Diaphormin®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO DIAFORMIN® (DIAFORMIN)

Composición:

Principio activo: clorhidrato de metformina;

Cada comprimido recubierto con película de 1000 mg contiene 1000 mg de clorhidrato de metformina;

Sustancias auxiliares: croscarmelosa sódica (tipo A), povidona (K-30), almidón de maíz, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio;

Recubrimiento de película Opadry White 04 G58897: hipromelosa, talco, dióxido de titanio (E 171), macrogol 6000, propilenglicol.

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Propiedades físico-químicas principales: comprimidos de forma ovalada con superficie biconvexa, recubiertos con película, de color blanco o casi blanco, con una profunda ranura de división en un lado y una línea en el otro lado.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes hipoglucemiantes orales, excluyendo insulinas. Biguanidas. Código ATC A10B A02.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

La metformina es un biguanida con efecto antidiabético. Disminuye en el plasma sanguíneo tanto el nivel basal de glucosa como el nivel de glucosa tras la ingestión de alimentos. No estimula la secreción de insulina y no provoca hipoglucemia mediada por este mecanismo.

La metformina actúa por tres vías:

• provoca la reducción de la producción de glucosa en el hígado mediante la inhibición de la gluconeogénesis y la glucogenólisis;
• mejora la sensibilidad a la insulina en los músculos, lo que conduce a una mejor captación y utilización periférica de la glucosa;
• retrasa la absorción de glucosa en el intestino.

La metformina estimula la síntesis intracelular de glucógeno, actuando sobre la glucógeno sintetasa. Aumenta la capacidad de transporte de todos los tipos conocidos de transportadores de glucosa en la membrana (GLUT).

Independientemente de su acción sobre la glucemia, la metformina ejerce un efecto positivo sobre el metabolismo lipídico: reduce los niveles de colesterol total, lipoproteínas de baja densidad y triglicéridos.

Durante el tratamiento con metformina, el peso corporal de los pacientes se mantuvo estable o disminuyó ligeramente.

Farmacocinética.

Absorción. Tras la administración oral de metformina, el tiempo para alcanzar la concentración máxima (T_max) es de aproximadamente 2,5 horas. La biodisponibilidad absoluta es de aproximadamente 50-60 %. Tras la administración oral, la fracción no absorbida y excretada en las heces representa entre 20 y 30 %.

Tras la administración oral, la absorción de metformina es saturable e incompleta.

Se considera que la farmacocinética de absorción de la metformina es no lineal. Al administrar las dosis y regímenes posológicos recomendados, se alcanza una concentración plasmática estable en 24-48 horas, siendo esta inferior a 1 µg/ml. En estudios clínicos controlados, los niveles máximos de metformina en plasma (C_máx) no superaron los 5 µg/ml, incluso con las dosis máximas.

La absorción de metformina se reduce y se ralentiza cuando se toma simultáneamente con alimentos.

Distribución. La unión a las proteínas plasmáticas es insignificante. La metformina penetra en los eritrocitos. La concentración máxima en sangre es más baja que la concentración máxima en plasma y se alcanza aproximadamente en el mismo momento. Los eritrocitos probablemente constituyen una segunda cámara de distribución. El volumen medio de distribución (V_d) oscila entre 63 y 276 l.

Metabolismo. La metformina se excreta sin cambios en la orina. No se han detectado metabolitos en humanos.

Eliminación. El aclaramiento renal de metformina es > 400 ml/min, lo que indica que la metformina se elimina mediante filtración glomerular y secreción tubular. Tras la administración oral de una dosis, el período de semieliminación es de aproximadamente 6,5 horas. En caso de disfunción renal, el aclaramiento renal disminuye proporcionalmente al aclaramiento de creatinina, por lo que el período de semieliminación aumenta, lo que conduce a un incremento de los niveles plasmáticos de metformina.

Características clínicas.

Indicaciones.

Diabetes mellitus tipo 2 cuando no es eficaz la terapia dietética y el régimen de ejercicio físico, especialmente en pacientes con sobrepeso;

• como monoterapia o terapia combinada junto con otros medicamentos hipoglucemiantes orales, o combinado con insulina para el tratamiento de adultos;
• como monoterapia o terapia combinada con insulina para el tratamiento de niños a partir de 10 años y adolescentes.

Para reducir las complicaciones de la diabetes en pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2 y sobrepeso, como fármaco de primera línea tras la ineficacia de la terapia dietética.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al metformino o a cualquier otro componente del medicamento;
• cetoacidosis diabética, precoma diabético;
• insuficiencia renal moderada (estadio IIIb) o grave, o alteración de la función renal (depuración de creatinina < 45 ml/min o TFG < 45 ml/min/1,73 m²);
• estados agudos que cursan con riesgo de alteración de la función renal, tales como: deshidratación, infecciones graves, shock;
• enfermedades que pueden provocar el desarrollo de hipoxia tisular (especialmente enfermedades agudas o exacerbación de enfermedad crónica): insuficiencia cardíaca descompensada, insuficiencia respiratoria, infarto de miocardio reciente, shock;
• insuficiencia hepática, intoxicación aguda por alcohol, alcoholismo.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Combinaciones que no se recomiendan.

Intoxicación alcohólica aguda se asocia con un mayor riesgo de acidosis láctica, especialmente en casos de ayuno o seguimiento de una dieta hipocalórica, así como en presencia de insuficiencia hepática. Durante el tratamiento con el medicamento DIAFORMIN® debe evitarse el consumo de alcohol y de medicamentos que contengan etanol.

Sustancias de contraste con yodo para rayos X. La administración intravenosa de sustancias de contraste con yodo puede provocar insuficiencia renal y, como consecuencia, acumulación de metformino y aumento del riesgo de acidosis láctica.

En pacientes con TFG > 60 ml/min/1,73 m², el tratamiento con metformino debe suspenderse antes o durante la realización del estudio y no debe reiniciarse antes de 48 horas tras el procedimiento, y únicamente tras una nueva evaluación de la función renal y la confirmación de que no existe un deterioro adicional de la función renal (véase la sección «Instrucciones de uso»).

En pacientes con insuficiencia renal moderada (TFG 45-60 ml/min/1,73 m²), el tratamiento con metformino debe suspenderse 48 horas antes de la administración de sustancias de contraste con yodo y no debe reiniciarse antes de 48 horas tras el procedimiento, y únicamente tras una nueva evaluación de la función renal y la confirmación de que no existe un deterioro adicional de la función renal.

Combinaciones que deben usarse con precaución.

Medicamentos con efecto hiperglucemiante (glucocorticoides de acción sistémica y local, simpaticomiméticos). Es necesario controlar más frecuentemente los niveles de glucosa en sangre, especialmente al inicio del tratamiento. Durante y tras la interrupción de esta terapia combinada, será necesario ajustar la dosis de DIAFORMIN® bajo control del nivel de glucemia.

Diuréticos, especialmente diuréticos de asa, pueden aumentar el riesgo de acidosis láctica debido a la posible disminución de la función renal.

Características de aplicación.

La acidosis láctica es una complicación metabólica rara, pero grave (con alta tasa de letalidad en ausencia de tratamiento de urgencia), que puede presentarse como resultado de la acumulación de metformina. Se han registrado casos de acidosis láctica en pacientes con diabetes mellitus y disfunción renal o deterioro agudo de la función renal. Es necesario tener precaución en situaciones en las que pueda alterarse la función renal, por ejemplo, en caso de deshidratación (diarrea intensa o vómitos) o al inicio del tratamiento con antihipertensivos, diuréticos o al comenzar la terapia con fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE). En caso de presentarse estas afecciones, debe suspenderse temporalmente el uso de metformina.

Otros factores de riesgo para el desarrollo de acidosis láctica incluyen diabetes mal controlada, cetoacidosis, ayuno prolongado, abuso de alcohol, insuficiencia hepática o cualquier estado asociado con hipoxia (insuficiencia cardíaca descompensada, infarto agudo de miocardio) (véase la sección «Contraindicaciones»).

La acidosis láctica puede manifestarse con calambres musculares, alteraciones digestivas, dolor abdominal y astenia grave. Los pacientes deben informar inmediatamente a su médico si presentan estas reacciones, especialmente si previamente toleraban bien la metformina. En tales casos, debe suspenderse temporalmente el tratamiento con metformina hasta que se aclare la situación. La terapia con metformina debe reiniciarse tras una evaluación individual del balance beneficio/riesgo y una valoración de la función renal.

Diagnóstico. La acidosis láctica se caracteriza por disnea acidótica, dolor abdominal e hipotermia, pudiendo progresar posteriormente hasta coma. Los indicadores diagnósticos incluyen: disminución del pH sanguíneo en análisis de laboratorio, aumento de la concentración sérica de lactato por encima de 5 mmol/l, aumento del intervalo aniónico y relación lactato/piruvato elevada. En caso de desarrollarse acidosis láctica, debe hospitalizarse inmediatamente al paciente (véase la sección «Sobredosis»). El médico debe advertir a los pacientes sobre el riesgo de presentar síntomas de acidosis láctica.

Pacientes con enfermedades mitocondriales confirmadas o sospechosas

No se recomienda el uso de metformina en pacientes con enfermedades mitocondriales confirmadas, tales como encefalopatía mitocondrial con acidosis láctica y episodios tipo accidente cerebrovascular (síndrome MELAS) o diabetes mitocondrial hereditaria y sordera (MIDD), debido al riesgo de empeoramiento de la acidosis láctica y complicaciones neurológicas que podrían agravar la evolución de la enfermedad.

Si tras el uso de metformina aparecen signos o síntomas que sugieran el síndrome MELAS o MIDD, debe suspenderse inmediatamente el tratamiento con metformina y realizarse una evaluación diagnóstica urgente.

Insuficiencia renal. Dado que la metformina se elimina por los riñones, antes de iniciar y de forma periódica durante el tratamiento con Diaformin®, debe evaluarse el nivel de creatinina (puede estimarse a partir de la creatinina plasmática utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault) o la TFG:

• en pacientes con función renal normal: al menos una vez al año;
• en pacientes con aclaramiento de creatinina en el límite inferior de la normalidad y en pacientes de edad avanzada: al menos 2 a 4 veces al año.

Si el aclaramiento de creatinina es < 45 ml/min (TFG < 45 ml/min/1,73 m²), el uso de metformina está contraindicado (véase la sección «Contraindicaciones»).

La disminución de la función renal en pacientes de edad avanzada es frecuente y suele ser asintomática. Debe tenerse precaución en situaciones en las que pueda alterarse la función renal, como deshidratación o al inicio del tratamiento con antihipertensivos, diuréticos o AINE. En tales casos, también se recomienda evaluar la función renal antes de iniciar el tratamiento con metformina.

Función cardíaca. Los pacientes con insuficiencia cardíaca tienen un mayor riesgo de desarrollar hipoxia e insuficiencia renal. A los pacientes con insuficiencia cardíaca crónica estable se les puede administrar metformina siempre que se realice un monitoreo regular de la función cardíaca y renal. La metformina está contraindicada en pacientes con insuficiencia cardíaca aguda o inestable (véase la sección «Contraindicaciones»).

Medios de contraste radiológicos con yodo. La administración intravenosa de medios de contraste radiológicos puede provocar insuficiencia renal y, como consecuencia, acumulación de metformina y aumento del riesgo de acidosis láctica. En pacientes con TFG > 60 ml/min/1,73 m², debe suspenderse el uso de metformina antes o durante el procedimiento y no reanudarse antes de 48 horas tras el estudio, y solo tras una reevaluación de la función renal y confirmación de que no hay deterioro adicional (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

En pacientes con insuficiencia renal moderada (TFG 45–60 ml/min/1,73 m²), debe suspenderse el uso de metformina 48 horas antes de la administración de agentes de contraste con yodo y no reanudarse antes de 48 horas tras el procedimiento, y solo tras una reevaluación de la función renal y confirmación de que no hay deterioro adicional (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Intervenciones quirúrgicas. Debe suspenderse el uso de Diaformin® 48 horas antes de una intervención quirúrgica programada bajo anestesia general, raquídea o peridural, y no reanudarse antes de 48 horas tras la cirugía o la recuperación de la alimentación oral, y solo si la función renal es normal.

Pacientes pediátricos. Antes de iniciar el tratamiento con metformina debe confirmarse el diagnóstico de diabetes mellitus tipo 2. Los estudios clínicos no han mostrado efectos de la metformina sobre el crecimiento ni la maduración sexual en niños. Sin embargo, no existen datos sobre el efecto de la metformina sobre el crecimiento y la maduración sexual con el uso prolongado de Diaformin®; por lo tanto, debe usarse con especial precaución en niños durante la pubertad, especialmente entre los 10 y 12 años.

Otras precauciones. Los pacientes deben seguir una dieta equilibrada y una ingesta uniforme de carbohidratos durante el día. Los pacientes con sobrepeso deben continuar con una dieta hipocalórica. Es necesario controlar regularmente los parámetros del metabolismo de los carbohidratos.

La metformina puede reducir generalmente el nivel sérico de vitamina B12, lo que puede conducir a su deficiencia. El riesgo de niveles bajos de vitamina B12 aumenta con la dosis de metformina, la duración del tratamiento y en pacientes con factores de riesgo conocidos por causar deficiencia de vitamina B12. Se debe controlar el nivel de vitamina B12 en suero ante sospecha de deficiencia (por ejemplo, en pacientes con anemia megaloblástica o neuropatía reciente) y seguir las recomendaciones clínicas vigentes sobre pruebas y tratamiento de la deficiencia de vitamina B12. En pacientes con factores de riesgo de deficiencia de vitamina B12, debe realizarse monitoreo periódico del nivel de vitamina B12. El tratamiento con metformina debe continuar mientras sea tolerado y no existan contraindicaciones, y debe administrarse tratamiento correctivo adecuado para la deficiencia de vitamina B12 según las recomendaciones clínicas vigentes.

La monoterapia con metformina no provoca hipoglucemia. Sin embargo, al administrar conjuntamente Diaformin® con insulina u otros fármacos hipoglucemiantes orales (por ejemplo, derivados de sulfonilurea o meglitinida), puede aumentar el efecto hipoglucemiante.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. La diabetes descontrolada durante el embarazo (gestacional o crónica) aumenta el riesgo de malformaciones congénitas, pérdida del embarazo, hipertensión inducida por el embarazo, preeclampsia y mortalidad perinatal. Es fundamental mantener los niveles de glucosa en sangre lo más cercanos a la normalidad durante todo el embarazo para reducir el riesgo de consecuencias adversas relacionadas con la hiperglucemia para la madre y su hijo.

La metformina atraviesa la placenta en concentraciones que pueden ser tan elevadas como las de la madre.

Una gran cantidad de datos procedentes de mujeres embarazadas (más de 1000 resultados) de estudios de cohorte basados en registros y datos publicados (metanálisis, ensayos clínicos y registros) indica ausencia de riesgo aumentado de malformaciones congénitas o toxicidad fetal/neonatal tras exposición a metformina durante la fase periconcepcional y/o el embarazo.

Existen evidencias limitadas e inconcluyentes sobre el efecto de la metformina en los resultados a largo plazo del peso infantil tras exposición intrauterina. Parece que la metformina no afecta al desarrollo motor y social de los niños hasta los 4 años de edad expuestos durante el embarazo, aunque los datos sobre resultados a largo plazo son limitados.

Si existe necesidad clínica, puede considerarse el uso de metformina durante el embarazo y la fase periconcepcional como complemento o alternativa a la insulina.

Lactancia. La metformina se excreta en la leche materna. No se han observado efectos adversos en recién nacidos/lactantes. Debido a la insuficiencia de datos sobre seguridad, no se recomienda la lactancia durante el tratamiento con Diaformin®. La decisión sobre si suspender la lactancia debe tomarse considerando la necesidad del medicamento para la madre y el riesgo potencial para el niño.

Fertilidad. La metformina no afectó la fertilidad en animales a dosis de 600 mg/kg/día, aproximadamente tres veces la dosis diaria máxima recomendada en humanos, ajustada por área de superficie corporal.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria. Diaformin® no afecta la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria, ya que la monoterapia con este fármaco no provoca hipoglucemia.

Sin embargo, debe usarse con precaución la metformina en combinación con otros fármacos hipoglucemiantes (derivados de sulfonilurea, insulina o meglitinidos) debido al riesgo de hipoglucemia.

Vía de administración y dosis.

Adultos.

Monoterapia o terapia combinada junto con otros medicamentos hipoglucemiantes orales.

La dosis habitual inicial es de 500 mg u 850 mg de 2 a 3 veces al día durante o después de las comidas.

A los 10–15 días de tratamiento, la dosis debe ajustarse según los resultados de las mediciones del nivel de glucosa en suero sanguíneo.

El aumento gradual de la dosis ayuda a reducir los efectos adversos sobre el tracto digestivo.

La dosis máxima recomendada es de 3000 mg al día, divididos en 3 tomas.

En el tratamiento con dosis altas, se utiliza Diaformin®, comprimidos recubiertos con película de 1000 mg.

En caso de cambio al tratamiento con Diaformin®, debe suspenderse el uso de cualquier otro medicamento antidiabético.

Terapia combinada junto con insulina.

Para lograr un mejor control de la glucemia, la metformina y la insulina pueden utilizarse en forma de terapia combinada. Habitualmente, la dosis inicial es de 500 mg u 850 mg del medicamento Diaformin® de 2 a 3 veces al día, mientras que la dosis de insulina se ajusta según los resultados de las mediciones de glucosa en sangre.

Niños.

Monoterapia o terapia combinada junto con insulina.

El medicamento Diaformin® puede administrarse a niños a partir de los 10 años y adolescentes. Habitualmente, la dosis inicial es de 500 mg u 850 mg de Diaformin® una vez al día durante o después de las comidas. A los 10–15 días de tratamiento, la dosis debe ajustarse según los resultados de las mediciones del nivel de glucosa en suero sanguíneo.

El aumento gradual de la dosis ayuda a reducir los efectos adversos sobre el tracto digestivo.

La dosis máxima recomendada es de 2000 mg al día, divididos en 2–3 tomas.

En pacientes de edad avanzada, puede presentarse deterioro de la función renal; por lo tanto, la dosis de metformina debe ajustarse según la evaluación de la función renal, que debe realizarse de forma regular (véase la sección «Precauciones de uso»).

Pacientes con insuficiencia renal. Diaformin® puede administrarse a pacientes con insuficiencia renal moderada, estadio IIIa (clearance de creatinina 45–59 ml/min o TFG 45–59 ml/min/1,73 m²), únicamente si no existen otras condiciones que puedan aumentar el riesgo de desarrollar acidosis láctica, y con ajuste de la dosis: la dosis inicial es de 500 mg u 850 mg de clorhidrato de metformina una vez al día. La dosis máxima es de 1000 mg al día y debe dividirse en 2 tomas. Se debe realizar un monitoreo cuidadoso de la función renal (cada 3–6 meses).

Si el clearance de creatinina o la TFG disminuye a < 45 ml/min o 45 ml/min/1,73 m² respectivamente, debe suspenderse inmediatamente el uso de metformina.

Niños. El medicamento Diaformin® puede administrarse a niños a partir de los 10 años.

Sobredosis.

No se ha observado hipoglucemia con una dosis de hasta 85 g del medicamento. Sin embargo, en este caso se observó el desarrollo de acidosis láctica. Un exceso significativo de la dosis de metformina o factores de riesgo concurrentes pueden provocar el desarrollo de acidosis láctica. La acidosis láctica es una emergencia médica y debe tratarse en un entorno hospitalario. La medida más eficaz para eliminar el lactato y la metformina del organismo es la hemodiálisis.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas más frecuentes, especialmente al comienzo del tratamiento, son náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal y pérdida de apetito. Estos síntomas generalmente desaparecen espontáneamente. Para prevenir la aparición de efectos adversos gastrointestinales, se recomienda un aumento gradual de la dosis y la administración del medicamento de 2 a 3 veces al día durante o después de las comidas.

Metabolismo y nutrición: acidosis láctica, deficiencia/disminución de la vitamina B12.

Con el uso prolongado del medicamento puede reducirse la absorción de vitamina B12, lo que se asocia con una disminución de sus niveles en el suero sanguíneo. Esto se ha observado tras la administración de metformina a pacientes con anemia megaloblástica.

Sistema nervioso: alteraciones del gusto.

Tracto gastrointestinal: trastornos gastrointestinales como náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal y pérdida de apetito. Estos efectos adversos ocurren principalmente al inicio del tratamiento y generalmente desaparecen espontáneamente. Para prevenirlos, se recomienda un aumento gradual de la dosis y fraccionar la dosis diaria en 2–3 tomas durante o después de las comidas.

Sistema hepatobiliar: alteraciones en los parámetros de función hepática o hepatitis, que desaparecen completamente tras la interrupción de la metformina.

Piel y tejido celular subcutáneo: reacciones cutáneas, incluyendo eritema, prurito y urticaria.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite realizar el seguimiento del balance beneficio-riesgo del uso de este medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos de reacciones adversas sospechosas y sobre la falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de información de farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez

3 años.

No utilizar el medicamento después de la fecha de caducidad indicada en el envase.

Condiciones de conservación

Conservar a una temperatura no superior a 25 °C.

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

Envase

10 comprimidos por blíster. 3 ó 6 blísters por caja (envase de producción en masa de la empresa fabricante USV Private Limited, India).

Categoría de dispensación
Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante

AT «Farmak».

Dirección del fabricante y lugar de actividad

Ucrania, 04080, Kiev, calle Kirilívska, 74.