Diapormin®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO DIAPORMIN® (DIAFORMIN)

Composizione:

principio attivo: metformina cloridrato;

1 compressa rivestita con film da 1000 mg contiene 1000 mg di cloridrato di metformina;

eccipienti: sodio starch glicollato (tipo A), povidone (K-30), amido di mais, biossido di silicio colloidale anidro, magnesio stearato;

rivestimento filmogeno Opadry White 04 G58897: ipromellosa, talco, biossido di titanio (E 171), macrogol 6000, propilenglicole.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse di forma ovale con superficie biconvessa, rivestite con film, di colore bianco o quasi bianco, con una linea di incisione profonda su un lato e una linea sull'altro lato.

Gruppo farmacoterapeutico. Ipoglicemizzanti orali, esclusa l'insulina. Biguanidi. Codice ATC A10B A02.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

La metformina è una biguanide con effetto antiperglicemizzante. Riduce nel plasma sia il livello basale di glucosio sia il livello di glucosio dopo l’assunzione di cibo. Non stimola la secrezione di insulina e non provoca effetti ipoglicemici mediati da questo meccanismo.

La metformina agisce attraverso tre vie:

• riduce la produzione di glucosio nel fegato inibendo la gluconeogenesi e la glicogenolisi;
• migliora la sensibilità all’insulina nei muscoli, determinando un miglioramento nell’assunzione e nell’utilizzo periferico del glucosio;
• ritarda l’assorbimento del glucosio nell’intestino.

La metformina stimola la sintesi intracellulare del glicogeno agendo sulla glicogeno sintetasi. Aumenta la capacità di trasporto di tutti i tipi noti di trasportatori di glucosio sulla membrana (GLUT).

Indipendentemente dal suo effetto sulla glicemia, la metformina esercita un effetto positivo sul metabolismo lipidico: riduce i livelli di colesterolo totale, lipoproteine a bassa densità (LDL) e trigliceridi.

Durante il trattamento con metformina, il peso corporeo dei pazienti è rimasto stabile o si è ridotto moderatamente.

Farmacocinetica

Assorbimento. Dopo somministrazione orale di metformina, il tempo per raggiungere la concentrazione massima (Tmax) è di circa 2,5 ore. La biodisponibilità assoluta è di circa il 50–60%. Dopo somministrazione orale, la frazione non assorbita ed eliminata con le feci è del 20–30%.

Dopo somministrazione orale, l’assorbimento della metformina è saturabile e incompleto.

Si ritiene che la farmacocinetica dell’assorbimento della metformina sia non lineare. Con l’uso delle dosi raccomandate e degli schemi posologici, la concentrazione plasmatica stazionaria viene raggiunta entro 24–48 ore ed è inferiore a 1 µg/ml. Negli studi clinici controllati, i livelli massimi di metformina nel plasma (Cmax) non hanno superato i 5 µg/ml, neppure con le dosi massime.

L’assunzione contemporanea di cibo riduce e ritarda l’assorbimento della metformina.

Distribuzione. Il legame con le proteine plasmatiche è trascurabile. La metformina penetra nei globuli rossi. La concentrazione massima nel sangue è inferiore rispetto a quella nel plasma ed è raggiunta approssimativamente nello stesso momento. I globuli rossi rappresentano probabilmente una seconda camera di distribuzione. Il volume medio di distribuzione (Vd) varia tra 63 e 276 litri.

Metabolismo. La metformina viene escreta inalterata nelle urine. Non sono stati identificati metaboliti nell’uomo.

Eliminazione. Il clearance renale della metformina è > 400 ml/min, indicando che la metformina viene eliminata tramite filtrazione glomerulare e secrezione tubulare. Dopo somministrazione orale, il tempo di emieliminazione è di circa 6,5 ore. In caso di compromissione della funzionalità renale, il clearance renale diminuisce proporzionalmente al clearance della creatinina, pertanto il tempo di emieliminazione aumenta, determinando un incremento dei livelli plasmatici di metformina.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Diabete mellito di tipo 2 in caso di inefficacia della terapia dietetica e dell’esercizio fisico, specialmente nei pazienti con sovrappeso;

• come terapia monointensiva o terapia combinata insieme ad altri ipoglicemizzanti orali, oppure in associazione con insulina per il trattamento degli adulti;
• come terapia monointensiva o terapia combinata con insulina per il trattamento di bambini a partire dai 10 anni di età e adolescenti.

Per ridurre le complicanze del diabete in pazienti adulti con diabete mellito di tipo 2 e sovrappeso, come farmaco di prima linea dopo l’inefficacia della terapia dietetica.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al metformino o a qualsiasi altro componente del medicinale;
• chetoacidosi diabetica, precoma diabetico;
• insufficienza renale di grado moderato (stadio IIIb) o grave oppure alterazione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 45 ml/min o GFR < 45 ml/min/1,73 m²);
• stati acuti associati al rischio di alterazione della funzionalità renale, come: disidratazione, gravi malattie infettive, shock;
• malattie che possono causare ipossia tissutale (soprattutto malattie acute o riacutizzazione di patologie croniche): insufficienza cardiaca scompensata, insufficienza respiratoria, infarto miocardico recente, shock;
• insufficienza epatica, intossicazione acuta da alcol, alcolismo.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Combinazioni sconsigliate.

Intossicazione alcolica acuta è associata a un aumentato rischio di acidosi lattica, specialmente in caso di digiuno o dieta ipocalorica, nonché in presenza di insufficienza epatica. Durante il trattamento con Diapormin® è necessario evitare l’assunzione di alcol e di medicinali contenenti alcol.

Mezzi di contrasto radiologici contenenti iodio. L’applicazione endovenosa di mezzi di contrasto radiologici contenenti iodio può causare insufficienza renale e, di conseguenza, l’accumulo di metformino e un aumento del rischio di acidosi lattica.

Nei pazienti con GFR > 60 ml/min/1,73 m², il trattamento con metformino deve essere sospeso prima o durante l’esame e non deve essere ripreso prima di 48 ore dopo l’esame, e solo dopo una nuova valutazione della funzionalità renale e la conferma dell’assenza di ulteriore peggioramento della funzione renale (vedi sezione «Particolari avvertenze nell’uso»).

Nei pazienti con insufficienza renale moderata (GFR 45–60 ml/min/1,73 m²), il trattamento con metformino deve essere sospeso 48 ore prima dell’amministrazione di mezzi di contrasto contenenti iodio e non deve essere ripreso prima di 48 ore dopo l’esame, e solo dopo una nuova valutazione della funzionalità renale e la conferma dell’assenza di ulteriore peggioramento della funzione renale.

Combinazioni da utilizzare con cautela.

Farmaci con effetto iperglicemizzante (glucocorticosteroidi per uso sistemico e locale, simpaticomimetici). È necessario monitorare più frequentemente i livelli glicemici, specialmente all’inizio del trattamento. Durante e dopo l’interruzione di tale terapia concomitante, è necessario adeguare la dose di Diapormin® sotto controllo dei livelli glicemici.

Diuretici, specialmente diuretici dell’ansa, possono aumentare il rischio di acidosi lattica a causa del possibile peggioramento della funzionalità renale.

Caratteristiche d'uso.

Acidosi lattica è una complicanza metabolica rara ma grave (con elevata letalità in assenza di trattamento urgente), che può verificarsi a causa dell'accumulo di metformina. Sono stati riportati casi di acidosi lattica in pazienti con diabete mellito e insufficienza renale o marcato peggioramento della funzionalità renale. È necessario prestare cautela nei casi in cui la funzionalità renale possa essere compromessa, ad esempio in caso di disidratazione (grave diarrea o vomito) o all'inizio del trattamento con farmaci antipertensivi, diuretici o all'inizio della terapia con farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS). In caso di insorgenza di tali condizioni, è necessario interrompere temporaneamente l'assunzione di metformina.

Si devono considerare altri fattori di rischio per lo sviluppo di acidosi lattica: diabete mellito mal controllato, chetosi, digiuno prolungato, abuso di alcol, insufficienza epatica o qualsiasi condizione associata a ipossia (scompenso cardiaco decompensato, infarto miocardico acuto) (vedi sezione «Controindicazioni»).

L'acidosi lattica può manifestarsi con crampi muscolari, disturbi digestivi, dolore addominale e grave astenia. I pazienti devono informare immediatamente il medico in caso di comparsa di tali sintomi, specialmente se in precedenza hanno tollerato bene la metformina. In tali casi, è necessario interrompere temporaneamente l'assunzione di metformina fino a chiarimento della situazione. La terapia con metformina può essere ripresa solo dopo una valutazione individuale del rapporto rischio/beneficio e dopo aver verificato la funzionalità renale.

Diagnosi. L'acidosi lattica si caratterizza per dispnea acidosica, dolore addominale e ipotermia, con possibile successivo sviluppo di coma. Gli indicatori diagnostici sono: riduzione del pH ematico rilevata in laboratorio, aumento della concentrazione ematica di lattato superiore a 5 mmol/l, aumento del gap anionico e rapporto lattato/piruvato. In caso di sviluppo di acidosi lattica, è necessario ricoverare immediatamente il paziente (vedi sezione «Sovradosaggio»). Il medico deve informare i pazienti del rischio di sviluppare sintomi di acidosi lattica.

Pazienti con malattie mitocondriali confermate o sospette

Non è raccomandato l'uso di metformina in pazienti con malattie mitocondriali confermate, come encefalopatia mitocondriale con acidosi lattica ed episodi simili a ictus (sindrome MELAS) o diabete mitocondriale ereditario e sordità (MIDD), a causa del rischio di peggioramento dell'acidosi lattica e di complicanze neurologiche, che potrebbero aggravare l'andamento della malattia.

In caso di comparsa di segni e sintomi suggerenti la sindrome MELAS o MIDD dopo l'assunzione di metformina, il trattamento con metformina deve essere immediatamente interrotto e deve essere effettuata una rapida valutazione diagnostica.

Insufficienza renale. Poiché la metformina viene eliminata dai reni, prima dell'inizio e regolarmente durante il trattamento con Diapormin® è necessario controllare il livello di creatinina (valutabile tramite la formula di Cockcroft-Gault) o la velocità di filtrazione glomerulare (VFG):

• nei pazienti con normale funzionalità renale: almeno una volta all'anno;
• nei pazienti con clearance della creatinina al limite inferiore della norma e nei pazienti anziani: almeno 2-4 volte all'anno.

Se la clearance della creatinina è < 45 ml/min (VFG < 45 ml/min/1,73 m²), l'uso di metformina è controindicato (vedi sezione «Controindicazioni»).

Il deterioramento della funzionalità renale nei pazienti anziani è frequente e spesso asintomatico. È necessario prestare cautela nei casi in cui la funzionalità renale possa essere compromessa, ad esempio in caso di disidratazione o all'inizio del trattamento con farmaci antipertensivi, diuretici o FANS. In tali casi si raccomanda anche di verificare la funzionalità renale prima di iniziare il trattamento con metformina.

Funzionalità cardiaca. I pazienti con insufficienza cardiaca hanno un rischio maggiore di sviluppare ipossia e insufficienza renale. La metformina può essere utilizzata in pazienti con insufficienza cardiaca cronica stabile, purché venga effettuato un monitoraggio regolare della funzione cardiaca e renale. La metformina è controindicata nei pazienti con insufficienza cardiaca acuta o instabile (vedi sezione «Controindicazioni»).

Mezzi di contrasto radiologici contenenti iodio. L'uso endovenoso di mezzi di contrasto radiologici per esami di imaging può causare insufficienza renale e, di conseguenza, accumulo di metformina e aumento del rischio di acidosi lattica. Nei pazienti con VFG > 60 ml/min/1,73 m², l'assunzione di metformina deve essere sospesa prima o durante l'esame e non deve essere ripresa prima di 48 ore dopo l'esame, e solo dopo una nuova valutazione della funzionalità renale e la conferma dell'assenza di ulteriore peggioramento renale (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Nei pazienti con insufficienza renale moderata (VFG 45-60 ml/min/1,73 m²), l'assunzione di metformina deve essere sospesa 48 ore prima della somministrazione di sostanze di contrasto contenenti iodio e non deve essere ripresa prima di 48 ore dopo l'esame, e solo dopo una nuova valutazione della funzionalità renale e la conferma dell'assenza di ulteriore peggioramento renale (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interventi chirurgici. È necessario interrompere l'assunzione di Diapormin® 48 ore prima di un intervento chirurgico programmato eseguito con anestesia generale, spinale o peridurale, e non riprenderla prima di 48 ore dopo l'intervento o il ripristino dell'alimentazione orale, e solo in presenza di normale funzionalità renale.

Bambini. Prima di iniziare il trattamento con metformina, deve essere confermata la diagnosi di diabete mellito di tipo 2. Gli studi clinici non hanno evidenziato effetti della metformina sulla crescita e sulla maturazione sessuale nei bambini. Tuttavia, non sono disponibili dati sull'effetto della metformina sulla crescita e sulla maturazione sessuale con l'uso prolungato di Diapormin®, pertanto il farmaco deve essere utilizzato con particolare cautela nei bambini durante il periodo della maturazione sessuale, specialmente tra i 10 e i 12 anni.

Altre precauzioni. I pazienti devono seguire una dieta equilibrata con un apporto regolare di carboidrati durante la giornata. I pazienti con sovrappeso devono continuare a seguire una dieta ipocalorica. È necessario monitorare regolarmente i parametri del metabolismo glucidico.

La metformina può generalmente ridurre i livelli sierici di vitamina B12, portando a carenza. Il rischio di bassi livelli di vitamina B12 aumenta con l'aumento della dose di metformina, con la durata del trattamento e nei pazienti con fattori di rischio noti per causare carenza di vitamina B12. Si raccomanda di monitorare i livelli sierici di vitamina B12 in caso di sospetta carenza (ad esempio, in pazienti con anemia megaloblastica o neuropatia recentemente insorta) e di seguire le raccomandazioni cliniche correnti per la diagnosi e il trattamento della carenza di vitamina B12. Nei pazienti con fattori di rischio per carenza di vitamina B12, è indicato un monitoraggio periodico dei livelli di vitamina B12. La terapia con metformina deve proseguire fintanto che ben tollerata e non ci siano controindicazioni, e deve essere associata a un appropriato trattamento correttivo per la carenza di vitamina B12 secondo le raccomandazioni cliniche correnti.

La monoterapia con metformina non provoca ipoglicemia. Tuttavia, quando Diapormin® viene assunto contemporaneamente a insulina o ad altri ipoglicemizzanti orali (ad esempio derivati delle sulfoniluree o meglitinidi), è possibile un potenziamento dell'effetto ipoglicemizzante.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza. Il diabete non controllato durante la gravidanza (gestazionale o permanente) aumenta il rischio di malformazioni congenite, perdita della gravidanza, ipertensione indotta dalla gravidanza, preeclampsia e mortalità perinatale. È importante mantenere i livelli glicemici il più vicino possibile alla norma durante tutta la gravidanza, per ridurre il rischio di esiti sfavorevoli legati all'iper-glicemia per la madre e il feto.

La metformina attraversa la placenta in concentrazioni che possono essere simili a quelle della madre.

Un ampio numero di dati provenienti da donne in gravidanza (oltre 1000 risultati) da studi di coorte basati su registri e dati pubblicati (metanalisi, studi clinici e registri) indica l'assenza di un aumento del rischio di malformazioni congenite o tossicità fetale/neonatale dopo esposizione alla metformina nella fase periconcezionale e/o durante la gravidanza.

Le evidenze sull'effetto della metformina sugli esiti a lungo termine del peso dei bambini esposti in utero sono limitate e non conclusive. Sembra che la metformina non influisca sullo sviluppo motorio e sociale dei bambini fino a 4 anni di età esposti durante la gravidanza, anche se i dati sugli esiti a lungo termine sono limitati.

Se clinicamente necessario, l'uso di metformina durante la gravidanza e nella fase periconcezionale può essere considerato come complemento o alternativa all'insulina.

Allattamento. La metformina viene escreta nel latte materno. Negli neonati/lattanti non sono stati osservati effetti indesiderati. A causa dell'insufficienza di dati sulla sicurezza, l'allattamento al seno non è raccomandato durante il trattamento con Diapormin®. La decisione di interrompere l'allattamento deve essere presa considerando la necessità del farmaco per la madre e il rischio potenziale per il bambino.

Fertilità. La metformina non ha influenzato la fertilità negli animali a dosi di 600 mg/kg/giorno, circa tre volte superiori alla dose giornaliera massima raccomandata per l'uomo, calcolata in base alla superficie corporea.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. Diapormin® non influenza la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari, poiché la monoterapia con il farmaco non provoca ipoglicemia.

Tuttavia, si raccomanda cautela nell'uso della metformina in combinazione con altri agenti ipoglicemizzanti (derivati delle sulfoniluree, insulina o meglitinidi) a causa del rischio di ipoglicemia.

Modalità e posologia di somministrazione.

Adulti.

Monoterapia o terapia combinata con altri agenti ipoglicemizzanti orali.

La dose iniziale abituale è di 500 mg o 850 mg da assumere 2–3 volte al giorno durante o dopo i pasti.

Dopo 10–15 giorni di trattamento, la dose deve essere aggiustata in base ai risultati delle misurazioni della glicemia nel plasma.

Un aumento graduale della dose favorisce la riduzione degli effetti indesiderati a carico del tratto gastrointestinale.

La dose massima raccomandata è di 3000 mg al giorno, suddivisi in 3 somministrazioni.

Nel trattamento con dosi elevate si utilizza Diapormin®, compresse rivestite con film da 1000 mg.

In caso di passaggio al trattamento con Diapormin®, è necessario interrompere l’assunzione di altri farmaci antidiabetici.

Terapia combinata con insulina.

Per ottenere un migliore controllo della glicemia, metformina e insulina possono essere utilizzate in terapia combinata. La dose iniziale abituale è di 500 mg o 850 mg di Diapormin® 2–3 volte al giorno, mentre la dose di insulina deve essere regolata in base ai risultati delle misurazioni della glicemia.

Bambini.

Monoterapia o terapia combinata con insulina.

Diapormin® può essere somministrato a bambini a partire dai 10 anni e ad adolescenti. La dose iniziale abituale è di 500 mg o 850 mg di Diapormin® una volta al giorno durante o dopo i pasti. Dopo 10–15 giorni di trattamento, la dose deve essere aggiustata in base ai risultati delle misurazioni della glicemia nel plasma.

Un aumento graduale della dose favorisce la riduzione degli effetti indesiderati a carico del tratto gastrointestinale.

La dose massima raccomandata è di 2000 mg al giorno, suddivisi in 2–3 somministrazioni.

Negli anziani è possibile un peggioramento della funzionalità renale; pertanto, la dose di metformina deve essere scelta sulla base della valutazione della funzionalità renale, che deve essere effettuata regolarmente (vedi sezione «Avvertenze speciali»).

Pazienti con insufficienza renale. Diapormin® può essere utilizzato in pazienti con insufficienza renale moderata, stadio IIIa (clearance della creatinina 45–59 ml/min o FGR 45–59 ml/min/1,73 m²), solo in assenza di altre condizioni che possano aumentare il rischio di sviluppare acidosi lattica, e con un’appropriata regolazione della dose: la dose iniziale è di 500 mg o 850 mg di cloridrato di metformina una volta al giorno. La dose massima è di 1000 mg al giorno, da suddividere in 2 somministrazioni. È necessario effettuare un rigoroso monitoraggio della funzionalità renale (ogni 3–6 mesi).

Se il valore del clearance della creatinina o della FGR scende rispettivamente al di sotto di 45 ml/min o 45 ml/min/1,73 m², l’uso di metformina deve essere immediatamente interrotto.

Bambini. Diapormin® può essere utilizzato in bambini a partire dai 10 anni.

Sovradosaggio.

Non sono stati osservati episodi di ipoglicemia con l’assunzione di 85 g del farmaco. Tuttavia, in questo caso si è verificato lo sviluppo di acidosi lattica. Un notevole superamento della dose di metformina o la presenza di fattori di rischio concomitanti possono portare allo sviluppo di acidosi lattica. L’acidosi lattica è una condizione di emergenza e deve essere trattata in regime ospedaliero. La misura più efficace per rimuovere lattato e metformina dall’organismo è l’emodialisi.

Effetti indesiderati.

Le reazioni avverse più comuni, specialmente all'inizio del trattamento, sono nausea, vomito, diarrea, dolore addominale, mancanza di appetito. Questi sintomi di solito regrediscono spontaneamente. Per prevenire l'insorgenza di effetti indesiderati a carico del tratto gastrointestinale si raccomanda un aumento graduale del dosaggio e l'assunzione del medicinale 2-3 volte al giorno durante o dopo i pasti.

Metabolismo: acidosi lattica, carenza/diminuzione della vitamina B12.

Con l'uso prolungato del medicinale può verificarsi una ridotta assorbimento della vitamina B12, accompagnata da una diminuzione dei suoi livelli nel siero ematico. Questo fenomeno è stato osservato nei pazienti con anemia megaloblastica trattati con metformina.

Dal sistema nervoso: alterazione del gusto.

Dal tratto gastrointestinale: disturbi gastrointestinali come nausea, vomito, diarrea, dolore addominale, mancanza di appetito. Tali effetti indesiderati si manifestano più frequentemente all'inizio del trattamento e di solito regrediscono spontaneamente. Per prevenire questi effetti indesiderati si raccomanda un aumento graduale del dosaggio e la somministrazione della dose giornaliera in 2-3 somministrazioni durante o dopo i pasti.

Dal sistema epatobiliare: alterazioni degli indici di funzionalità epatica o epatiti, che si risolvono completamente dopo l'interruzione della metformina.

Da cute e tessuto sottocutaneo: reazioni cutanee, inclusi eritema, prurito, orticaria.

Segnalazione di sospette reazioni avverse

La segnalazione di reazioni avverse sospette dopo la commercializzazione del medicinale è importante. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi di sospette reazioni avverse e l'assenza di efficacia del medicinale attraverso il sistema informativo automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della conservazione.

3 anni.

Non utilizzare il medicinale oltre la data di scadenza indicata sull’imballaggio.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

10 compresse in un blister. 3 o 6 blister in una confezione (confezionamento bulk della ditta produttrice USV Private Limited, India).

Categoria di rilascio. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

S.p.A. «Farmak».

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Ucraina, 04080, Kiev, viale Kyrylivska, 74.