento con un inibitore del CYP3A4. Tuttavia, la durata della depressione respiratoria può variare, e per alcuni inibitori del CYP3A4 con un lungo emivita, come l'amiodarone, o per inibitori dipendenti dal tempo come eritromicina, idelalisib, nicardipina e ritonavir, potrebbe essere necessario un periodo più lungo. Pertanto, prima di applicare il primo cerotto di Durogesic®, si deve consultare il foglio illustrativo del farmaco inibitore del CYP3A4 per verificarne l'emivita e la durata dell'effetto inibitorio. Un paziente in trattamento con Durogesic® deve attendere almeno 1 settimana dopo la rimozione dell'ultimo cerotto prima di iniziare un trattamento con un inibitore del CYP3A4. Se non è possibile evitare l'uso concomitante di Durogesic® e inibitori del CYP3A4, si deve effettuare un attento monitoraggio per la comparsa di sintomi di effetti terapeutici o effetti indesiderati da fentanil potenziati o prolungati (in particolare depressione respiratoria). Inoltre, se necessario, si deve ridurre la dose o interrompere l'uso del cerotto Durogesic® (vedi sezione « Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione».)

Uso accidentale del cerotto Durogesic®.

L'applicazione accidentale del cerotto di fentanil sulla pelle di una persona a cui non è stato prescritto (in particolare un bambino), durante il sonno o un contatto fisico ravvicinato con il paziente, può causare un sovradosaggio da oppioidi. Il cerotto deve essere rimosso immediatamente in caso di applicazione accidentale sulla pelle (vedi sezione «Sovradosaggio»).

Pazienti anziani.

I dati degli studi sull'uso endovenoso di fentanil indicano che i pazienti anziani possono avere un clearance ridotto, un'emivita prolungata e una maggiore sensibilità ai farmaci rispetto ai pazienti più giovani. Nei pazienti anziani in trattamento con Durogesic®, si deve monitorare attentamente la comparsa di segni di tossicità da fentanil e ridurre la dose di Durogesic® se necessario (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Effetto sul tratto gastrointestinale.

Gli oppioidi aumentano il tono e riducono le contrazioni propulsive dei muscoli lisci del tratto gastrointestinale. Di conseguenza, il tempo di transito gastrointestinale si prolunga, il che può causare costipazione. Ai pazienti si deve raccomandare l'uso di misure preventive per la costipazione e si deve considerare la necessità di prescrivere lassativi a scopo profilattico. Durogesic® deve essere usato con estrema cautela in pazienti con costipazione cronica. L'uso del cerotto Durogesic® deve essere interrotto in caso di presenza o sospetto di sviluppo di ostruzione intestinale paralitica.

Pazienti con miastenia grave.

Possono verificarsi reazioni miocloniche (non epilettiche). Si deve usare cautela nel trattamento di pazienti con miastenia grave.

Uso concomitante con agonisti/antagonisti misti degli oppioidi.

L'uso concomitante di buprenorfina, nalbufina o pentazocina non è raccomandato (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Bambini.

Durogesic® non è utilizzato in bambini che non hanno precedentemente ricevuto trattamento con oppioidi (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Il rischio di ipoventilazione grave o potenzialmente letale esiste indipendentemente dalla dose del cerotto transdermico Durogesic®. L'uso del cerotto Durogesic® non è stato studiato in bambini di età inferiore a 2 anni. Il cerotto Durogesic® può essere usato in pazienti di età superiore a 2 anni solo in caso di tolleranza agli analgesici oppioidi (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Per prevenire l'ingestione accidentale del cerotto da parte dei bambini, si deve scegliere con attenzione il sito di applicazione del cerotto Durogesic® e monitorarne l'adesione (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Iperalgesia indotta da oppioidi (IIO).

L'iperalgesia indotta da oppioidi (IIO) è una reazione paradossale agli oppioidi, in cui si osserva un aumento della percezione del dolore nonostante un'esposizione stabile o crescente agli oppioidi. Questo differisce dalla tolleranza, in cui sono necessarie dosi più elevate di oppioidi per ottenere lo stesso effetto analgesico o per trattare le recidive del dolore. L'IIO può manifestarsi come un aumento del dolore, dolore più generalizzato (cioè meno localizzato) o dolore a stimoli normalmente non dolorosi (allodinia), senza segni di progressione della malattia. In caso di sospetta IIO, la dose di oppioidi deve essere ridotta se possibile.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza.

Non ci sono dati sufficienti sull'uso di Durogesic® in donne in gravidanza. Studi sugli animali hanno mostrato una certa tossicità riproduttiva. Il rischio potenziale per l'uomo è sconosciuto, ma in altre formulazioni farmaceutiche, il fentanil, in particolare per somministrazione endovenosa, attraversa la placenta. Sono stati riportati neonati con sindrome da astinenza neonatale da madri che hanno usato continuamente Durogesic® durante la gravidanza. Durogesic® non deve essere usato durante la gravidanza, salvo in caso di stretta necessità.

L'uso del cerotto Durogesic® durante il parto non è raccomandato poiché il medicinale non è indicato per il trattamento del dolore acuto o postoperatorio (vedi sezione «Controindicazioni»), inoltre il fentanil attraversa la placenta e può causare depressione respiratoria nel neonato.

Allattamento.

Il fentanil è escreto nel latte materno e può causare sedazione/depressione respiratoria nel neonato. L'allattamento deve essere interrotto durante l'uso del cerotto Durogesic® e per almeno 72 ore dopo la rimozione del cerotto.

Fertilità.

Non ci sono dati clinici sull'effetto del fentanil sulla fertilità. Alcuni studi sui ratti hanno mostrato una ridotta fertilità e un aumento della mortalità embrionale con l'uso del farmaco a dosi tossiche per le femmine.

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Durogesic® può influire sulle funzioni mentali e/o fisiche necessarie per svolgere lavori potenzialmente pericolosi, come la guida di autoveicoli o l'uso di altre macchine.

Modalità di somministrazione e dosi.

Selezione del dosaggio.

Il dosaggio del medicinale Durogesic® va scelto individualmente in base alle condizioni del paziente; deve essere valutato regolarmente dopo l'applicazione del cerotto. Deve essere utilizzata la dose efficace più bassa. I cerotti sono stati progettati in modo tale da rilasciare nell'circolazione sistemica 25, 50, 75 e 100 mcg di fentanil all'ora, pari approssimativamente a 0,6, 1,2, 1,8 e 2,4 mg al giorno.

Selezione della dose iniziale.

All'inizio del trattamento, il dosaggio del medicinale Durogesic® va scelto in base al regime terapeutico precedente con analgesici oppioidi. Si raccomanda l'uso di Durogesic® nei pazienti con tolleranza agli oppioidi. Devono essere inoltre considerate le condizioni generali del paziente, il peso corporeo, l'età, il grado di deperimento e il livello di tolleranza agli oppioidi.

Adulti.

Pazienti con tolleranza agli analgesici oppioidi.

Per determinare il dosaggio di Durogesic® quando si passa da analgesici oppioidi per via orale o endovenosa, si deve fare riferimento alla tabella di "Conversione equianalgesica del dosaggio" riportata più avanti. Successivamente, il dosaggio può essere titolato aumentando o riducendo di 25 mcg/ora, per raggiungere la dose efficace più bassa in base alla risposta al trattamento e alle ulteriori esigenze di analgesia.

Pazienti precedentemente non oppioidi.

In generale, l'uso di fentanil transdermico non è raccomandato nei pazienti che non hanno precedentemente assunto oppioidi. In tali casi, si devono considerare vie alternative di somministrazione (orale, parenterale). Per prevenire un sovradosaggio, nei pazienti non precedentemente esposti agli oppioidi si raccomanda di iniziare con la dose più bassa possibile di oppioidi a rilascio immediato (morfina, idromorfone, ossicodone, tramadolo e codeina) e di titolarne il dosaggio finché non si raggiunge una dose equivalente a 25 mcg/ora di Durogesic®. Successivamente, il paziente può passare al cerotto Durogesic® alla dose di 25 mcg/ora.

Nel caso in cui all'inizio del trattamento non sia possibile utilizzare analgesici oppioidi per via orale e l'uso del cerotto Durogesic® rappresenti l'unica opzione terapeutica per pazienti non precedentemente esposti agli oppioidi, si deve utilizzare la dose minima di Durogesic® – 25 mcg/ora. In tali casi, il paziente deve essere sottoposto a un attento monitoraggio. Esiste il rischio di sviluppare ipoventilazione grave o potenzialmente letale, anche con l'uso della dose più bassa del medicinale durante la terapia iniziale (vedere le sezioni "Avvertenze particolari e precauzioni d'impiego" e "Sovradosaggio").

Conversione equianalgesica del dosaggio

Per i pazienti che attualmente assumono analgesici oppioidi, la dose iniziale di Durogesic® deve essere determinata in base alla dose giornaliera precedente di analgesico. Per calcolare la dose iniziale appropriata di Durogesic®, si devono seguire le istruzioni riportate di seguito.

1. Calcolare la dose giornaliera precedente di analgesico (mg/giorno).
2. Convertire questo valore nella dose equianalgesica di morfina orale su base 24 ore, utilizzando il fattore di moltiplicazione riportato nella Tabella 1 in base alla via di somministrazione.
3. Per determinare il dosaggio di Durogesic® corrispondente alla dose giornaliera equianalgesica di morfina calcolata, si utilizzano la Tabella 2 o la Tabella 3 come segue:
4. Tabella 2 – per determinare la dose in pazienti adulti che richiedono un cambio di analgesico oppioide e che presentano uno stato clinico meno stabile (il fattore di conversione da morfina orale a fentanil transdermico è approssimativamente 150:1);
5. Tabella 3 – per determinare la dose in pazienti adulti con un regime terapeutico stabile e ben tollerato (il fattore di conversione da morfina orale a fentanil transdermico è approssimativamente 100:1).

Tabella 1

Tabella di conversione del dosaggio: fattori di moltiplicazione per convertire la dose giornaliera di analgesici oppioidi precedenti nella dose equianalgesica di morfina orale su 24 ore (dose in mg/giorno dell'analgesico precedente × fattore = dose equianalgesica di morfina orale su 24 ore)

Analgesico oppioide precedente	Modalità di somministrazione	Coefficiente di moltiplicazione
morfina	orale	1a
	parenterale	3
buprenorfina	sublinguale	75
	parenterale	100
codeina	orale	0,15
	parenterale	0,23b
diamorfina	orale	0,5
	parenterale	6b
fentanil	orale
	parenterale	300
idromorfone	orale	4
	parenterale	20b
ketobemidone	orale	1
	parenterale	3
levorfanolo	orale	7,5
	parenterale	15b
metadone	orale	1,5
	parenterale	3b
ossicodone	orale	1,5
	parenterale	3
ossimorfone	rettale	3
	parenterale	30b
petidina	orale
	parenterale	0,4b
tapentadolo	orale	0,4
	parenterale
tramadolo	orale	0,25
	parenterale	0,3

a Il rapporto tra le dosi orali e intramuscolari della morfina si basa sull'esperienza clinica nell'uso nei pazienti con dolore cronico.

b Basato sui dati degli studi sull'applicazione singola per via intramuscolare di ciascuna sostanza, confrontata con la morfina, per determinare la potenza relativa. Le dosi orali corrispondono alle raccomandazioni per il passaggio dall'applicazione parenterale a quella orale.

Tabella 2

Dose iniziale raccomandata del medicinale Durogesic® in base alla dose giornaliera orale di morfina (per pazienti che necessitano di un cambiamento nell'analgesico oppiaceo o che sono meno clinicamente stabili: il coefficiente di conversione approssimativo dalla morfina orale al fentanil transdermico è di circa 150 : 1)1.

Dose orale giornaliera di morfina (mg/giorno)	Dose del medicinale Durogesic® (mcg/ora)
90–134	25
135–224	50
225–314	75
315–404	100
405–494	125
495–584	150
585–674	175
675–764	200
765–854	225
855–944	250
945–1034	275
1035–1124	300

1 Le dosi giornaliere di morfina orale indicate sono state utilizzate negli studi clinici per la conversione al cerotto Durogesic®.

Tabella 3

Dose iniziale raccomandata di Durogesic® sulla base della dose giornaliera orale di morfina (per pazienti in terapia oppiacea stabile e ben tollerata: il rapporto di conversione da morfina orale a fentanil transdermico è approssimativamente 100 : 1).

Dose orale giornaliera di morfina (mg/giorno)	Dose del medicinale Durogesic® (mcg/ora)
45–89	25
90–149	50
150–209	75
210–269	100
270–329	125
330–389	150
390–449	175
450–509	200
510–569	225
570–629	250
630–689	275
690–749	300

La valutazione iniziale dell'effetto analgesico massimo del cerotto Durogesic® non può essere effettuata prima di 24 ore dall'applicazione del cerotto. Questo intervallo di tempo è determinato dall'aumento graduale della concentrazione di fentanil nel siero dopo l'applicazione.

Per un passaggio efficace da un farmaco all'altro, la terapia analgesica precedente deve essere sospesa gradualmente dopo l'applicazione della dose iniziale del cerotto Durogesic®.

Scelta della dose e terapia di mantenimento.

Il cerotto deve essere sostituito ogni 72 ore.

La dose deve essere adattata individualmente in base all'uso giornaliero di analgesici di riserva, fino al raggiungimento di un equilibrio tra analgesia sufficiente e tollerabilità del trattamento. Generalmente, la dose viene aumentata di 25 mcg/ora alla volta, ma è necessario considerare lo stato del paziente e la necessità di analgesia di riserva (una dose orale giornaliera di morfina di 90 mg corrisponde approssimativamente a una dose del medicinale Durogesic® di 25 mcg/ora). Dopo un aumento della dose, possono essere necessari fino a 6 giorni per raggiungere l'equilibrio con la nuova dose. Pertanto, dopo un aumento della dose, i pazienti devono utilizzare il cerotto con la dose aumentata per due intervalli di 72 ore prima di un ulteriore aumento della dose.

Per raggiungere dosi superiori a 100 mcg/ora, possono essere utilizzati contemporaneamente più cerotti. Ai pazienti può essere occasionalmente necessario assumere dosi di analgesici a breve durata d'azione per il dolore improvviso. In alcuni pazienti, può rendersi necessario l'uso di analgesici aggiuntivi o alternativi quando si utilizza una dose del medicinale Durogesic® superiore a 300 mcg/ora.

In caso di analgesia inadeguata, si deve considerare la possibilità di iperalgesia, tolleranza o progressione della malattia di base (vedi sezione «Avvertenze speciali»).

Se dopo l'applicazione della dose iniziale non si ottiene un'adeguata analgesia, il cerotto può essere sostituito dopo 48 ore con un cerotto della stessa potenza o la dose può essere aumentata dopo 72 ore.

Se si rende necessaria la sostituzione del cerotto (ad esempio, il cerotto non aderisce) prima delle 72 ore, un cerotto della stessa potenza deve essere applicato su un'altra area del corpo. Ciò può portare a un aumento della concentrazione ematica di fentanil (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»); in tali casi, lo stato del paziente deve essere attentamente monitorato.

Durata e obiettivi della terapia.

Prima di iniziare il trattamento con il medicinale Durogesic®, è necessario concordare con il paziente una strategia terapeutica che includa la durata e gli obiettivi della terapia, nonché un piano per la sospensione del trattamento, in conformità con le linee guida per il controllo del dolore. Durante il trattamento, deve essere mantenuto un contatto frequente tra medico e paziente per valutare la necessità di proseguire la terapia, l'opportunità di interromperla e, se necessario, per aggiustare la dose. In caso di analgesia inadeguata, si deve considerare la possibilità di iperalgesia, tolleranza o progressione della malattia di base (vedi sezione «Avvertenze speciali»).

Sospensione del trattamento con Durogesic®.

Se necessario, la sospensione del trattamento con Durogesic® deve avvenire in modo graduale, sostituendo il farmaco con altri oppioidi a partire da una bassa dose, aumentata lentamente. Questo schema di sostituzione è necessario a causa della riduzione graduale della concentrazione di fentanil dopo la rimozione del cerotto Durogesic®; il tempo necessario per ridurre la concentrazione di fentanil nel siero del 50% è di 20 ore o più. La sospensione dell'analgesia oppioide deve sempre avvenire in modo graduale per prevenire la comparsa del sindrome da astinenza (vedi sezioni «Avvertenze speciali» e «Effetti indesiderati»). È stato riportato che l'interruzione rapida di analgesici oppioidi in pazienti fisicamente dipendenti da oppioidi ha causato gravi sintomi di astinenza e dolore non controllato. La riduzione della dose deve basarsi sulla dose individuale, sulla durata del trattamento, sulla risposta del paziente al dolore e sulla presenza di sintomi di astinenza. Ai pazienti sottoposti a trattamento per un periodo prolungato potrebbe essere necessaria una riduzione più graduale della dose. Per i pazienti trattati per un breve periodo, potrebbe essere considerato un protocollo di riduzione più rapido.

Sintomi di astinenza da oppioidi possono manifestarsi in alcuni pazienti dopo la sostituzione del farmaco o la riduzione della dose.

Le tabelle 1, 2 e 3 devono essere utilizzate esclusivamente per il calcolo della dose durante il passaggio da altri analgesici oppioidi a Durogesic®, e non durante il passaggio dal trattamento con il cerotto Durogesic® ad altri analgesici oppioidi, al fine di evitare errori di calcolo della dose e possibili casi di sovradosaggio.

Categorie speciali di pazienti.

Pazienti anziani.

I pazienti anziani che ricevono Durogesic® devono essere attentamente monitorati e la dose deve essere adattata individualmente in base allo stato del paziente (vedi sezioni «Avvertenze speciali» e «Proprietà farmacologiche»). I pazienti anziani che non hanno precedentemente assunto oppioidi non devono assumere Durogesic®, salvo nei casi in cui il beneficio atteso superi i rischi potenziali. In tali casi, si deve considerare solo la dose iniziale di 12 mcg/ora* vedi informazioni sotto.

Pazienti con compromissione renale o epatica.

I pazienti con compromissione renale o epatica devono essere attentamente monitorati e la dose deve essere adattata individualmente in base allo stato del paziente (vedi sezioni «Avvertenze speciali» e «Proprietà farmacologiche»).

I pazienti con compromissione renale o epatica che non hanno precedentemente assunto oppioidi non devono assumere Durogesic®, salvo nei casi in cui il beneficio atteso superi i rischi potenziali. In tali casi, si deve considerare solo la dose iniziale di 12 mcg/ora* vedi informazioni sotto.

Popolazione pediatrica.

Pazienti di età pari o superiore a 16 anni.

Si devono seguire le raccomandazioni per il dosaggio degli adulti.

Pazienti di età compresa tra 2 e 16 anni.

Il cerotto Durogesic® può essere utilizzato nei pazienti di età compresa tra 2 e 16 anni solo se tolleranti agli analgesici oppioidi e se hanno precedentemente assunto analgesici in dosi equivalenti ad almeno 30 mg di morfina orale al giorno. Nel caso di passaggio di pazienti pediatrici da oppioidi orali o parenterali a Durogesic®, per determinare la dose si deve fare riferimento alla tabella 1, mentre le raccomandazioni per determinare la dose di Durogesic® in base alla dose giornaliera orale di morfina sono riportate nella tabella 4.

Tabella 4

Dose raccomandata del medicinale Durogesic® per i bambini1 in base alla dose giornaliera orale di morfina2.

Dose orale giornaliera di morfina (mg/giorno)	Dose del medicinale Durogesic® (mcg/ora)
30–44	12* vedere informazioni riportate sotto
45–134	25

1 La conversione per dosi superiori a 25 mcg/ora del medicinale Durogesic® nei bambini corrisponde alla conversione per adulti (vedi tab. 2).

2 Le dosi giornaliere di morfina orale indicate sono state utilizzate negli studi clinici per la conversione al cerotto Durogesic®.

In due studi pediatrici, la dose necessaria di cerotto transdermico di fentanil è stata calcolata in modo conservativo: da 30 a 44 mg di morfina orale al giorno o dose equivalente di oppioidi sono stati sostituiti con un cerotto Durogesic® da 12 mcg/ora* vedi informazioni sotto. Si deve precisare che questa conversione può essere utilizzata solo per passare dalla morfina orale (o da un farmaco equivalente) al cerotto Durogesic®. Questo metodo non può essere utilizzato per convertire la dose nel passaggio dal fentanil transdermico ad altri analgesici oppioidi, a causa del rischio di sovradosaggio.

L’effetto analgesico della prima dose di cerotto Durogesic® potrebbe non essere ottimale nelle prime 24 ore. Pertanto, nelle prime 12 ore dopo il passaggio al cerotto Durogesic®, il paziente deve ricevere la consueta dose analgesica precedente. Nei successivi 12 ore, questi analgesici possono essere somministrati secondo necessità clinica.

Si raccomanda di monitorare il paziente per almeno 48 ore dopo l’inizio della terapia con cerotto Durogesic® o fino all’aggiustamento della dose, per rilevare eventuali reazioni avverse, che possono includere ipoventilazione (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Durogesic® non deve essere utilizzato nei bambini di età inferiore a 2 anni, poiché la sicurezza ed efficacia in questa categoria di pazienti non sono state stabilite.

Scelta della dose e terapia di mantenimento nei bambini.

Il cerotto deve essere sostituito ogni 72 ore.

La dose deve essere scelta individualmente, mantenendo un equilibrio tra il raggiungimento dell’analgesia richiesta e la tollerabilità del trattamento.

La dose non può essere modificata a intervalli inferiori a 72 ore. Se l’effetto analgesico non viene raggiunto, devono essere somministrati analgesici aggiuntivi, come morfina o oppioidi a breve durata d’azione. In base alle necessità analgesiche aggiuntive e allo stato doloroso del bambino, si può decidere di aumentare la dose. La dose deve essere aumentata di 12 mcg/ora* vedi informazioni sotto.

* Per raggiungere la dose richiesta, si deve utilizzare la forma farmaceutica appropriata con il contenuto corrispondente di principio attivo.

Modalità di somministrazione.

Durogesic® è destinato all’applicazione transdermica.

Durogesic® deve essere applicato su una zona cutanea liscia, non irritata e non irradiata del tronco o delle parti superiori delle braccia.

Nei bambini piccoli, per l’applicazione del cerotto si devono scegliere aree della parte superiore della schiena, al fine di minimizzare il rischio che il bambino rimuova il cerotto.

Per l’applicazione si raccomanda di scegliere un’area con la minima peluria possibile. Prima dell’applicazione, i peli nell’area devono essere tagliati (non rasati). Se l’area di applicazione deve essere lavata prima dell’applicazione del cerotto, si deve usare solo acqua pulita. Non si devono usare sapone, lozioni, oli o altri prodotti, poiché potrebbero irritare la pelle o alterarne le caratteristiche. La pelle deve essere completamente asciutta prima dell’applicazione. Il cerotto deve essere ispezionato prima dell’uso. I cerotti tagliati, strappati o danneggiati in qualsiasi modo non devono essere utilizzati.

Durogesic® deve essere applicato immediatamente dopo l’apertura della confezione sigillata. Per rimuovere il cerotto Durogesic® dalla confezione protettiva, si deve piegare la confezione lungo la linea di perforazione (posta vicino alla punta della freccia sull’etichetta della confezione) e quindi strappare delicatamente il materiale della confezione. La confezione strappata deve essere aperta come un libro. La pellicola protettiva ha un taglio al centro. Il cerotto deve essere piegato a metà lungo il centro e rimuovere ciascuna metà della pellicola protettiva, senza toccare con le dita la superficie adesiva del cerotto. Dopo aver rimosso entrambe le parti della pellicola protettiva, il cerotto transdermico deve essere premuto saldamente con il palmo della mano sull’area di applicazione per 30 secondi. Si deve verificare che il sistema aderisca saldamente alla pelle, specialmente ai bordi. Dopo la procedura, lavare le mani con acqua pulita.

Durogesic® è progettato per un uso continuo per 72 ore. Un nuovo cerotto deve essere applicato su un’altra area cutanea dopo la rimozione del cerotto usato. Lo stesso punto cutaneo può essere riutilizzato solo dopo un intervallo di alcuni giorni.

Bambini.

Il cerotto Durogesic® deve essere utilizzato per la terapia a lungo termine del dolore cronico severo nei bambini a partire dai 2 anni di età che sono già in trattamento con analgesici oppioidi.

Intossicazione.

Sintomi. La manifestazione di intossicazione da fentanil è il prolungamento dei suoi effetti farmacologici; la conseguenza più grave è l’inibizione della respirazione. Nell’intossicazione da fentanil è stata osservata anche leucoencefalopatia tossica.

Trattamento. Le misure immediate per il trattamento dell’inibizione respiratoria includono la rimozione quanto prima possibile del cerotto, stimolazione fisica e verbale del paziente. Queste misure possono essere integrate con la somministrazione di un antagonista specifico degli oppioidi, il naloxone. L’inibizione respiratoria dopo intossicazione può durare più a lungo della durata d’azione dell’antagonista oppioide. Si deve scegliere con attenzione l’intervallo tra le dosi endovenose dell’antagonista; potrebbe essere necessaria la somministrazione ripetuta o un’infusione prolungata di naloxone a causa del proseguimento dell’assorbimento di fentanil dalla cute anche dopo la rimozione del cerotto. La scomparsa dell’effetto analgesico può portare allo sviluppo di un improvviso attacco doloroso e al rilascio di catecolammine.

Se la situazione clinica lo richiede, si deve assicurare la possibilità di respirare e controllare il supporto respiratorio. L’apporto di ossigeno deve essere effettuato tramite via orofaringea o con tubo endotracheale sotto costante controllo, e si deve praticare ventilazione artificiale assistita se necessario. Si deve mantenere una temperatura corporea adeguata e la somministrazione di liquidi. Se si sviluppa ipotensione grave o stabile, si deve considerare l’ipovolemia. Lo stato deve essere regolato mediante somministrazione parenterale del liquido appropriato.

Effetti indesiderati

La sicurezza del medicinale Durogesic® è stata valutata in 1565 adulti e 289 bambini che hanno partecipato a 11 studi clinici sull'uso del prodotto per il trattamento del dolore cronico, sia correlato che non correlato a patologie oncologiche. Ogni soggetto dello studio ha ricevuto almeno una dose del medicinale ed è stato valutato per quanto riguarda i dati di sicurezza. Secondo i dati combinati di sicurezza provenienti da questi studi clinici, le reazioni avverse osservate più frequentemente (≥ 10%) sono state: nausea (35,7%), vomito (23,2%), costipazione (23,1%), sonnolenza (15,0%), capogiri (13,1%), cefalea (11,8%).

Gli effetti indesiderati riportati durante questi studi clinici e durante la sorveglianza post-marketing sono riportati nella Tabella 5.

Le reazioni avverse indesiderate sono classificate per sistemi e organi e raggruppate in base alla frequenza: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100 fino a <1/10); non comune (≥1/1000 fino a <1/100); raro (≥1/10000 fino a <1/1000); molto raro (<1/10000); non noto (non può essere determinato sulla base dei dati disponibili). Gli effetti indesiderati sono raggruppati per sistemi e organi e in ordine decrescente di gravità all'interno di ciascuna categoria di frequenza.

Tabella 5

Effetti indesiderati negli adulti e nei bambini.

Molto spesso	Spesso	Non spesso	Raramente	Non noto
Dal sistema immunitario
	Ipersensibilità			Shock anafilattico, reazioni anafilattiche, reazioni anafilattoidi
Disturbi endocrini
				Insufficienza androgenica
Metabolismo e disturbi nutrizionali
	Anoressia
Disturbi psichici
	Insonnia, depressione, ansia, confusione mentale, allucinazioni	Agitazione, disorientamento, euforia		Delirio, dipendenza
Dal sistema nervoso
Sonnolenza, capogiri, mal di testa	Tremore, parestesia	Ipestesia, convulsioni (inclusi crampi clonici e grande attacco epilettico), amnesia, soppressione della coscienza, perdita di coscienza
Dagli organi della vista
		Offuscamento della vista	Costrizione delle pupille
Dagli organi dell'udito e dell'apparato vestibolare
	Vertigini
Dal sistema cardiaco
	Sensazione di battito cardiaco, tachicardia	Bradycardia, cianosi
Dal sistema vascolare
	Ipertensione arteriosa	Ipotensione arteriosa
Dal sistema respiratorio
	Dispnea	Depressione respiratoria, sindrome da distress respiratorio	Apnea, ipoventilazione	Bradipnea
Dal sistema gastrointestinale
Nausea, vomito, costipazione	Diaree, secchezza della bocca, dolore addominale, dolore nella parte superiore dell'addome, dispepsia	Ostruzione intestinale, disfagia	Ostruzione intestinale parziale
Dalla cute e tessuti sottocutanei
	Iperidrosi, prurito, eruzione cutanea, eritema	Eczeema, dermatite allergica, reazioni cutanee, dermatite, dermatite da contatto
Dal sistema muscolare e connettivo
	Crampi muscolari	Contrazioni muscolari
Dal sistema urinario
	Ritenzione urinaria
Dal sistema riproduttivo
		Disfunzione erettile, disfunzione sessuale
Disturbi generali e disturbi nel sito di applicazione
	Sensazione di affaticamento, edema periferico, astenia, malessere, sensazione di freddo	Reazioni nel sito di applicazione, stato simil-influenzale, sensazione di variazione della temperatura corporea, reazioni di ipersensibilità nel sito di somministrazione, sindrome da astinenza, piressia*	Dermitite nel sito di applicazione, eczema nel sito di applicazione	Tolleranza al farmaco

* La frequenza (non comune) è stata determinata in base all'analisi della morbosità durante studi clinici effettuati su pazienti adulti e pediatrici in cui il dolore non era causato da patologie oncologiche.

Reazioni avverse nei bambini.

La sicurezza del medicinale Durogesic® è stata valutata in 289 pazienti pediatrici (< 18 anni) che hanno partecipato a 3 studi clinici per il trattamento del dolore cronico o continuo di origine maligna o benigna. Questi pazienti hanno ricevuto almeno una dose di Durogesic® e avevano dati di sicurezza adeguati (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

Il profilo delle reazioni avverse nei bambini trattati con Durogesic® è stato simile a quello osservato negli adulti. Non sono stati identificati fattori di rischio specifici per i bambini di età pari o superiore a 2 anni, oltre a quelli generalmente osservati con l'uso di oppioidi per il sollievo del dolore associato a malattie gravi.

Sulla base dei dati aggregati di sicurezza ottenuti da questi 3 studi clinici, le reazioni avverse più comuni nei bambini (≥ 10% dei casi) sono state: vomito (33,9%), nausea (23,5%), cefalea (16,3%), stitichezza (13,5%), diarrea (12,8%) e prurito (12,8%).

Tolleranza

Può svilupparsi tolleranza con l'uso ripetuto.

Dipendenza da farmaci

L'uso ripetuto del medicinale Durogesic® può portare a dipendenza da farmaci, anche quando somministrato alle dosi terapeutiche. Il rischio di sviluppare dipendenza da farmaci può variare in base a fattori di rischio individuali, dosaggio e durata del trattamento con oppioidi (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Sintomi da astinenza da oppioidi

Sintomi da astinenza da oppioidi (come nausea, vomito, diarrea, ansia e tremore) possono verificarsi in alcuni pazienti dopo la conversione da un precedente analgesico oppioide a Durogesic® o in seguito a una sospensione improvvisa della terapia (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Sindrome da astinenza neonatale

Molto raramente sono stati segnalati neonati con sindrome da astinenza neonatale le cui madri avevano usato regolarmente Durogesic® durante la gravidanza (vedere la sezione «Uso durante la gravidanza o l’allattamento»).

Sindrome serotoninergica

Sono stati riportati casi di sviluppo della sindrome serotoninergica con l'uso concomitante di fentanil transdermico e farmaci serotoninergici ad alta attività (vedere le sezioni «Informazioni importanti sull’uso del medicinale» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nella confezione sigillata a una temperatura non superiore a 25 °C. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Incompatibilità.

Per evitare il deterioramento delle proprietà adesive del cerotto Durogesic®, non è consigliabile applicare creme, oli, lozioni o polveri sulle aree di pelle dove verrà applicato il cerotto.

Confezionamento.

Ogni cerotto è confezionato in un sacchetto termosaldato in materiale composito (polietilentereftalato, polietilene a bassa densità, foglio di alluminio). Cinque sacchetti per confezione di cartone.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Janssen Pharmaceutica NV.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Turnhoutseweg 30, Beerse, 2340, Belgio /
Turnhoutseweg 30, Beerse, 2340, Belgium.