Dexamethasone-4-Darnytsia

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE DEXAMETHASONE-4-DARNYTSIA (DEXAMETHASONE-4-DARNYTSIA)

Composizione:

Principio attivo: fosfato di desametasone;

1 ml di soluzione contiene 4 mg di fosfato di desametasone sotto forma di fosfato di sodio di desametasone.

Eccipienti: fosfato disodico diidrato, glicerina, edetato disodico, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Principali proprietà fisico-chimiche: liquido limpido, da incolore a giallo pallido.

Gruppo farmacoterapeutico. Corticosteroidi per uso sistemico.

Codice ATC H02AB02.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Dexamethasone-4-Darnytsia è un ormone surrenalico semisintetico (corticoide) con attività glucocorticoide. Esplica un'azione antiinfiammatoria e immunosoppressiva, influisce sul metabolismo energetico, sul metabolismo del glucosio e (tramite feedback negativo) sulla secrezione del fattore di rilascio dell'ipotalamo e dell'ormone trofico dell'adenipofisi.

Il meccanismo d'azione dei glucocorticoidi non è ancora completamente chiarito. Sono stati pubblicati numerosi studi sul meccanismo d'azione dei glucocorticoidi che ne confermano l'effetto a livello cellulare. Nel citoplasma delle cellule sono presenti due sistemi recettoriali ben definiti. Legandosi ai recettori dei glucocorticoidi, i corticosteroidi esercitano un'azione antiinfiammatoria e immunosoppressiva e regolano il metabolismo del glucosio; legandosi invece ai recettori dei mineralcorticoidi, regolano il metabolismo di sodio e potassio e l'equilibrio idroelettrolitico.

I glucocorticoidi sono solubili nei lipidi e penetrano facilmente nelle cellule bersaglio attraverso la membrana cellulare. Il legame dell'ormone con il recettore induce un cambiamento nella conformazione del recettore, aumentandone l'affinità per il DNA. Il complesso ormone/recettore entra nel nucleo cellulare e si lega al sito regolatore della molecola di DNA, noto anche come elemento di risposta ai glucocorticoidi (GRE). Il recettore attivato, legato al GRE o a geni specifici, regola la trascrizione dell'mRNA, che può essere aumentata o ridotta. L'mRNA appena formato viene trasportato ai ribosomi, dove avviene la sintesi di nuove proteine. A seconda del tipo di cellule bersaglio e dei processi cellulari coinvolti, la sintesi proteica può essere potenziata (ad esempio, formazione della tirosin transaminasi nelle cellule epatiche) o ridotta (ad esempio, formazione di IL-2 nei linfociti). Poiché i recettori dei glucocorticoidi sono presenti in tutti i tipi di tessuti, si può ritenere che i glucocorticoidi agiscano sulla maggior parte delle cellule dell'organismo.

Effetto sul metabolismo energetico e sull'omeostasi del glucosio

Dexamethasone-4-Darnytsia, insieme all'insulina, al glucagone e alle catecolamine, regola l'accumulo e il consumo di energia. Nel fegato aumenta la formazione di glucosio da piruvati o aminoacidi e la sintesi del glicogeno. Nei tessuti periferici, specialmente nei muscoli, si riduce il consumo di glucosio e la mobilitazione degli aminoacidi (a partire dalle proteine), che fungono da substrati per la gluconeogenesi epatica. L'effetto diretto sul metabolismo dei grassi consiste nella redistribuzione centrale del tessuto adiposo e nell'aumento della risposta lipolitica alle catecolamine.

Mediante i recettori nei tubuli contorti prossimali renali, dexamethasone aumenta il flusso ematico renale e la filtrazione glomerulare, inibisce la formazione e la secrezione della vasopressina e migliora la capacità dei reni di eliminare gli acidi dall'organismo.

Aumentando il numero di recettori β-adrenergici e l'affinità per i recettori β-adrenergici, che trasmettono l'effetto inotropo positivo delle catecolamine, dexamethasone potenzia la funzione contrattile del cuore e il tono dei vasi periferici.

Quando somministrato ad alte dosi, dexamethasone inibisce la produzione fibroblastica di collagene di tipo I e III e la formazione di glicosaminoglicani. L'inibizione della formazione del collagene extracellulare e della matrice porta a un ritardo nella cicatrizzazione delle ferite. La somministrazione prolungata di alte dosi provoca una progressiva risorsa ossea attraverso un effetto indiretto e riduce l'osteogenesi attraverso un effetto diretto (aumento della secrezione dell'ormone paratiroideo e riduzione della secrezione della calcitonina), causando inoltre un bilancio negativo del calcio, con ridotta assorbimento intestinale del calcio e aumento dell'escrezione urinaria. Ciò porta generalmente a iperparatiroidismo secondario e fosfaturia.

Effetto sull'ipofisi e sull'ipotalamo

Dexamethasone-4-Darnytsia ha un'azione circa 30 volte superiore a quella del cortisolo. È quindi un inibitore più potente del fattore di rilascio della corticotropina (CRF) e della secrezione dell'ACTH rispetto al cortisolo endogeno. Ciò determina una riduzione della secrezione di cortisolo e, dopo un prolungato inibizione della secrezione di CRF e ACTH, l'atrofia delle ghiandole surrenali. L'insufficienza della corteccia surrenale può manifestarsi già al 5°-7° giorno di trattamento con dexamethasone in dosi equivalenti a 20-30 mg di prednisone al giorno, oppure dopo un trattamento a basse dosi della durata di 30 giorni. Dopo l'interruzione di una terapia breve (fino a 5 giorni) ad alte dosi, la funzione della corteccia surrenale dovrebbe ripristinarsi entro una settimana; dopo un trattamento prolungato, la normalizzazione avviene più tardi, generalmente entro un anno. In alcuni pazienti può svilupparsi un'atrofia irreversibile della ghiandola surrenale.

L'azione antiinfiammatoria e immunodepressiva dei glucocorticoidi si basa sul loro effetto molecolare e biochimico. L'effetto antiinfiammatorio molecolare si verifica in seguito al legame con i recettori dei glucocorticoidi e al conseguente cambiamento nell'espressione di diversi geni che regolano la formazione di varie molecole informative, proteine ed enzimi coinvolti nella reazione infiammatoria. L'effetto antiinfiammatorio biochimico dei glucocorticoidi è il risultato dell'inibizione della formazione e del funzionamento dei mediatori umorali dell'infiammazione: prostaglandine, trombossani, citochine e leucotrieni. Dexamethasone riduce la formazione di leucotrieni diminuendo il rilascio dell'acido arachidonico dai fosfolipidi cellulari, in seguito all'inibizione dell'attività della fosfolipasi A2. Questo effetto sulle fosfolipasi non è diretto, ma è mediato dall'aumento della concentrazione di lipocortina (macrocortina), che è un inibitore della fosfolipasi A2. Dexamethasone inibisce la formazione di prostaglandine e trombossani riducendo la sintesi dell'mRNA specifico e quindi la quantità di cicloossigenasi prodotta. Dexamethasone riduce anche la produzione del fattore di attivazione delle piastrine (PAF) aumentando la concentrazione di lipocortina. Altri effetti antiinfiammatori biochimici includono la riduzione della produzione del fattore di necrosi tumorale (TNF) e dell'interleuchina (IL-1).

Lo studio RECOVERY (Randomised Evaluation of COVid-19 thERapY) è uno studio clinico randomizzato controllato, aperto e adattativo, promosso da ricercatori, condotto su una piattaforma per valutare l'efficacia di potenziali trattamenti in pazienti ricoverati per COVID-19.

Lo studio è stato condotto in 176 strutture ospedaliere del Regno Unito.

Complessivamente, 6425 pazienti sono stati randomizzati per ricevere o dexamethasone (2104 pazienti) o solo cure standard (4321 pazienti). L'89% dei pazienti aveva un'infezione da SARS-CoV-2 confermata in laboratorio.

Alla randomizzazione, il 16% dei pazienti riceveva ventilazione meccanica invasiva o ossigenazione mediante membrana extracorporea (ECMO), il 60% riceveva solo ossigeno (con o senza ventilazione non invasiva), mentre il 24% non riceveva alcun supporto respiratorio.

L'età media dei pazienti era di 66,1±15,7 anni. Il 36% dei pazienti erano donne. Il 24% aveva un'anamnesi di diabete mellito, il 27% malattie cardiache e il 21% patologie croniche polmonari.

Endpoint primario

La mortalità al giorno 28 è risultata significativamente più bassa nel gruppo dexamethasone rispetto al gruppo di cure standard: 482 su 2104 pazienti (22,9%) nel gruppo dexamethasone e 1110 su 4321 pazienti (25,7%) nel gruppo di cure standard (rapporto di rischio 0,83; intervallo di confidenza [IC] al 95%, da 0,75 a 0,93; p <0,001).

La frequenza di mortalità nel gruppo dexamethasone è risultata inferiore rispetto al gruppo di cure standard nei pazienti sottoposti a ventilazione meccanica invasiva (29,3% contro 41,4%; rapporto di frequenza 0,64; IC 95%, da 0,51 a 0,81) e nei pazienti che ricevevano ossigeno supplementare senza ventilazione meccanica invasiva (23,3% contro 26,2%; rapporto di frequenza 0,82; IC 95%, da 0,72 a 0,94).

Non è stato osservato un effetto chiaro di dexamethasone nei pazienti che non ricevevano alcun supporto respiratorio alla randomizzazione (17,8% contro 14,0%; rapporto di frequenza 1,19; IC 95%, da 0,91 a 1,55).

Endpoint secondari

I pazienti nel gruppo dexamethasone hanno avuto una durata di ospedalizzazione inferiore rispetto al gruppo di cure standard (mediana: 12 giorni contro 13 giorni) e una maggiore probabilità di dimissione vivi entro 28 giorni (rapporto di frequenza 1,10; IC 95%, da 1,03 a 1,17).

Conformemente all'endpoint primario, il maggiore effetto in termini di dimissione entro 28 giorni è stato osservato nei pazienti sottoposti a ventilazione meccanica invasiva alla randomizzazione (rapporto di frequenza 1,48; IC 95% 1,16-1,90), seguiti da quelli che ricevevano solo ossigeno (rapporto di frequenza 1,15; IC 95% 1,06-1,24), senza effetto favorevole nei pazienti che non ricevevano ossigeno (rapporto di frequenza 0,96; IC 95% 0,85-1,08).

Il rapporto tra gli indicatori è stato aggiustato per età, considerando i risultati sulla mortalità a 28 giorni e sulle dimissioni dall'ospedale. Il rapporto dei rischi è stato aggiustato per età riguardo al risultato relativo alla ventilazione meccanica invasiva o all'esito letale e alle sue componenti;

† I pazienti che hanno ricevuto ventilazione meccanica invasiva al momento della randomizzazione sono esclusi da questa categoria.

Sicurezza

Durante lo studio sono stati registrati 4 eventi avversi gravi correlati al trattamento in esame: 2 casi di sviluppo di iperglicemia, 1 caso di psicosi indotta da steroidi e 1 caso di sanguinamento del tratto gastrointestinale superiore. Tutti i casi sono stati risolti.

L'analisi dei sottogruppi e i risultati sono riportati nelle tabelle.

Effetti della somministrazione di dexamethasone sulla mortalità a 28 giorni, in base all'età e al tipo di supporto respiratorio al momento della randomizzazione2

Tabella 1

Tabella 2

Effetti della somministrazione di dexamethasone sulla mortalità a 28 giorni, in base al metodo di supporto respiratorio al momento della randomizzazione e alla presenza di qualsiasi malattia cronica³

Tabella 2

1 www.recoverytrial.net

2, 3 (Horby P. et al., 2020; https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.06.22.20137273v1;

doi: https://doi.org/10.1101/2020.06.22.20137273).

Farmacocinetica.

Assorbimento

La dexametasona raggiunge la concentrazione massima nel plasma entro i primi 5 minuti dopo la somministrazione endovenosa e entro 1 ora dopo la somministrazione intramuscolare. Dopo l'applicazione locale nell'articolazione o nei tessuti molli (focolaio di infiammazione), l'assorbimento avviene più lentamente rispetto alla somministrazione intramuscolare. Con la somministrazione endovenosa, l'inizio dell'azione è immediato; dopo la somministrazione intramuscolare, l'effetto clinico si manifesta dopo 8 ore. L'effetto dura da 17 a 28 giorni dopo somministrazione intramuscolare e da 3 giorni a 3 settimane dopo somministrazione locale.

Distribuzione

Nel plasma e nel liquido sinoviale, il dexametasone fosfato si trasforma in dexametasona molto rapidamente. Nel plasma, circa il 77% della dexametasona è legato alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina. Solo una piccola quantità di dexametasona si lega ad altre proteine plasmatiche. La dexametasona è liposolubile, quindi penetra liberamente nelle cellule e nello spazio intercellulare. Nel sistema nervoso centrale (ipotalamo, ipofisi), si lega e agisce attraverso recettori di membrana. Nei tessuti periferici, si lega ed agisce tramite recettori citoplasmatici.

Biotrasformazione

La degradazione della dexametasona avviene nel sito d'azione, cioè all'interno della cellula stessa. La dexametasona viene principalmente metabolizzata nel fegato, ma anche possibilmente nei reni e in altri tessuti.

Eliminazione

Il tempo di dimezzamento biologico della dexametasona è di 24-72 ore. Viene eliminata principalmente attraverso l'urina.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Dexamethasone-4-Darnytsia deve essere somministrato per via endovenosa o intramuscolare in situazioni di emergenza e quando non è possibile la somministrazione orale.

Malattie del sistema endocrino:

• terapia sostitutiva nella insufficienza surrenalica primaria o secondaria (ipofisaria) (esclusi i casi di insufficienza surrenalica acuta, in cui idrocortisone o cortisone sono più indicati a causa del loro effetto ormonale più marcato);
• insufficienza surrenalica acuta (idrocortisone o cortisone sono i farmaci di scelta; può essere necessaria la somministrazione concomitante di mineralcorticoidi, specialmente con analoghi sintetici);
• iperplasia surrenalica congenita;
• tiroidite non purulenta e forme gravi di tiroidite da radiazioni.

Malattie reumatologiche:

• artrite reumatoide, inclusa l’artrite reumatoide giovanile e le manifestazioni extra-articolari dell’artrite reumatoide (polmoni reumatici, alterazioni cardiache, oculari, vasculite cutanea);

Malattie della pelle:

• pemfigo;
• eritema multiforme grave (sindrome di Stevens-Johnson);
• dermatite esfoliativa; dermatite erpetiforme bollosa; forme gravi di eritema essudativo;
• eritema nodoso;
• forme gravi di dermatite seborroica;
• forme gravi di psoriasi;
• orticaria resistente al trattamento standard;
• micosi fungoide;
• dermatomiositi;
• sclerodermia;
• angioedema di Quincke.

Malattie allergiche :

(resistenti al trattamento tradizionale)

• asma bronchiale;
• dermatite da contatto; dermatite atopica;
• malattia da siero; rinite allergica cronica o stagionale;
• allergia ai farmaci; orticaria post trasfusione.

Malattie degli organi della vista:

• malattie infiammatorie degli occhi (corioidite centrale acuta, neurite ottica);
• malattie allergiche (congiuntiviti, uveiti, scleriti, cheratiti, iriti);
• oftalmia simpatica;
• malattie immunitarie sistemiche (sarcoidosi, arterite a cellule giganti);
• alterazioni proliferative nell’orbita (oftalmopatia endocrina, pseudotumore);
• terapia immunosoppressiva nel trapianto di cornea.

La soluzione può essere somministrata per via sistemica o locale (iniezione sottocongiuntivale, retrobulbare o parabulbare).

Malattie gastrointestinali:

• colite ulcerosa (forme gravi);
• malattia di Crohn (forme gravi);
• epatiti autoimmuni croniche;
• reazione di rigetto nel trapianto epatico.

Malattie delle vie respiratorie:

• sarcoidosi sintomatica (sintomatica);
• bronchiolite tossica acuta;
• bronchite cronica e asma (in fase acuta);
• tubercolosi polmonare focale o disseminata (in combinazione con terapia antitubercolare specifica);
• berilliosi (infiammazione granulomatosa);
• polmonite da radiazioni o da aspirazione.

Malattie ematologiche:

• anemia aplastica cronica acquisita o congenita;
• anemia emolitica autoimmune;
• trombocitopenia secondaria negli adulti;
• eritroblastopenia;
• leucemia linfoblastica acuta (terapia induttiva);
• porpora trombocitopenica idiopatica negli adulti (solo per via endovenosa, l’iniezione intramuscolare è controindicata).

Malattie renali:

• terapia immunosoppressiva nel trapianto renale;
• stimolazione della diuresi o riduzione della proteinuria nel sindrome nefrotico idiopatico (senza uremia) e alterazioni della funzione renale nel lupus eritematoso sistemico.

Neoplasie maligne:

• trattamento palliativo di leucemia e linfoma negli adulti;
• leucemia acuta nei bambini;
• ipercalcemia in neoplasie maligne.

Edema cerebrale:

• edema cerebrale dovuto a tumore cerebrale primario o metastatico, craniotomia e traumi cranici.

Shock:

• shock resistente al trattamento classico;
• shock in pazienti con insufficienza del corticale surrenale;
• shock anafilattico (endovenoso dopo somministrazione di adrenalina);
• preoperatorio per prevenire lo shock in caso di sospetta o confermata insufficienza del corticale surrenale.

Altre indicazioni:

• meningite tubercolare con blocco subaracnoideo (in combinazione con adeguata terapia antitubercolare);
• triquinosi con sintomi neurologici o coinvolgimento miocardico;
• cisti gangliare dell’aponeurosi o del tendine.
• Dexamethasone-4-Darnytsia è indicato nel trattamento della malattia da coronavirus 2019 (COVID-19) negli adulti e negli adolescenti (dai 12 anni di età con peso corporeo non inferiore a 40 kg) che richiedono terapia supplementare con ossigeno.

Indicazioni per iniezione intra-articolare o nei tessuti molli :

• artrite reumatoide (grave infiammazione di una singola articolazione);
• spondilite anchilosante (quando le articolazioni infiammate non rispondono al trattamento tradizionale);
• artrite psoriasica (forma oligoarticolare e tenosinovite);
• monoartrite (dopo evacuazione del liquido sinoviale);
• artrosi articolare (solo in caso di sinovite ed essudazione);
• reumatismo extra-articolare (epicondilite, tenosinovite, borsite);
• artrite acuta e gotta.

Iniezione locale (iniezione nel sito della lesione) :

• lesioni cheloidee; lesioni ipertrofiche, infiammatorie e infiltrative in lichen, psoriasi, granuloma anulare, follicolite sclerosante, lupus discoide e sarcoidosi cutanea;
• alopecia localizzata.

Controindicazioni.

Ipersensibilità alla sostanza attiva o a qualsiasi altro componente del medicinale.

Infezioni virali, batteriche o fungine sistemiche acute (se non trattate con terapia specifica).

Sindrome di Cushing.

Vaccinazione con vaccino vivo.

Allattamento (tranne in casi di emergenza).

L’iniezione intramuscolare è controindicata nei pazienti con gravi disturbi della coagulazione.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

La somministrazione concomitante di dexametasona e farmaci antiinfiammatori non steroidei aumenta il rischio di emorragia gastrointestinale e formazione di ulcere.

L’effetto della dexametasona è ridotto con l’uso concomitante di farmaci che inducono l’enzima CYP3A4 (fenitoina, fenobarbital, carbamazepina, primidone, rifabutina, rifampicina) o che aumentano il clearance metabolico dei glucocorticoidi (efedrina e aminoglutetimide). In questi casi, la dose di dexametasona deve essere aumentata. L’interazione tra dexametasona e tutti i farmaci sopra menzionati può alterare il risultato del test di soppressione con dexametasona. Ciò deve essere considerato nell’interpretazione dei risultati.

La somministrazione concomitante di dexametasona e farmaci che inibiscono l’attività dell’enzima CYP3A4 (ketoconazolo, macrolidi) può causare un aumento della concentrazione di dexametasona nel siero. Dexametasona è un moderato induttore del CYP3A4. La somministrazione concomitante con farmaci metabolizzati dal CYP3A4 (indinavir, eritromicina) può aumentarne il clearance, causando una riduzione delle concentrazioni nel siero.

Il ketoconazolo, inibendo l’attività enzimatica del CYP3A4, può aumentare le concentrazioni di dexametasona nel siero. D’altra parte, il ketoconazolo può inibire la sintesi surrenalica di glucocorticoidi, causando così un’insufficienza surrenalica in seguito alla riduzione della concentrazione di dexametasona.

Dexametasona riduce l’effetto terapeutico dei farmaci antidiabetici, antiipertensivi, del praziquantel e dei natriuretici (pertanto la dose di questi farmaci deve essere aumentata), ma aumenta l’attività di eparina, albendazolo e diuretici potassurici (la dose di questi farmaci deve essere ridotta se necessario).

Dexametasona può alterare l’effetto degli anticoagulanti cumarinici; pertanto, con questa combinazione, il tempo di protrombina deve essere monitorato più frequentemente.

La somministrazione concomitante di alte dosi di glucocorticoidi e agonisti dei recettori β2-adrenergici aumenta il rischio di ipokaliemia. Nei pazienti con ipokaliemia, i glicosidi cardiaci hanno un maggiore rischio di aritmie e tossicità.

Dexametasona riduce l’effetto terapeutico degli agenti anticolinesterasici usati nella miastenia.

Gli antiacidi riducono l’assorbimento di dexametasona nello stomaco. L’effetto di dexametasona quando assunto contemporaneamente a cibo e alcol non è stato studiato, ma non è raccomandato l’uso contemporaneo di farmaci e alimenti ricchi di sodio. Il fumo non influenza la farmacocinetica di dexametasona.

I glucocorticoidi aumentano il clearance renale dei salicilati, rendendo talvolta difficile raggiungere concentrazioni terapeutiche nel siero. È necessaria cautela nei pazienti in cui la dose di corticosteroidi viene ridotta gradualmente, poiché può verificarsi un aumento della concentrazione di salicilati nel siero e intossicazione.

Se si assumono contemporaneamente contraccettivi orali, il tempo di dimezzamento dei glucocorticoidi può essere prolungato, aumentandone l’effetto biologico e il rischio di effetti indesiderati.

La somministrazione concomitante di ritodrina e dexametasona è controindicata durante il parto, poiché può causare edema polmonare fatale nella partoriente.

La somministrazione concomitante di dexametasona e talidomide può causare necrolisi epidermica tossica.

Interazioni con vantaggi terapeutici: la somministrazione concomitante di dexametasona con metoclopramide, difenidramina, proclorperazina o antagonisti dei recettori 5-HT3 (recettori della serotonina o 5-idrossitriptamina, tipo 3, come ondansetron o granisetron) è efficace nella prevenzione di nausea e vomito indotti da chemioterapia con cisplatino, ciclofosfamide, metotrexato, fluorouracile.

Si prevede che il trattamento concomitante con inibitori del CYP3A, inclusi farmaci contenenti cobici stati, aumenti il rischio di effetti indesiderati sistemici. Questa combinazione deve essere evitata, salvo nei casi in cui il beneficio supera il rischio; in tal caso, lo stato del paziente deve essere monitorato per effetti sistemici dei corticosteroidi.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Durante il trattamento parenterale con corticosteroidi, raramente possono verificarsi reazioni di ipersensibilità; pertanto, prima di iniziare il trattamento con dexametasone, è necessario adottare le opportune precauzioni, considerando la possibilità di reazioni allergiche (in particolare nei pazienti con anamnesi di reazioni allergiche a qualsiasi altro farmaco).

Gravi reazioni psichiche possono accompagnare l'uso sistemico di corticosteroidi. I sintomi si manifestano di solito entro pochi giorni o settimane dall'inizio del trattamento. Il rischio di sviluppare tali sintomi aumenta con l'uso di dosi elevate. La maggior parte delle reazioni scompare riducendo la dose o interrompendo il farmaco. È necessario monitorare tempestivamente eventuali cambiamenti dello stato psichico, in particolare umore depressivo, pensieri e intenzioni suicidarie. I corticosteroidi devono essere utilizzati con cautela nei pazienti con disturbi affettivi in anamnesi, specialmente in presenza di reazioni allergiche a qualsiasi altro farmaco in anamnesi o nei familiari stretti. Per prevenire effetti indesiderati, si raccomanda di utilizzare le dosi minime efficaci per il periodo più breve possibile o di somministrare la dose giornaliera necessaria una sola volta al mattino.

Nei pazienti sottoposti a trattamento prolungato con dexametasone, l'interruzione del trattamento può causare una sindrome da astinenza (senza segni evidenti di insufficienza surrenalica), con sintomi quali: febbre, rinite, arrossamento della congiuntiva, cefalea, vertigini, sonnolenza o irritabilità, dolore muscolare e articolare, vomito, perdita di peso, debolezza generale e spesso convulsioni. Pertanto, la dose di dexametasone deve essere ridotta gradualmente. L'interruzione improvvisa dell'assunzione può portare a esiti letali. Se il paziente si trova in una condizione di grave stress (a causa di trauma, intervento chirurgico o malattia grave) durante la terapia, la dose di dexametasone deve essere aumentata; se ciò avviene durante la sospensione del trattamento, si deve utilizzare idrocortisone o cortisone.

Nei pazienti che hanno ricevuto dexametasone per un periodo prolungato e che subiscono uno stress grave dopo l'interruzione della terapia, è necessario riprendere il trattamento con dexametasone, poiché l'insufficienza surrenalica indotta può persistere per diversi mesi dopo la sospensione del trattamento.

Il trattamento con dexametasone o con glucocorticoidi naturali può mascherare i sintomi di un'infezione preesistente o nuova, nonché i sintomi di perforazione intestinale.

Il dexametasone può aggravare un'infezione fungina sistemica, un'amibiasi latente e la tubercolosi polmonare.

I pazienti con tubercolosi polmonare in forma attiva devono ricevere dexametasone (insieme ai farmaci antitubercolari) solo in caso di tubercolosi polmonare fulminante o fortemente disseminata. I pazienti con tubercolosi polmonare in forma inattiva in trattamento con dexametasone o pazienti reattivi alla tubercolina devono ricevere una profilassi chimica.

Si raccomandano cautela e monitoraggio medico nei pazienti affetti da osteoporosi, ipertensione arteriosa, insufficienza cardiaca, tubercolosi, glaucoma, insufficienza epatica o renale, diabete, ulcera peptica attiva, anastomosi intestinale recente, colite ulcerosa ed epilessia. Particolare attenzione è richiesta nei pazienti durante le prime settimane dopo un infarto miocardico, nei pazienti con tromboembolia, miastenia grave, glaucoma, ipotiroidismo, psicosi o psiconevrosi, nonché nei pazienti anziani.

Durante il trattamento può verificarsi un peggioramento del diabete o la transizione da fase latente a manifestazioni cliniche di diabete.

Nel trattamento prolungato, è necessario monitorare i livelli di potassio nel siero ematico.

La vaccinazione con vaccini vivi è controindicata durante il trattamento con dexametasone. La vaccinazione con vaccini virali o batterici inattivati non determina la sintesi attesa di anticorpi e non ha l'effetto protettivo desiderato. Generalmente, il dexametasone non deve essere somministrato entro 8 settimane prima della vaccinazione né iniziato prima di 2 settimane dopo la vaccinazione.

I pazienti sottoposti a trattamento prolungato con alte dosi di dexametasone e che non hanno mai avuto la varicella devono evitare il contatto con persone infette; in caso di contatto accidentale, è raccomandato un trattamento profilattico con immunoglobulina.

Si raccomanda cautela nei pazienti in fase di recupero dopo un intervento chirurgico o una frattura ossea, poiché il dexametasone può rallentare la guarigione delle ferite e la formazione del tessuto osseo.

L'effetto dei glucocorticoidi è potenziato nei pazienti con cirrosi epatica o ipotiroidismo.

L'iniezione intra-articolare di corticosteroidi può causare effetti locali e sistemici. L'uso frequente può provocare danni alla cartilagine o necrosi ossea.

Prima dell'iniezione intra-articolare, il liquido sinoviale deve essere aspirato e analizzato (per verificare la presenza di infezione). È necessario evitare l'iniezione di corticosteroidi in articolazioni infette. Se si sviluppa un'infezione articolare dopo l'iniezione, deve essere avviata un'adeguata terapia antibiotica.

I pazienti devono essere informati di evitare sforzi fisici sulle articolazioni interessate fino a quando l'infiammazione non sarà risolta.

È necessario evitare l'iniezione del farmaco in articolazioni instabili.

I corticosteroidi possono alterare i risultati dei test allergici cutanei.

Nel trattamento della malattia da coronavirus 2019 (COVID-19), i corticosteroidi sistemici non devono essere sospesi nei pazienti già in trattamento con corticosteroidi sistemici (orali) per altre ragioni (ad esempio, pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva), ma che non richiedono ossigeno supplementare.

Possono verificarsi disturbi della vista con l'uso sistemico e locale di corticosteroidi. Se un paziente manifesta sintomi come offuscamento della vista o altri disturbi visivi, deve essere indirizzato a un oculista per una valutazione delle possibili cause, tra cui cataratta, glaucoma o malattie rare come la corioretinopatia sierosa centrale (CSR), di cui sono stati riportati casi dopo l'uso di corticosteroidi sistemici e locali.

Crisi da feocromocitoma

È stato riportato lo sviluppo di crisi da feocromocitoma, che può portare a esiti letali, dopo il trattamento con corticosteroidi per uso sistemico. I corticosteroidi devono essere somministrati ai pazienti con sospetto di feocromocitoma o con feocromocitoma diagnosticato solo dopo un'adeguata valutazione del rapporto rischio/beneficio.

Neonati prematuri: è noto che il trattamento precoce (< 96 ore) di neonati prematuri con malattia polmonare cronica con dexametasone a dosi iniziali di 0,25 mg/kg due volte al giorno può causare disturbi neurologici a lungo termine.

Sostanze ausiliarie

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg)/dose di sodio, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento al seno.

Gravidanza.

Un effetto dannoso sul feto e sul neonato non può essere escluso. Il medicinale inibisce lo sviluppo intrauterino del bambino. Il dexametasone può essere somministrato alle donne in gravidanza solo in singoli casi di emergenza, quando il beneficio atteso per la madre supera il rischio potenziale per il feto. È raccomandata particolare cautela in caso di pre-eclampsia. Secondo le raccomandazioni generali per il trattamento con glucocorticoidi durante la gravidanza, si deve utilizzare la dose efficace più bassa per controllare la malattia di base. I neonati di madri trattate con glucocorticoidi durante la gravidanza devono essere attentamente monitorati per rilevare eventuali segni di insufficienza surrenalica.

I glucocorticoidi attraversano la placenta e raggiungono alte concentrazioni nel feto. Il dexametasone è meno attivamente metabolizzato nella placenta rispetto, ad esempio, alla prednisone. Di conseguenza, nel siero ematico fetale possono verificarsi alte concentrazioni di dexametasone. Secondo alcuni dati, anche dosi farmacologiche di glucocorticoidi possono aumentare il rischio di insufficienza placentare, oligoidramnios, ritardo della crescita fetale o morte intrauterina, aumento del numero di leucociti (neutrofili) nel feto e insufficienza surrenalica. Non esistono prove che confermino l'azione teratogena dei glucocorticosteroidi.

L'uso di corticosteroidi in animali gravidi può causare alterazioni dello sviluppo fetale, inclusa la palatoschisi, ritardo della crescita intrauterina e alterazioni della crescita e dello sviluppo cerebrale. Non ci sono prove che i corticosteroidi aumentino la frequenza di malformazioni congenite, come palatoschisi/labbro leporino, nell'uomo (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Si raccomanda di somministrare dosi aggiuntive di glucocorticoidi durante il parto alle donne che hanno assunto glucocorticoidi durante la gravidanza. In caso di travaglio prolungato o programmazione di un taglio cesareo, si raccomanda la somministrazione endovenosa di 100 mg di idrocortisone ogni 8 ore.

Allattamento al seno.

L'uso durante l'allattamento al seno è controindicato (tranne che in casi di emergenza).

Una piccola quantità di glucocorticoidi passa nel latte materno; pertanto, alle madri in trattamento con dexametasone non è raccomandato l'allattamento al seno, specialmente se il farmaco viene somministrato in dosi superiori ai livelli fisiologici (circa 1 mg). Ciò può causare ritardo della crescita del bambino e riduzione della secrezione di corticosteroidi endogeni.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Dexamethasone-4-Darnytsia non influenza la capacità di guidare autoveicoli o altri mezzi meccanici.

Modalità e dosi di somministrazione

Dexamethasone-4-Darnytsia soluzione iniettabile è indicato per adulti e bambini dalla nascita.

La soluzione iniettabile può essere somministrata per via endovenosa (mediante iniezione o infusione con soluzione di glucosio o soluzione di sodio cloruro), per via intramuscolare o localmente (mediante iniezione intra-articolare, iniezione nel sito della lesione cutanea o in infiltrato nei tessuti molli). Come solvente per infusione endovenosa utilizzare soluzione fisiologica allo 0,9 % di sodio cloruro o soluzione di glucosio al 5 %.

Le soluzioni destinate alla somministrazione endovenosa o al successivo diluimento del medicinale non devono contenere conservanti quando utilizzate in neonati, specialmente in neonati prematuri.

Quando si mescola il medicinale con il solvente per infusione, è necessario rispettare le norme di asepsi. La soluzione miscelata deve essere utilizzata entro 24 ore, poiché le soluzioni per infusione di norma non contengono conservanti. I medicinali per somministrazione parenterale devono essere ispezionati visivamente ogni volta prima della somministrazione per verificare la presenza di particelle estranee e variazioni di colore.

La dose deve essere stabilita individualmente in base alla patologia specifica del paziente, alla durata prevista del trattamento, alla tollerabilità ai corticosteroidi e alla risposta dell'organismo.

Somministrazione parenterale

Dexamethasone-4-Darnytsia deve essere somministrato per via parenterale in situazioni di emergenza, quando la terapia orale non è possibile e nelle condizioni indicate nella sezione «Indicazioni terapeutiche».

La soluzione iniettabile è indicata per somministrazione endovenosa, intramuscolare o mediante infusione (con soluzione di glucosio o soluzione di sodio cloruro).

La dose giornaliera media raccomandata per somministrazione endovenosa o intramuscolare è compresa tra 0,5 e 9 mg al giorno; se necessario, la dose può essere aumentata. Le dosi iniziali devono essere mantenute fino al raggiungimento della risposta clinica, dopodiché la dose deve essere ridotta gradualmente alla dose clinicamente efficace più bassa.

Quando vengono somministrate dosi elevate per alcuni giorni, la dose deve essere ridotta gradualmente nei giorni o nei periodi successivi.

Trattamento del COVID-19

Per i pazienti adulti: 6 mg per via endovenosa una volta al giorno per un ciclo fino a 10 giorni.

Popolazione pediatrica

Negli adolescenti di età pari o superiore a 12 anni si raccomanda 6 mg per via endovenosa una volta al giorno per un ciclo fino a 10 giorni.

La durata del trattamento dipende dalla risposta clinica e dalle esigenze individuali del paziente.

Pazienti anziani, con compromissione della funzionalità renale o epatica

Non è necessaria alcuna modifica della dose.

Applicazione locale

Per l'iniezione intra-articolare le dosi raccomandate vanno da 0,4 a 4 mg. La dose dipende dalle dimensioni dell'articolazione interessata. Solitamente si somministrano da 2 a 4 mg nelle articolazioni grandi e da 0,8 a 1 mg in quelle piccole. Un’ulteriore iniezione nello stesso articolazione può essere effettuata dopo 3-4 mesi. L'iniezione può essere ripetuta fino a tre o quattro volte nello stesso articolazione nel corso della vita e contemporaneamente in non più di due articolazioni. Un'iniezione intra-articolare più frequente potrebbe danneggiare la cartilagine articolare e causare necrosi ossea.

La dose di desametasone somministrata nella borsa sinoviale è generalmente compresa tra 2 e 3 mg, nella guaina tendinea tra 0,4 e 1 mg, nei gangli da 1 a 2 mg.

La dose di desametasone somministrata nel sito della lesione è paragonabile alla dose intra-articolare. Il desametasone può essere somministrato contemporaneamente in non più di due siti di lesione.

Le dosi per l'iniezione nei tessuti molli (vicino all'articolazione) sono comprese tra 2 e 6 mg.

Dosi pediatriche

Per somministrazione intramuscolare, la dose raccomandata per terapia sostitutiva è di 0,02 mg/kg di peso corporeo o 0,67 mg/m2 di superficie corporea, suddivisa in 3 dosi da somministrare ogni due giorni, oppure 0,008-0,01 mg/kg di peso corporeo o 0,2-0,3 mg/m2 di superficie corporea al giorno.

Per tutte le altre indicazioni, la dose raccomandata è di 0,02-0,1 mg/kg di peso corporeo o 0,8-5 mg/m2 di superficie corporea ogni 12-24 ore.

Dosaggi equivalenti dei corticosteroidi

Neonati e bambini.

Utilizzare nei bambini dalla nascita solo in caso di assoluta necessità. Durante il trattamento con Dexamethasone-4-Darnytsia è necessario un attento monitoraggio della crescita e dello sviluppo di bambini e adolescenti.

Sovradosaggio.

Sono stati riportati singoli casi di sovradosaggio acuto o di esito fatale a causa di sovradosaggio acuto.

Il sovradosaggio si verifica generalmente solo dopo alcune settimane di somministrazione. Il sovradosaggio può provocare la maggior parte degli effetti indesiderati indicati nella sezione «Effetti indesiderati», in particolare il sindrome di Cushing. Non esiste un antidoto specifico. Il trattamento del sovradosaggio deve essere di tipo di supporto e sintomatico. L'emodialisi non rappresenta un metodo efficace per accelerare l'eliminazione della dexametasona dall'organismo.

Effetti indesiderati.

Tutti gli effetti indesiderati sono riportati per sistema e organo e frequenza: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 – < 1/10), non comune (≥ 1/1 000 – < 1/100), raro (≥ 1/10000 – < 1/1000), molto raro (< 1/10 000), frequenza non nota (non può essere stimata dai dati disponibili).

Effetti indesiderati durante il trattamento a breve termine con Dexamethasone-4-Darnytsia

Dal sistema immunitario: raro: reazioni di ipersensibilità.

Dal sistema endocrino: comune: soppressione transitoria della funzione del surrene.

Dal metabolismo e nutrizione: comune: ridotta tolleranza ai carboidrati, riduzione dell'appetito e aumento di peso; raro: ipertrigliceridemia.

Dal sistema psichico: comune: disturbi psichici.

Dal tratto gastrointestinale: raro: ulcera peptica e pancreatite acuta.

Effetti indesiderati durante il trattamento a lungo termine con Dexamethasone-4-Darnytsia

Dal sistema immunitario: raro: riduzione della risposta immunitaria e aumento della suscettibilità alle infezioni.

Dal sistema endocrino: comune: soppressione persistente della funzione del surrene, ritardo della crescita nei bambini e adolescenti.

Dal metabolismo e nutrizione: comune: obesità.

Dagli organi della vista: raro: cataratta, glaucoma.

Dai vasi sanguigni: raro: ipertensione.

Dalla cute e tessuti sottocutanei: assottigliamento della cute.

Dall'apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo: comune: atrofia muscolare, osteoporosi; raro: necrosi ossea asettica.

Altri effetti indesiderati che possono verificarsi in organi e sistemi specifici durante il trattamento con Dexamethasone-4-Darnytsia:

Dal sangue e sistema linfatico: complicanze tromboemboliche; riduzione del numero di monociti e/o linfociti; leucocitosi; eosinofilia (come con altri glucocorticosteroidi); raro: trombocitopenia e porpora non trombocitopenica.

Dal sistema immunitario: raro: eruzioni cutanee, orticaria, broncospasmo, reazioni anafilattiche.

Dal cuore: extrasistoli ventricolari multifocali, bradicardia transitoria, insufficienza cardiaca; raro: perforazione del miocardio a seguito di infarto miocardico pregresso; frequenza non nota: cardiomiopatia ipertrofica nei neonati prematuri.

Dai vasi sanguigni: encefalopatia ipertensiva, ipertensione arteriosa.

Dall'apparato respiratorio, organi del torace e mediastino: recidiva di tubercolosi inattiva.

Dal sistema nervoso: edema del nervo ottico e aumento della pressione intracranica (ipertensione intracranica benigna) dopo la sospensione del trattamento: vertigini, cefalea, convulsioni.

Dal sistema psichico: alterazioni della personalità e del comportamento, che si manifestano più spesso come euforia; insonnia, irritabilità, ipercinesia, depressione, raro: psicosi.

Dal sistema endocrino: soppressione della funzione del surrene e atrofia del surrene (ridotta reattività allo stress), sindrome di Cushing, ritardo della crescita nei bambini e adolescenti, alterazioni del ciclo mestruale, irsutismo.

Dal metabolismo e nutrizione: passaggio dalla forma latente alla manifestazione clinica del diabete; aumento del fabbisogno di insulina e farmaci antidiabetici orali nei pazienti con diabete mellito; ritenzione di sodio e acqua; aumento dell'escrezione di potassio; alcalosi ipokalemica; bilancio azotato negativo dovuto al catabolismo proteico; ipocalcemia.

Dal tratto gastrointestinale: dispepsia, vomito, esofagite, nausea, singhiozzo, raro: ulcera gastrica o duodenale, perforazioni ed emorragie nel tratto gastrointestinale (vomito con sangue, melena), pancreatiti, perforazione della cistifellea e perforazione intestinale (soprattutto in pazienti con malattie infiammatorie intestinali).

Dall'apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo: debolezza muscolare, miopatia indotta da steroidi (debolezza muscolare dovuta al catabolismo muscolare), osteoporosi (aumentato rilascio di ioni calcio) e fratture da compressione delle vertebre, necrosi ossea asettica (più frequentemente osservata nella necrosi asettica delle teste del femore e dell'omero), rottura dei tendini (soprattutto in caso di somministrazione concomitante con alcuni farmaci chinolonici), lesioni della cartilagine articolare e necrosi ossea (in caso di iniezioni intra-articolari ripetute).

Dalla cute e tessuti sottocutanei: ritardo nella cicatrizzazione delle ferite, assottigliamento della cute, strie, petecchie ed ecchimosi, iperemia, aumento della sudorazione, acne, soppressione dei test cutanei;

raro: angioedema, dermatite allergica, orticaria.

Dagli organi della vista: aumento della pressione intraoculare, glaucoma, cataratta, esoftalmo, offuscamento della vista, corioretinopatia.

Dagli organi genitali e ghiandola mammaria: raro: impotenza.

Disturbi generali e a livello del sito di somministrazione: sensazione transitoria di bruciore e formicolio nel perineo dopo somministrazione endovenosa o con dosi elevate; edema, iper- o ipopigmentazione della cute, atrofia della cute e del tessuto sottocutaneo, ascesso sterile e arrossamento della cute.

Segni del sindrome da sospensione dei glucocorticoidi.

Nei pazienti sottoposti a trattamento prolungato con Dexamethasone-4-Darnytsia, una riduzione troppo rapida della dose può causare il sindrome da sospensione e, di conseguenza, possono verificarsi casi di insufficienza surrenalica, ipotensione arteriosa o esito letale. In alcuni casi, i segni del sindrome da sospensione possono essere simili a quelli di un peggioramento o recidiva della malattia per cui il paziente era in trattamento. In caso di reazioni avverse gravi, il trattamento deve essere interrotto.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi di sospette reazioni avverse e/o mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C. Non congelare.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità.

Il medicinale non deve essere mescolato con altri farmaci, eccetto con soluzione fisiologica allo 0,9 % di cloruro di sodio o soluzione di glucosio al 5 %.

La miscelazione di dexametasone con clorpromazina, difenidramina, doxapram, doxorubicina, daunorubicina, idarubicina, idromorfone, ondansetron, proclorperazina, nitrato di potassio e vancomicina provoca la formazione di un precipitato.

Circa il 16 % di dexametasone si decompone in soluzione di glucosio al 2,5 % e soluzione di cloruro di sodio allo 0,9 % con amikacina.

Alcuni medicinali, come il lorazepam, devono essere miscelati solo in fiale di vetro e non in sacche di plastica (la concentrazione di lorazepam diminuisce a valori inferiori al 90 % entro 3-4 ore di conservazione in sacche di polivinilcloruro a temperatura ambiente).

Con alcuni farmaci, come il metaraminolo, si verifica una cosiddetta incompatibilità ritardata dopo 24 ore dalla miscelazione con dexametasone.

Dexametasone e glicopirrolato: il valore di pH della soluzione finale è 6,4, al di fuori del range di stabilità.

Confezione.

1 ml in fiala; 5 fiale in confezione blister; 1, 2 o 5 confezioni blister in astuccio.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore. PrAT «Farmaceutica Darnytsia».

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Ucraina, 02093, Kiev, via Borispylska, 13.