Diutor®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO Diutor® (Diutor)

Composizione:

principio attivo: torasemide;

1 ml di soluzione iniettabile contiene 5 mg di torasemide anidra;

eccipienti: polietilenglicole 400, trometamolo, idrossido di sodio, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Proprietà fisico-chimiche principali: soluzione trasparente incolore.

Gruppo farmacoterapeutico.

Diuretici. Diuretici ad alto rendimento. Sulfanilamidi semplici. Torasemide.

Codice ATC C03CA04.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Mecanismo d'azione. Torasemide agisce come un saluretico; il suo effetto è legato all'inibizione del riassorbimento renale degli ioni sodio e cloro nel ramo ascendente dell'ansa di Henle.

Effetti farmacodinamici. Nell'uomo, l'effetto diuretico raggiunge rapidamente il massimo entro le prime 2-3 ore dopo somministrazione endovenosa e orale, rispettivamente, e rimane costante per circa 12 ore. In volontari sani, nel range di dosi da 5 a 100 mg, si è osservato un aumento del diuresi proporzionale al logaritmo della dose (attività diuretica a livello della ansa). Un aumento del diuresi è stato osservato anche in casi in cui altri diuretici, come i diuretici tiazidici ad azione distale, non mostravano più l'effetto desiderato, ad esempio in caso di insufficienza renale. Grazie a questo meccanismo d'azione, il torasemide determina una riduzione dell'edema. Nel caso di insufficienza cardiaca, il torasemide riduce le manifestazioni della malattia e migliora la funzione del miocardio grazie alla riduzione del pre- e post-carico.

Farmacocinetica

Assorbimento e distribuzione. Il legame del torasemide con le proteine plasmatiche è superiore al 99%, mentre per i metaboliti M1, M3 e M5 rispettivamente è del 86%, 95% e 97%. Il volume apparente di distribuzione (Vz) è di 16 l.

Biotrasformazione. Nell'organismo umano il torasemide viene metabolizzato con la formazione di tre metaboliti: M1, M3 e M5. Non esistono evidenze dell'esistenza di altri metaboliti. I metaboliti M1, M3 e M5 si formano in seguito all'ossidazione progressiva del gruppo metilico legato all'anello fenilico fino all'acido carbossilico; il metabolita M3 si forma in seguito all'idrossilazione dell'anello. Negli esseri umani non sono stati rilevati i metaboliti M2 e M4, osservati negli esperimenti sugli animali.

Eliminazione. L'emivita terminale (t1/2) del torasemide e dei suoi metaboliti nei volontari sani è di 3-4 ore. La clearance totale del torasemide è di 40 ml/min, quella renale è di circa 10 ml/min. Nei volontari sani, circa l'80% della dose somministrata viene escreto nelle urine come torasemide e suoi metaboliti, con la seguente percentuale media: torasemide circa il 24%, metabolita M1 circa il 12%, metabolita M3 circa il 3%, metabolita M5 circa il 41%. Il metabolita principale M5 non ha effetto diuretico; l'effetto farmacocinetico totale dei metaboliti attivi M1 e M3, presi insieme, rappresenta circa il 10%. In caso di insufficienza renale, la clearance totale e il t1/2 del torasemide non cambiano, mentre il t1/2 di M3 e M5 si prolunga. Tuttavia, le caratteristiche farmacodinamiche rimangono invariate e il grado di gravità dell'insufficienza renale non influenza la durata dell'effetto. In pazienti con alterazioni della funzionalità epatica o con insufficienza cardiaca, il t1/2 del torasemide e del metabolita M5 si prolunga leggermente, ma la quantità di sostanza escreta con le urine è quasi uguale a quella dei soggetti sani; pertanto, non si verifica accumulo di torasemide e dei suoi metaboliti. Torasemide e i suoi metaboliti sono quasi esclusi dall'essere eliminati durante emodialisi ed emofiltrazione.

Linearità. La farmacocinetica del torasemide e dei suoi metaboliti è caratterizzata da una relazione lineare. Ciò significa che la concentrazione massima nel plasma sanguigno e l'area sotto la curva concentrazione-tempo aumentano proporzionalmente alla dose somministrata.

Dati preclinici di sicurezza

Negli studi di sicurezza farmacologica, tossicità cronica, mutagenicità e cancerogenicità condotti sugli animali, non sono emersi dati indicativi di un rischio aumentato nell'uso del medicinale nell'uomo. Negli studi di tossicità sugli organi riproduttivi negli animali non sono stati osservati effetti teratogeni del medicinale. Tuttavia, in conigli e ratti gravidi ai quali era stato somministrato il medicinale in dosi elevate, sono stati osservati segni di tossicità fetale e tossicità materna. È stato rilevato che il torasemide attraversa la barriera placentare nei ratti. Il medicinale non ha mostrato effetti sulla fertilità.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento di edemi e/o versamenti dovuti all'insufficienza cardiaca, quando è necessaria la somministrazione endovenosa del medicinale, ad esempio nel caso di edema polmonare causato da insufficienza cardiaca acuta.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al principio attivo, ai farmaci solfonilureici o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale;
• insufficienza renale con anuria;
• coma epatico o precoma;
• ipotensione arteriosa;
• ipovolemia;
• iponatriemia;
• ipokaliemia;
• alterazione acuta della minzione, ad esempio dovuta a ipertrofia della prostata;
• periodo di allattamento al seno.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Combinazioni non raccomandate. Torasemide, specialmente in dosi elevate, può potenziare l'effetto ototossico e nefrotossico degli antibiotici aminoglicosidi, come canamicina, gentamicina, tobramicina, e dei citostatici derivati dal platino, nonché l'effetto nefrotossico delle cefalosporine.

L'associazione contemporanea di torasemide e medicinali a base di litio può determinare un aumento della concentrazione plasmatica di litio, con conseguente potenziamento dell'effetto e degli effetti indesiderati del litio.

Combinazioni di medicinali che richiedono cautela nell'uso. Torasemide potenzia l'effetto di altri agenti antipertensivi, in particolare gli inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina, il che può causare un abbassamento eccessivo della pressione arteriosa in caso di somministrazione concomitante. L'associazione di torasemide con farmaci digitalici può portare, a causa della carenza di potassio indotta da torasemide, ad un aumento e potenziamento degli effetti indesiderati di entrambi i farmaci. Torasemide può ridurre l'efficacia dei farmaci antidiabetici. Probenecid e farmaci antiinfiammatori non steroidei (ad esempio indometacina, acido acetilsalicilico) possono inibire l'azione diuretica e antipertensiva di torasemide. Nel trattamento con salicilati in dosi elevate, torasemide può aumentare la loro tossicità sul sistema nervoso centrale. Torasemide può potenziare l'effetto della teofillina e l'effetto dei farmaci curariformi sul rilassamento muscolare. Lassativi, nonché mineralo- e glucocorticoidi, possono accentuare la perdita di potassio indotta da torasemide. Torasemide può ridurre l'effetto vasocostrittore delle catecolamine, come ad esempio epinefrina e noradrenalina.

Caratteristiche di impiego.

Non somministrare torasemide nei seguenti casi:

• gotta;
• aritmie cardiache, ad esempio blocco seno-atriale, blocco atrioventricolare di II e III grado;
• alterazioni patologiche del metabolismo acido-base;
• terapia concomitante con farmaci a base di litio, aminoglicosidi o cefalosporine;
• alterazioni patologiche dell’emogramma, ad esempio trombocitopenia o anemia in pazienti senza insufficienza renale;
• alterazioni della funzionalità renale causate da sostanze nefrotossiche;
• bambini e adolescenti di età inferiore ai 18 anni.

Poiché durante il trattamento con torasemide può verificarsi un aumento della concentrazione di glucosio nel sangue, nei pazienti con diabete latente o manifesto è necessario effettuare un controllo regolare del metabolismo dei carboidrati. In particolare all’inizio della terapia e nel trattamento di pazienti anziani, è necessario prestare particolare attenzione all’insorgenza di sintomi di emocoagulazione e di perdita di elettroliti. Durante un trattamento prolungato con torasemide è necessario effettuare un controllo regolare dell’equilibrio elettrolitico, in particolare del potassio nel siero. È inoltre necessario controllare regolarmente i livelli di glucosio, acido urico, creatinina e lipidi nel sangue. Inoltre, è necessario effettuare un controllo regolare dell’emogramma completo (eritrociti, leucociti, piastrine).

Conseguenze dell’uso improprio come doping

L’uso del medicinale Diutor® può causare un risultato positivo nei test antidoping. Non è possibile prevedere l’impatto sulla salute se il medicinale Diutor® viene utilizzato in modo improprio, ovvero a scopo di doping; in tal caso non può essere escluso un possibile danno alla salute.

Sostanze ausiliarie

Il medicinale contiene meno di 1 mmol (20 mg)/dose di sodio, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento al seno.

Gravidanza. Non esistono dati certi sull’effetto della torasemide in donne in gravidanza. Negli studi sperimentali sugli animali è stata dimostrata una tossicità riproduttiva della torasemide. La torasemide attraversa la barriera placentare. Il medicinale Diutor® non è raccomandato durante la gravidanza, né alle donne in età fertile che non utilizzano metodi contraccettivi. Per quanto sopra esposto, la torasemide deve essere utilizzata durante la gravidanza solo in caso di indicazioni vitali e alla dose efficace minima. I diuretici non sono adatti per il trattamento standard dell’ipertensione arteriosa o dell’edema in gravidanza, poiché possono ridurre la perfusione della barriera placentare e causare effetti tossici sullo sviluppo fetale. Se la torasemide viene utilizzata per trattare donne in gravidanza con insufficienza cardiaca o renale, è necessario effettuare un monitoraggio accurato degli elettroliti e dell’ematocrito, nonché dello sviluppo del feto.

Periodo di allattamento. Attualmente non è noto se la torasemide o i suoi metaboliti passino nel latte materno negli animali o nell’uomo. Non può essere escluso il rischio dell’uso del farmaco nei neonati/lattanti. Pertanto, l’uso della torasemide durante l’allattamento è controindicato. La decisione di interrompere l’allattamento al seno o di sospendere/interrompere l’uso del medicinale Diutor® deve essere presa tenendo conto del beneficio dell’allattamento al seno per il bambino e del beneficio del trattamento con il farmaco per la donna.

Fertilità. Non sono stati condotti studi sull’effetto della torasemide sulla fertilità nell’uomo. Negli studi sperimentali sugli animali non è stato osservato alcun effetto sulla fertilità.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari.

Anche con un uso corretto, la torasemide può influire negativamente sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari. Ciò vale soprattutto all’inizio del trattamento, durante l’aumento della dose del farmaco, nel caso di sostituzione del farmaco, con terapia concomitante e con l’assunzione di alcol. Pertanto, durante l’uso della torasemide è necessario prestare la massima cautela nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Adulti

Edemi e/o versamenti dovuti a insufficienza cardiaca

Iniziare il trattamento con una dose singola di 2 ml di medicinale Diutor®, corrispondente a 10 mg di torasemide al giorno. Se l'effetto è insufficiente, la dose singola può essere aumentata fino a 4 ml di medicinale Diutor®, corrispondente a 20 mg di torasemide. Se anche in questo caso l'effetto dovesse risultare insufficiente, è possibile effettuare una terapia a breve termine (per non più di 3 giorni) con una dose giornaliera di 8 ml di medicinale Diutor®, corrispondente a 40 mg di torasemide.

Scompenso cardiaco acuto con edema polmonare

Il trattamento deve iniziare con la somministrazione endovenosa di una dose singola di 4 ml di medicinale Diutor®, corrispondente a 20 mg di torasemide. A seconda dell'effetto ottenuto, questa dose può essere ripetuta a intervalli di 30 minuti. È vietato superare la dose massima giornaliera di 20 ml di medicinale Diutor®, corrispondente a 100 mg di torasemide.

Categorie speciali di pazienti

Pazienti anziani. Non è richiesto un particolare aggiustamento della dose. Tuttavia, non sono stati condotti studi comparativi sull'effetto del medicinale tra pazienti giovani e pazienti anziani.

Pazienti con insufficienza epatica. La torasemide è controindicata nei pazienti con coma epatico o precoma. Il trattamento di questa categoria di pazienti deve essere effettuato con cautela, poiché è possibile un aumento della concentrazione plasmatica di torasemide.

Modalità di somministrazione

La soluzione iniettabile deve essere somministrata per via endovenosa lentamente. Deve essere somministrata esclusivamente una soluzione limpida e trasparente. È vietata la somministrazione intraarteriosa. Il medicinale Diutor® non deve essere utilizzato in presenza di segni di degradazione della soluzione (ad esempio, presenza di particelle in sospensione) o in caso di danneggiamento della fiala. Una fiala è destinata a un singolo utilizzo. Gli eventuali residui della soluzione devono essere smaltiti immediatamente secondo le normative locali vigenti. Il medicinale Diutor® non deve essere mescolato con altri medicinali destinati a iniezioni endovenose e/o infusioni (vedi sezione «Incompatibilità»). In caso di trattamento prolungato, la somministrazione endovenosa deve essere sostituita il prima possibile con somministrazione orale, poiché l'uso endovenoso di torasemide non è raccomandato per più di 7 giorni.

Bambini.

La sicurezza e l'efficacia del medicinale nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni non sono state studiate. La torasemide non deve essere utilizzata nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni a causa della mancanza di esperienza clinica sufficiente.

Sovradosaggio.

La sintomatologia tipica non è nota. Il sovradosaggio può causare un forte effetto diuretico, compreso il rischio di eccessiva perdita di acqua ed elettroliti, sonnolenza, sindrome amnesica (una delle forme di alterazione della coscienza), ipotensione arteriosa sintomatica, collasso circolatorio e disturbi gastrointestinali.

Trattamento del sovradosaggio

Non esiste un antidoto specifico. I sintomi da intossicazione di solito regrediscono riducendo il dosaggio o interrompendo il medicinale e con un adeguato ripristino di liquidi ed elettroliti (da monitorare attentamente). La torasemide non viene eliminata dal sangue mediante emodialisi.

Trattamento in caso di ipovolemia: ripristino del volume dei liquidi.

Trattamento in caso di ipokaliemia: somministrazione di preparati a base di potassio.

Trattamento del collasso circolatorio: posizionare il paziente in posizione supina e, se necessario, somministrare una terapia sintomatica.

Shock anafilattico (misure di emergenza). Alla prima comparsa di reazioni cutanee (ad esempio orticaria o arrossamento della pelle), stato di agitazione del paziente, cefalea, sudorazione intensa, nausea, cianosi, procedere con la cateterizzazione venosa; posizionare il paziente in posizione orizzontale, assicurare un'adeguata ventilazione e somministrare ossigeno. Se necessario, proseguire con terapie intensive (inclusa la somministrazione di epinefrina, glucocorticoidi e ripristino del volume ematico circolante).

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati sono elencati per classificazione sistemica e organica secondo MedDRA con la seguente frequenza: molto comune (≥ 1/10), comune (1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1000, < 1/100), raro (≥ 1/10000, < 1/1000), molto raro (< 1/10000), frequenza non nota (non può essere determinata dai dati disponibili).

Dal sistema ematopoietico e emolinfopoietico. Molto raro: emocoagulazione, trombocitopenia, eritropenia e/o leucopenia.

Dal sistema immunitario. Molto raro: reazioni allergiche. Dopo somministrazione endovenosa possono verificarsi reazioni acute di ipersensibilità potenzialmente letali (shock anafilattico), che richiedono un intervento medico immediato.

Metabolismo/elettroliti. Comune: accentuazione dell’alcalosi metabolica, iperkaliemia, ipokaliemia in caso di dieta povera di potassio, vomito, diarrea, uso eccessivo di lassativi, nonché in pazienti con disfunzione epatica cronica. A seconda della dose e della durata del trattamento, possono verificarsi alterazioni dell’equilibrio idroelettrolitico, ad esempio ipovolemia, ipokaliemia e/o iponatriemia.

Dal sistema nervoso. Comune: cefalea, vertigini (soprattutto all’inizio del trattamento). Non comune: parestesia. Molto raro: sincope, ischemia cerebrale, confusione mentale.

Da organi della vista. Molto raro: disturbi della vista.

Da organi dell’udito e del labirinto. Molto raro: acufene, perdita dell’udito.

Dal sistema cardiaco. Molto raro: ischemia miocardica, aritmia, angina pectoris, infarto miocardico acuto.

Dal sistema vascolare. Molto raro: complicanze tromboemboliche, ipotensione arteriosa, nonché disturbi della circolazione cardiaca e alterazioni della circolazione centrale.

Dal tratto gastrointestinale. Comune: disturbi gastrointestinali (ad esempio, perdita di appetito, dolore addominale, nausea, vomito, diarrea, stitichezza persistente), soprattutto all’inizio del trattamento. Non comune: xerostomia. Molto raro: pancreatite.

Dal fegato e dalle vie biliari. Comune: aumento della concentrazione di alcuni enzimi epatici (gamma-glutamiltransferasi) nel sangue.

Da cute e tessuto sottocutaneo. Molto raro: reazioni allergiche (ad esempio, prurito, eruzione cutanea, fotosensibilizzazione), gravi reazioni cutanee.

Dal sistema muscoloscheletrico e tessuto connettivo. Comune: crampi muscolari (soprattutto all’inizio del trattamento).

Da reni e vie urinarie. Non comune: in caso di alterazione della minzione (ad esempio, in presenza di ipertrofia prostatica), l’aumentata produzione di urina può essere accompagnata da ritenzione urinaria e distensione della vescica.

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione. Comune: aumento dell’affaticamento, debolezza generale (soprattutto all’inizio del trattamento).

Esami di laboratorio. Comune: aumento della concentrazione di acido urico e lipidi (trigliceridi, colesterolo) nel sangue. Non comune: aumento della concentrazione di urea e creatinina nel sangue.

La segnalazione degli effetti indesiderati dopo l’autorizzazione del medicinale è di grande importanza. Permette di monitorare il rapporto rischio/beneficio del medicinale. I professionisti sanitari, farmaceutici, i pazienti o i loro rappresentanti legali devono segnalare tutti i casi sospetti di effetti indesiderati e l’eventuale mancanza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Tempo di conservazione.

2 anni. Dopo la prima apertura dell’ampolla, la soluzione deve essere utilizzata immediatamente.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità.

Il medicinale Diutor® non deve essere miscelato con altri medicinali per somministrazione endovenosa e/o infusione.

Confezionamento.

4 ml in fiale, 5 fiale (5×1) in una cassetta insieme al foglietto illustrativo in una confezione di cartone.

Categoria di distribuzione.

Sotto prescrizione medica.

Produttori.

Società per azioni privata «Lekhim-Kharkiv» (responsabile della produzione e del controllo/prova del lotto, escluso il rilascio del lotto).

Società a responsabilità limitata NVF «MIKROKHIM» (responsabile del rilascio del lotto, escluso il controllo/prova del lotto).

Indirizzo dei produttori e sede operativa.

Ucraina, 61115, Oblast’ di Kharkiv, città di Kharkiv, via Severin Pototskogo, 36.

Ucraina, 01013, città di Kiev, via Budindustrii, 5.

Richiedente.

Società a responsabilità limitata NVF «MIKROKHIM».

Indirizzo del richiedente.

Ucraina, 01013, città di Kiev, via Budindustrii, 5.

È possibile segnalare un evento avverso durante l’uso del medicinale attraverso il sistema di farmacovigilanza della società NVF «MIKROKHIM» al numero telefonico: +38(050) 309-83-54 (disponibile 24 ore su 24) oppure tramite il link: https://microkhim.com.ua/farmakonaglyad.