Diapenem

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL FARMACO DIAPENEM (DIAPENEM)

Composizione:

principio attivo: meropenem;

1 flaconcino contiene meropenem triidrato equivalente a 500 mg di meropenem oppure meropenem triidrato equivalente a 1000 mg di meropenem;

eccipiente: sodio carbonato.

Forma farmaceutica. Polvere per soluzione per iniezione e infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: polvere da bianca a giallo chiaro.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antimicrobici per uso sistemico. Carbapenemi. Codice ATC J01D H02.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Il meropenem esercita un'azione battericida mediante inibizione della sintesi della parete cellulare dei batteri Gram-positivi e Gram-negativi attraverso il legame con le proteine leganti la penicillina (PBP).

Come per altri agenti antibatterici beta-lattamici, i parametri di tempo durante i quali la concentrazione di meropenem superava la concentrazione inibitoria minima (MIC) (T > MIC) hanno mostrato un'elevata correlazione con l'efficacia. In modelli preclinici, il meropenem ha dimostrato attività a concentrazioni plasmatiche superiori alla MIC per i microrganismi infettanti per circa il 40% dell'intervallo di dosaggio. Questo valore bersaglio non è stato stabilito clinicamente.

La resistenza batterica al meropenem può svilupparsi a causa di:

• ridotta permeabilità della membrana esterna dei batteri Gram-negativi (in seguito alla riduzione della produzione di porine);
• ridotta affinità per le PBP bersaglio;
• aumento dell'espressione dei componenti della pompa di efflusso;
• produzione di beta-lattamasi capaci di idrolizzare i carbapenemi.

Sono stati riportati casi di infezioni causate da batteri resistenti ai carbapenemi.

Non esiste resistenza crociata tra meropenem e farmaci appartenenti alle classi delle chinoloni, aminoglicosidi, macrolidi e tetracicline, relativamente ai microrganismi bersaglio. Tuttavia, i batteri possono manifestare resistenza a più di una classe di agenti antibatterici quando il meccanismo coinvolto include l'impermeabilità della membrana cellulare e/o la presenza di pompa(e) di efflusso.

Tabella 1

Valori limite di MIC determinati negli studi di sensibilità agli agenti antimicrobici.

Microorganismo	Sensibile (S), (mg/l)	Resistente (R), (mg/l)
Enterobacteriaceae	≤ 2	> 8
Pseudomonas	≤ 2	> 8
Acinetobacter	≤ 2	> 8
Streptococcus, gruppi A, B, C, G	Nota 6	Nota 6
Streptococcus pneumoniae1	≤ 2	> 2
Altri streptococchi2	≤ 2	> 2
Enterococcus
Staphylococcus2	nota 3	nota 3
Haemophilus influenzae1 e Moaxella catarrhalis	≤ 2	> 2
Neisseria meningitidis2,4	≤ 0,25	> 0,25
Anaerobi Gram-positivi, ad eccezione di Clostridium difficile	≤ 2	> 8
Anaerobi Gram-negativi	≤ 2	> 8
Listeria monocytogenes	≤ 0,25	> 0,25
Valori limite non legati a specie microbiche5	≤ 2	> 8

1I valori limite di meropenem per Streptococcus pneumoniae e Haemophilus influenzae in caso di meningite sono 0,25 mg/l (sensibili) e 1 mg/l (resistenti).

2I ceppi di microrganismi con valori di MIC superiori ai limiti S/R sono molto rari o non sono stati ancora riportati. Per qualsiasi isolato di questo tipo, gli esami per l'identificazione e la sensibilità antimicrobica devono essere ripetuti e, se il risultato viene confermato, l'isolato deve essere inviato a un laboratorio di riferimento. Fino a quando non saranno disponibili dati sulla risposta clinica per gli isolati verificati con valori di MIC superiori ai limiti attuali di resistenza (indicati in corsivo), gli isolati devono essere registrati come resistenti.

3La sensibilità degli stafilococchi ai carbapenemi è prevedibile sulla base dei dati di sensibilità alla cefoxitina.

4I valori limite di meropenem per Neisseria meningitidis si applicano esclusivamente alla meningite.

5I valori limite non specie-specifici sono stati definiti principalmente sulla base di dati PK/PD e non dipendono dalla distribuzione dei MIC per singole specie. Essi sono destinati all'uso con specie non elencate nella tabella 1 e nelle note a piè di pagina. I valori limite non specie-specifici si basano sulle seguenti dosi: i valori limite EUCAST si applicano al meropenem somministrato per via endovenosa a 1000 mg tre volte al giorno per 30 minuti come dose minima. Sono state considerate dosi di 2 g tre volte al giorno in caso di infezioni gravi e per valori limite intermedi/resistenti.

6La sensibilità beta-lattamica dei gruppi di streptococchi A, B, C e G è prevedibile sulla base della sensibilità alla penicillina.

«–» Non è raccomandato effettuare analisi di sensibilità poiché il microrganismo non rappresenta un bersaglio adeguato per il farmaco. Gli isolati possono essere considerati resistenti senza ulteriori test.

La prevalenza della resistenza acquisita può variare geograficamente e nel tempo per singole specie; pertanto, è consigliabile tenere conto delle informazioni locali sulla resistenza dei microrganismi, specialmente nel trattamento di infezioni gravi. Se necessario, quando il livello locale di resistenza è tale da mettere in dubbio il beneficio dell'uso del farmaco, almeno per alcune infezioni, si raccomanda di consultare un esperto.

Di seguito sono elencati i microrganismi patogeni sulla base dell'esperienza clinica e dei protocolli terapeutici per il trattamento delle malattie.

Specie generalmente sensibili

Aerobi Gram-positivi

Enterococcus faecalis⁷

Staphylococcus aureus (meticillino-sensibile)⁸

Staphylococcus spp. (meticillino-sensibili), inclusi Staphylococcus epidermidis

Streptococcus agalactiae (gruppo B)

Gruppo Streptococcus milleri (S. anginosus, S. constellatus e S. intermedius)

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes (gruppo A)

Aerobi Gram-negativi

Citrobacter freudii

Citrobacter koseri

Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Haemophilus influenzae

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Morganella morganii

Neisseria meningitidis

Proteus mirabilis

Proteus vulgaris

Serratia marcescens

Anaerobi Gram-positivi

Clostridium perfringens

Peptoniphilus asaccharolyticus

Peptostreptococcus spp. (inclusi P. micros, P. anaerobius, P. magnus)

Anaerobi Gram-negativi

Bacteroides caccae

Gruppo Bacteroides fragilis

Prevotella bivia

Prevotella disiens

Specie per cui la resistenza acquisita può rappresentare un problema

Aerobi Gram-positivi

Enterococcus faecium^7,9

Aerobi Gram-negativi

Acinetobacter spp.

Burkholderia cepacia

Pseudomonas aeruginosa

Microrganismi naturalmente resistenti

Aerobi Gram-negativi

Stenotrophomonas maltophilia

Legionella spp.

Altri microrganismi

Chlamydophila pneumoniae

Chlamydophila psittaci

Coxiella burnetii

Mycoplasma pneumoniae

⁷Specie con sensibilità intermedia naturale.

⁸Tutti gli stafilococchi meticillino-resistenti sono resistenti al meropenem.

⁹Tasso di resistenza > 50% in uno o più paesi dell'Unione Europea.

Sap e melioidosi: l'uso del meropenem nell'uomo si basa su dati di sensibilità in vitro per B. mallei e B. pseudomallei e su dati limitati nell'uomo. I medici devono considerare documenti nazionali e/o internazionali di consenso riguardanti il trattamento del sap e della melioidosi.

Farmacocinetica.

In volontari sani, il tempo medio di emivita plasmatica è di circa 1 ora, il volume medio di distribuzione è di circa 0,25 l/kg (11–27 l), il chiarimento medio è di 287 ml/min con una dose di 250 mg, con riduzione del chiarimento a 205 ml/min con una dose di 2 g. Dopo somministrazione di 500 mg, 1000 mg e 2000 mg come infusione per 30 minuti, i valori medi della concentrazione massima (C_max) erano rispettivamente di circa 23 μg/ml, 49 μg/ml e 115 μg/ml; i corrispondenti valori dell'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) erano 39,3 μg×h/ml, 62,3 μg×h/ml e 153 μg×h/ml. Dopo infusione per 5 minuti, i valori di C_max erano 52 μg/ml e 112 μg/ml con dosi di 500 mg e 1000 mg rispettivamente. Con somministrazione ripetuta ogni 8 ore in pazienti con funzione renale normale, non si osserva accumulo di meropenem.

In uno studio condotto su 12 pazienti trattati con meropenem 1000 mg ogni 8 ore dopo intervento chirurgico per infezioni intra-addominali, i valori di C_max e di emivita erano simili a quelli osservati in volontari sani, ma il volume di distribuzione era maggiore: 27 l.

Distribuzione

Il legame medio del meropenem alle proteine plasmatiche è di circa il 2% e non dipende dalla concentrazione del farmaco. Dopo somministrazione rapida (5 minuti o meno), la farmacocinetica è biesponenziale, ma questo effetto è meno evidente dopo infusione di 30 minuti. È stato dimostrato che il meropenem penetra bene in alcuni liquidi e tessuti corporei, inclusi polmoni, secrezioni bronchiali, bile, liquido cerebrospinale, tessuti genitali femminili, cute, fascia, muscoli ed esudati peritoneali.

Metabolismo

Il meropenem è metabolizzato per idrolisi dell'anello beta-lattamico, formando un metabolita microbiologicamente inattivo. In vitro, il meropenem mostra una minore suscettibilità all'idrolisi da parte della deidropeptidasi-I (DHP-I) umana rispetto all'imipenem, pertanto non è necessario l'uso concomitante di un inibitore della DHP-I.

Eliminazione

Il meropenem viene eliminato principalmente immodificato attraverso i reni; circa il 70% (50–75%) della dose viene escreta immodificata entro 12 ore. Un ulteriore 28% viene eliminato come metabolita microbiologicamente inattivo. Solo circa il 2% della dose viene escreto nelle feci. Il chiarimento renale misurato e l'effetto del probenecid indicano che il meropenem subisce sia filtrazione glomerulare che secrezione tubulare.

Insufficienza renale

L'alterazione della funzione renale determina valori plasmatici di AUC più elevati e un'emivita più prolungata del meropenem. È stato osservato un aumento dell'AUC di 2,4 volte in pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina (CrCl) 33–74 ml/min), di 5 volte in pazienti con compromissione renale grave (CrCl 4–23 ml/min) e di 10 volte in pazienti in emodialisi (CrCl < 2 ml/min), rispetto a volontari sani (CrCl > 80 ml/min). I valori di AUC del metabolita microbiologicamente inattivo ad anello aperto aumentano anche significativamente nei pazienti con compromissione renale. È raccomandata l'adeguamento della dose nei pazienti con compromissione renale moderata o grave.

Il meropenem viene eliminato mediante emodialisi con un chiarimento durante l'emodialisi circa 4 volte superiore rispetto a pazienti con anuria.

Insufficienza epatica

Uno studio condotto su pazienti con cirrosi epatica alcolica non ha evidenziato effetti della malattia epatica sulla farmacocinetica del meropenem dopo somministrazione ripetuta.

Pazienti adulti

Studi di farmacocinetica condotti su pazienti non hanno evidenziato differenze farmacocinetiche significative rispetto a volontari sani con simile funzione renale. Un modello popolazionale basato sui dati di 79 pazienti con infezione intra-addominale o polmonite ha mostrato una dipendenza del volume principale dal peso corporeo, dalla clearance della creatinina e dall'età.

Bambini

Studi di farmacocinetica in neonati e bambini con infezione, trattati con dosi di 10 mg/kg, 20 mg/kg e 40 mg/kg, hanno mostrato valori di C_max simili a quelli osservati negli adulti dopo dosi di 500 mg, 1000 mg e 2000 mg rispettivamente. Confronti hanno mostrato caratteristiche farmacocinetiche tra dosi ed emivita simili a quelle osservate negli adulti, tranne nei pazienti più giovani (< 6 mesi, t_1/2 1,6 ore). I valori medi di chiarimento del meropenem erano 5,8 ml/min/kg (6–12 anni), 6,2 ml/min/kg (2–5 anni), 5,3 ml/min/kg (6–23 mesi) e 4,3 ml/min/kg (2–5 mesi). Circa il 60% della dose viene escreto nelle urine entro 12 ore come meropenem e ulteriori 12% come metabolita. La concentrazione di meropenem nel liquido cerebrospinale nei bambini con meningite è circa il 20% del livello plasmatico, sebbene vi sia una notevole variabilità interindividuale.

La farmacocinetica del meropenem nei neonati trattati con terapia antibiotica ha mostrato un chiarimento più elevato nei neonati con età cronologica o gestazionale maggiore, con un'emivita media generale di 2,9 ore. La simulazione Monte Carlo basata sul modello farmacocinetico popolazionale ha mostrato che con un regime di 20 mg/kg ogni 8 ore, è stato raggiunto un T > MIC del 60% contro P. aeruginosa nel 95% dei neonati prematuri e nel 91% dei neonati a termine.

Pazienti anziani

Studi di farmacocinetica in volontari sani anziani (65–80 anni) hanno mostrato una riduzione del chiarimento plasmatico correlata alla riduzione della clearance della creatinina legata all'età, nonché una lieve riduzione del chiarimento non renale. Non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti anziani, salvo in caso di compromissione renale moderata o grave.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento delle infezioni negli adulti e nei bambini di età pari o superiore a 3 mesi:

• polmonite, comprese le forme non ospedaliere e ospedaliere;
• infezioni broncopolmonari nella fibrosi cistica;
• infezioni urinarie complicate;
• infezioni intra-addominali complicate;
• infezioni ostetriche e post-partum;
• infezioni complicate della cute e dei tessuti molli;
• meningite batterica acuta.

Diapenem può essere utilizzato per il trattamento di pazienti con neutropenia e febbre sospetta da infezione batterica.

Trattamento di pazienti con batteriemia associata o potenzialmente associata a una delle infezioni sopra elencate.

Nella prescrizione del medicinale è necessario seguire le raccomandazioni ufficiali riguardo all'uso appropriato degli agenti antibatterici.

Controindicazioni.

Ipersensibilità alla sostanza attiva o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Ipersensibilità a qualsiasi altro agente antibatterico appartenente al gruppo dei carbapenemi.

Reazioni di ipersensibilità gravi (ad esempio reazioni anafilattiche, gravi reazioni cutanee) a qualsiasi altro tipo di agente antibatterico beta-lattamico (ad esempio penicilline o cefalosporine).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Non sono stati condotti studi sulle interazioni del medicinale con altri farmaci, eccetto il probenecid.

Il probenecid compete con il meropenem per l'escrezione tubulare attiva e, di conseguenza, inibisce l'escrezione renale del meropenem, determinando un aumento della emivita e della concentrazione plasmatica del meropenem. Si raccomanda cautela in caso di somministrazione concomitante di probenecid e meropenem.

Non è stato studiato il potenziale effetto del meropenem sul legame proteico o sul metabolismo di altri farmaci. Tuttavia, poiché il legame del meropenem alle proteine è estremamente ridotto, non è da attendersi alcuna interazione con altri composti basata su questo meccanismo.

È stato osservato un abbassamento dei livelli ematici di acido valproico quando somministrato con carbapenemi, con riduzioni pari al 60–100 % entro circa due giorni. A causa della rapida insorgenza e dell'entità della riduzione, la co-somministrazione di acido valproico/valproato di sodio/valpromide con carbapenemi è considerata non correggibile; pertanto, tale interazione deve essere evitata.

Anticoagulanti orali

La somministrazione concomitante di antibiotici con warfarin può aumentare l'effetto anticoagulante. Sono stati riportati numerosi casi di potenziamento dell'effetto anticoagulante di anticoagulanti orali, incluso il warfarin, in pazienti trattati contemporaneamente con agenti antibatterici. Il rischio può variare in base al tipo di infezione di base, all'età e alle condizioni generali del paziente, rendendo difficile valutare l'impatto degli agenti antibatterici sull'aumento del rapporto normalizzato internazionale (INR). Si raccomanda di effettuare un monitoraggio frequente dell'INR durante e immediatamente dopo la somministrazione concomitante di antibiotici con anticoagulanti orali.

Bambini

Tutti gli studi sulle interazioni farmacologiche sono stati condotti solo negli adulti.

Caratteristiche particolari di impiego.

Nella scelta del meropenem come agente terapeutico, si deve considerare l'opportunità di utilizzare un antibiotico della classe dei carbapenemi, tenendo conto di fattori quali la gravità dell'infezione, la diffusione della resistenza ad altri antibiotici appropriati e il rischio di selezione di batteri resistenti ai carbapenemi.

Resistenza di Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa e Acinetobacter

Nell'Unione Europea, la resistenza ai penemi di Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa e Acinetobacter è variabile. Nella prescrizione del farmaco si raccomanda di considerare la resistenza locale di questi batteri ai penemi.

Reazioni di ipersensibilità

Come per altri antibiotici beta-lattamici, sono stati riportati casi di reazioni di ipersensibilità gravi, talvolta con esito fatale (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Effetti indesiderati»).

I pazienti con anamnesi di ipersensibilità ai carbapenemi, penicilline o altri antibiotici beta-lattamici possono presentare anche ipersensibilità al meropenem. Prima di iniziare la terapia con meropenem, si deve effettuare un'accurata anamnesi riguardo a precedenti reazioni di ipersensibilità agli antibiotici beta-lattamici.

In caso di reazione allergica grave, il trattamento deve essere interrotto e devono essere adottate le misure opportune.

Sono state riportate gravi reazioni cutanee, come la sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica, la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS), l'eritema multiforme e la pustolosi esantematica generalizzata acuta, in pazienti trattati con meropenem (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). In caso di comparsa di segni e sintomi indicativi di tali reazioni, il meropenem deve essere immediatamente sospeso e si deve considerare un trattamento alternativo.

Colite associata all'uso di antibiotici

Con l'uso di quasi tutti gli agenti antibatterici, incluso il meropenem, sono stati riportati casi di colite associata all'uso di antibiotici e colite pseudomembranosa, la cui gravità può variare da lieve a potenzialmente letale. È quindi importante considerare questa diagnosi in pazienti che sviluppano diarrea durante o dopo il trattamento con meropenem. Si deve valutare l'interruzione della terapia con meropenem e l'impiego di un trattamento specifico contro Clostridium difficile. Non devono essere somministrati farmaci che inibiscono la peristalsi intestinale.

Convulsioni

Durante il trattamento con carbapenemi, incluso il meropenem, sono state raramente riportate convulsioni (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Monitoraggio della funzionalità epatica

A causa del rischio di tossicità epatica (disturbi della funzione epatica con colestasi e citolisi) durante il trattamento con meropenem, si deve monitorare attentamente la funzionalità epatica.

Uso del farmaco in pazienti con malattie epatiche: durante il trattamento con meropenem in pazienti con malattie epatiche preesistenti, si deve monitorare attentamente la funzionalità epatica. Non è necessario aggiustare la dose del farmaco.

Sieroconversione nel test diretto dell'antiglobulina (test di Coombs)

Il trattamento con meropenem può causare una reazione diretta/indiretta positiva al test di Coombs.

Uso concomitante di meropenem e acido valproico/valproato di sodio non è raccomandato.

Diapenem contiene circa 2,0 mEq o 4,0 mEq di sodio per dose di 500 mg o 1 g del farmaco rispettivamente, informazione da considerare nella prescrizione del farmaco a pazienti sottoposti a dieta controllata per il contenuto di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

I dati sull'uso del meropenem in donne in gravidanza sono assenti o limitati.

Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti diretti o indiretti di tossicità riproduttiva. Come misura precauzionale, si raccomanda di evitare l'uso del meropenem durante la gravidanza.

Allattamento

È stato riportato che piccole quantità di meropenem passano nel latte materno umano. Il meropenem può essere utilizzato durante l'allattamento solo se il beneficio atteso per la madre supera il potenziale rischio per il neonato.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Non sono stati effettuati studi sull'effetto del farmaco sulla capacità di guidare veicoli o di lavorare con macchinari.

Nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari si raccomanda di prestare particolare cautela, considerando la possibilità di sviluppare cefalea, parestesie o convulsioni, che sono state riportate con l'uso del meropenem.

Modalità e dosi di somministrazione.

Le tabelle riportate di seguito contengono raccomandazioni generali per il dosaggio del medicinale.

La dose di meropenem e la durata del trattamento dipendono dal tipo di agente patogeno, dalla gravità della malattia e dalla sensibilità individuale del paziente.

Il medicinale Diapenem, quando somministrato in dosi fino a 2 g tre volte al giorno negli adulti e nei bambini con peso corporeo superiore a 50 kg e in dosi fino a 40 mg/kg tre volte al giorno nei bambini, può essere particolarmente indicato per il trattamento di alcuni tipi di infezioni causate da batteri meno sensibili (ad esempio specie di Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter) o in caso di infezioni molto gravi.

È necessario seguire raccomandazioni aggiuntive per il dosaggio nel trattamento di pazienti con insufficienza renale (vedi sotto).

Tabella 2

Dosi raccomandate per adulti e bambini con peso corporeo superiore a 50 kg

Infezione	Dose singola da somministrare ogni 8 ore
Pneumonia, comprese quelle comunitarie e ospedaliere	500 mg o 1 g
Infezioni broncopolmonari nel fibrosi cistica	2 g
Infezioni complicate delle vie urinarie	500 mg o 1 g
Infezioni intra-addominali complicate	500 mg o 1 g
Infezioni durante il parto e infezioni post-parto	500 mg o 1 g
Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli	500 mg o 1 g
Meningite batterica acuta	2 g
Trattamento di pazienti con neutropenia febbrile	1 g

Il medicinale Diapenem viene solitamente somministrato come infusione endovenosa della durata da 15 a 30 minuti.

Inoltre, dosi del medicinale fino a 1 g possono essere somministrate come iniezione endovenosa bolus nell'arco di circa 5 minuti. I dati sulla sicurezza relativi alla somministrazione in bolus endovenoso del medicinale a dosi di 2 g negli adulti sono limitati.

Alterazione della funzione renale

Tabella 3

Dosi raccomandate del medicinale per adulti e bambini con peso corporeo superiore a 50 kg quando la clearance della creatinina del paziente è inferiore a 51 ml/min

Clearance della creatinina (ml/min)	Dose singola (vedere tabella 2)	Frequenza
26-50	dose singola completa	ogni 12 ore
10-25	metà della dose singola	ogni 12 ore
<10	metà della dose singola	ogni 24 ore

I dati che confermano l'uso delle dosi del medicinale indicate nella tabella 3, aggiustate per una dose unitaria di 2 g, sono limitati.

Il meropenem viene eliminato mediante emodialisi ed emofiltra-zione, pertanto la dose necessaria del medicinale deve essere somministrata dopo il completamento della procedura di emodialisi.

Non vi sono raccomandazioni riguardo alla dose stabilita del medicinale per i pazienti sottoposti a dialisi peritoneale.

Alterazione della funzione epatica

Nei pazienti con alterazione della funzione epatica non è necessario aggiustare la dose del medicinale.

Dosaggio nei pazienti anziani

Nei pazienti anziani con funzione renale normale o con valori di clearance della creatinina superiori a 50 ml/min non è necessario aggiustare la dose.

Bambini di età inferiore a 3 mesi

Non vi sono dati sulla sicurezza ed efficacia dell'uso del meropenem nei bambini di età inferiore a 3 mesi; il regime posologico ottimale non è stato stabilito. Esistono dati farmacocinetici limitati che giustificano l'uso di una dose di meropenem di 20 mg/kg ogni 8 ore.

Tabella 4

Dosi raccomandate del medicinale per bambini di età compresa tra 3 mesi e 11 anni, con peso corporeo inferiore a 50 kg

Infezione	Dose singola da somministrare ogni 8 ore
Pneumonia, comprese quelle non ospedaliere e ospedaliere	10 o 20 mg/kg di peso corporeo
Infezioni broncopolmonari nel fibrocisti	40 mg/kg di peso corporeo
Infezioni complicate delle vie urinarie	10 o 20 mg/kg di peso corporeo
Infezioni intra-addominali complicate	10 o 20 mg/kg di peso corporeo
Infezioni complicate della pelle e dei tessuti molli	10 o 20 mg/kg di peso corporeo
Meningite batterica acuta	40 mg/kg di peso corporeo
Trattamento di pazienti con neutropenia febbrile	20 mg/kg di peso corporeo

Bambini con peso corporeo superiore a 50 kg

Deve essere utilizzata la dose prevista per i pazienti adulti.

Non esiste esperienza sull’uso del medicinale nei bambini con compromissione della funzionalità renale.

Modalità di somministrazione

Il medicinale Diapenem viene solitamente somministrato come infusione endovenosa della durata da 15 a 30 minuti. Inoltre, dosi di meropenem fino a 20 mg/kg possono essere somministrate come iniezione endovenosa in bolo nell’arco di circa 5 minuti. I dati sulla sicurezza relativi alla somministrazione in bolo endovenoso del medicinale ai bambini alla dose di 40 mg/kg sono limitati.

Somministrazione dell’iniezione endovenosa in bolo

La soluzione per iniezione in bolo deve essere preparata sciogliendo il medicinale Diapenem in acqua per preparazioni iniettabili, ottenendo una concentrazione di 50 mg/ml.

La stabilità chimica e fisica della soluzione pronta per l’uso in bolo è mantenuta per 3 ore a temperatura ambiente (15–25 °C).

Dal punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente.

Se il medicinale non viene utilizzato subito, è necessario controllare attentamente il tempo e le condizioni di conservazione della soluzione pronta.

Somministrazione dell’infusione endovenosa

La soluzione per infusione deve essere preparata sciogliendo il medicinale Diapenem in soluzione fisiologica allo 0,9% di sodio cloruro per infusione o in soluzione glucosata al 5% (destrosio) per infusione, ottenendo una concentrazione da 1 a 20 mg/ml.

La stabilità chimica e fisica della soluzione per infusione preparata con soluzione fisiologica allo 0,9% è mantenuta per 6 ore a temperatura ambiente (15–25 °C) oppure per 24 ore a una temperatura di 2–8 °C. La soluzione preparata, se raffreddata, deve essere utilizzata entro 2 ore dal termine della conservazione in frigorifero. Dal punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente. Se il medicinale non viene immediatamente utilizzato, l’utente è responsabile del tempo e delle condizioni di conservazione dopo la preparazione.

La soluzione di Diapenem preparata con soluzione glucosata al 5% (destrosio) deve essere utilizzata immediatamente, ossia entro 1 ora dalla preparazione.

Il flaconcino è destinato all’uso monouso. Durante la preparazione della soluzione e la sua somministrazione devono essere seguite le normali norme di tecnica asettica. La soluzione deve essere agitata prima dell’uso. Eventuale soluzione non utilizzata o rifiuti devono essere smaltiti in conformità alle normative locali.

Bambini.

Il medicinale può essere somministrato ai bambini a partire dai 3 mesi di età.

Sovradosaggio.

Un sovradosaggio relativo è possibile nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, qualora la dose del medicinale non venga adeguatamente aggiustata. L’esperienza limitata derivante dall’uso post-marketing indica che, in caso di reazioni avverse dopo un sovradosaggio, queste sono coerenti con il profilo delle reazioni avverse descritte, generalmente di lieve entità e transitorie, e scompaiono dopo l’interruzione del trattamento o la riduzione della dose. Si deve prendere in considerazione la necessità di un trattamento sintomatico.

Nei soggetti con normale funzionalità renale, il medicinale viene rapidamente eliminato attraverso i reni.

L’emodialisi rimuove il meropenem e i suoi metaboliti dall’organismo.

Effetti indesiderati.

Nei risultati degli studi, le reazioni avverse più comuni associate all'uso di meropenem in 4872 pazienti sono state diarrea (2,3%), eruzioni cutanee (1,4%), nausea/vomito (1,4%), infiammazione nel sito di iniezione (1,1%), trombocitosi (1,6%) e aumento degli enzimi epatici (1,5-4,3%).

Di seguito tutte le reazioni avverse sono elencate per classi di organi e frequenza: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000); molto raro (< 1/10000); frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). Entro ciascun gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.

Infezioni e infestazioni: non comune – candidosi orale e vaginale.

Ematologico e sistema linfatico: comune – trombocitemia; non comune – agranulocitosi, anemia emolitica, trombocitopenia, neutropenia, leucopenia, eosinofilia.

Sistema immunitario: non comune – angioedema, reazione anafilattica.

Disturbi psichiatrici: raro – delirio.

Sistema nervoso: comune – cefalea; non comune – parestesia; raro – convulsioni.

Apparato gastrointestinale: comune – diarrea, vomito, nausea, dolore addominale; non comune – colite associata all'uso di antibiotici.

Fegato e vie biliari: comune – aumento delle transaminasi, aumento della fosfatasi alcalina nel sangue, aumento della deidrogenasi lattica nel sangue; non comune – aumento della bilirubina nel sangue.

Pelle e tessuto sottocutaneo: comune – eruzioni cutanee, prurito; non comune – orticaria, necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme; frequenza non nota – ipersensibilità da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS), pustolosi esantematica acuta generalizzata.

Apparato renale e urinario: non comune – aumento della creatinina nel sangue, aumento dell'urea nel sangue.

Disturbi generali e condizioni nel sito di somministrazione: comune – infiammazione, dolore; non comune – tromboflebite, dolore nel sito di iniezione.

Meropenem è indicato nei bambini a partire dai 3 mesi di età. Non ci sono dati che indichino un aumento del rischio di reazioni avverse nei bambini sulla base del numero limitato di dati disponibili. Tutte le segnalazioni ricevute corrispondono a reazioni avverse osservate negli adulti.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Un flacone è destinato all’uso monodose.

Durante la preparazione della soluzione e il suo utilizzo, devono essere seguite le normali procedure asettiche.

Agitare la soluzione prima dell’uso.

Qualsiasi farmaco non utilizzato o rifiuti devono essere smaltiti in conformità con i requisiti locali.

Incompatibilità.

Diapenem non deve essere mescolato né aggiunto ad altri medicinali.

Diapenem destinato a iniezioni endovenose in bolo deve essere ricostituito con acqua sterile per preparazioni iniettabili.

Meropenem in flaconi per infusioni endovenose può essere ricostituito direttamente con soluzione fisiologica allo 0,9% di cloruro di sodio o con soluzione glucosata al 5% per infusione.

Confezione. Flaconi in vetro chiusi con tappo di gomma e capsula di alluminio a pressione con tappo "flip-off" che garantisce il controllo della prima apertura.

1 flacone o 10 flaconi per confezione in cartone.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

ANFARM HELLAS S.A.

ANFARM HELLAS S.A.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

61° km Strada Nazionale Atene – Lamia, Schimatary, Viotia, 32009, Grecia.

61st km NAT. RD. ATHENS-LAMIA, Schimatary Viotias, 32009, Greece.

Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio.

M.BIOTECH LIMITED.

M.BIOTECH LIMITED.

Indirizzo del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio.

Gladstone House, 77-79 High Street, Egham TW20 9HY, Surrey, Regno Unito.

Gladstone House, 77-79 High Street, Egham TW20 9HY, Surrey, United Kingdom.