Dufaston®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO DUFASTON® (DUPHASTON®)

Composición:

Principio activo: diidrogesterona;

Cada comprimido contiene 10 mg de diidrogesterona;

Excipientes: núcleo del comprimido – lactosa monohidrato; hipromelosa; almidón de maíz; dióxido de silicio coloidal anhidro; estearato de magnesio;

revestimiento: macrogol 400, hipromelosa, dióxido de titanio (E 171).

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Propiedades físico-químicas principales: comprimido redondo, biconvexo, recubierto con película, blanco, con borde biselado, con una línea de división y marcado «155» en un lado a ambos lados de la línea de división. Diámetro: 7 mm.

La línea de división está destinada únicamente para facilitar la deglución y no divide el comprimido en dosis iguales.

Grupo farmacoterapéutico. Hormonas sexuales y medicamentos utilizados en patologías del sistema sexual. Progestágenos. Derivados del pregadieno. Código ATC G03DB01.

Propiedades farmacodinámicas.

Mecanismo de acción

El diidrogesterona es un progestágeno sintético con biodisponibilidad oral que induce la transformación secretora del endometrio en un útero estimulado por estrógenos. Previene el riesgo elevado de hiperplasia y/o cáncer de endometrio inducido por estrógenos. El diidrogesterona no posee propiedades estrogénicas, androgénicas, anabólicas ni corticoides.

El diidrogesterona no suprime la ovulación. Esto significa que la posibilidad de fecundación del óvulo en mujeres en edad reproductiva durante el tratamiento con diidrogesterona permanece intacta.

En mujeres posmenopáusicas con útero conservado, la terapia de reemplazo con estrógenos conlleva un riesgo aumentado de hiperplasia endometrial y cáncer de endometrio. La adición de un progestágeno previene este riesgo adicional.

Eficacia clínica y seguridad

Se realizó un estudio doble ciego, con doble enmascaramiento, aleatorizado, multicéntrico con dos grupos paralelos para comparar la eficacia, seguridad y tolerabilidad del diidrogesterona oral a una dosis de 30 mg/día frente al progesterona micronizada administrada por vía intravaginal en cápsulas a una dosis de 600 mg/día para el apoyo de la fase lútea en técnicas de fertilización in vitro (LOTUS I).

Se realizó un estudio aleatorizado, abierto, multicéntrico con dos grupos paralelos para comparar la eficacia, seguridad y tolerabilidad del diidrogesterona oral a una dosis de 30 mg/día frente a la progesterona intravaginal en forma farmacéutica de gel al 8 % (Crinone) a una dosis de 90 mg/día para el apoyo de la fase lútea en técnicas de fertilización in vitro (LOTUS II).

Los estudios clínicos LOTUS I y LOTUS II confirmaron lo siguiente.

Se alcanzó el objetivo principal del estudio: demostrar la no inferioridad del diidrogesterona oral en comparación con la progesterona micronizada intravaginal en cuanto a la presencia de latidos cardíacos fetales a la semana 12 de gestación (semana 10 de embarazo).

En la población estudiada, la tasa de embarazo confirmado a la semana 12 de gestación (semana 10 de embarazo) fue del 37,6 % y 33,1 % (LOTUS I) y del 36,7 % y 34,7 % (LOTUS II). La diferencia en la tasa de embarazo entre los dos grupos fue de 4,7 (IC del 95 %, -1,2; 10,6) (LOTUS I) y de 2,0 (IC del 95 %, -4,0; 8,0) (LOTUS II).

En la población de seguridad evaluada (1029 sujetos (LOTUS I) y 1030 sujetos (LOTUS II) que recibieron al menos una dosis del fármaco en estudio), los eventos adversos relacionados con el tratamiento (TEAE) notificados con mayor frecuencia fueron idénticos en ambos grupos estudiados.

Debido a la naturaleza de la indicación estudiada y de la población de pacientes, se espera una cierta cantidad de abortos espontáneos/abortos tempranos, especialmente antes de la semana 12 de gestación (semana 10 de embarazo), ya que la tasa esperada de embarazo en este período es de aproximadamente el 35 %.

El perfil de seguridad observado en ambos estudios LOTUS fue el esperado, considerando el perfil de seguridad establecido del diidrogesterona, así como la población de pacientes y la indicación estudiada.

Farmacocinética.

Absorción

Después de la administración oral de diidrogesterona en forma de comprimidos recubiertos con película, se absorbe rápidamente. Las concentraciones máximas en plasma (Cmax) son de aproximadamente 3,2 ng/ml para la sustancia activa diidrogesterona y de 57 ng/ml para su metabolito activo 20-alfa-dihidrodiidrogesterona (DH-DG), alcanzadas entre 0,5 y 1,5 horas tras la administración. La exposición total en el tiempo (AUC) es de aproximadamente 9,1 y 220 ng·h/ml para diidrogesterona y DH-DG, respectivamente.

Tras la administración de una dosis única, la comida retrasa el pico de concentración de diidrogesterona en plasma en aproximadamente 1 hora, lo que provoca una reducción del pico de concentración plasmática de diidrogesterona en aproximadamente un 20 %, sin afectar el grado de exposición de diidrogesterona y DH-DG.

El efecto observado de la ingesta simultánea de alimentos sobre la concentración plasmática máxima de diidrogesterona se considera clínicamente no relevante. Por lo tanto, Duofaston®, comprimidos recubiertos con película, puede administrarse independientemente de las comidas.

Distribución

Después de la administración oral de diidrogesterona, el volumen aparente de distribución es elevado y alcanza aproximadamente 22.000 l. Más del 90 % de la diidrogesterona y DH-DG se une a proteínas plasmáticas.

Metabolismo

Tras la administración oral, la diidrogesterona se metaboliza rápidamente a DH-DG. La concentración del metabolito activo principal DH-DG alcanza su pico en el mismo intervalo de tiempo que la diidrogesterona. La concentración plasmática de DH-DG es considerablemente más alta que la de la sustancia activa original. La relación entre el AUC y el Cmax de DH-DG respecto al AUC y Cmax de diidrogesterona es de aproximadamente 25 y 20, respectivamente. El período terminal medio de semidesintegración tanto de la diidrogesterona como del DH-DG es de aproximadamente 15 horas. Una característica común de todos los metabolitos principales es la conservación de la estructura 4,6-dien-3-ona de la sustancia original y la ausencia de hidroxilación en la posición 17-alfa, lo que explica la ausencia de efectos estrogénicos y androgénicos del diidrogesterona.

Eliminación

Tras la administración oral, aproximadamente el 63 % de la dosis se excreta por orina. El aclaramiento aparente total de diidrogesterona en plasma es alto, aproximadamente 20 l/min. La eliminación completa se produce en 72 horas. El DH-DG se excreta principalmente por orina en forma de conjugado de glucurónico.

Dependencia de la dosis y del tiempo

La farmacocinética de dosis únicas y múltiples es lineal tras la administración oral de dosis en el rango de 2,5–20 mg. La comparación entre la cinética de dosis únicas y múltiples muestra que la farmacocinética de la diidrogesterona y DH-DG no cambia tras administraciones repetidas. Generalmente, se alcanza el estado de equilibrio tras 3 días de tratamiento.

Características clínicas.

Indicaciones.

• Ciclos menstruales irregulares;
• endometriosis;
• dismenorrea;
• infertilidad debida a insuficiencia del cuerpo lúteo;
• apoyo de la fase lútea durante el uso de tecnologías de reproducción asistida (TRA);
• amenaza de aborto o aborto habitual asociado con insuficiencia de progesterona.

Duofaston® puede utilizarse como terapia complementaria cíclica junto con estrógenos en mujeres con útero intacto:

• para prevenir la hiperplasia endometrial durante la menopausia;
• en hemorragias uterinas disfuncionales;
• en amenorrea secundaria.

Contraindicaciones.

• Hemorragia vaginal no diagnosticada;
• enfermedad hepática grave actual o antecedentes de enfermedad hepática grave, si los parámetros de función hepática no se han normalizado;
• deben considerarse las contraindicaciones de los estrógenos si se administran en combinación con progestágenos, como el didrogesterona;
• hipersensibilidad conocida al principio activo o a cualquier otro componente del medicamento;
• neoplasias dependientes de progestágenos confirmadas o sospechosas;
• meningioma o antecedentes de meningioma.

El tratamiento destinado a apoyar la fase lútea durante el uso de tecnologías de reproducción asistida (TRA) debe interrumpirse si se diagnostica un aborto/aborto espontáneo.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Los datos de estudios in vitro indican que la vía metabólica principal responsable de la formación del principal metabolito farmacológicamente activo, la 20α-dihidrodidrogesterona (DHD), es catalizada por la aldoketorreductasa 1C (AKR 1C) en el citosol humano. Además del metabolismo citosólico, las transformaciones metabólicas también son llevadas a cabo por isoenzimas del citocromo P450 (CYP), casi exclusivamente por la isoenzima CYP3A4, lo que conduce a la formación de varios metabolitos menores. El principal metabolito activo, DHD, es sustrato del metabolismo mediado por CYP3A4. Por lo tanto, el metabolismo de la didrogesterona y de la DHD puede acelerarse con la administración concomitante de sustancias que inducen enzimas del citocromo P450, tales como anticonvulsivos (por ejemplo, fenobarbital, fenitoína, carbamazepina), agentes antimicrobianos (por ejemplo, rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz) y fitopreparados que contienen hipérico (Hypericum perforatum), salvia o Ginkgo biloba.

El ritonavir y el nelfinavir son conocidos como potentes inhibidores de enzimas del citocromo, pero muestran propiedades inductoras de enzimas cuando se administran conjuntamente con hormonas esteroides. Clínicamente, un aumento del metabolismo de la didrogesterona puede conducir a una reducción de su efecto.

Estudios in vitro han demostrado que la didrogesterona y la DHD, a concentraciones clínicamente relevantes, no inhiben ni inducen las enzimas del citocromo P450 implicadas en el metabolismo de medicamentos.

Características de aplicación.

Antes de iniciar el uso de diidrogesterona para el tratamiento de hemorragia patológica, se debe descartar una causa orgánica de la hemorragia.

Durante los primeros meses de tratamiento pueden presentarse hemorragias de escape o secreciones sanguinolentas. Si las hemorragias de escape o secreciones sanguinolentas continúan ocurriendo después de un cierto tiempo de tratamiento o persisten tras finalizar el tratamiento, se debe investigar la causa, incluyendo, si es necesario, descartar una neoplasia maligna del endometrio mediante biopsia del mismo.

Si cualquiera de los siguientes trastornos aparece por primera vez o empeora durante el tratamiento con el medicamento, se debe considerar la posibilidad de interrumpir el tratamiento:

• dolor de cabeza extremadamente intenso, migraña o síntomas que puedan indicar isquemia cerebral;
• aumento significativo de la presión arterial;
• aparición de tromboembolismo venoso.

En caso de aborto habitual o amenazado, se debe determinar y verificar durante el tratamiento la viabilidad fetal para asegurarse de que el embarazo continúa y de que el embrión está vivo.

Estados que requieren vigilancia

Se sabe que las hormonas sexuales pueden influir en los siguientes estados raros, y por tanto pueden aparecer o empeorar durante el embarazo o con el uso de hormonas sexuales: ictericia colestásica, herpes gestacional, prurito severo, otosclerosis, porfiria, depresión y alteraciones en los índices de función hepática provocadas por enfermedad hepática aguda o crónica. Si alguno de estos estados está presente o ha aparecido previamente y/o empeoró durante el embarazo o un tratamiento hormonal anterior, el paciente debe mantenerse bajo estricta vigilancia. Debe tenerse en cuenta que estos estados pueden recidivar o empeorar durante la terapia con diidrogesterona, por lo que se debe considerar la interrupción del tratamiento en tales casos.

Las pacientes con antecedentes de depresión deben mantenerse bajo estricta vigilancia. Si la depresión severa recidiva, el tratamiento con diidrogesterona debe interrumpirse.

Las siguientes advertencias se refieren al uso del medicamento Duftanon® indicado para «prevención de la hiperplasia endometrial en el período posmenopáusico»

Véanse también las advertencias en las instrucciones para uso médico de los medicamentos estrogénicos.

Para el tratamiento de los síntomas posmenopáusicos, la terapia hormonal sustitutiva debe emplearse exclusivamente cuando los síntomas afectan negativamente la calidad de vida. En todos los casos, se debe evaluar cuidadosamente el beneficio y el riesgo de la terapia hormonal sustitutiva al menos una vez al año. La terapia hormonal sustitutiva solo debe continuar si el beneficio supera al riesgo.

La evidencia sobre los riesgos asociados con la terapia hormonal sustitutiva para el tratamiento de la menopausia prematura es limitada. Debido al bajo nivel de riesgo absoluto en mujeres más jóvenes, el balance entre beneficio y riesgo en este grupo puede ser más favorable que en mujeres de mayor edad.

Examen médico/seguimiento posterior

Antes de iniciar la terapia hormonal sustitutiva o al reanudarla tras una interrupción, se debe obtener un historial médico personal y familiar completo. De acuerdo con el historial, así como con las contraindicaciones y advertencias del medicamento, se debe realizar un examen físico completo de la paciente (incluyendo examen pélvico y exploración de las mamas). Durante el tratamiento se recomienda realizar exámenes periódicos, cuya frecuencia y tipo dependerán de las características individuales de la paciente. Las mujeres deben informarse sobre los cambios en las mamas que deben notificar al médico o enfermera (véase más adelante Cáncer de mama). El examen de las mamas, incluyendo métodos adecuados de visualización como la mamografía, debe realizarse de acuerdo con las prácticas actuales de cribado, considerando las necesidades clínicas individuales de la paciente.

Hiperplasia y carcinoma del endometrio

En mujeres con útero intacto, el riesgo de hiperplasia y carcinoma del endometrio aumenta con la terapia estrogénica prolongada. Dependiendo de la duración del tratamiento y la dosis de estrógeno, el riesgo puede ser de 2 a 12 veces mayor que en mujeres que no toman estrógenos. Tras la interrupción del tratamiento con estrógenos, este riesgo persiste al menos durante 10 años. La adición de progestágenos, como la diidrogesterona, de forma cíclica durante al menos 12 días al mes en ciclos de 28 días, o mediante terapia combinada continua de estrógeno-progestágeno en mujeres con útero conservado, puede prevenir el riesgo excesivo asociado con la terapia hormonal sustitutiva exclusivamente con estrógenos.

Hemorragias de escape y secreciones sanguinolentas pueden ocurrir durante los primeros meses de tratamiento. Si las hemorragias de escape o secreciones sanguinolentas ocurren después de un cierto tiempo de tratamiento o persisten tras finalizar el tratamiento, se indica una evaluación adicional. Esto puede implicar la realización de una biopsia del endometrio para descartar malignidad.

Cáncer de mama

Todos los datos disponibles indican un aumento del riesgo de cáncer de mama en mujeres que toman terapia combinada de estrógeno-progestágeno o terapia hormonal sustitutiva exclusivamente con estrógenos. Este riesgo depende de la duración del uso de la terapia hormonal sustitutiva.

Terapia combinada de estrógeno-progestágeno: estudios aleatorizados controlados con placebo como el Women’s Health Initiative (WHI) y metaanálisis de estudios epidemiológicos prospectivos muestran un aumento del riesgo de cáncer de mama en mujeres que toman terapia hormonal sustitutiva combinada de estrógeno-progestágeno, que se manifiesta aproximadamente tras 3 (de 1 a 4) años. Los resultados de un amplio metaanálisis indican que tras la interrupción del tratamiento, este riesgo aumentado disminuye con el tiempo, y el tiempo necesario para volver al nivel basal de riesgo depende de la duración previa del tratamiento hormonal sustitutivo. Si dicho tratamiento duró más de 5 años, este riesgo puede persistir durante 10 años o más.

La terapia hormonal sustitutiva, especialmente la terapia combinada de estrógeno-progestágeno, aumenta la densidad mamográfica, lo que puede dificultar la detección radiológica del cáncer de mama.

Cáncer de ovario

El cáncer de ovario es significativamente menos frecuente que el cáncer de mama. Datos epidemiológicos de un amplio metaanálisis mostraron un ligero aumento del riesgo en mujeres que usan monoterapia con estrógeno o combinación de estrógeno con progestágeno como terapia hormonal sustitutiva; este riesgo se manifiesta durante los primeros 5 años de uso y disminuye con el tiempo tras la interrupción del tratamiento. Otros estudios, incluido el WHI, mostraron que el uso de terapia hormonal sustitutiva combinada puede estar asociado con un riesgo similar o ligeramente menor (véase «Reacciones adversas»).

Tromboembolismo venoso

La terapia hormonal sustitutiva se asocia con un aumento del riesgo de tromboembolismo venoso (trombosis venosa profunda o embolia pulmonar) de 1,3 a 3 veces. La aparición de este evento es más probable durante el primer año de tratamiento que en períodos posteriores.

Los pacientes con trastornos trombofílicos conocidos tienen un riesgo aumentado de tromboembolismo venoso, y la terapia hormonal sustitutiva puede incrementar aún más este riesgo. Por tanto, la terapia hormonal sustitutiva está contraindicada en este grupo de pacientes.

Los factores de riesgo reconocidos para tromboembolismo venoso incluyen el uso de estrógenos, edad avanzada, cirugías mayores, inmovilización prolongada, obesidad (IMC > 30 kg/m²), embarazo/período posparto, lupus eritematoso sistémico (LES) y cáncer. No existe consenso sobre el posible papel de la varicosis en la aparición de tromboembolismo venoso.

Como en todos los pacientes posquirúrgicos, deben considerarse medidas profilácticas para prevenir el tromboembolismo venoso tras cirugía. Si una cirugía programada requiere inmovilización prolongada posterior, se recomienda suspender temporalmente la terapia hormonal sustitutiva 4-6 semanas antes de la cirugía. No se debe reiniciar el tratamiento hasta que la mujer recupere plena movilidad.

A las mujeres sin antecedentes personales de tromboembolismo venoso, pero con antecedentes familiares de primer grado de trombosis a edad temprana, se les puede ofrecer un cribado tras una discusión cuidadosa sobre sus limitaciones (solo una parte de los defectos trombofílicos pueden detectarse en el cribado). Si se detecta un defecto trombofílico asociado con trombosis en familiares o un defecto relacionado con una anomalía grave (por ejemplo, deficiencia de antitrombina, proteína S o proteína C, o combinación de defectos), la terapia hormonal sustitutiva está contraindicada.

En mujeres que ya reciben tratamiento anticoagulante continuo, se debe evaluar cuidadosamente el beneficio frente al riesgo de la terapia hormonal sustitutiva.

Si se desarrolla tromboembolismo venoso tras iniciar el tratamiento, se debe interrumpir la administración del medicamento. Las pacientes deben informarse de que deben acudir inmediatamente al médico ante síntomas potenciales de tromboembolismo (por ejemplo, hinchazón dolorosa de la pierna, dolor torácico repentino, disnea).

Enfermedad coronaria

En estudios aleatorizados controlados no se ha demostrado evidencia de protección frente al infarto de miocardio en mujeres con o sin enfermedad coronaria que reciben terapia combinada de estrógeno-progestágeno o terapia hormonal sustitutiva exclusivamente con estrógenos.

Terapia combinada de estrógeno-progestágeno: el riesgo relativo de enfermedad coronaria durante la terapia hormonal sustitutiva aumenta ligeramente. Dado que el riesgo absoluto basal de enfermedad coronaria depende en gran medida de la edad, el número de casos adicionales de enfermedad coronaria debidos al uso de estrógeno-progestágenos es muy pequeño en mujeres sanas al inicio de la menopausia, pero aumentará con la edad.

Accidente cerebrovascular isquémico

La terapia combinada de estrógeno-progestágeno y la monoterapia con estrógenos se asocian con un aumento de 1 a 1,5 veces del riesgo de accidente cerebrovascular isquémico. El riesgo relativo no cambia con la edad ni con el tiempo desde la menopausia. Sin embargo, dado que el riesgo basal de accidente cerebrovascular depende en gran medida de la edad, el riesgo total de accidente cerebrovascular en mujeres que toman terapia hormonal sustitutiva aumenta con la edad.

Meningioma

Se han notificado casos de meningiomas (solitarios y múltiples) con el uso de terapia combinada de estradiol/diidrogesterona. Los pacientes deben mantenerse bajo vigilancia para detectar signos y síntomas de meningioma de acuerdo con la práctica clínica. Si se diagnostica meningioma en un paciente, cualquier tratamiento con diidrogesterona debe interrumpirse (véase la sección «Contraindicaciones»). Tras la interrupción del tratamiento se ha observado una reducción del tamaño del tumor.

Sustancias auxiliares

Este medicamento contiene monohidrato de lactosa. Los pacientes con formas hereditarias raras de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa o síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

Se estima que más de 9 millones de mujeres embarazadas han tomado diidrogesterona. Hasta la fecha no se han encontrado pruebas de efectos perjudiciales por el uso de diidrogesterona durante el embarazo.

En la literatura se ha descrito un estudio que sugiere que el uso de ciertos progestágenos podría estar asociado con un mayor riesgo de hipospadia. Sin embargo, como esto no ha sido confirmado en otros estudios, no puede establecerse definitivamente el papel de los progestágenos en el desarrollo de hipospadia. Estudios clínicos con un número limitado de mujeres tratadas con diidrogesterona en las primeras etapas del embarazo no mostraron aumento del riesgo. Hasta ahora no existen otros datos epidemiológicos.

En estudios preclínicos sobre desarrollo embrionario-fetal y postnatal, los efectos observados correspondieron al perfil farmacológico. Los efectos adversos solo ocurrieron cuando la exposición al fármaco superó significativamente la exposición máxima en humanos.

La diidrogesterona puede usarse durante el embarazo cuando existan indicaciones claras.

Período de lactancia

No hay datos sobre la excreción de diidrogesterona en la leche materna. No se han realizado estudios sobre la excreción de diidrogesterona en la leche materna.

La experiencia con otros progestágenos indica que los progestágenos y sus metabolitos pasan a la leche materna en pequeñas cantidades. No se conoce si existe riesgo para el lactante, por lo tanto, la diidrogesterona no debe usarse durante la lactancia.

Fertilidad

No hay evidencia de que la diidrogesterona en dosis terapéuticas reduzca la fertilidad.

Capacidad para influir en la velocidad de reacción al conducir automóviles o manejar maquinaria.

Duftanon® tiene un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir vehículos y operar máquinas y mecanismos.

Raramente, la diidrogesterona puede causar somnolencia leve y/o mareo, especialmente en las primeras horas tras la toma. Por tanto, se debe tener precaución al conducir vehículos o trabajar con maquinaria.

Vía de administración y dosis.

A continuación se indican los esquemas de dosificación recomendados para el tratamiento con Dufaston®. Las dosis, el esquema y la duración del tratamiento pueden ajustarse según la gravedad del trastorno y la respuesta clínica individual del paciente.

Trastornos menstruales irregulares

Se puede alcanzar una duración del ciclo de 28 días administrando 1 comprimido de Dufaston® al día del día 11 al día 25 del ciclo.

Endometriosis

De 1 a 3 comprimidos de Dufaston® al día del día 5 al día 25 del ciclo o durante todo el ciclo. Las dosis múltiplos de 10 mg al día deben distribuirse uniformemente a lo largo del día. Se recomienda administrar la dosis más alta al comienzo del tratamiento.

Dismenorrea

De 1 a 2 comprimidos de Dufaston® al día del día 5 al día 25 del ciclo. Las dosis múltiplos de 10 mg al día deben distribuirse uniformemente a lo largo del día. Se recomienda administrar la dosis más alta al comienzo del tratamiento.

Infertilidad debida a insuficiencia lútea

1 comprimido de Dufaston® al día del día 14 al día 25 del ciclo.

Este tratamiento debe continuarse durante un mínimo de 6 ciclos consecutivos. Se recomienda continuar el tratamiento durante los primeros meses de embarazo en las mismas dosis que para la amenaza de aborto.

Sostenimiento de la fase lútea en el uso de tecnologías de reproducción asistida (TRA)

1 comprimido de Dufaston® 3 veces al día (30 mg al día). El tratamiento comienza el día de la recuperación de ovocitos y continúa durante 10 semanas si se confirma el embarazo.

Amenaza de aborto

Dosis inicial: 4 comprimidos de Dufaston® inmediatamente, seguidos de 1 comprimido de Dufaston® cada 8 horas. Las dosis múltiplos de 10 mg al día deben distribuirse uniformemente durante el día. Se recomienda administrar la dosis más alta al comienzo del tratamiento.

Si los síntomas no desaparecen o reaparecen durante el tratamiento, la dosis debe aumentarse en 1 comprimido de Dufaston® cada 8 horas.

Una vez que los síntomas desaparezcan, la dosis efectiva debe mantenerse durante una semana más, tras lo cual puede reducirse progresivamente. Si los síntomas reaparecen, el tratamiento debe reanudarse inmediatamente con la dosis que demostró ser eficaz.

Aborto habitual

El tratamiento debe iniciarse antes de la concepción. 1 comprimido de Dufaston® al día hasta la semana 20 de embarazo, tras lo cual la dosis puede reducirse gradualmente.

Si aparecen síntomas de amenaza de interrupción del embarazo durante el tratamiento, el tratamiento debe continuar según lo descrito para el caso de amenaza de aborto.

Hemorragia uterina disfuncional

Para detener la hemorragia, se administran 2 comprimidos de Dufaston® al día durante 5-7 días. La pérdida de sangre disminuye significativamente en pocos días. Pocos días después de finalizar este tratamiento, aparecerá una hemorragia de privación, sobre la cual debe advertirse a la paciente.

Con el fin de prevenir futuras hemorragias uterinas abundantes, administrar Dufaston® 1 comprimido al día del día 11 al día 25 del ciclo, si es necesario, en combinación con estrógenos durante 2-3 ciclos. Tras esto, el tratamiento puede suspenderse con el fin de verificar la normalización del ciclo en la paciente.

Amenorrea secundaria

De 1 a 2 comprimidos de Dufaston® al día del día 11 al día 25 del ciclo para lograr una transformación secretora óptima del endometrio, adecuadamente estimulado por estrógenos endógenos o exógenos.

Prevención de la hiperplasia endometrial durante la menopausia

Durante cada ciclo terapéutico de 28 días con estrógenos, administrar solo estrógenos durante los primeros 14 días y, durante los siguientes 14 días, administrar 1 o 2 comprimidos que contengan 10 mg de diidrogesterona, además de la terapia con estrógenos. En caso de dosis de 10 mg de diidrogesterona 2 veces al día, la administración de los comprimidos debe distribuirse a lo largo del día. La hemorragia de privación suele aparecer durante la administración de diidrogesterona.

El uso de terapia combinada con estrógenos y progestágenos en mujeres posmenopáusicas debe limitarse a la dosis eficaz mínima y al período más corto compatibles con los objetivos terapéuticos y los riesgos individuales de cada mujer, y la conveniencia de dicho tratamiento debe revisarse periódicamente (ver «Precauciones de uso»).

Vía de administración

Por vía oral.

Cuando se administren dosis más altas, los comprimidos deben distribuirse uniformemente durante el día.

Niños.

La diidrogesterona no se utiliza antes del inicio de la menarquia. La seguridad y eficacia del uso de diidrogesterona en adolescentes de 12 a 18 años no han sido establecidas.

Sobredosificación.

Síntomas.

La diidrogesterona es un medicamento con muy baja toxicidad. Los síntomas que teóricamente podrían aparecer en caso de sobredosificación son náuseas, vómitos, somnolencia y mareo. No se conocen casos en los que la sobredosificación de diidrogesterona haya provocado consecuencias perjudiciales (la dosis diaria máxima administrada en humanos fue de 360 mg).

Tratamiento.

No se requiere tratamiento específico. En caso de sobredosificación, puede considerarse un tratamiento sintomático.

Reacciones adversas.

En estudios clínicos con didrogesterona en indicaciones sin tratamiento con estrógenos, las reacciones adversas informadas con mayor frecuencia fueron: sangrado vaginal, migraña/dolor de cabeza, náuseas, vómitos, dolor abdominal, trastornos menstruales y dolor/sensibilidad en las mamas.

Las reacciones adversas que se indican a continuación se observaron con las frecuencias indicadas en estudios clínicos sobre el uso de didrogesterona (n=3483) en indicaciones sin tratamiento con estrógenos, en dos estudios clínicos intervencionales patrocinados por la compañía sobre el apoyo de la fase lútea en tecnologías de reproducción asistida (TRA) con didrogesterona (n=1036) y en notificaciones espontáneas. La clasificación de la frecuencia de aparición de reacciones adversas se basa en el enfoque más conservador: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100, <1/10); poco frecuentes (≥1/1000, <1/100); raras (≥1/10000, <1/1000).

Neoplasias benignas, malignas e indeterminadas (incluyendo quistes y pólipos):

Raras: aumento del tamaño de neoplasias dependientes de progestágenos (por ejemplo, meningiomas)*.

Sistema sanguíneo y linfático

Raras: anemia hemolítica*.

Trastornos psiquiátricos

Poco frecuentes: estado de ánimo depresivo.

Sistema inmunitario

Raras: reacciones de hipersensibilidad.

Sistema nervioso

Frecuentes: dolor de cabeza y migraña.

Poco frecuentes: mareo.

Raras: somnolencia.

Aparato gastrointestinal

Frecuentes: náuseas, vómitos, dolor abdominal.

Sistema hepatobiliar

Poco frecuentes: alteraciones de la función hepática, acompañadas de debilidad o malestar general, ictericia y dolor abdominal.

Piel y tejidos subcutáneos

Poco frecuentes: dermatitis alérgica (por ejemplo, erupciones cutáneas, picazón y urticaria).

Raras: angioedema*.

Sistema reproductor y mamas

Muy frecuentes: sangrado vaginal.

Frecuentes: trastornos menstruales (incluyendo metrorragia, menorragia, oligo-/amenorrea, dismenorrea e irregularidad menstrual), dolor en las mamas/sensibilidad en las mamas.

Raras: hipertrofia mamaria.

Alteraciones generales y reacciones en el sitio de administración

Raras: edemas.

Pruebas complementarias

Poco frecuentes: aumento de peso.

*Las reacciones adversas procedentes de notificaciones espontáneas, que no se observaron en estudios clínicos, se han incluido en la categoría de frecuencia «rara» sobre la base de que el límite superior del intervalo de confianza del 95 % de la frecuencia esperada no se estima superior a 3/x, donde x=3483 (número total de sujetos incluidos en los estudios clínicos).

Reacciones adversas asociadas al tratamiento combinado con estrógenos y progestágenos (véase también la sección «Precauciones de uso» e instrucciones para uso médico de preparados con estrógenos):

• cáncer de mama, hiperplasia y carcinoma de endometrio, cáncer de ovario**;
• tromboembolismo venoso;
• infarto de miocardio, enfermedad coronaria, accidente cerebrovascular isquémico.

** El uso de terapia hormonal sustitutiva (THS) con estrógeno solo o combinada con estrógeno-progestágeno se ha asociado con un ligero aumento del riesgo de diagnóstico de cáncer de ovario (véase «Precauciones de uso»). Un metaanálisis de 52 estudios epidemiológicos mostró un mayor riesgo de cáncer de ovario en mujeres que usaron THS en comparación con mujeres que nunca la usaron (RR 1,43; IC 95 % 1,31-1,56). En mujeres de 50 a 54 años que usaron THS durante 5 años, el resultado mostró un caso adicional por cada 2000 pacientes. En aproximadamente 2 de cada 2000 mujeres de 50 a 54 años que no usaron THS, se diagnosticó cáncer de ovario durante un período de 5 años.

Período de validez. 5 años.

Condiciones de conservación. No requiere condiciones especiales de conservación. Mantener en un lugar inaccesible para los niños.

Envase. 14, 20 o 28 comprimidos en blíster; 1 blíster por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. Abbott Biologicals B.V., Países Bajos / Abbott Biologicals B.V., The Netherlands.

Dirección del fabricante y lugar de actividad. Veerweg 12, 8121 AA Olst, Países Bajos / Veerweg 12, 8121 AA Olst, The Netherlands.