ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE DUFASTON® (DUPHASTON®)

Composizione:

principio attivo: diidrogestrone;

1 compressa contiene 10 mg di diidrogestrone;

eccipienti:
nucleo della compressa – lattosio monoidrato; ipromellosa; amido di mais; biossido di silicio colloidale anidro; stearato di magnesio;

film coating: macrogol 400, ipromellosa, biossido di titanio (E 171).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compressa rotonda, biconvessa, rivestita con film, bianca, con bordo smussato, con linea di divisione e incisione «155» su un lato ai due lati della linea di divisione. Diametro – 7 mm.

La linea di divisione è prevista esclusivamente per facilitare la deglutizione e non suddivide la compressa in dosi uguali.

Categoria farmacoterapeutica. Ormoni delle ghiandole sessuali e farmaci utilizzati nella patologia del sistema riproduttivo. Progestinici. Derivati della pregnadiene. Codice ATC G03D B01.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

Il didrogesterone è un progestinico sintetico con biodisponibilità orale che induce una trasformazione secretoria dell'endometrio nell'utero stimolato dagli estrogeni. Esso previene il rischio aumentato di iperplasia e/o cancro dell'endometrio indotto dagli estrogeni. Il didrogesterone non possiede proprietà estrogeniche, androgeniche, anaboliche o corticosteroidee.

Il didrogesterone non inibisce l'ovulazione. Ciò significa che la possibilità di fecondazione dell'ovulo nelle donne in età riproduttiva durante il trattamento con didrogesterone rimane inalterata.

Nelle donne in postmenopausa con utero conservato, la terapia sostitutiva con estrogeni comporta un rischio aumentato di sviluppo di iperplasia dell'endometrio e di cancro dell'endometrio. L'aggiunta di un progestinico previene questo rischio aggiuntivo.

Efficacia clinica e sicurezza

È stato condotto uno studio randomizzato, in doppio cieco, con doppio mascheramento, multicentrico, con due gruppi paralleli, per confrontare l'efficacia, la sicurezza e la tollerabilità del didrogesterone per somministrazione orale alla dose di 30 mg al giorno e del progesterone micronizzato per somministrazione intravaginale in capsule alla dose di 600 mg al giorno, per il supporto della fase luteinica nel contesto di tecniche di fecondazione in vitro (LOTUS I).

È stato condotto uno studio randomizzato, aperto, multicentrico, con due gruppi paralleli, per confrontare l'efficacia, la sicurezza e la tollerabilità del didrogesterone per somministrazione orale alla dose di 30 mg al giorno e del progesterone intravaginale in formulazione gel all'8% (Crinone) alla dose di 90 mg al giorno, per il supporto della fase luteinica nel contesto di tecniche di fecondazione in vitro (LOTUS II).

I seguenti risultati sono stati confermati dagli studi clinici LOTUS I e LOTUS II.

L'obiettivo primario degli studi—dimostrare la non inferiorità del didrogesterone orale rispetto al progesterone micronizzato intravaginale in termini di presenza di battito cardiaco fetale alla 12^a^ settimana di gestazione (10^a^ settimana di gravidanza)—è stato raggiunto.

Nella popolazione di pazienti studiata, la frequenza di gravidanze confermate alla 12^a^ settimana di gestazione (10^a^ settimana di gravidanza) è stata del 37,6% e del 33,1% (LOTUS I) e del 36,7% e del 34,7% (LOTUS II). La differenza nella frequenza di gravidanze tra i due gruppi è stata di 4,7 (IC 95%, -1,2; 10,6) (LOTUS I) e di 2,0 (IC 95%, -4,0; 8,0) (LOTUS II).

Nella popolazione di soggetti dello studio valutata per la sicurezza (1029 soggetti (LOTUS I) e 1030 soggetti (LOTUS II) che hanno ricevuto almeno una dose del farmaco in studio), gli eventi avversi riportati più frequentemente durante il trattamento (TEAE) sono stati identici in entrambi i gruppi di studio.

Data la natura dell'indicazione studiata e della popolazione di pazienti, un certo numero di aborti spontanei/aborti precoci è previsto, specialmente entro la 12^a^ settimana di gestazione (10^a^ settimana di gravidanza), poiché il tasso atteso di gravidanze in questo periodo è di circa il 35%.

Il profilo di sicurezza osservato in entrambi gli studi LOTUS è risultato coerente con quanto previsto, considerando il noto profilo di sicurezza del didrogesterone, nonché la popolazione di pazienti e l'indicazione studiata.

Farmacocinetica

Assorbimento

Dopo somministrazione orale di didrogesterone in compresse rivestite con film, il principio attivo viene rapidamente assorbito. Le concentrazioni massime nel plasma (Cmax) sono di circa 3,2 ng/ml per il principio attivo didrogesterone e di 57 ng/ml per il suo metabolita attivo, il 20-alfa-diidrodidrogesterone (DHD), raggiunte tra 0,5 e 1,5 ore dopo l'assunzione. L'esposizione totale nel tempo (AUC) è di circa 9,1 e 220 ng·ora/ml per il didrogesterone e il DHD, rispettivamente.

Dopo somministrazione di una dose singola, il cibo ritarda il raggiungimento della concentrazione massima del didrogesterone nel plasma di circa 1 ora, determinando una riduzione della concentrazione plasmatica massima del didrogesterone di circa il 20%, senza influire sul grado di esposizione al didrogesterone e al DHD.

L'effetto osservato dell'assunzione concomitante di cibo sulla concentrazione massima plasmatica del didrogesterone è considerato clinicamente non rilevante. Pertanto, Dufaston®, compresse rivestite con film, può essere assunto indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Distribuzione

Dopo somministrazione orale di didrogesterone, il volume di distribuzione apparente è elevato e pari a circa 22.000 litri. Più del 90% del didrogesterone e del DHD è legato alle proteine plasmatiche.

Metabolismo

Dopo somministrazione orale, il didrogesterone viene rapidamente metabolizzato a DHD. La concentrazione del principale metabolita attivo DHD raggiunge il picco nello stesso intervallo di tempo del didrogesterone. La concentrazione plasmatica del DHD è significativamente più elevata rispetto al principio attivo originale. Il rapporto tra AUC e Cmax del DHD e AUC e Cmax del didrogesterone è di circa 25 e 20, rispettivamente. Il periodo di emivita terminale medio sia per il didrogesterone che per il DHD è di circa 15 ore. Una caratteristica comune a tutti i metaboliti principali è il mantenimento della struttura 4,6-dien-3-one del principio attivo originale e l'assenza di idrossilazione in posizione 17-alfa, spiegando l'assenza di effetti estrogenici e androgenici del didrogesterone.

Eliminazione

Dopo somministrazione orale, mediamente il 63% della dose viene eliminato con le urine. La clearance plasmatica apparente totale del didrogesterone è elevata e pari a circa 20 l/min. L'eliminazione completa avviene entro 72 ore. Il DHD viene escreto principalmente con le urine sotto forma di coniugato con l'acido glucuronico.

Dipendenza dalla dose e dal tempo

La farmacocinetica delle dosi singole e multiple è lineare con somministrazione orale di dosi comprese tra 2,5 e 20 mg. Il confronto tra la cinetica di dose singola e dosi multiple mostra che la farmacocinetica del didrogesterone e del DHD non cambia con somministrazioni ripetute. Lo stato stazionario viene generalmente raggiunto entro 3 giorni di trattamento.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Cicli mestruali irregolari;
endometriosi;
dismenorrea;
infertilità causata da insufficienza luteale;
supporto della fase luteale nel trattamento con tecnologie di riproduzione assistita (ART);
minaccia di aborto o aborto ricorrente legati a insufficienza progesteronica.

Dufaston® può essere utilizzato come terapia addizionale ciclica in donne con utero integro in associazione a estrogeni:

per la prevenzione dell’iperplasia endometriale in periodo perimenopausale;
nelle emorragie uterine disfunzionali;
nell’amenorrea secondaria.

Controindicazioni.

Sanguinamento vaginale non diagnosticato;
gravi malattie epatiche in atto o anamnesi di gravi malattie epatiche, se i parametri di funzionalità epatica non sono tornati alla normalità;
considerare le controindicazioni degli estrogeni quando questi vengono utilizzati in associazione con progestinici come il didrogestrone;
ipersensibilità accertata al principio attivo o a uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale;
neoplasie sospette o accertate dipendenti dai progestinici;
meningioma o anamnesi di meningioma.

La terapia finalizzata al supporto della fase luteale nel trattamento con tecnologie di riproduzione assistita (ART) deve essere interrotta se viene diagnosticato aborto/spontaneo aborto.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Dati ottenuti da studi in vitro indicano che il principale percorso metabolico responsabile della formazione del principale metabolita farmacologicamente attivo, il 20α-diidrodidrogestrone (DHD), è catalizzato dall’aldochetoreduttasi 1C (AKR 1C) nel citosol umano. Oltre al metabolismo citosolico, le trasformazioni metaboliche sono effettuate dagli isoenzimi del citocromo P450 (CYP), quasi esclusivamente dall’isoenzima CYP3A4, che determina la formazione di diversi metaboliti di scarsa rilevanza. Il principale metabolita attivo DHD è substrato della trasformazione metabolica mediata dal CYP3A4. Pertanto, il metabolismo del didrogestrone e del DHD può essere accelerato in caso di assunzione concomitante di sostanze in grado di indurre gli enzimi del citocromo P450, come anticonvulsivanti (ad esempio fenobarbital, fenitoina, carbamazepina), agenti antimicrobici (ad esempio rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz) e fitopreparati contenenti erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), salvia o ginkgo biloba.

Ritonavir e nelfinavir sono noti come potenti inibitori degli enzimi del citocromo, ma mostrano proprietà inductive degli enzimi quando somministrati concomitantemente con ormoni steroidei. Clinicamente, un aumento del metabolismo del didrogestrone può portare a una riduzione dell’efficacia.

Studi in vitro hanno dimostrato che il didrogestrone e il DHD, a concentrazioni clinicamente rilevanti, non inibiscono né inducono gli enzimi del citocromo P450 coinvolti nel metabolismo dei farmaci.

Caratteristiche di impiego.

Prima di iniziare il trattamento con diidrogesterone per il trattamento di emorragie patologiche, è necessario escludere una causa organica dell’emorragia.

Nei primi mesi di trattamento possono verificarsi emorragie di breakthrough o secrezioni ematiche. Se si verificano emorragie di breakthrough o secrezioni ematiche dopo un certo periodo di trattamento o persistono dopo la fine del trattamento, è necessario determinarne la causa, compresa, se necessario, l’esclusione di una neoplasia maligna dell’endometrio mediante biopsia dell’endometrio.

Se uno qualsiasi dei seguenti disturbi insorge per la prima volta o peggiora durante l’assunzione del medicinale, si deve prendere in considerazione l’interruzione del trattamento:

cefalea estremamente intensa, emicrania o sintomi che potrebbero indicare ischemia cerebrale;
marcato aumento della pressione arteriosa;
insorgenza di tromboembolia venosa.

In caso di aborto abituale o minaccia di aborto, è necessario accertare e monitorare durante il trattamento la vitalità fetale per assicurarsi che la gravidanza prosegua e che l’embrione sia vitale.

Condizioni che richiedono monitoraggio

È noto che gli ormoni sessuali possono influenzare le seguenti condizioni rare, che possono pertanto insorgere o peggiorare durante la gravidanza o con l’assunzione di ormoni sessuali: ittero colestatico, herpes gestazionale, intenso prurito, otosclerosi, porfiria, depressione e alterazioni anomale della funzionalità epatica dovute a malattia epatica acuta o cronica. Se una di queste condizioni è presente o è stata presente in precedenza e/o si è aggravata durante la gravidanza o un precedente trattamento ormonale, il paziente deve essere attentamente monitorato. Si deve considerare che queste condizioni possono recidivare o peggiorare durante la terapia con diidrogesterone; pertanto, in tali casi si deve valutare l’interruzione della terapia.

I pazienti con anamnesi di depressione devono essere attentamente monitorati. Se si verifica una recidiva di depressione grave, il trattamento con diidrogesterone deve essere interrotto.

Le seguenti precauzioni si riferiscono all’impiego del medicinale Dufaston® per l’indicazione "prevenzione dell’iperplasia dell’endometrio nel periodo della menopausa"

Vedere anche le precauzioni riportate nel foglio illustrativo dei farmaci a base di estrogeni.

Per il trattamento dei sintomi postmenopausali, la terapia ormonale sostitutiva (TOS) deve essere utilizzata esclusivamente quando i sintomi hanno un impatto negativo sulla qualità della vita. In tutti i casi, il rapporto beneficio/rischio della TOS deve essere attentamente valutato almeno una volta all’anno. La TOS deve essere proseguita solo se il beneficio supera il rischio.

Le evidenze riguardo ai rischi associati alla TOS per il trattamento della menopausa precoce sono limitate. Grazie al basso livello di rischio assoluto nelle donne più giovani, il rapporto beneficio/rischio in questo gruppo può essere più favorevole rispetto a quello delle donne più anziane.

Esame medico/seguimento medico

Prima di iniziare la terapia ormonale sostitutiva o di riprenderla dopo un’interruzione, è necessario raccogliere un’anamnesi personale e familiare completa. Sulla base dell’anamnesi, delle controindicazioni e delle precauzioni d’uso del medicinale, deve essere effettuato un esame obiettivo della paziente (incluso esame degli organi pelvici e visita delle mammelle). Durante il trattamento si raccomandano controlli periodici, la cui frequenza e natura dipendono dalle caratteristiche individuali della paziente. Le donne devono essere informate sui cambiamenti delle mammelle che devono segnalare al medico o all’infermiere (vedere sotto Cancro al seno). L’esame delle mammelle, compresi i metodi di imaging appropriati, ad esempio la mammografia, deve essere effettuato in conformità con le pratiche di screening vigenti e tenendo conto delle esigenze cliniche individuali della paziente.

Iperplasia e carcinoma dell’endometrio

Nelle donne con utero integro, il rischio di insorgenza di iperplasia e carcinoma dell’endometrio aumenta con la terapia a base di soli estrogeni protratta nel tempo. A seconda della durata del trattamento e della dose di estrogeni, il rischio può essere da 2 a 12 volte superiore rispetto a quello delle donne che non assumono estrogeni. Dopo l’interruzione della terapia estrogenica, questo rischio permane per almeno 10 anni. L’aggiunta di progestinici, come il diidrogesterone, in modo ciclico per almeno 12 giorni al mese/28 giorni di ciclo o come terapia combinata estrogeno-progestinica continua, nelle donne con utero integro, può prevenire l’aumento del rischio associato alla sola terapia estrogenica sostitutiva.

Emorragie di breakthrough e secrezioni ematiche possono verificarsi nei primi mesi di trattamento. Se tali emorragie o secrezioni si verificano dopo un certo periodo di terapia o persistono dopo la fine del trattamento, è indicato un ulteriore esame. Ciò può richiedere una biopsia dell’endometrio per escludere una neoplasia maligna.

Cancro al seno

Tutti i dati disponibili indicano un aumento del rischio di cancro al seno nelle donne che assumono una terapia combinata estrogeno-progestinica o una terapia ormonale sostitutiva con soli estrogeni. Questo rischio dipende dalla durata dell’assunzione della terapia ormonale sostitutiva.

Terapia combinata estrogeno-progestinica: uno studio randomizzato controllato con placebo, Women’s Health Initiative (WHI), e una meta-analisi di studi epidemiologici prospettici hanno mostrato un aumento del rischio di cancro al seno nelle donne che assumono terapia ormonale sostitutiva combinata estrogeno-progestinica, che si manifesta dopo circa 3 (da 1 a 4) anni. I risultati di una vasta meta-analisi hanno mostrato che dopo l’interruzione del trattamento questo rischio aumentato diminuisce nel tempo e che il tempo necessario per tornare al livello di rischio basale dipende dalla durata del precedente trattamento con terapia ormonale sostitutiva. Se tale terapia è durata più di 5 anni, questo rischio può persistere per 10 anni o più.

La terapia ormonale sostitutiva, in particolare la terapia combinata estrogeno-progestinica, aumenta la densità delle immagini mammografiche, il che può influire negativamente sulla rilevazione radiologica del cancro al seno.

Cancro alle ovaie

Il cancro alle ovaie si verifica molto meno frequentemente rispetto al cancro al seno. Dati epidemiologici derivanti da una vasta meta-analisi hanno mostrato un leggero aumento del rischio nelle donne che assumono monoterapia con estrogeni o una combinazione di estrogeni e progestinici come terapia ormonale sostitutiva; tale rischio si manifesta entro 5 anni di trattamento e diminuisce nel tempo dopo l’interruzione della terapia. Alcuni altri studi, incluso lo studio WHI, hanno mostrato che l’uso della terapia ormonale sostitutiva combinata può essere associato a un rischio simile o leggermente inferiore (vedere "Effetti indesiderati").

Tromboembolia venosa

La terapia ormonale sostitutiva è associata a un aumento del rischio di tromboembolia venosa (trombosi venosa profonda o embolia polmonare) da 1,3 a 3 volte. L’insorgenza di tale evento è più probabile durante il primo anno di terapia ormonale sostitutiva rispetto a periodi successivi.

I pazienti con note condizioni trombofiliche hanno un rischio aumentato di sviluppare tromboembolia venosa, e la terapia ormonale sostitutiva può ulteriormente aumentare questo rischio. Pertanto, la terapia ormonale sostitutiva è controindicata in questo gruppo di pazienti.

I fattori di rischio universalmente riconosciuti per la tromboembolia venosa includono l’uso di estrogeni, l’età avanzata, interventi chirurgici maggiori, immobilizzazione prolungata, obesità (IMC > 30 kg/m²), gravidanza/post-parto, lupus eritematoso sistemico (LES) e cancro. Non esiste un consenso univoco sul possibile ruolo delle vene varicose nell’insorgenza di tromboembolia venosa.

Come in tutti i pazienti post-operatori, devono essere considerate misure profilattiche per prevenire la tromboembolia venosa dopo un intervento chirurgico. Se un intervento chirurgico programmato richiede un successivo periodo prolungato di immobilizzazione, si raccomanda di interrompere temporaneamente la terapia ormonale sostitutiva 4-6 settimane prima dell’intervento. Il trattamento non deve essere ripreso finché la donna non abbia recuperato piena mobilità.

Alle donne senza storia personale di tromboembolia venosa, ma con storia familiare di trombosi in parenti di primo grado in giovane età, può essere proposto uno screening dopo un’attenta discussione sui suoi limiti (solo una parte dei difetti trombofilici può essere rilevata con lo screening). Se viene riscontrato un difetto trombofilico associato a trombosi nei familiari o un difetto associato a una grave anomalia (ad esempio carenza di antitrombina, proteina S o proteina C, o combinazione di difetti), la terapia ormonale sostitutiva è controindicata.

Nelle donne che già ricevono una terapia anticoagulante cronica, il rapporto beneficio/rischio della terapia ormonale sostitutiva deve essere attentamente valutato.

Se si sviluppa una tromboembolia venosa dopo l’inizio della terapia, l’assunzione del medicinale deve essere interrotta. I pazienti devono essere informati che devono rivolgersi immediatamente al medico in caso di comparsa di sintomi potenzialmente tromboembolici (ad esempio dolore e gonfiore doloroso della gamba, dolore toracico improvviso, dispnea).

Malattia coronarica ischemica

Negli studi clinici randomizzati controllati non sono emerse evidenze di protezione dall’infarto miocardico nelle donne con o senza malattia coronarica ischemica che ricevono terapia combinata estrogeno-progestinica o terapia ormonale sostitutiva con soli estrogeni.

Terapia combinata estrogeno-progestinica: il rischio relativo di malattia coronarica ischemica durante la terapia ormonale sostitutiva è leggermente aumentato. Poiché il rischio assoluto basale di malattia coronarica ischemica dipende fortemente dall’età, il numero di casi aggiuntivi di malattia coronarica ischemica dovuti all’uso di estrogeni-progestinici è molto basso nelle donne sane al momento della menopausa, ma aumenta con l’età.

Ictus ischemico

La terapia combinata estrogeno-progestinica e la monoterapia con estrogeni sono associate a un aumento del rischio di ictus ischemico da 1 a 1,5 volte. Il rischio relativo non cambia con l’età o il tempo trascorso dalla menopausa. Tuttavia, poiché il rischio basale di ictus dipende fortemente dall’età, il rischio complessivo di ictus nelle donne che assumono terapia ormonale sostitutiva aumenta con l’età.

Meningioma

Sono stati riportati casi di meningioma (singoli e multipli) con l’uso della terapia combinata estradiolo/diidrogesterone. I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di segni e sintomi di meningioma secondo le pratiche cliniche. Se a un paziente viene diagnosticato un meningioma, qualsiasi trattamento con diidrogesterone deve essere interrotto (vedere sezione "Controindicazioni"). Dopo l’interruzione del trattamento è stata osservata una riduzione della massa tumorale.

Sostanze ausiliarie

Questo medicinale contiene monoidrato di lattosio. I pazienti con forme ereditarie rare di intolleranza al galattosio, deficienza di lattasi o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza

Secondo le stime, oltre 9 milioni di donne in gravidanza hanno assunto diidrogesterone. Finora non sono emerse evidenze di effetti dannosi del diidrogesterone quando utilizzato durante la gravidanza.

In letteratura è stato descritto uno studio che ha mostrato come l’uso di alcuni progestinici possa essere associato a un aumento del rischio di ipospadia. Tuttavia, poiché ciò non è stato confermato in altri studi, non è possibile stabilire definitivamente il ruolo dei progestinici nello sviluppo dell’ipospadia. Studi clinici con un numero limitato di donne trattate con diidrogesterone nei primi stadi della gravidanza non hanno mostrato un aumento del rischio. Altri dati epidemiologici non sono disponibili.

Negli studi preclinici sullo sviluppo embrio-fetale e postnatale, gli effetti osservati corrispondevano al profilo farmacologico. Gli effetti sfavorevoli si sono verificati solo quando l’esposizione al farmaco superava significativamente la massima esposizione umana.

Il diidrogesterone può essere utilizzato durante la gravidanza in presenza di indicazioni ben definite.

Allattamento

Non ci sono dati sulla penetrazione del diidrogesterone nel latte materno. Non sono stati condotti studi sulla penetrazione del diidrogesterone nel latte materno.

L’esperienza con altri progestinici indica che progestinici e loro metaboliti passano nel latte materno in piccole quantità. Non è noto se ciò comporti un rischio per il neonato; pertanto, il diidrogesterone non deve essere utilizzato durante l’allattamento.

Fertilità

Non ci sono evidenze che il diidrogesterone alle dosi terapeutiche riduca la fertilità.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Dufaston® ha un’influenza trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari.

Raramente, il diidrogesterone può causare lieve sonnolenza e/o vertigini, specialmente nelle prime ore dopo l’assunzione. Pertanto, è necessario guidare con cautela o lavorare con macchinari.

Modalità e dosaggio.

Le seguenti posologie sono raccomandate per il trattamento con Dufaston®. Il dosaggio, lo schema e la durata del trattamento possono essere modificati in base alla gravità del disturbo e alla risposta clinica individuale del paziente.

Cicli mestruali irregolari

Un ciclo di 28 giorni può essere ottenuto assumendo 1 compressa di Dufaston® al giorno dal giorno 11 al giorno 25 del ciclo.

Endometriosi

Da 1 a 3 compresse di Dufaston® al giorno dal giorno 5 al giorno 25 del ciclo oppure per tutto il ciclo. Le dosi multiple di 10 mg al giorno devono essere distribuite uniformemente nell'arco della giornata. Si raccomanda di iniziare il trattamento con la dose più alta.

Dismenorrea

Da 1 a 2 compresse di Dufaston® al giorno dal giorno 5 al giorno 25 del ciclo. Le dosi multiple di 10 mg al giorno devono essere distribuite uniformemente nell'arco della giornata. Si raccomanda di iniziare il trattamento con la dose più alta.

Infertilità dovuta ad insufficienza luteinica

1 compressa di Dufaston® al giorno dal giorno 14 al giorno 25 del ciclo.

Questo trattamento deve essere continuato per almeno 6 cicli consecutivi. Si raccomanda di proseguire il trattamento durante i primi mesi di gravidanza alle stesse dosi previste per l'aborto ricorrente.

Sostegno della fase luteinica nell'ambito dell'utilizzo di tecniche di riproduzione assistita (ART)

1 compressa di Dufaston® 3 volte al giorno (30 mg al giorno). Il trattamento inizia il giorno del prelievo degli ovociti e prosegue per 10 settimane se la gravidanza è confermata.

Minaccia di aborto

Dose iniziale: 4 compresse di Dufaston® immediatamente, seguite da 1 compressa di Dufaston® ogni 8 ore. Le dosi multiple di 10 mg al giorno devono essere distribuite uniformemente nell'arco della giornata. Si raccomanda di iniziare il trattamento con la dose più alta.

Se i sintomi non scompaiono o ricompaiono durante il trattamento, la dose deve essere aumentata di 1 compressa di Dufaston® ogni 8 ore.

Una volta scomparsi i sintomi, la dose efficace deve essere mantenuta per una settimana, dopodiché può essere gradualmente ridotta. Se i sintomi ricompaiono, il trattamento deve essere immediatamente ripreso alla dose risultata efficace.

Aborto ricorrente

Il trattamento deve essere iniziato prima del concepimento. 1 compressa di Dufaston® al giorno fino alla 20ª settimana di gravidanza, dopodiché la dose può essere gradualmente ridotta.

Se durante il trattamento compaiono sintomi di minaccia di interruzione della gravidanza, il trattamento deve proseguire come descritto per il caso di minaccia di aborto.

Emorragia uterina disfunzionale

Per arrestare l'emorragia, si prescrivono 2 compresse di Dufaston® al giorno per 5–7 giorni. La perdita di sangue si riduce notevolmente entro pochi giorni. Alcuni giorni dopo la fine di questo trattamento, si verificherà un'emorragia di sospensione, della quale la paziente deve essere informata.

Per prevenire ulteriori episodi di emorragia uterina abbondante, Dufaston® deve essere somministrato 1 compressa al giorno dal giorno 11 al giorno 25 del ciclo, se necessario in combinazione con un estrogeno, per 2–3 cicli. Successivamente, il trattamento può essere interrotto al fine di verificare la normalizzazione del ciclo nella paziente.

Amenorrea secondaria

Da 1 a 2 compresse di Dufaston® al giorno dal giorno 11 al giorno 25 del ciclo, al fine di garantire un'ottimale trasformazione secretoria dell'endometrio adeguatamente stimolato da estrogeni endogeni o esogeni.

Prevenzione dell'iperplasia endometriale nel periodo peri-menopausale

Durante ogni ciclo terapeutico di 28 giorni con estrogeni, assumere solo estrogeni per i primi 14 giorni e, nei successivi 14 giorni, assumere 1 o 2 compresse contenenti 10 mg di diidrogestrone, in aggiunta alla terapia con estrogeni. Nel caso di una posologia di 10 mg di diidrogestrone 2 volte al giorno, l'assunzione delle compresse deve essere distribuita nell'arco della giornata. L'emorragia di sospensione si verifica di solito durante l'assunzione di diidrogestrone.

L'uso di una terapia combinata con estrogeni e progestinici nelle donne in post-menopausa deve essere limitato alla dose efficace minima e al periodo più breve compatibile con gli obiettivi terapeutici e i rischi per ciascuna donna, e la necessità di tale trattamento deve essere periodicamente rivalutata (vedi «Avvertenze speciali»).

Modalità di somministrazione

Per uso orale.

Nel caso di dosi più elevate, le compresse devono essere distribuite uniformemente nell'arco della giornata.

Pediatria.

Il diidrogestrone non è utilizzato prima dell'inizio delle mestruazioni. La sicurezza e l'efficacia del diidrogestrone nei pazienti adolescenti di età compresa tra 12 e 18 anni non sono state stabilite.

Sovradosaggio.

Sintomi.

Il diidrogestrone è un farmaco con tossicità estremamente bassa. I sintomi che teoricamente possono verificarsi in caso di sovradosaggio sono nausea, vomito, sonnolenza e vertigini. Non sono noti casi in cui il sovradosaggio di diidrogestrone abbia causato effetti dannosi (la dose giornaliera massima assunta da un essere umano è stata di 360 mg).

Trattamento.

Non è richiesto un trattamento specifico. In caso di sovradosaggio, può essere considerato un trattamento sintomatico.

Effetti indesiderati

Nel corso degli studi clinici con didrogesterone utilizzato per le indicazioni senza trattamento con estrogeni, gli effetti indesiderati più frequentemente riportati sono stati: sanguinamento vaginale, emicrania/cefalea, nausea, vomito, dolore addominale, disturbi mestruali e dolore/sensibilità delle ghiandole mammarie.

Gli effetti indesiderati elencati di seguito sono stati osservati con la frequenza indicata negli studi clinici sull'uso di didrogesterone (n=3483) per le indicazioni senza trattamento con estrogeni, in due studi clinici intervenzionali sponsorizzati dalla compagnia sulla fase luteale nel contesto delle tecnologie di riproduzione assistita (ART) con didrogesterone (n=1036) e in seguito a segnalazioni spontanee. La frequenza degli effetti indesiderati si basa sull'approccio più conservativo: molto frequente (≥1/10); frequente (≥1/100, <1/10); non frequente (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10000, <1/1000).

Neoplasie benigne, maligne e di grado di malignità indeterminato (inclusi cisti e polipi):

Raro: aumento dimensionale di neoplasie dipendenti dal progesterone (ad esempio meningiomi)*.

Sistema emolinfopoietico

Raro: anemia emolitica*.

Disturbi psichici

Non frequente: umore depressivo.

Sistema immunitario

Raro: reazioni di ipersensibilità.

Sistema nervoso

Frequente: cefalea ed emicrania.

Non frequente: vertigini.

Raro: sonnolenza.

Apparato gastrointestinale

Frequente: nausea, vomito, dolore addominale.

Sistema epatobiliare

Non frequente: alterazioni della funzionalità epatica associate a debolezza o malessere generale, ittero e dolore addominale.

Pelle e tessuto sottocutaneo

Non frequente: dermatite allergica (ad esempio eruzioni cutanee, prurito e orticaria).

Raro: angioedema*.

Sistema riproduttivo e ghiandole mammarie

Molto frequente: sanguinamento vaginale.

Frequente: disturbi mestruali (inclusi metrorragia, menorragia, oligo-/amenorrea, dismenorrea e cicli irregolari), dolore/sensibilità delle ghiandole mammarie.

Raro: ingrossamento delle ghiandole mammarie.

Disturbi generali e condizioni locali

Raro: edemi.

Esami diagnostici

Non frequente: aumento di peso corporeo.

*Effetti indesiderati segnalati spontaneamente, non osservati negli studi clinici, inseriti nella categoria «raro» sulla base del fatto che il limite superiore dell'intervallo di confidenza al 95% della frequenza attesa non è stimato superiore a 3/x, dove x=3483 (numero totale di soggetti negli studi clinici).

Effetti indesiderati associati al trattamento con estrogeni-progestinici (vedere anche il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e il foglio illustrativo dei medicinali a base di estrogeni):

cancro al seno, iperplasia e carcinoma dell'endometrio, cancro ovarico**;
tromboembolia venosa;
infarto miocardico, cardiopatia ischemica, ictus ischemico.

** L'uso di terapia ormonale sostitutiva (HRT) con solo estrogeni o combinata estrogeni-progestinici è stato associato a un lieve aumento del rischio di diagnosi di cancro ovarico (vedere «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Un metanalisi di 52 studi epidemiologici ha mostrato un aumento del rischio di cancro ovarico nelle donne che hanno usato HRT rispetto a quelle che non l'hanno mai usata (RR 1,43; IC 95% 1,31-1,56). Nelle donne di età compresa tra 50 e 54 anni che hanno assunto HRT per 5 anni, il risultato ha indicato un caso aggiuntivo ogni 2000 pazienti. In circa 2 su 2000 donne di età compresa tra 50 e 54 anni che non hanno assunto HRT, è stato diagnosticato un cancro ovarico nel periodo di 5 anni.

Periodo di validità. 5 anni.

Condizioni di conservazione. Non richiede particolari condizioni di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. 14, 20 oppure 28 compresse in blister; 1 blister per confezione in cartone.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore. Abbott Biologicals B.V., Paesi Bassi / Abbott Biologicals B.V., The Netherlands.

Indirizzo del produttore e sede operativa. Veerweg 12, 8121 AA Olst, Paesi Bassi / Veerweg 12, 8121 AA Olst, The Netherlands.