Diutor®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE Diutor® (Diutor)

Composizione:

principio attivo: torasemide;

1 compressa contiene torasemide 5 mg oppure 10 mg;

eccipienti: lattosio monoidrato; amido di mais; biossido di silicio colloidale anidro; magnesio stearato.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse rotonde biconvesse di colore bianco o quasi bianco.

Gruppo farmacoterapeutico.

Farmaci che agiscono sul sistema cardiocircolatorio. Diuretici. Diuretici ad alto rendimento. Sulfonamidi semplici. Torasemide. Codice ATC C03CA04.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

Il torasemide agisce come un saluretico; il suo effetto è associato all'inibizione del riassorbimento renale degli ioni sodio e cloro nella branca ascendente dell'ansa di Henle.

Effetti farmacodinamici

Nell'uomo, l'effetto diuretico raggiunge rapidamente il massimo entro le prime 2-3 ore dopo somministrazione endovenosa e orale, rispettivamente, e rimane costante per circa 12 ore. In volontari sani, nel range di dosi da 5 a 100 mg, è stata osservata una relazione proporzionale al logaritmo della dose per quanto riguarda l'aumento della diuresi (attività diuretica a livello della ansa). Un aumento della diuresi è stato osservato anche nei casi in cui altri diuretici, ad esempio i diuretici distali di tipo tiazidico, non mostravano più l'effetto desiderato (ad esempio, in caso di insufficienza renale). Grazie a questo meccanismo d'azione, il torasemide determina una riduzione dell'edema. In caso di insufficienza cardiaca, il torasemide riduce i sintomi della malattia e migliora la funzione del miocardio grazie alla riduzione del pre- e post-carico. Dopo somministrazione orale, l'effetto antipertensivo del torasemide si sviluppa gradualmente a partire dalla prima settimana di trattamento. Il massimo effetto antipertensivo viene raggiunto entro e non oltre la 12^ settimana. Il torasemide riduce la pressione arteriosa grazie alla diminuzione della resistenza vascolare periferica totale. Questo effetto è spiegabile con la normalizzazione dell'equilibrio elettrolitico alterato, principalmente grazie alla riduzione dell'elevata attività degli ioni calcio liberi all'interno delle cellule muscolari dei vasi arteriosi, come osservato nei pazienti affetti da ipertensione arteriosa.

È probabile che questo effetto riduca l'aumentata contrattilità e/o la reattività vascolare alle sostanze vasopressorie endogene, ad esempio le catecolamine.

Farmacocinetica.

Assorbimento e distribuzione

Dopo somministrazione orale, il torasemide viene rapidamente e quasi completamente assorbito. La concentrazione massima nel plasma (Cmax) viene raggiunta entro 1-2 ore. La biodisponibilità è approssimativamente dell'80-90%. In condizioni di completo assorbimento, il massimo effetto del primo passaggio epatico non supera il 10-20%. Secondo i dati di due studi, il cibo riduce la velocità (componente dinamica) dell'assorbimento del torasemide (diminuzione della Cmax e aumento del tmax), ma non influenza l'assorbimento totale. Il legame del torasemide con le proteine plasmatiche è superiore al 99%, mentre per i suoi metaboliti M1, M3 e M5 è rispettivamente dell'86%, 95% e 97%. Il volume di distribuzione apparente (Vz) è di 16 l.

Metabolismo

Nell'organismo umano, il torasemide viene metabolizzato con formazione di tre metaboliti: M1, M3 e M5. Non esistono evidenze dell'esistenza di altri metaboliti. I metaboliti M1 e M5 si formano per ossidazione del gruppo metilico presente sull'anello fenolico a acido carbossilico. Il metabolita M3 si forma per idrossilazione dell'anello fenolico. I metaboliti M2 e M4, osservati negli studi sugli animali, non sono stati rilevati nell'uomo.

Eliminazione

Il tempo di emivita terminale (t1/2) del torasemide e dei suoi metaboliti nei volontari sani è di 3-4 ore. Il clearance totale del torasemide è di 40 ml/min, mentre il clearance renale è di circa 10 ml/min. Nei volontari sani, circa l'80% della dose somministrata viene escreta nelle urine sotto forma di torasemide e dei suoi metaboliti, con la seguente ripartizione percentuale: torasemide – circa il 24%, metabolita M1 – circa il 12%, metabolita M3 – circa il 3%, metabolita M5 – circa il 41%. Il metabolita principale M5 non possiede attività diuretica. I metaboliti attivi M1 e M3 insieme contribuiscono a circa il 10% dell'intera attività farmacodinamica. In caso di insufficienza renale, il clearance totale e il t1/2 del torasemide non cambiano, mentre il t1/2 di M3 e M5 si prolunga. Tuttavia, il profilo farmacodinamico rimane invariato. Il grado di gravità dell'insufficienza renale non influenza la durata dell'effetto. Il torasemide e i suoi metaboliti sono praticamente non eliminati durante emodialisi ed emofiltrazione. In pazienti con alterata funzionalità epatica o con insufficienza cardiaca, il t1/2 del torasemide e del metabolita M5 si prolunga leggermente. Il rapporto tra torasemide invariato e i suoi metaboliti escreti nelle urine è quasi identico a quello osservato nei volontari sani. Pertanto, non si verifica accumulo di torasemide e dei suoi metaboliti.

Linearità

Il torasemide e i suoi metaboliti presentano una cinetica lineare dipendente dalla dose. Ciò significa che la Cmax e l'area sotto la curva farmacocinetica del torasemide aumentano proporzionalmente alla dose somministrata.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Dose da 5 mg:

• ipertensione essenziale;
• trattamento e prevenzione delle recidive di edemi e/o versamenti dovuti a insufficienza cardiaca.

Dose da 10 mg:

• trattamento e prevenzione delle recidive di edemi e/o versamenti dovuti a insufficienza cardiaca.

Controindicazioni.

• ipersensibilità alla sostanza attiva, ai farmaci solfonilurea o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale;
• insufficienza renale con anuria;
• coma epatico o precoma;
• ipotensione arteriosa;
• ipovolemia;
• iponatriemia;
• ipokaliemia;
• aritmia;
• grave alterazione della minzione, ad esempio dovuta a ipertrofia prostatica;
• periodo di allattamento al seno.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Combinazioni non raccomandate

La torasemide, specialmente in dosi elevate, può potenziare l'azione ototossica e nefrotossica degli antibiotici aminoglicosidi, come la canamicina, la gentamicina, la tobramicina e gli agenti citostatici derivati dal platino, nonché l'azione nefrotossica delle cefalosporine. L'uso concomitante di torasemide e farmaci a base di litio può causare un aumento della concentrazione di litio nel plasma sanguigno, con possibile potenziamento dell'effetto del litio e manifestazione di reazioni avverse.

Combinazioni di medicinali il cui impiego richiede cautela

La torasemide potenzia l'effetto di altri farmaci antipertensivi, in particolare degli inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina, il che può causare un abbassamento eccessivo della pressione arteriosa in caso di somministrazione concomitante. L'uso concomitante di torasemide con farmaci digitalici può portare a carenza di potassio indotta dai diuretici, con conseguente aumento e potenziamento degli effetti collaterali di entrambi i medicinali. La torasemide può ridurre l'efficacia dei farmaci antidiabetici. Il probenecid e i farmaci antiinfiammatori non steroidei (ad esempio indometacina, acido acetilsalicilico) possono inibire l'azione diuretica e antipertensiva della torasemide. Nel trattamento con salicilati in dosi elevate, la torasemide può aumentare la loro tossicità sul sistema nervoso centrale. La torasemide può potenziare l'effetto della teofillina e l'effetto dei farmaci curarizzanti sul rilassamento muscolare. I lassativi, nonché i mineralocorticoidi e i glucocorticoidi, possono accentuare la perdita di potassio indotta dalla torasemide. La torasemide può ridurre l'effetto vasocostrittore delle catecolamine, come ad esempio epinefrina e norepinefrina. L'uso concomitante con colestiramina può ridurre l'assorbimento della torasemide e, di conseguenza, ridurre l'efficacia attesa.

Caratteristiche d'uso.

Non somministrare torasemide nei seguenti casi:

• gotta;
• aritmie cardiache, ad esempio blocco seno-atriale, blocco atrioventricolare di II e III grado;
• alterazioni patologiche del metabolismo acido-base;
• terapia concomitante con farmaci a base di litio, aminoglicosidi o cefalosporine;
• alterazioni patologiche dell’emogramma, ad esempio trombocitopenia o anemia in pazienti senza insufficienza renale;
• disfunzione renale indotta da sostanze nefrotossiche;
• bambini e adolescenti di età inferiore ai 18 anni.

Poiché durante il trattamento con torasemide può verificarsi un aumento della concentrazione di glucosio nel sangue, nei pazienti con diabete mellito latente o manifesto è necessario effettuare un controllo regolare del metabolismo dei carboidrati. In particolare all'inizio della terapia e nei pazienti anziani è necessario prestare particolare attenzione all'insorgenza di sintomi di emocoagulazione e di perdita di elettroliti. Durante un trattamento prolungato con torasemide è necessario effettuare un controllo regolare dell'equilibrio elettrolitico, in particolare del potassio nel siero. Inoltre, è opportuno controllare regolarmente i livelli di glucosio, acido urico, creatinina e lipidi nel sangue. È inoltre consigliabile effettuare controlli periodici dell’emogramma completo (eritrociti, leucociti, piastrine).

Conseguenze dell'uso improprio come doping

L'uso del medicinale Diutor® può causare un risultato positivo nei test antidoping. Non è possibile prevedere l'impatto sulla salute se il medicinale Diutor® viene utilizzato in modo improprio, ossia a scopo di doping; in tal caso non si può escludere un danno alla salute.

Sostanze ausiliarie

Diutor® contiene lattosio; pertanto, i pazienti con rare patologie ereditarie come intolleranza al galattosio, deficit di lattasi o malassorbimento da glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza

Non sono disponibili dati certi sull'effetto della torasemide in donne in gravidanza. Sono disponibili informazioni sulla tossicità riproduttiva della torasemide. La torasemide attraversa la barriera placentare. L'uso di Diutor® non è raccomandato durante la gravidanza né in donne in età fertile che non utilizzano metodi contraccettivi. Per questi motivi, la torasemide deve essere utilizzata durante la gravidanza solo in caso di assoluta necessità e alla dose minima efficace. I diuretici non sono adatti per il trattamento standard dell'ipertensione arteriosa o delle edemi in gravidanza, poiché possono ridurre la perfusione della barriera placentaria e causare effetti tossici sullo sviluppo fetale. Se la torasemide viene utilizzata per trattare pazienti in gravidanza con insufficienza cardiaca o renale, è necessario effettuare un monitoraggio accurato dei livelli di elettroliti e dell'emocrito, nonché un attento controllo dello sviluppo fetale.

Allattamento

Attualmente non è noto se la torasemide o i suoi metaboliti passino nel latte materno di animali o esseri umani. Non si può escludere il rischio per neonati/lattanti. Pertanto, l'uso della torasemide durante l’allattamento è controindicato (vedi sezione «Controindicazioni»). La decisione di interrompere l’allattamento o di sospendere/interrompere il trattamento con Diutor® deve essere presa valutando i benefici dell’allattamento al seno per il bambino e i benefici della terapia per la madre.

Fertilità

Non sono stati condotti studi sull'effetto della torasemide sulla fertilità umana. Negli studi sperimentali sugli animali non è stato osservato alcun effetto sulla fertilità.

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di veicoli o nell'uso di macchinari.

Anche con un uso corretto, la torasemide può influire negativamente sulla rapidità di reazione nella guida di veicoli o nell'uso di macchinari. Ciò vale soprattutto all'inizio del trattamento, durante l’aumento della dose, nel passaggio a un altro medicinale, durante terapie concomitanti e in caso di assunzione di alcol. Pertanto, durante l’uso di torasemide si deve prestare particolare cautela nella guida di veicoli o nell’uso di macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione.

Ipertensione essenziale

Iniziare il trattamento con una dose giornaliera di 2,5 mg di torasemide (utilizzare un altro medicinale contenente torasemide nella dose corrispondente). La riduzione della pressione arteriosa avviene gradualmente già durante la prima settimana di trattamento e raggiunge il valore massimo entro e non oltre le 12 settimane. Se non si ottiene la normalizzazione della pressione arteriosa entro 12 settimane con una dose giornaliera di 2,5 mg, la dose giornaliera può essere aumentata a 5 mg. Per il trattamento dell’ipertensione arteriosa non si deve superare la dose giornaliera di 5 mg del medicinale Diutor®, poiché non ci si aspetta un’ulteriore riduzione della pressione arteriosa.

Edemi ed effusioni

Iniziare il trattamento con una dose giornaliera di 5 mg di torasemide. Generalmente questa dose è considerata di mantenimento. Se la dose giornaliera di 5 mg non risulta sufficiente, si deve somministrare una dose giornaliera di 10 mg di torasemide, da assumere quotidianamente. In base alla gravità della condizione del paziente, la dose giornaliera può essere aumentata fino a 20 mg di torasemide. Le compresse devono essere assunte a digiuno, senza masticarle e con una piccola quantità di liquido. La biodisponibilità della torasemide non dipende dall’assunzione di cibo. Il medicinale Diutor® viene generalmente somministrato per un periodo prolungato o fino alla riduzione dell’intensità degli edemi.

Gruppi di pazienti particolari

Pazienti con insufficienza epatica

La torasemide è controindicata nei pazienti con coma epatico o precoma (vedi sezione «Controindicazioni»). Il trattamento di questa categoria di pazienti deve essere effettuato con cautela, poiché è possibile un aumento della concentrazione plasmatica di torasemide (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Non è richiesto un aggiustamento specifico della dose. Tuttavia, non sono stati condotti studi comparativi sull’efficacia del medicinale nei pazienti giovani e in quelli anziani.

Pediatria

La sicurezza e l’efficacia del medicinale Diutor® nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Per questo motivo, la torasemide non deve essere utilizzata in questa fascia di età (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego»).

Sovradosaggio.

Sintomi

La sintomatologia tipica non è nota. Il sovradosaggio può causare un forte effetto diuretico, compreso il rischio di perdita eccessiva di acqua ed elettroliti, sonnolenza, sindrome di confusione mentale, ipotensione arteriosa sintomatica, collasso circolatorio e disturbi gastrointestinali.

Trattamento

Non esiste un antidoto specifico. I sintomi da intossicazione di solito regrediscono riducendo la dose o interrompendo il trattamento e con un’appropriata sostituzione di liquidi ed elettroliti (è necessario monitorare i livelli ematici degli elettroliti). La torasemide non viene eliminata dal sangue mediante emodialisi.

Trattamento in caso di ipovolemia: sostituzione del volume di liquidi.

Trattamento in caso di ipokaliemia: somministrazione di preparati a base di potassio.

Trattamento in caso di insufficienza cardiovascolare: il paziente deve essere mantenuto in posizione supina; se necessario, deve essere avviata una terapia sintomatica.

Shock anafilattico (misure di emergenza): alla prima comparsa di reazioni cutanee (ad esempio orticaria o arrossamento della pelle), stato di agitazione del paziente, cefalea, sudorazione eccessiva, nausea, cianosi, si deve procedere alla cateterizzazione venosa; il paziente deve essere posto in posizione orizzontale con le gambe sollevate, garantire un’adeguata ventilazione e somministrare ossigeno. Se necessario, devono essere applicate ulteriori misure di terapia intensiva (inclusa la somministrazione di epinefrina, glucocorticoidi e la sostituzione del volume ematico circolante).

Effetti indesiderati.

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati che possono verificarsi durante il trattamento con torasemide.

Per la valutazione degli effetti indesiderati è stata utilizzata la seguente frequenza di comparsa: molto frequente (≥ 1/10); frequente (da ≥ 1/100 a < 1/10); non frequente (da ≥ 1/1000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000); molto raro (< 1/10000); frequenza non nota (non può essere valutata sulla base dei dati disponibili).

Sistema emolinfopoietico: molto raro – emocoagulazione, trombocitopenia, eritropenia e/o leucopenia (vedi sezione «Avvertenze speciali»).

Sistema immunitario: molto raro – reazioni allergiche. Dopo somministrazione endovenosa possono verificarsi reazioni acute di ipersensibilità potenzialmente letali (shock anafilattico), che richiedono un immediato intervento medico.

Metabolismo e alterazioni nutrizionali: frequente – peggioramento dell'alkalosi metabolica, ipercaliemia, ipokaliemia in caso di dieta povera di potassio, vomito, diarrea, uso eccessivo di lassativi, nonché nei pazienti con disfunzione epatica cronica. A seconda del dosaggio e della durata del trattamento, possono verificarsi alterazioni dell'equilibrio idroelettrolitico, ad esempio ipovolemia, ipokaliemia e/o iponatriemia (vedi sezione «Avvertenze speciali»).

Sistema nervoso: frequente – cefalea, vertigini (soprattutto all'inizio del trattamento); non frequente – parestesia; molto raro – sincope, ischemia cerebrale, confusione mentale.

Organi della vista: molto raro – disturbi della vista.

Organi dell'udito e labirinto: molto raro – tinnito, perdita dell'udito.

Sistema cardiaco: molto raro – ischemia miocardica, aritmia, angina pectoris, infarto miocardico acuto.

Sistema vascolare: molto raro – complicanze tromboemboliche, ipotensione arteriosa, nonché disturbi della circolazione cardiaca e alterazioni della circolazione centrale.

Apparato gastrointestinale: frequente – disturbi gastrointestinali (ad esempio, perdita di appetito, dolore addominale, nausea, vomito, diarrea, stitichezza persistente), soprattutto all'inizio del trattamento; non frequente – xerostomia; molto raro – pancreatite.

Sistema epatobiliare: frequente – aumento della concentrazione di alcuni enzimi epatici (gamma-glutamiltransferasi) nel sangue.

Pelle e tessuto sottocutaneo: molto raro – reazioni allergiche (ad esempio, prurito, eruzioni cutanee, fotosensibilizzazione), gravi reazioni cutanee.

Sistema muscoloscheletrico e tessuto connettivo: frequente – crampi muscolari (soprattutto all'inizio del trattamento).

Renali e apparato urinario: non frequente – in caso di alterazioni della minzione (ad esempio, in presenza di ipertrofia della prostata), l'aumentata produzione di urina può essere accompagnata da ritenzione urinaria e distensione della vescica.

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione: frequente – affaticamento, debolezza generale (soprattutto all'inizio del trattamento).

Dati degli esami di laboratorio: frequente – aumento della concentrazione di acido urico e lipidi (trigliceridi, colesterolo) nel sangue (vedi sezione «Avvertenze speciali»); non frequente – aumento della concentrazione di urea e creatinina nel sangue (vedi sezione «Avvertenze speciali»).

Periodo di validità.

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a temperatura non superiore a 25 °C nella confezione originale.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

10 compresse in blister, 3 blister insieme al foglietto illustrativo in una confezione di cartone oppure 9 blister insieme al foglietto illustrativo in una confezione di cartone.

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Società NVF «MIKROKHIM».

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Ucraina, 01013, Kiev, via Budindustrii, 5.

Richiedente.

Società NVF «MIKROKHIM».

Indirizzo del richiedente.

Ucraina, 01013, Kiev, via Budindustrii, 5.

È possibile segnalare un evento avverso riscontrato durante l'uso del medicinale al numero +38 (050) 309-83-54 (disponibile 24 ore su 24).