ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE DIOVAN® (DIOVAN®)

Composizione:

Principio attivo: valsartan;

Ogni compressa contiene 80 mg o 160 mg di valsartan;

Eccipienti: cellulosa microcristallina, crospovidone, biossido di silicio colloidale anidro, stearato di magnesio, ipromellosa, biossido di titanio (E 171), macrogol 8000, ossido di ferro rosso (E 172), ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro nero (E 172) solo per le compresse da 160 mg.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

Diovan® 80 mg: compresse rotonde, rivestite con film, di colore rosato chiaro, con i bordi smussati, con una linea di divisione su un lato e con l'incisione (stampa) «D» su un lato della linea e «V» sull'altro, nonché con l'incisione (stampa) «NVR» sul retro della compressa.

Diovan® 160 mg: compresse ovali, rivestite con film, di colore grigio-arancione, leggermente bombate, con una linea di divisione su un lato, con l'incisione (stampa) «DX» su un lato della linea e «DX» sull'altro, nonché con l'incisione (stampa) «NVR» sul retro della compressa.

Gruppo farmacoterapeutico. Preparati semplici di antagonisti dell'angiotensina II.

Codice ATC C09CA03.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

Il valsartan è un antagonista specifico e selettivo dei recettori dell'angiotensina II, destinato all'uso per via orale. Agisce in modo selettivo sui recettori del sottotipo AT1, responsabili degli effetti noti dell'angiotensina II. L'aumento dei livelli plasmatici di angiotensina II dopo il blocco dei recettori AT1 da parte del valsartan può stimolare i recettori AT2 non bloccati, che bilanciano l'effetto dei recettori AT1. Il valsartan non mostra alcuna attività agonista parziale sui recettori AT1, ma presenta un'affinità molto maggiore (circa 20.000 volte) per i recettori AT1 rispetto ai recettori AT2.

Il valsartan non inibisce l'enzima convertitore dell'angiotensina (ECA), noto anche come cininasi II, che trasforma l'angiotensina I in angiotensina II e degrada la bradichinina. L'uso del medicinale in pazienti con ipertensione arteriosa determina una riduzione della pressione arteriosa senza influire sulla frequenza cardiaca.

L'inizio dell'effetto ipotensivo si osserva entro 2 ore, con un picco entro 4-6 ore dall'assunzione orale; la durata dell'effetto è superiore a 24 ore. L'effetto terapeutico massimo si sviluppa dopo 4 settimane dall'inizio del trattamento e si mantiene durante una terapia prolungata. L'associazione con idroclorotiazide determina una riduzione addizionale significativa della pressione arteriosa.

L'interruzione improvvisa del trattamento non è associata allo sviluppo di una sindrome da sospensione.

Con l'uso prolungato del medicinale in pazienti con ipertensione arteriosa, non è stato osservato alcun effetto significativo sui livelli di colesterolo totale, acido urico e, nei test a digiuno, sulla concentrazione di trigliceridi e glucosio nel siero.

L'uso del medicinale determina una riduzione degli episodi di ospedalizzazione per scompenso cardiaco, un rallentamento della progressione dello scompenso cardiaco, un miglioramento della classe funzionale secondo la classificazione NYHA, un aumento della frazione di eiezione, nonché una riduzione dei sintomi dello scompenso cardiaco e un miglioramento della qualità della vita rispetto al placebo.

Lo studio VALIANT ha dimostrato che il valsartan, come il captopril, è efficace nel ridurre la mortalità totale dopo infarto miocardico. Il valsartan si è dimostrato efficace anche nel ridurre la mortalità per patologie cardiovascolari, gli episodi di ospedalizzazione per scompenso cardiaco e gli infarti miocardici ricorrenti. Il valsartan ha avuto un effetto positivo anche sul tempo trascorso dopo un infarto miocardico acuto fino alla comparsa dei primi segni di patologia cardiovascolare che portano a esiti fatali.

Pediatria

L'effetto antipertensivo del valsartan è stato valutato in 4 studi clinici randomizzati in doppio cieco su 561 bambini di età compresa tra 6 e 18 anni e su 165 bambini di età compresa tra 1 e 6 anni. Le patologie renali e delle vie urinarie e l'obesità sono state le condizioni mediche più comuni alla base dell'ipertensione arteriosa nei bambini inclusi in questi studi.

Esperienza clinica nell'uso in bambini di età pari o superiore a 6 anni

In uno studio clinico su 261 bambini con ipertensione arteriosa di età compresa tra 6 e 16 anni, i pazienti con peso corporeo < 35 kg hanno ricevuto 10, 40 o 80 mg di valsartan al giorno (dosi basse, medie e alte), mentre i pazienti con peso corporeo ≥ 35 kg hanno ricevuto 20, 80 e 160 mg di valsartan al giorno (dosi basse, medie e alte). Alla fine delle 2 settimane, il valsartan ha ridotto la pressione arteriosa sistolica e diastolica in modo dose-dipendente. Nel complesso, i tre livelli di dose di valsartan (basso, medio e alto) hanno ridotto in modo statisticamente significativo la pressione arteriosa sistolica rispettivamente di 8, 10 e 12 mm Hg rispetto ai valori basali.

Esperienza clinica nell'uso in bambini di età inferiore a 6 anni

Il valsartan non è raccomandato per questa fascia d'età.

Farmacocinetica.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale di valsartan, le concentrazioni massime nel plasma (Cmax) si raggiungono entro 2-4 ore, mentre in forma di soluzione si raggiungono entro 1-2 ore. La biodisponibilità assoluta media delle compresse e della soluzione del medicinale è rispettivamente del 23% e del 39%.
L'assunzione di cibo riduce l'esposizione (definita come AUC) al valsartan di circa il 40% e la concentrazione massima nel plasma (Cmax) di circa il 50%, anche se le concentrazioni di valsartan nel plasma, a partire da circa 8 ore dopo l'assunzione del medicinale, sono simili nei gruppi che assumono il medicinale a digiuno o dopo i pasti. Tuttavia, la riduzione dell'AUC non è associata a una riduzione clinicamente significativa dell'effetto terapeutico; pertanto, il valsartan può essere assunto sia durante i pasti che a digiuno.

Distribuzione

Il volume di distribuzione del valsartan allo stato stazionario dopo somministrazione endovenosa è di circa 17 litri, indicando che il valsartan non si distribuisce in modo esteso nei tessuti. Il valsartan si lega in larga misura alle proteine plasmatiche (94-97%), principalmente all'albumina sierica.

Biococinazione

Il valsartan non subisce un metabolismo significativo, poiché solo circa il 20% della dose viene escreto sotto forma di metaboliti. Un metabolita idrossilato è stato identificato nel plasma a basse concentrazioni (inferiori al 10% dell'AUC del valsartan). Questo metabolita è farmacologicamente inattivo.

Eliminazione

La curva farmacocinetica del valsartan ha un andamento multiesponenziale (T½α < 1 ora e T½ß di circa 9 ore). Il valsartan viene eliminato principalmente attraverso la bile nelle feci (circa l'83% della dose) e attraverso i reni nell'urina (circa il 13% della dose), principalmente in forma invariata. Dopo somministrazione endovenosa, la clearance plasmatica del valsartan è di circa 2 l/ora e la clearance renale è di 0,62 l/ora (circa il 30% della clearance totale). L'emivita di eliminazione del valsartan è di 6 ore.

Pazienti con scompenso cardiaco (compresse 80 mg e 160 mg)

Il tempo medio per raggiungere la Cmax e l'emivita di eliminazione del valsartan nei pazienti con scompenso cardiaco sono simili a quelli nei volontari sani. I valori di AUC e Cmax del valsartan sono quasi proporzionali all'aumento della dose al di sopra del range clinico delle dosi (da 40 a 160 mg due volte al giorno). Il coefficiente medio di accumulo è di circa 1,7. La clearance prevista del valsartan dopo somministrazione orale è di circa 4,5 l/ora. L'età non influenza la clearance prevista nei pazienti con scompenso cardiaco.

Farmacocinetica in specifiche popolazioni di pazienti

Pazienti anziani. In alcuni pazienti anziani, l'esposizione sistemica al valsartan è risultata leggermente maggiore rispetto ai pazienti più giovani, ma non è stata dimostrata alcuna rilevanza clinica di questa differenza.

Pazienti con compromissione renale. Non è stata osservata alcuna correlazione tra funzionalità renale ed esposizione sistemica al valsartan. Pertanto, nei pazienti con compromissione renale (clearance della creatinina > 10 ml/min) non è necessaria alcuna correzione della dose. Attualmente non sono disponibili dati sulla sicurezza nell'uso in pazienti con clearance della creatinina < 10 ml/min e in pazienti sottoposti a dialisi; pertanto, il valsartan deve essere usato con cautela in questi pazienti. Il valsartan presenta un elevato grado di legame alle proteine plasmatiche e la sua eliminazione mediante emodialisi è improbabile.

Pazienti con compromissione epatica. Circa il 70% della dose assorbita viene escreta con la bile, principalmente in forma invariata. Il valsartan non subisce una biotrasformazione significativa e, come previsto, l'esposizione sistemica al valsartan non è correlata al grado di compromissione epatica. Pertanto, nei pazienti con insufficienza epatica di origine non biliare e in assenza di colestasi, non è necessaria alcuna correzione della dose di valsartan. È stato dimostrato che nei pazienti con cirrosi biliare o ostruzione delle vie biliari, l'AUC del valsartan aumenta di circa due volte.

Pediatria

Durante uno studio su 26 bambini con ipertensione arteriosa (di età compresa tra 1 e 16 anni) che hanno ricevuto una dose singola di sospensione di valsartan (dose media 0,9-2 mg/kg, dose massima 80 mg), la clearance (l/ora/kg) del valsartan è risultata comparabile nell'intera fascia d'età da 1 a 16 anni rispetto alla clearance osservata negli adulti che assumevano lo stesso medicinale.

Pazienti con compromissione renale

L'uso del medicinale in bambini con clearance della creatinina < 30 ml/min e in bambini sottoposti a dialisi non è stato studiato; pertanto, il valsartan non è raccomandato per questi pazienti. Nei bambini con clearance della creatinina > 30 ml/min non è necessaria alcuna correzione della dose. È necessario monitorare attentamente la funzionalità renale e il livello di potassio nel siero.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni

Ipertensione arteriosa

Trattamento dell'ipertensione arteriosa negli adulti e nei bambini di età compresa tra i 6 e i 18 anni.

Stato post-infarto

Trattamento di pazienti adulti clinicamente stabili con insufficienza cardiaca sintomatica o disfunzione sistolica asintomatica del ventricolo sinistro dopo un recente infarto miocardico (da 12 ore a 10 giorni).

Insufficienza cardiaca

Trattamento dell'insufficienza cardiaca sintomatica negli adulti quando non è possibile utilizzare inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), oppure come terapia aggiuntiva agli inibitori dell'ACE quando non è possibile utilizzare beta-bloccanti.

Controindicazioni

• Ipersensibilità al valsartan o a qualsiasi eccipiente.
• Gravidanza o progetto di gravidanza (vedere "Uso in gravidanza o durante l'allattamento").
• Angioedema ereditario o indotto da precedente trattamento con inibitori dell'ACE o antagonisti del recettore dell'angiotensina II.
• Associazione contemporanea di antagonisti del recettore dell'angiotensina, inclusi Diovan®, o inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina con aliskiren in pazienti con diabete (tipo 1 o tipo 2) o compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare (VFG) < 60 ml/min).
• Non sono disponibili dati per pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 10 ml/min).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA) con farmaci delle classi BRA, inibitori ACE o aliskiren

L'uso concomitante di farmaci della classe BRA, incluso Diovan®, con altri farmaci che agiscono sul SRAA è associato a un aumento dell'incidenza di ipotensione arteriosa, sincope, iperkaliemia e alterazioni della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto alla monoterapia. Pertanto, il blocco doppio del SRAA mediante associazione di inibitori ACE, BRA o aliskiren non è raccomandato. Se la terapia con doppio blocco del SRAA è considerata assolutamente necessaria, deve essere effettuata esclusivamente sotto supervisione specialistica e con rigoroso monitoraggio della funzionalità renale, dei livelli elettrolitici e della pressione arteriosa.

L'associazione contemporanea di antagonisti del recettore dell'angiotensina, inclusi Diovan®, o inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina con aliskiren in pazienti con diabete o compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare (VFG) < 60 ml/min) è controindicata.

L'associazione contemporanea di BRA, inclusi Diovan®, o inibitori ACE con aliskiren è controindicata nei pazienti con diabete di tipo 1 o di tipo 2.

Gli inibitori ACE, inclusi Diovan®, e i BRA non devono essere utilizzati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

Associazione non raccomandata

Litio

Durante l'uso concomitante di inibitori ACE è stato riportato un aumento reversibile della concentrazione plasmatica del litio e tossicità. A causa della mancanza di esperienza con l'associazione di valsartan e litio, tale combinazione non è raccomandata. Se la combinazione è considerata necessaria, si raccomanda un rigoroso monitoraggio dei livelli plasmatici di litio.

Potassio

Diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone, triamterene, amiloride), integratori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio e altri medicinali che possono aumentare i livelli di potassio (eparina, ecc.) possono determinare un aumento dei livelli di potassio nel siero; nei pazienti con insufficienza cardiaca, possono anche aumentare i livelli di creatinina.

Se l'uso concomitante di un medicinale che influenza i livelli di potassio è considerato necessario in associazione con valsartan, si raccomanda il controllo dei livelli plasmatici di potassio.

Precauzioni nell'uso concomitante

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), inclusi inibitori selettivi della COX-2, acido acetilsalicilico > 3 g/giorno e FANS non selettivi

L'associazione di antagonisti dell'angiotensina II con FANS può determinare un'attenuazione dell'effetto antipertensivo. Inoltre, l'uso concomitante di antagonisti dell'angiotensina II e FANS può aumentare il rischio di peggioramento della funzionalità renale e di iperkaliemia. Pertanto, all'inizio del trattamento si raccomanda un controllo della funzionalità renale e un'adeguata idratazione del paziente.

Trasportatori

Studi in vitro hanno dimostrato che il valsartan è substrato del trasportatore epatico di captazione OATP1B1/OATP1B3 e del trasportatore epatico di efflusso MRP2. L'importanza clinica di questi dati non è nota. L'uso concomitante di inibitori del trasportatore OATP1B1 (ad esempio rifampicina, ciclosporina) o MRP2 (ad esempio ritonavir) può aumentare l'esposizione sistemica al valsartan. Si raccomanda di adottare le opportune precauzioni all'inizio e alla fine dell'associazione con questi medicinali.

Altri

Negli studi di interazione farmacologica non sono state osservate interazioni clinicamente significative tra valsartan e nessuna delle seguenti sostanze: cimetidina, warfarin, furosemide, digossina, atenololo, indometacina, idroclorotiazide, amlodipina, glibenclamide.

Bambini

Si raccomanda cautela nell'uso concomitante di valsartan e altri farmaci che inibiscono il sistema renina-angiotensina-aldosterone in bambini e adolescenti con ipertensione arteriosa, poiché ciò può aumentare i livelli di potassio nel siero. È necessario monitorare attentamente la funzionalità renale e i livelli di potassio nel siero.

Caratteristiche d'uso.

Ipokaliemia

L'uso concomitante di integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio o di altri agenti che possono aumentare i livelli di potassio (eparina, ecc.) non è raccomandato. Se necessario, i livelli di potassio devono essere monitorati.

Disfunzione renale. Attualmente non ci sono dati sulla sicurezza dell'uso del medicinale in pazienti con clearance della creatinina < 10 ml/min e in pazienti sottoposti a dialisi; pertanto, il valsartan deve essere usato con cautela in questi pazienti. Negli adulti con clearance della creatinina > 10 ml/min non è necessaria alcuna correzione della dose.

L'uso concomitante di antagonisti del recettore dell'angiotensina, incluso Diovan®, o inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE) con aliskiren in pazienti con compromissione della funzionalità renale (velocità di filtrazione glomerulare (VFG) < 60 ml/min/1,73 m²) è controindicato.

Disfunzione epatica. In pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata senza colestasi, Diovan® deve essere usato con cautela.

Pazienti con deficit di sodio e/o volume plasmatico circolante (VPC). In pazienti con grave deficit di sodio e/o volume plasmatico circolante, ad esempio in quelli che assumono alte dosi di diuretici, in singoli casi può verificarsi ipotensione arteriosa sintomatica dopo l'inizio della terapia con Diovan®. Prima di iniziare la terapia con Diovan®, si raccomanda di correggere il contenuto di sodio e/o il volume plasmatico circolante, ad esempio riducendo la dose del diuretico.

Stenosi dell'arteria renale. La sicurezza dell'uso di Diovan® non è stata stabilita in pazienti con stenosi bilaterale dell'arteria renale o con stenosi dell'arteria di un rene unico. L'uso a breve termine di Diovan® in 12 pazienti con ipertensione vasorenale secondaria a stenosi unilaterale dell'arteria renale non ha causato alterazioni significative dei parametri emodinamici renali, della creatinina sierica o dell'azotemia. Poiché altri farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) possono aumentare i livelli ematici di urea e la creatinina sierica in pazienti con stenosi unilaterale dell'arteria renale, come misura precauzionale si raccomanda il monitoraggio della funzionalità renale durante il trattamento con valsartan.

Trapianto renale

Attualmente non ci sono dati sulla sicurezza dell'uso di Diovan® in pazienti sottoposti recentemente a trapianto renale.

Iperaldosteronismo primario

Ai pazienti con iperaldosteronismo primario non deve essere somministrato Diovan®, poiché in questi pazienti il sistema renina-angiotensina non è attivato.

Stenosi della valvola aortica e mitralica, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva

Come per altri vasodilatatori, il medicinale deve essere somministrato con particolare cautela in pazienti con stenosi della valvola aortica o mitralica o con cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva.

Gravidanza

Gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II sono controindicati durante la gravidanza. Se il proseguimento del trattamento con il medicinale è considerato necessario, alle pazienti che pianificano una gravidanza deve essere prescritto un farmaco alternativo con un profilo di sicurezza noto durante la gravidanza. Se la gravidanza viene confermata, il trattamento deve essere interrotto immediatamente e, se necessario, deve essere iniziata una terapia alternativa.

Infarto miocardico recente

La combinazione di captopril e valsartan non ha mostrato un effetto clinico aggiuntivo, mentre il rischio di reazioni avverse è aumentato rispetto alla monoterapia con i singoli farmaci. Pertanto, la combinazione di valsartan con un inibitore dell'ACE non è raccomandata.

Si deve procedere con cautela nei pazienti dopo infarto miocardico. La valutazione dei pazienti dopo infarto miocardico deve sempre includere una valutazione della funzionalità renale.

L'uso di Diovan® nei pazienti dopo infarto miocardico spesso determina una certa riduzione della pressione arteriosa, che di solito porta alla necessità di interrompere il trattamento a causa di ipotensione arteriosa sintomatica persistente, anche quando si seguono le istruzioni per il dosaggio.

Scompenso cardiaco

In pazienti con scompenso cardiaco, la combinazione tripla di un inibitore dell'ACE, un beta-bloccante e Diovan® non ha mostrato alcun effetto clinico. Questa combinazione probabilmente aumenta il rischio di effetti indesiderati e pertanto non è raccomandata. Anche la combinazione tripla di inibitori dell'ACE, antagonisti dei recettori dei mineralcorticoidi e valsartan non è raccomandata.

Tali combinazioni possono essere utilizzate solo sotto supervisione specialistica e con rigoroso monitoraggio della funzionalità renale, dei livelli di elettroliti e della pressione arteriosa.

Non sono stati condotti studi sulla sicurezza ed efficacia di Diovan® in bambini.

Angioedema anamnestico

Durante l'uso di valsartan sono stati segnalati casi di angioedema, compresi edema della laringe e della fessura glottidea che possono causare ostruzione delle vie aeree e/o edema di viso, labbra, faringe e/o lingua; in alcuni di questi pazienti, l'angioedema si era già verificato in precedenza con l'uso di altri farmaci, inclusi gli inibitori dell'ACE. In caso di sviluppo di angioedema, l'uso di Diovan® deve essere immediatamente interrotto e il farmaco non deve essere riassunto in questi pazienti.

Altre condizioni con stimolazione del sistema renina-angiotensina

In pazienti in cui la funzionalità renale può dipendere dall'attività del sistema renina-angiotensina (ad esempio pazienti con scompenso cardiaco congestizio grave), il trattamento con inibitori dell'ACE è stato associato a oliguria e/o azotemia progressiva e, in singoli casi, a insufficienza renale acuta e/o esito fatale. Poiché il valsartan è un antagonista dell'angiotensina II, non si può escludere che l'uso di Diovan® possa essere associato a alterazioni della funzionalità renale.

Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

L'uso concomitante di farmaci della classe degli ARB, incluso Diovan®, con altri farmaci che agiscono sul RAAS è associato a un aumento dell'incidenza di ipotensione arteriosa, iperkaliemia e alterazioni della funzionalità renale rispetto alla monoterapia. Si raccomanda il monitoraggio della pressione arteriosa, della funzionalità renale e dei livelli di elettroliti nei pazienti che assumono Diovan® e altri farmaci che agiscono sul RAAS.

Bambini

Disfunzione renale

L'uso in bambini con clearance della creatinina < 30 ml/min e in bambini sottoposti a dialisi non è stato studiato; pertanto, il valsartan non è raccomandato in questi pazienti. In bambini con clearance della creatinina > 30 ml/min non è necessaria alcuna correzione della dose. Durante il trattamento con valsartan, la funzionalità renale e il livello di potassio nel siero devono essere attentamente monitorati, in particolare in presenza di altre condizioni (alta temperatura, disidratazione) che potrebbero compromettere la funzionalità renale.

L'uso concomitante di antagonisti del recettore dell'angiotensina, incluso Diovan®, o inibitori dell'ACE con aliskiren in pazienti con compromissione della funzionalità renale (velocità di filtrazione glomerulare (VFG) < 60 ml/min/1,73 m²) è controindicato.

Disfunzione epatica

Come negli adulti, Diovan® è controindicato nei bambini con grave insufficienza epatica, cirrosi biliare e in pazienti con colestasi. L'esperienza clinica sull'uso di Diovan® in bambini con insufficienza epatica lieve o moderata è limitata. La dose di valsartan non deve superare gli 80 mg per questi pazienti.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

L'uso di antagonisti del recettore dell'angiotensina II (ARB) è controindicato in donne in gravidanza o che pianificano una gravidanza.

I dati epidemiologici sul rischio di effetti teratogeni dovuti all'uso di inibitori dell'ACE durante il I trimestre di gravidanza non sono convincenti, ma un lieve aumento del rischio non può essere escluso. Poiché non ci sono dati epidemiologici controllati sul rischio di uso di antagonisti del recettore dell'angiotensina II, un rischio teratogeno può esistere anche per questa classe di farmaci. A meno che il proseguimento della terapia non sia considerato necessario, alle pazienti che pianificano una gravidanza deve essere prescritta una terapia antipertensiva alternativa con un profilo di sicurezza noto durante la gravidanza. Se la gravidanza viene diagnosticata, il trattamento con antagonisti del recettore dell'angiotensina II deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, sostituito con un altro farmaco autorizzato per l'uso in gravidanza.

È noto che l'uso di antagonisti del recettore dell'angiotensina II durante il II e III trimestre di gravidanza induce tossicità fetale nell'uomo (compromissione della funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nella calcificazione delle ossa craniche) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione arteriosa, iperkaliemia).

Se un ARB è stato usato a partire dal II trimestre di gravidanza, si raccomanda un'ecografia per valutare la funzionalità renale e lo stato delle ossa craniche.

I neonati nati da madri trattate con ARB devono essere attentamente monitorati per la comparsa di ipotensione arteriosa.

A causa della mancanza di informazioni sull'uso di valsartan durante l'allattamento, Diovan® non è raccomandato per le donne che allattano al seno.

Fertilità

Valsartan, alle dosi fino a 200 mg/kg/die, non ha causato effetti indesiderati sulla funzione riproduttiva nei ratti. La dose di 200 mg/kg/die supera di 6 volte la dose massima raccomandata per l'uomo, calcolata in mg/m² (calcoli basati su una dose orale di 320 mg/die per pazienti con un peso corporeo di 60 kg).

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto del medicinale sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. Si deve considerare che durante il trattamento con il medicinale possono verificarsi capogiri o debolezza.

Modalità di somministrazione e dosaggio

Modalità di somministrazione

Diovan® può essere assunto indipendentemente dai pasti; le compresse devono essere assunte con acqua.

Dosaggio

Ipertensione arteriosa

La dose raccomandata iniziale di Diovan® è di 80 mg una volta al giorno. L'effetto antipertensivo si manifesta entro 2 settimane e l'effetto massimo entro 4 settimane. In alcuni pazienti con pressione arteriosa inadeguatamente controllata, la dose può essere aumentata fino a 160 mg e fino alla dose massima di 320 mg.

Diovan® può essere utilizzato anche in associazione con altri agenti antipertensivi. L'associazione con diuretici, come l'idroclorotiazide, determina un'ulteriore riduzione della pressione arteriosa in questi pazienti.

Infarto miocardico recentemente subito

La terapia può essere iniziata in pazienti clinicamente stabili già 12 ore dopo l'infarto miocardico. Dopo una dose iniziale di valsartan di 20 mg (le compresse non devono essere frazionate; è necessario assumere le forme farmaceutiche con dosaggio appropriato) due volte al giorno, la dose deve essere aumentata a 40 mg (le compresse non devono essere frazionate; è necessario assumere le forme farmaceutiche con dosaggio appropriato), 80 mg e 160 mg due volte al giorno nel corso delle settimane successive.

La dose obiettivo massima è di 160 mg due volte al giorno. In generale, si raccomanda di raggiungere la dose di 80 mg due volte al giorno entro 2 settimane dall'inizio del trattamento e la dose massima di 160 mg due volte al giorno entro 3 mesi, in base alla tollerabilità del paziente. In caso di ipotensione arteriosa sintomatica o disfunzione renale, si deve considerare la riduzione della dose.

Valsartan può essere somministrato a pazienti precedentemente trattati con altri farmaci dopo infarto miocardico, come trombolitici, acido acetilsalicilico, beta-bloccanti, statine e diuretici. L'associazione con inibitori dell'ACE non è raccomandata.

Nei pazienti dopo infarto miocardico è sempre necessario monitorare la funzionalità renale.

Insufficienza cardiaca

La dose iniziale raccomandata di valsartan è di 40 mg (le compresse non devono essere frazionate; è necessario assumere le forme farmaceutiche con dosaggio appropriato) due volte al giorno. L'aumento graduale della dose fino a 80 mg e 160 mg due volte al giorno deve essere effettuato con intervalli di almeno 2 settimane, fino alla dose più elevata tollerata dal paziente. Si deve considerare la riduzione della dose dei diuretici concomitanti. La dose massima giornaliera utilizzata negli studi clinici è stata di 320 mg, suddivisa in più somministrazioni.

Valsartan può essere utilizzato in associazione con altri farmaci per il trattamento dell'insufficienza cardiaca. Tuttavia, non è raccomandata la tripla associazione con inibitore dell'ACE, beta-bloccante e valsartan.

Nei pazienti con insufficienza cardiaca è necessario monitorare la funzionalità renale.

Uso in gruppi specifici di pazienti

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani non è necessaria alcuna correzione del dosaggio.

Insufficienza renale

Nei pazienti adulti con clearance della creatinina > 10 ml/min non è necessaria alcuna correzione del dosaggio. L'uso concomitante di Diovan® con aliskiren nei pazienti con compromissione della funzionalità renale (velocità di filtrazione glomerulare (VFG) < 60 ml/min/1,73 m²) è controindicato.

Diabete mellito

L'uso concomitante di Diovan® con aliskiren nei pazienti con diabete mellito è controindicato.

Insufficienza epatica

Diovan® è controindicato nei pazienti con grave insufficienza epatica, cirrosi biliare e in quelli con colestasi. Nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata senza colestasi, la dose di valsartan non deve superare gli 80 mg.

Bambini

Diovan® è indicato per il trattamento dell'ipertensione arteriosa in bambini di età compresa tra 6 e 18 anni. La sicurezza e l'efficacia di Diovan® nei bambini di età compresa tra 1 e 6 anni non sono state stabilite. Il farmaco non è raccomandato per il trattamento dell'insufficienza cardiaca o dello stato post-infartuale nei bambini, a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e sull'efficacia.

Ipertensione arteriosa nei bambini

Bambini e adolescenti di età compresa tra 6 e 18 anni

La dose iniziale è di 40 mg (le compresse non devono essere frazionate; è necessario assumere le forme farmaceutiche con dosaggio appropriato) una volta al giorno nei bambini con peso corporeo inferiore a 35 kg e di 80 mg una volta al giorno nei bambini con peso corporeo di 35 kg o superiore. La dose deve essere aggiustata in base alla risposta della pressione arteriosa. Le dosi massime studiate negli studi clinici sono riportate nella Tabella 1.

Dosi superiori a quelle indicate non sono state studiate e pertanto non sono raccomandate.

Tabella 1

Bambini di età inferiore a 6 anni

La sicurezza ed efficacia di Diovan® nei bambini di età compresa tra 1 e 6 anni non sono state stabilite.

Bambini di età compresa tra 6 e 18 anni con insufficienza renale

L’uso nei bambini con clearance della creatinina < 30 ml/min e nei bambini sottoposti a dialisi non è stato studiato; pertanto, il valsartan non è raccomandato per questi pazienti. Nei bambini con clearance della creatinina > 30 ml/min non è necessaria alcuna correzione della dose. È necessario monitorare attentamente la funzionalità renale e i livelli sierici di potassio.

Bambini di età compresa tra 6 e 18 anni con insufficienza epatica

Come negli adulti, Diovan® è controindicato nei bambini con grave insufficienza epatica, cirrosi biliare e nei pazienti con colestasi. L’esperienza clinica con l’uso di Diovan® nei bambini con insufficienza epatica da lieve a moderata è limitata. La dose di valsartan non deve superare gli 80 mg per questi pazienti.

Insufficienza cardiaca e recente infarto del miocardio nei bambini

Diovan® non è raccomandato per il trattamento dell’insufficienza cardiaca o del recente infarto del miocardio nei bambini, a causa della mancanza di dati sulla sicurezza ed efficacia.

Sovradosaggio

Un sovradosaggio di Diovan® può causare una marcata ipotensione arteriosa, che può portare a depressione del livello di coscienza, collasso circolatorio e/o shock. Le misure terapeutiche dipendono dal momento dell’assunzione, dal tipo e dalla gravità dei sintomi; la stabilizzazione della circolazione ematica è la priorità. In caso di ipotensione arteriosa, il paziente deve essere mantenuto in posizione supina e deve essere effettuata una correzione del volume ematico.

È improbabile che il valsartan possa essere eliminato dall’organismo mediante emodialisi.

Effetti indesiderati.

Ipertensione arteriosa/scompenso cardiaco/infarto del miocardio

Negli studi clinici controllati condotti su pazienti adulti con ipertensione arteriosa, la frequenza degli effetti indesiderati con vallosartan era simile a quella osservata con placebo. È stato riscontrato che la frequenza di insorgenza degli effetti indesiderati non era correlata alla dose o alla durata del trattamento, né dipendeva dal sesso, dall'età o dalla razza del paziente.

Gli effetti indesiderati osservati durante studi clinici, post-marketing e studi di laboratorio sono riportati di seguito per classi di sistemi e organi.

Per quanto riguarda gli effetti indesiderati delle categorie «molto raro», «raro» e «non comune» non rilevati negli studi clinici, è stata effettuata una ricerca cumulativa nel sistema di dati sulla sicurezza.

La frequenza di insorgenza degli effetti indesiderati è definita come segue: molto frequente (> 1/10),
frequente (> 1/100, < 1/10), non comune (> 1/1000, < 1/100), raro (> 1/10000, < 1/1000),
molto raro (< 1/100000), compresi i singoli casi riportati. All'interno di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Gli effetti indesiderati osservati negli studi post-marketing e di laboratorio, per i quali non è possibile stabilire la frequenza di insorgenza, sono riportati con frequenza «non nota».

Tabella 2

* segnalato dai pazienti nello stato post-infarto

segnalato dai pazienti con insufficienza cardiaca

** raramente segnalato dai pazienti nello stato post-infarto

segnalati più frequentemente in pazienti con insufficienza cardiaca (frequente: capogiri, alterazioni della funzione renale, ipotensione; non frequente: cefalea, nausea)

Risultati degli esami di laboratorio

In rari casi, il valsartan ha causato una riduzione del livello di emoglobina e del valore ematocrito. Negli studi clinici controllati, una riduzione significativa (> 20%) del valore ematocrito e del livello di emoglobina è stata osservata rispettivamente nell'0,8% e nel 0,4% dei pazienti trattati con Diovan®, rispetto allo 0,1% dei pazienti trattati con placebo, nei quali si è osservata una riduzione di entrambi i parametri (ematocrito ed emoglobina).

Negli studi clinici controllati, la neutropenia è stata osservata nell'1,9% dei pazienti trattati con valsartan, rispetto all'1,6% dei pazienti trattati con inibitore dell'ACE.

Negli studi clinici controllati su pazienti con ipertensione arteriosa, si è osservato un significativo aumento dei livelli sierici di creatinina, potassio e bilirubina totale rispettivamente nell'0,8%, nel 4,4% e nel 6% dei pazienti trattati con valsartan, rispetto al 1,6%, al 6,4% e al 12,9% dei pazienti trattati con inibitore dell'ACE.

Sono stati riportati singoli casi di aumento dei parametri di funzionalità epatica in pazienti trattati con valsartan.

I pazienti con ipertensione arteriosa in trattamento con valsartan non richiedono un particolare monitoraggio dei parametri di laboratorio.

In caso di insufficienza cardiaca, un aumento superiore al 50% del livello di creatinina sierica è stato osservato nel 3,9% dei pazienti trattati con valsartan, rispetto allo 0,9% dei pazienti trattati con placebo; un aumento superiore al 20% del livello di potassio sierico è stato osservato nel 10% dei pazienti trattati con valsartan, rispetto al 5,1% dei pazienti trattati con placebo.

Negli studi sull'insufficienza cardiaca, un aumento del livello di azotemia è stato osservato nel 16,6% dei pazienti trattati con valsartan, rispetto al 6,3% dei pazienti trattati con placebo.

Un aumento del livello di creatinina sierica pari al doppio è stato osservato nel 4,2% dei pazienti trattati con valsartan, nel 4,8% dei pazienti trattati con associazione di valsartan e captopril e nel 3,4% dei pazienti trattati con captopril, nel periodo post-infartuale.

Il numero di casi di interruzione del trattamento a causa di reazioni avverse è risultato inferiore nel gruppo trattato con valsartan rispetto al gruppo trattato con captopril (5,8% contro 7,7% rispettivamente).

Pediatria

Ipertensione arteriosa

L'effetto antipertensivo del valsartan è stato valutato in due studi clinici randomizzati in doppio cieco su 561 bambini di età compresa tra 6 e 18 anni. A parte singoli disturbi gastrointestinali (come dolore addominale, nausea, vomito) e capogiri, non sono state osservate differenze significative riguardo al tipo, alla frequenza e alla gravità delle reazioni avverse tra il profilo di sicurezza nei bambini di età compresa tra 6 e 18 anni e il profilo di sicurezza precedentemente registrato nei pazienti adulti.

Valutazioni neurocognitive e dello sviluppo nei bambini di età compresa tra 6 e 16 anni non hanno evidenziato conseguenze negative clinicamente rilevanti dopo un trattamento con Diovan® della durata fino a un anno.

In uno studio randomizzato in doppio cieco su 90 bambini di età compresa tra 1 e 6 anni, proseguito come studio aperto della durata di un anno, sono stati registrati due casi di decesso e singoli casi di marcato aumento delle transaminasi epatiche. Tali casi si sono verificati in una popolazione con comorbilità significative. Non è stato stabilito un rapporto di causalità con Diovan®. In un secondo studio, in cui sono stati randomizzati 75 bambini di età compresa tra 1 e 6 anni, non sono stati osservati aumenti significativi delle transaminasi epatiche né casi di decesso durante il trattamento con valsartan.

L'iperkaliemia si è verificata più frequentemente nei bambini di età compresa tra 6 e 18 anni con malattie renali croniche di base.

Il profilo di sicurezza osservato negli studi clinici controllati su pazienti adulti dopo infarto miocardico e/o con insufficienza cardiaca differisce dal profilo di sicurezza generale osservato nei pazienti con ipertensione arteriosa. Ciò può essere attribuibile alla malattia di base. Le reazioni avverse osservate nei pazienti adulti dopo infarto miocardico e/o con insufficienza cardiaca sono riportate nella Tabella 2.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini, a una temperatura non superiore a 30 °C. Evitare l'umidità.

Confezionamento. Compresse rivestite con film da 80 mg o da 160 mg, n. 14, 28.

14 compresse in un blister. 1 o 2 blister in una confezione di cartone.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Novartis Farma S.p.A.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Via Provinciale Scafa 131, 80058 Torre Annunziata (NA), Italia.