Dexametason-4-Darnitsa

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO DEXAMETASONA-4-DARNYTSIA (DEXAMETHASONE-4-DARNYTSIA)

Composición:

Principio activo: fosfato de dexametasona;

1 ml de solución contiene 4 mg de fosfato de dexametasona en forma de fosfato sódico de dexametasona.

Excipientes: fosfato disódico dihidrato, glicerina, edetato disódico, agua para inyección.

Forma farmacéutica. Solución inyectable.

Propiedades físico-químicas principales: líquido transparente, incoloro o ligeramente amarillento.

Grupo farmacoterapéutico. Corticosteroides para uso sistémico.

Código ATC: H02AB02.

Propiedades farmacodinámicas.

Dinámica farmacológica.

La dexametasona es un hormona semisintética de la glándula suprarrenal (corticoide) con actividad glucocorticoide. Ejerce acción antiinflamatoria e inmunosupresora, y también influye en el metabolismo energético, en el metabolismo de la glucosa y (mediante retroalimentación negativa) en la secreción del factor de liberación de corticotropina del hipotálamo y de la hormona trófica de la adenohipófisis.

El mecanismo de acción de los glucocorticoides aún no se ha aclarado completamente. Se han publicado suficientes informes sobre el mecanismo de acción de los glucocorticoides que confirman su efecto a nivel celular. En el citoplasma celular existen dos sistemas de receptores bien definidos. Mediante la unión a los receptores de glucocorticoides, los corticoides ejercen acción antiinflamatoria e inmunosupresora y regulan el metabolismo de la glucosa, y mediante la unión a los receptores de mineralocorticoides regulan el metabolismo del sodio y del potasio, así como el equilibrio hídrico y electrolítico.

Los glucocorticoides son solubles en lípidos y penetran fácilmente en las células diana a través de la membrana celular. La unión de la hormona al receptor provoca un cambio en la conformación del receptor, lo que aumenta su afinidad por el ADN. El complejo hormona/receptor penetra en el núcleo celular y se une al sitio regulador de la molécula de ADN, denominado también elemento de respuesta a glucocorticoides (GRE). El receptor activado, unido al GRE o a genes específicos, regula la transcripción del ARNm, que puede aumentar o disminuir. El ARNm recién formado se transporta al ribosoma, tras lo cual se produce la formación de nuevas proteínas. Dependiendo de las células diana y de los procesos que ocurren en ellas, la síntesis de proteínas puede aumentar (por ejemplo, la formación de tirosina transaminasa en las células hepáticas) o disminuir (por ejemplo, la formación de IL-2 en linfocitos). Dado que los receptores de glucocorticoides están presentes en todos los tipos de tejidos, se puede considerar que los glucocorticoides actúan sobre la mayoría de las células del organismo.

Efecto sobre el metabolismo energético y la homeostasis de la glucosa

La dexametasona, junto con la insulina, el glucagón y las catecolaminas, regula el almacenamiento y el consumo de energía. En el hígado aumenta la formación de glucosa a partir de piruvatos o aminoácidos y la formación de glucógeno. En los tejidos periféricos, especialmente en los músculos, disminuye el consumo de glucosa y la movilización de aminoácidos (de las proteínas), que son sustratos para la gluconeogénesis en el hígado. El efecto directo sobre el metabolismo de las grasas es la redistribución central del tejido adiposo y el aumento de la respuesta lipolítica a las catecolaminas.

Mediante receptores en los túbulos proximales renales, la dexametasona aumenta el flujo sanguíneo renal y la filtración glomerular, inhibe la formación y secreción de vasopresina, y mejora la capacidad de los riñones para eliminar ácidos del organismo.

Debido al aumento en el número de receptores β-adrenérgicos y a la afinidad por estos receptores, que transmiten el efecto inotrópico positivo de las catecolaminas, la dexametasona aumenta la contractilidad cardíaca y el tono vascular periférico.

Al administrarse en dosis altas, la dexametasona inhibe la producción fibroblástica de colágeno tipo I y tipo III y la formación de glucosaminoglucanos. Debido a la inhibición de la formación de colágeno extracelular y de la matriz, se produce un retraso en la cicatrización de heridas. La administración prolongada de dosis altas provoca una reabsorción ósea progresiva mediante un efecto indirecto y disminuye la osteogénesis mediante un efecto directo (aumento de la secreción de la hormona paratiroidea y disminución de la secreción de calcitonina), y también causa un balance negativo de calcio, con disminución de la absorción intestinal de calcio y aumento de su excreción urinaria. Esto generalmente conduce a hipoparatiridismo secundario y fosfaturia.

Efecto sobre la hipófisis y el hipotálamo

La dexametasona tiene una actividad 30 veces mayor que el cortisol. Por lo tanto, es un inhibidor más potente del factor de liberación de corticotropina (CRF) y de la secreción de ACTH en comparación con el cortisol endógeno. Esto conduce a una disminución de la secreción de cortisol y, tras una supresión prolongada de la secreción de CRF y ACTH, a la atrofia de las glándulas suprarrenales. La insuficiencia de la corteza suprarrenal puede desarrollarse ya en el día 5 y 7 del tratamiento con dexametasona en dosis equivalentes a 20-30 mg de prednisona por día o tras 30 días de terapia con dosis bajas. Tras la interrupción de un tratamiento breve (hasta 5 días) con dosis altas, la función de la corteza suprarrenal debería recuperarse en una semana; tras un tratamiento prolongado, la normalización ocurre más tarde, generalmente hasta un año. En algunos pacientes puede desarrollarse una atrofia irreversible de la glándula suprarrenal.

La acción antiinflamatoria e inmunosupresora de los glucocorticoides se basa en su efecto molecular y bioquímico. La acción antiinflamatoria molecular surge como resultado de la unión a los receptores de glucocorticoides y del cambio en la expresión de varios genes que regulan la formación de distintas moléculas mensajeras, proteínas y enzimas que participan en la reacción inflamatoria. La acción antiinflamatoria bioquímica de los glucocorticoides es el resultado del bloqueo de la formación y funcionamiento de mediadores humorales de la inflamación: prostaglandinas, tromboxanos, citocinas y leucotrienos. La dexametasona reduce la formación de leucotrienos al disminuir la liberación de ácido araquidónico de los fosfolípidos celulares, lo que se debe a la inhibición de la actividad de la fosfolipasa A2. El efecto sobre las fosfolipasas no se debe a una acción directa, sino al aumento de la concentración de lipocortina (macrocortina), que es un inhibidor de la fosfolipasa A2. La dexametasona inhibe la formación de prostaglandinas y tromboxanos al reducir la formación de ARNm específico y, por tanto, la cantidad de ciclooxigenasa formada. La dexametasona también reduce la producción del factor de activación de plaquetas (PAF) al aumentar la concentración de lipocortina. Otros efectos antiinflamatorios bioquímicos incluyen la reducción de la formación del factor de necrosis tumoral (TNF) y de la interleucina (IL-1).

El ensayo RECOVERY (Estudio aleatorizado de Evaluación de COVid-19 thERapY) es un estudio controlado, aleatorizado individualmente, abierto y adaptativo, iniciado por investigadores, en una plataforma, para evaluar los efectos de tratamientos potenciales en pacientes hospitalizados con COVID-19.

El ensayo se llevó a cabo en 176 organizaciones hospitalarias del Reino Unido.

Un total de 6425 pacientes fueron aleatorizados para recibir o bien dexametasona (2104 pacientes) o únicamente cuidados habituales (4321 pacientes). El 89 % de los pacientes tenían infección por SARS-CoV-2 confirmada por laboratorio.

En el momento de la aleatorización, el 16 % de los pacientes recibían ventilación mecánica invasiva o oxigenación por membrana extracorpórea, el 60 % recibía solo oxígeno (con o sin ventilación no invasiva) y el 24 % no recibía ningún tipo de soporte respiratorio.

La edad media de los pacientes fue de 66,1 ± 15,7 años. El 36 % de los pacientes eran mujeres. El 24 % tenía antecedentes de diabetes mellitus, el 27 % enfermedades cardíacas y el 21 % enfermedades pulmonares crónicas.

Punto final primario

La mortalidad a los 28 días fue significativamente menor en el grupo de dexametasona que en el grupo de cuidados habituales, con una mortalidad reportada en 482 de 2104 pacientes (22,9 %) frente a 1110 de 4321 pacientes (25,7 %), respectivamente (cociente de riesgos 0,83; intervalo de confianza [IC] del 95 %, de 0,75 a 0,93; p < 0,001).

En el grupo de dexametasona, la frecuencia de mortalidad fue menor que en el grupo de cuidados habituales entre los pacientes que recibían ventilación mecánica invasiva (29,3 % frente a 41,4 %; cociente de riesgos 0,64; IC del 95 %, 0,51 a 0,81), así como entre aquellos que recibían oxígeno suplementario sin ventilación mecánica invasiva (23,3 % frente a 26,2 %; cociente de riesgos 0,82; IC del 95 %, 0,72 a 0,94).

No hubo un efecto claro de la dexametasona entre los pacientes que no recibieron ningún soporte respiratorio en el momento de la aleatorización (17,8 % frente a 14,0 %; cociente de riesgos 1,19; IC del 95 %, 0,91 a 1,55).

Puntos finales secundarios

Los pacientes del grupo de dexametasona tuvieron una duración de hospitalización menor que los del grupo de tratamiento habitual (mediana: 12 días frente a 13 días) y una mayor probabilidad de alta viva dentro de los 28 días (cociente de riesgos 1,10; IC del 95 %, 1,03 a 1,17).

De acuerdo con el punto final primario, el mayor efecto respecto al alta dentro de los 28 días se observó en los pacientes que recibían ventilación mecánica invasiva en el momento de la aleatorización (cociente de riesgos 1,48; IC del 95 %, 1,16 a 1,90), seguido de aquellos que recibían solo oxígeno (cociente de riesgos 1,15; IC del 95 %, 1,06 a 1,24), sin efecto favorable en los pacientes que no recibían oxígeno (cociente de riesgos 0,96; IC del 95 %, 0,85 a 1,08).

Resultado	Dexametasona	Tratamiento habitual	Coeficiente de frecuencia de riesgo*
	(N = 2104)	(N = 4321)	(IC 95 %)
	Número/total de pacientes (%)
Punto final primario	482/2104 (22,9)	1110/4321 (25,7)	0,83 (0,75-0,93)
Mortalidad a los 28 días
Punto final secundario
Alta hospitalaria dentro de los 28 días	1413/2104 (67,2)	2745/4321 (63,5)	1,10 (1,03-1,17)
VM invasiva o resultado letal†:	456/1780 (25,6)	994/3638 (27,3)	0,92 (0,84-1,01)
VM invasiva	102/1780 (5,7)	285/3638 (7,8)	0,77 (0,62-0,95)
resultado letal	387/1780 (21,7)	827/3638 (22,7)	0,93 (0,84-1,03)

La razón de las medidas se ajustó por edad teniendo en cuenta la mortalidad a los 28 días y el alta hospitalaria. La razón de riesgos se ajustó por edad respecto al resultado de ventilación mecánica invasiva o muerte y sus componentes;

† De esta categoría se excluyen los pacientes que recibieron ventilación mecánica invasiva en el momento de la aleatorización.

Seguridad

Durante el estudio se registraron 4 eventos adversos graves relacionados con el tratamiento en investigación: 2 casos de hiperglucemia, 1 caso de psicosis inducida por esteroides y 1 caso de hemorragia en las partes superiores del tracto gastrointestinal. Todos los casos se resolvieron.

El análisis de subgrupos y los resultados se presentan en las tablas.

Efectos de la administración de dexametasona sobre la mortalidad a los 28 días según la edad y el método de soporte respiratorio al momento de la aleatorización²

Tabla 1

Dexametasona							Atención habitual			RR (95% IC)
Falta de oxígeno (x			2	= 0,70; p=0,40)
			1
< 70				10/197 (5,1%)			18/462 (3,9%)			31 (0,60-2,83)
≥ 70 < 80				25/114 (21,9%)			35/224 (15,6%)			46 (0,88-2,45)
≥ 80				54/190 (28,4%)			92/348 (26,4%)			06 (0,76-1,49)
Subtotal				89/501 (17,8%)			145/1034 (14,0%)			19 (0,91-1,55)
Solo oxígeno (x	2	= 2,54; p=0,11)
	1
< 70				53/675 (7,9%)			193/1473 (13,1%)			58 (0,43-0,78)
≥ 70 < 80				104/306 (34,0%)			178/531 (33,5%)			98 (0,77-1,25)
≥ 80				141/298 (47,3%)			311/600 (51,8%)			85 (0,70-1,04)
Subtotal				298/1279 (23,3%)			682/2604 (26,2%)			82 (0,72-0,94)
Ventilación mecánica (x					2	= 0,28; p=0,60)
					1
< 70				66/269 (24,5%)			217/569 (38,1%)			61 (0,46-0,81)
≥ 70 < 80				26/49 (53,1%)			58/104 (55,8%)			85 (0,53-1,34)
≥ 80				3/6 (50,0%)			8/10 (80,0%)			39 (0,10-1,47)
Subtotal				95/324 (29,3%)			283/683 (41,4%)			64 (0,51-0,81)
Todos los participantes				482/2104 (22,9%)			1110/4321 (25,7%)			83 (0,75-0,93) p < 0,001
							Dexametasona mejor		Atención habitual mejor

Tabla 2

Efectos de la administración de dexametasona sobre la mortalidad a los 28 días, según el método de soporte respiratorio al momento de la aleatorización y en presencia de cualquier enfermedad crónica³

Tabla 2

					Dexametasona			Atención habitual			RR (95% IC)
Falta de oxígeno (x			2	= 0,08; p=0,78)
			1
Enfermedad previa					65/313 (20,8%)			100/598 (16,7%)			22 (0,89-1,66)
Sin enfermedad previa					24/188 (12,8%)			45/436 (10,3%)			12 (0,68-1,83)
Subtotal					89/501 (17,8%)			145/1034 (14,0%)			19 (0,91-1,55)
Solo oxígeno (x	2	= 2,05; p=0,15
	1
Enfermedad previa					221/702 (31,5%)			481/1473 (32,7%)			88 (0,75-1,03)
Sin enfermedad previa					77/577 (13,3%)			201/1131 (17,8%)			70 (0,54-0,91)
Subtotal					298/1279 (23,3%)			682/2604 (26,2%)			82 (0,72-0,94)
Ventilación mecánica (x						2	= 1,52; p=0,22
						1
Enfermedad previa					51/159 (32,1%)			150/346 (43,4%)			75 (0,54-1,02)
Sin enfermedad previa					44/165 (26,7%)			133/337 (39,5%)			56 (0,40-0,78)
Subtotal					95/324 (29,3%)			283/683 (41,4%)			64 (0,51-0,81)
Todos los participantes					482/2104 (22,9%)			1110/4321 (25,7%)			83 (0,75-0,93 ) p < 0,001
								Dexametasona mejor		Atención habitual mejor

1 www.recoverytrial.net

2, 3 (Horby P. et al., 2020; https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.06.22.20137273v1;

doi: https://doi.org/10.1101/2020.06.22.20137273).

Farmacocinética.

Absorción

La dexametasona alcanza la concentración máxima en plasma sanguíneo dentro de los primeros 5 minutos tras la administración intravenosa y dentro de la primera hora tras la administración intramuscular. Tras la administración local en articulaciones o tejidos blandos (foco inflamatorio), la absorción es más lenta que tras la administración intramuscular. Tras la administración intravenosa, el inicio de acción es inmediato; tras la administración intramuscular, el efecto clínico aparece a las 8 horas. La duración del efecto es de 17 a 28 días tras la administración intramuscular y de 3 días a 3 semanas tras la administración local.

Distribución

En plasma sanguíneo y en líquido sinovial, la transformación del fosfato de dexametasona en dexametasona se produce muy rápidamente. En plasma sanguíneo, aproximadamente el 77 % de la dexametasona se une a proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina. Solo una pequeña cantidad de dexametasona se une a otras proteínas sanguíneas. La dexametasona es liposoluble, por lo tanto penetra libremente en las células y en el espacio intersticial. En el sistema nervioso central (hipotálamo, hipófisis), se une y actúa a través de receptores de membrana. En los tejidos periféricos, se une y actúa mediante receptores citoplasmáticos.

Biotransformación

La degradación de la dexametasona ocurre en el sitio de acción, es decir, dentro de la propia célula. La dexametasona se metaboliza principalmente en el hígado, aunque también puede ocurrir en los riñones y otros tejidos.

Eliminación

El período biológico de semivida de la dexametasona es de 24 a 72 horas. Se elimina principalmente por orina.

Características clínicas.

Indicaciones.

La administración de dexametasona por vía intravenosa o intramuscular está indicada en situaciones de emergencia y cuando no es posible la administración oral.

Enfermedades del sistema endocrino:

• Tratamiento sustitutivo en insuficiencia primaria o secundaria (hipofisaria) de las glándulas suprarrenales (excepto en casos de insuficiencia suprarrenal aguda, en la cual hidrocortisona o cortisona son más adecuados debido a su mayor efecto hormonal);
• Insuficiencia suprarrenal aguda (hidrocortisona o cortisona son los fármacos de elección; puede ser necesario el uso combinado con mineralocorticoides, especialmente al emplear análogos sintéticos);
• Hiperplasia suprarrenal congénita;
• Tiroiditis no purulenta y formas graves de tiroiditis por radiación.

Enfermedades reumatológicas:

• Artritis reumatoide, incluyendo artritis reumatoide juvenil y manifestaciones extrarticulares de la artritis reumatoide (pulmón reumatoide, alteraciones cardíacas, oculares, vasculitis cutánea);

Enfermedades de la piel:

• Pénfigo;
• Eritema multiforme grave (síndrome de Stevens-Johnson);
• Dermatitis exfoliativa; dermatitis herpetiforme ampollosa; formas graves de eritema exudativo;
• Eritema nodoso;
• Formas graves de dermatitis seborreica;
• Formas graves de psoriasis;
• Urticaria refractaria al tratamiento convencional;
• Micosis fungoide;
• Dermatomiositis;
• Esclerodermia;
• Angioedema de Quincke.

Enfermedades alérgicas:

(que no responden al tratamiento tradicional)

• Asma bronquial;
• Dermatitis de contacto; dermatitis atópica;
• Enfermedad sérica; rinitis alérgica crónica o estacional;
• Alergia a medicamentos; urticaria tras transfusión sanguínea.

Enfermedades oculares:

• Enfermedades inflamatorias oculares (corioideítis central aguda, neuritis óptica);
• Enfermedades alérgicas (conjuntivitis, uveítis, escleritis, queratitis, iritis);
• Oftalmía simpática;
• Enfermedades inmunes sistémicas (sarcoidosis, arteritis de células gigantes);
• Cambios proliferativos en la órbita (oftalmopatía endocrina, pseudotumor);
• Terapia inmunosupresora en trasplante de córnea.

La solución puede administrarse sistémicamente o localmente (inyección subconjuntival, retrobulbar o parabulbar).

Enfermedades gastrointestinales:

• Colitis ulcerosa (forma grave);
• Enfermedad de Crohn (forma grave);
• Hepatitis autoinmune crónica;
• Rechazo tras trasplante hepático.

Enfermedades respiratorias:

• Sarcoidosis sintomática (tratamiento sintomático);
• Bronquiolitis tóxica aguda;
• Bronquitis crónica y asma (en exacerbación);
• Tuberculosis pulmonar focal o diseminada (junto con terapia antituberculosa adecuada);
• Beriliosis (inflamación granulomatosa);
• Neumonitis por radiación o por aspiración.

Enfermedades hematológicas:

• Anemia aplásica crónica adquirida o congénita;
• Anemia hemolítica autoinmune;
• Trombocitopenia secundaria en adultos;
• Eritroblastopenia;
• Leucemia linfoblástica aguda (terapia de inducción);
• Púrpura trombocitopénica inmune en adultos (solo administración intravenosa, la vía intramuscular está contraindicada).

Enfermedades renales:

• Terapia inmunosupresora en trasplante renal;
• Estimulación del diuresis o reducción de la proteinuria en síndrome nefrótico idiopático (sin uremia) y alteración de la función renal en lupus eritematoso sistémico.

Neoplasias malignas:

• Tratamiento paliativo de leucemia y linfoma en adultos;
• Leucemia aguda en niños;
• Hipercalcemia asociada a neoplasias malignas.

Edema cerebral:

• Edema cerebral secundario a tumores primarios o metastásicos del cerebro, craneotomía o traumatismo craneoencefálico.

Shock:

• Shock refractario al tratamiento clásico;
• Shock en pacientes con insuficiencia de la corteza suprarrenal;
• Shock anafiláctico (intravenoso, tras la administración de adrenalina);
• Preoperatoriamente, para prevenir el shock en caso de sospecha o confirmación de insuficiencia suprarrenal.

Otras indicaciones:

• Meningitis tuberculosa con bloqueo subaracnoideo (junto con terapia antituberculosa adecuada);
• Triquinosis con síntomas neurológicos o afectación del miocardio;
• Quiste quístico del aponeurosis o tendón (ganglión).
• Dexametasona-4-Darnitsia está indicada en el tratamiento de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) en adultos y adolescentes (a partir de 12 años con peso corporal ≥ 40 kg) que requieran oxigenoterapia suplementaria.

Indicaciones para administración intraarticular o en tejidos blandos:

• Artritis reumatoide (inflamación grave de una articulación individual);
• Espondilitis anquilosante (cuando las articulaciones inflamadas no responden al tratamiento convencional);
• Artritis psoriásica (forma oligoarticular y tenosinovitis);
• Monoartritis (tras evacuación del líquido sinovial);
• Artrosis articular (solo en caso de sinovitis y exudación);
• Reumatismo extrarticular (epicondilitis, tenosinovitis, bursitis);
• Artritis aguda y gotosa.

Administración local (inyección en el sitio afectado):

• Lesiones queloides; lesiones hipertróficas, inflamatorias e infiltradas en liquen, psoriasis, granuloma anular, foliculitis esclerosante, lupus discoide y sarcoidosis cutánea;
• Alopecia localizada.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquier otro componente del medicamento.

Infecciones agudas virales, bacterianas o micóticas sistémicas (a menos que se administre terapia específica adecuada).

Síndrome de Cushing.

Vacunación con vacuna viva.

Periodo de lactancia (excepto en casos de emergencia).

La administración intramuscular está contraindicada en pacientes con trastornos graves de la coagulación sanguínea.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

La administración concomitante de dexametasona y antiinflamatorios no esteroideos aumenta el riesgo de hemorragia gastrointestinal y formación de úlceras.

La acción de la dexametasona se reduce con el uso simultáneo de fármacos que inducen la enzima CYP3A4 (fenitoína, fenobarbital, carbamazepina, primidona, rifabutina, rifampicina) o que aumentan la depuración metabólica de los glucocorticoides (efedrina y aminoglutetimida). En tales casos, la dosis de dexametasona debe aumentarse. La interacción entre dexametasona y todos los medicamentos mencionados anteriormente puede alterar los resultados de la prueba de supresión con dexametasona. Esto debe tenerse en cuenta al evaluar los resultados.

La administración conjunta de dexametasona y fármacos que inhiben la actividad de la enzima CYP3A4 (ketoconazol, macrólidos) puede provocar un aumento de la concentración de dexametasona en suero. La dexametasona es un inductor moderado de CYP3A4. La administración conjunta con fármacos metabolizados por CYP3A4 (indinavir, eritromicina) puede aumentar su depuración, lo que conduce a una disminución de sus concentraciones séricas.

Mediante la inhibición de la actividad enzimática CYP3A4, el ketoconazol puede aumentar las concentraciones séricas de dexametasona. Por otro lado, el ketoconazol puede suprimir la síntesis suprarrenal de glucocorticoides, por lo que, como consecuencia de la disminución de la concentración de dexametasona, puede desarrollarse insuficiencia suprarrenal.

La dexametasona reduce el efecto terapéutico de los medicamentos contra la diabetes, la hipertensión arterial, el praziquantel y los natriuréticos (por lo tanto, la dosis de estos fármacos debe aumentarse), pero aumenta la actividad de la heparina, albendazol y los kaliuréticos (la dosis de estos medicamentos debe reducirse si es necesario).

La dexametasona puede alterar el efecto de los anticoagulantes cumarínicos, por lo que al usar esta combinación se debe controlar con mayor frecuencia el tiempo de protrombina.

La administración concomitante de altas dosis de glucocorticoides y agonistas de los receptores β2-adrenérgicos aumenta el riesgo de hipokalemia. En pacientes con hipokalemia, los digitálicos tienen mayor tendencia a provocar arritmias y mayor toxicidad.

La dexametasona reduce el efecto terapéutico de los agentes anticolinesterásicos utilizados en miastenia gravis.

Los antiácidos reducen la absorción de dexametasona en el estómago. No se ha estudiado el efecto de la dexametasona cuando se toma simultáneamente con alimentos o alcohol, pero no se recomienda la ingesta conjunta de este medicamento con alimentos ricos en sodio. El tabaquismo no afecta la farmacocinética de la dexametasona.

Los glucocorticoides aumentan la depuración renal de los salicilatos, por lo que a veces es difícil alcanzar concentraciones terapéuticas en suero. Se debe tener precaución en pacientes a los que se les reduce progresivamente la dosis de corticosteroides, ya que puede observarse un aumento de la concentración sérica de salicilatos y toxicidad.

Si se administran simultáneamente anticonceptivos orales, el periodo de semivida de los glucocorticoides puede prolongarse, lo que intensifica su acción biológica y puede aumentar el riesgo de efectos adversos.

La administración concomitante de ritodrina y dexametasona está contraindicada durante el parto, ya que puede provocar un resultado letal en la madre debido a edema pulmonar.

La administración simultánea de dexametasona y talidomida puede provocar necrólisis epidérmica tóxica.

Interacciones con ventajas terapéuticas: la administración concomitante de dexametasona con metoclopramida, difenhidramina, proclorperazina o antagonistas de los receptores 5-HT3 (receptores de serotonina o 5-hidroxitriptamina tipo 3, como ondansetrón o granisetrón) es eficaz para prevenir náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia con cisplatino, ciclofosfamida, metotrexato o fluorouracilo.

Se espera que el tratamiento concomitante con inhibidores de CYP3A, incluyendo fármacos que contienen cobicitast, aumente el riesgo de efectos adversos sistémicos. Esta combinación debe evitarse, salvo que los beneficios superen los riesgos; en tal caso, debe controlarse estrechamente al paciente por efectos sistémicos de los corticosteroides.

Características de aplicación.

Durante el tratamiento parenteral con corticoides, rara vez pueden presentarse reacciones de hipersensibilidad, por lo que se deben tomar las medidas adecuadas antes de iniciar el uso de dexametasona, considerando la posibilidad de reacciones alérgicas (especialmente en pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas a otros medicamentos).

Pueden presentarse reacciones psiquiátricas graves durante la administración sistémica de corticosteroides. Por lo general, los síntomas aparecen días o semanas después del inicio del tratamiento. El riesgo de desarrollar estos síntomas aumenta con el uso de dosis altas. La mayoría de las reacciones desaparecen al reducir la dosis o suspender el medicamento. Es necesario observar y detectar oportunamente cambios en el estado mental, especialmente estado de ánimo depresivo, pensamientos o intenciones suicidas. Los corticosteroides deben usarse con precaución en pacientes con trastornos afectivos en sus antecedentes, especialmente en aquellos con antecedentes de reacciones alérgicas a otros medicamentos, así como en sus familiares cercanos. Se puede prevenir la aparición de efectos adversos mediante el uso de las dosis mínimas eficaces durante el período más corto posible o administrando la dosis diaria necesaria una sola vez por la mañana.

En pacientes que han recibido tratamiento prolongado con dexametasona, al suspender el medicamento puede presentarse un síndrome de abstinencia (sin signos evidentes de insuficiencia suprarrenal), con síntomas como fiebre, rinitis, enrojecimiento de la conjuntiva, dolor de cabeza, mareo, somnolencia o irritabilidad, dolor muscular y articular, vómitos, pérdida de peso, debilidad generalizada y, con frecuencia, convulsiones. Por ello, la dosis de dexametasona debe reducirse gradualmente. La suspensión repentina del medicamento puede provocar consecuencias fatales. Si el paciente se encuentra en un estado de estrés severo (por trauma, cirugía o enfermedad grave) durante la terapia, la dosis de dexametasona debe aumentarse; si esto ocurre durante la suspensión del tratamiento, se debe administrar hidrocortisona o cortisona.

A los pacientes que han recibido dexametasona durante un período prolongado y que sufren un estrés severo tras la suspensión de la terapia, se les debe reanudar el tratamiento con dexametasona, ya que la insuficiencia suprarrenal inducida por este medicamento puede persistir durante varios meses tras finalizar el tratamiento.

El tratamiento con dexametasona o con glucocorticoides naturales puede enmascarar los síntomas de una infección presente o nueva, así como los síntomas de perforación intestinal.

La dexametasona puede agravar una infección fúngica sistémica, una amebiasis latente y la tuberculosis pulmonar.

Los pacientes con tuberculosis pulmonar activa deben recibir dexametasona (junto con medicamentos antituberculosos) solo en casos de tuberculosis pulmonar fulminante o muy diseminada. Los pacientes con tuberculosis pulmonar inactiva que reciben dexametasona, o aquellos que reaccionan positivamente a la tuberculina, deben recibir profilaxis química.

Se recomienda precaución y vigilancia médica en pacientes con osteoporosis, hipertensión arterial, insuficiencia cardíaca, tuberculosis, glaucoma, insuficiencia hepática o renal, diabetes, úlcera péptica activa, anastomosis intestinal reciente, colitis ulcerosa y epilepsia. Requieren especial atención los pacientes durante las primeras semanas tras un infarto de miocardio, así como aquellos con tromboembolismo, miastenia grave, glaucoma, hipotiroidismo, psicosis o psiconeurosis, y también los pacientes de edad avanzada.

Durante el tratamiento puede presentarse un empeoramiento de la diabetes o la transición de una fase latente a manifestaciones clínicas de diabetes.

Durante el tratamiento prolongado, se debe controlar el nivel de potasio en el suero sanguíneo.

La vacunación con vacunas vivas está contraindicada durante el tratamiento con dexametasona. La vacunación con vacunas víricas o bacterianas inactivadas no produce la síntesis esperada de anticuerpos ni el efecto protector deseado. Por lo general, no se debe administrar dexametasona dentro de las 8 semanas previas a la vacunación ni comenzar su uso antes de 2 semanas tras la vacunación.

Los pacientes que han recibido tratamiento prolongado con dosis altas de dexametasona y que nunca han padecido sarampión deben evitar el contacto con personas infectadas; en caso de contacto accidental, se recomienda el tratamiento profiláctico con inmunoglobulina.

Se recomienda precaución en pacientes que se están recuperando de una cirugía o fractura ósea, ya que la dexametasona puede retrasar la cicatrización de heridas y la formación de tejido óseo.

La acción de los glucocorticoides se potencia en pacientes con cirrosis hepática o hipotiroidismo.

La administración intraarticular de corticosteroides puede provocar efectos locales y sistémicos. Su uso frecuente puede causar daño al cartílago o necrosis ósea.

Antes de la inyección intraarticular, se debe extraer y analizar el líquido sinovial (para descartar infección). Se debe evitar la administración de corticoides en articulaciones infectadas. Si se desarrolla una infección articular tras la inyección, se debe iniciar la terapia adecuada con antibióticos.

Los pacientes deben ser informados de que eviten esfuerzos físicos en las articulaciones afectadas hasta que la inflamación haya remitido.

Se debe evitar la inyección del medicamento en articulaciones inestables.

Los corticoides pueden alterar los resultados de las pruebas cutáneas alérgicas.

Durante el tratamiento de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19), no se deben suspender los corticosteroides sistémicos en pacientes que ya están recibiendo tratamiento con corticosteroides sistémicos (orales) por otras razones (por ejemplo, pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica), pero que no requieren oxígeno adicional.

Pueden presentarse alteraciones visuales con la administración sistémica y local de corticosteroides. Si un paciente presenta síntomas como visión borrosa u otras alteraciones visuales, debe derivarse a un oftalmólogo para evaluar posibles causas, que pueden incluir cataratas, glaucoma o enfermedades raras como la coriorretinopatía serosa central (CRSC), sobre las cuales se han notificado casos tras el uso de corticosteroides sistémicos y tópicos.

Crísis por feocromocitoma

Se han notificado casos de crisis por feocromocitoma, que pueden tener consecuencias fatales, tras el tratamiento con corticosteroides sistémicos. Los corticosteroides deben administrarse a pacientes con sospecha o diagnóstico confirmado de feocromocitoma solo tras una evaluación adecuada del balance beneficio-riesgo.

Recién nacidos prematuros: se han descrito alteraciones neurodesarrolladoras a largo plazo tras el tratamiento temprano (< 96 horas) de recién nacidos prematuros con enfermedad pulmonar crónica con dexametasona a dosis iniciales de 0,25 mg/kg dos veces al día.

Sustancias auxiliares

Este medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg)/dosis de sodio, es decir, prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo.

No puede descartarse un efecto perjudicial sobre el feto y el recién nacido. El medicamento suprime el desarrollo intrauterino del niño. La dexametasona solo debe administrarse a mujeres embarazadas en casos excepcionales de urgencia, cuando el beneficio esperado para la madre supere el riesgo potencial para el feto. Se recomienda especial precaución en casos de preeclampsia. De acuerdo con las recomendaciones generales para el tratamiento con glucocorticoides durante el embarazo, se debe utilizar la dosis más baja eficaz para controlar la enfermedad de base. Los niños cuyas madres recibieron glucocorticoides durante el embarazo deben examinarse cuidadosamente en busca de signos de insuficiencia suprarrenal.

Los glucocorticoides atraviesan la placenta y alcanzan concentraciones elevadas en el feto. La dexametasona se metaboliza menos en la placenta que, por ejemplo, la prednisona. Por ello, en el suero fetal pueden observarse concentraciones elevadas de dexametasona. Según algunos datos, incluso las dosis farmacológicas de glucocorticoides pueden aumentar el riesgo de insuficiencia placentaria, oligohidramnios, retraso en el desarrollo fetal o muerte intrauterina, leucocitosis (neutrofilia) en el feto e insuficiencia suprarrenal. No existen pruebas que confirmen la acción teratogénica de los glucocorticosteroides.

La administración de corticosteroides a animales embarazados puede provocar alteraciones en el desarrollo fetal, incluyendo fisura palatina, retardo del crecimiento intrauterino y efectos sobre el crecimiento y desarrollo cerebral. No hay evidencia de que los corticosteroides aumenten la frecuencia de malformaciones congénitas, como fisura del paladar/labio, en humanos (ver sección «Propiedades farmacológicas»).

Se recomienda administrar dosis adicionales de glucocorticosteroides durante el parto a mujeres que han recibido glucocorticosteroides durante el embarazo. En caso de parto prolongado o planificación de cesárea, se recomienda la administración intravenosa de 100 mg de hidrocortisona cada 8 horas.

Lactancia.

El uso durante la lactancia está contraindicado (excepto en casos de urgencia).

Una pequeña cantidad de glucocorticoides pasa a la leche materna; por ello, no se recomienda la lactancia a madres que reciben tratamiento con dexametasona, especialmente si el uso excede las dosis fisiológicas (aproximadamente 1 mg). Esto puede provocar retraso en el crecimiento del niño y disminución de la secreción de corticosteroides endógenos.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

La dexametasona no afecta la capacidad para conducir automóviles ni manejar otros mecanismos.

Vía de administración y dosis

El dexametasona solución inyectable está indicada para adultos y niños desde el nacimiento.

La solución inyectable puede administrarse por vía intravenosa (mediante inyección o infusión con solución de glucosa o solución de cloruro sódico), intramuscular o localmente (mediante inyección en la articulación o inyección en el lugar afectado de la piel o en infiltrados de tejidos blandos). Como disolvente para infusión intravenosa, utilizar solución de cloruro sódico al 0,9 % o solución de glucosa al 5 %.

Las soluciones destinadas a la administración intravenosa o al posterior dilución del medicamento no deben contener conservantes cuando se utilicen en recién nacidos, especialmente en prematuros.

Al mezclar el medicamento con el disolvente para infusión, se deben observar medidas de seguridad estériles. La mezcla debe usarse dentro de las 24 horas, ya que las soluciones para infusión generalmente no contienen conservantes. Los medicamentos para administración parenteral deben inspeccionarse visualmente antes de cada administración para detectar la presencia de partículas extrañas o cambios de color.

La dosis debe ajustarse individualmente según la enfermedad específica del paciente, la duración prevista del tratamiento, la tolerancia a los corticoides y la respuesta del organismo.

Administración parenteral

La dexametasona se administra por vía parenteral en situaciones de urgencia, cuando la terapia oral no es posible y en las indicaciones descritas en la sección «Indicaciones».

La solución inyectable está indicada para administración intravenosa, intramuscular o mediante infusión (con solución de glucosa o solución de cloruro sódico).

La dosis diaria media recomendada para administración intravenosa o intramuscular es de 0,5-9 mg por día; si es necesario, la dosis puede aumentarse. Las dosis iniciales deben mantenerse hasta que se observe la respuesta clínica, tras lo cual la dosis debe reducirse gradualmente hasta la dosis clínicamente eficaz más baja.

Cuando se administren dosis altas durante varios días, la dosis debe reducirse progresivamente durante varios días siguientes o incluso durante un período más prolongado.

Tratamiento de la COVID-19

En adultos: 6 mg por vía intravenosa una vez al día, durante un curso de hasta 10 días.

Población pediátrica

En adolescentes a partir de 12 años: se recomienda 6 mg por vía intravenosa una vez al día, durante un curso de hasta 10 días.

La duración del tratamiento dependerá de la respuesta clínica y de las necesidades individuales del paciente.

Pacientes de edad avanzada, con alteración de la función renal o alteración de la función hepática

No se requiere ajuste de la dosis.

Aplicación local

Para inyección intraarticular, las dosis recomendadas oscilan entre 0,4 mg y 4 mg. La dosis depende del tamaño de la articulación afectada. Habitualmente, se recomienda administrar entre 2 y 4 mg en articulaciones grandes y entre 0,8 y 1 mg en articulaciones pequeñas. La reinyección en la misma articulación puede realizarse tras 3-4 meses. La inyección puede repetirse de tres a cuatro veces en una misma articulación durante toda la vida, y no más de dos articulaciones simultáneamente. Una administración intraarticular más frecuente podría dañar el cartílago articular y provocar necrosis ósea.

La dosis de dexametasona administrada en la bursa sinovial suele ser de 2-3 mg, en la vaina tendinosa de 0,4-1 mg y en los ganglios de 1 a 2 mg.

La dosis de dexametasona administrada en el lugar de lesión se considera equivalente a la dosis intraarticular. La dexametasona puede administrarse simultáneamente en no más de dos sitios de lesión.

Las dosis para administración en tejidos blandos (alrededor de la articulación) oscilan entre 2 y 6 mg.

Dosis en niños

En administración intramuscular, la dosis recomendada para terapia de reemplazo es de 0,02 mg/kg de peso corporal o 0,67 mg/m² de superficie corporal, dividida en tres dosis administradas cada tercer día, o bien 0,008-0,01 mg/kg de peso corporal o 0,2-0,3 mg/m² de superficie corporal por día.

En todos los demás casos indicados, la dosis recomendada es de 0,02-0,1 mg/kg de peso corporal o 0,8-5 mg/m² de superficie corporal cada 12-24 horas.

Dosis equivalentes de corticosteroides

Dexametasona 0,75 mg	Prednisona 5 mg
Cortisona 25 mg	Metilprednisolona 4 mg
Hidrocortisona 20 mg	Triamcinolona 4 mg
Prednisolona 5 mg	Betametasona 0,75 mg

Niños.

Utilizar en niños desde el nacimiento solo en caso de extrema necesidad. Durante el tratamiento con dexametasona, es necesario un control cuidadoso del crecimiento y desarrollo de niños y adolescentes.

Sobredosis.

Existen informes aislados sobre sobredosis aguda o consecuencias letales debidas a sobredosis aguda.

La sobredosis generalmente ocurre solo tras varias semanas de administración. La sobredosis puede provocar la mayoría de los efectos adversos indicados en la sección «Reacciones adversas», principalmente el síndrome de Cushing. No existe antídoto específico. El tratamiento de la sobredosis debe ser de soporte y sintomático. La hemodiálisis no es un método eficaz para acelerar la eliminación de la dexametasona del organismo.

Reacciones adversas.

Todas las reacciones adversas se presentan según el sistema de clases y órganos y frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 – < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1 000 – < 1/100), raras (≥ 1/10 000 – < 1/1 000), muy raras (< 1/10 000), frecuencia desconocida (no pueden evaluarse con los datos disponibles).

Reacciones adversas durante el tratamiento a corto plazo con dexametasona

Del sistema inmunitario: raras: reacciones de hipersensibilidad.

Del sistema endocrino: frecuentes: supresión transitoria de la función suprarrenal.

Del metabolismo y nutrición: frecuentes: disminución de la tolerancia a los hidratos de carbono, disminución del apetito y aumento de peso; raras: hipertrigliceridemia.

Del sistema psíquico: frecuentes: trastornos psíquicos.

Del tracto gastrointestinal: raras: úlcera péptica y pancreatitis aguda.

Reacciones adversas durante el tratamiento prolongado con dexametasona

Del sistema inmunitario: raras: disminución de la respuesta inmunitaria y aumento de la susceptibilidad a infecciones.

Del sistema endocrino: frecuentes: supresión permanente de la función suprarrenal, retraso del crecimiento en niños y adolescentes.

Del metabolismo y nutrición: frecuentes: obesidad.

Del órgano de la vista: raras: catarata, glaucoma.

Del sistema vascular: raras: hipertensión.

De la piel y tejidos subcutáneos: adelgazamiento de la piel.

Del sistema musculoesquelético y tejido conjuntivo: frecuentes: atrofia muscular, osteoporosis; raras: necrosis ósea aséptica.

Reacciones adversas que también pueden ocurrir en órganos y sistemas específicos durante el tratamiento con dexametasona:

Del sistema hematológico y linfático: complicaciones tromboembólicas; disminución del número de monocitos y/o linfocitos; leucocitosis; eosinofilia (como con otros glucocorticosteroides); raras: trombocitopenia y púrpura no trombocitopénica.

Del sistema inmunitario: raras: erupciones cutáneas, urticaria, broncoespasmo, reacciones anafilácticas.

Del corazón: extrasístoles ventriculares multifocales, bradicardia transitoria, insuficiencia cardíaca; raras: perforación del miocardio como consecuencia de infarto de miocardio previo; frecuencia desconocida: cardiomiopatía hipertrófica en recién nacidos prematuros.

Del sistema vascular: encefalopatía hipertensiva, hipertensión arterial.

Del sistema respiratorio, órganos torácicos y mediastino: reactivación de tuberculosis inactiva.

Del sistema nervioso: edema del nervio óptico y aumento de la presión intracraneal (hipertensión intracraneal benigna) tras la interrupción del tratamiento: mareo, cefalea, convulsiones.

Del sistema psíquico: cambios de personalidad y conducta, que con mayor frecuencia se manifiestan como euforia; insomnio, irritabilidad, hiperquinesia, depresión, raras: psicosis.

Del sistema endocrino: supresión de la función suprarrenal y atrofia suprarrenal (disminución de la respuesta al estrés), síndrome de Cushing, retraso del crecimiento en niños y adolescentes, alteraciones del ciclo menstrual, hirsutismo.

Del metabolismo y nutrición: transición de la forma latente a manifestaciones clínicas de diabetes; aumento de la necesidad de insulina y medicamentos orales antidiabéticos en pacientes con diabetes mellitus; retención de sodio y agua; aumento de la pérdida de potasio; alcalosis hipocalemia; balance nitrogenado negativo debido al catabolismo proteico; hipocalcemia.

Del tracto gastrointestinal: dispepsia, vómitos, esofagitis, náuseas, eructos, raras: úlcera péptica gástrica o duodenal, perforaciones y hemorragias gastrointestinales (vómitos con sangre, melena), pancreatitis, perforación de la vesícula biliar y perforación intestinal (especialmente en pacientes con enfermedades inflamatorias intestinales).

Del sistema musculoesquelético y tejido conjuntivo: debilidad muscular, miopatía inducida por esteroides (debilidad muscular debida al catabolismo muscular), osteoporosis (aumento de la excreción de iones de calcio) y fracturas por compresión vertebral, necrosis ósea aséptica (más comúnmente observada en las cabezas del fémur y del húmero), roturas de tendones (especialmente con el uso concomitante de ciertos medicamentos del grupo de las quinolonas), lesiones del cartílago articular y necrosis ósea (en caso de inyecciones intraarticulares frecuentes).

De la piel y tejidos subcutáneos: cicatrización lenta de heridas, adelgazamiento de la piel, estrías, petequias y moretones, hiperemia, sudoración excesiva, acné, supresión de pruebas cutáneas;

raras: angioedema, dermatitis alérgica, urticaria.

Del órgano de la vista: aumento de la presión intraocular, glaucoma, catarata, exoftalmos, visión borrosa, coriorretinopatía.

De los órganos genitales y glándula mamaria: raras: impotencia.

Trastornos generales y en el lugar de administración: sensación transitoria de ardor y hormigueo en el periné durante la administración intravenosa o con dosis altas; edema, hiper- o hipopigmentación de la piel, atrofia de la piel y tejido subcutáneo, absceso estéril y enrojecimiento de la piel.

Síntomas del síndrome de retirada de glucocorticoides.

En pacientes que han sido tratados durante largo tiempo con dexametasona, una reducción demasiado rápida de la dosis puede provocar el síndrome de retirada, lo que puede llevar a insuficiencia suprarrenal, hipotensión arterial o consecuencias letales. En algunos casos, los síntomas del síndrome de retirada pueden asemejarse a los signos de empeoramiento o recidiva de la enfermedad por la que el paciente estaba siendo tratado. Si ocurren reacciones adversas graves, el tratamiento debe interrumpirse.

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la comercialización del medicamento es importante. Permite realizar el seguimiento de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos de reacciones adversas sospechosas y/o falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 2 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C. No congelar.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Incompatibilidades.

El medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos, excepto con solución de cloruro de sodio al 0,9 % o solución de glucosa al 5 %.

La mezcla de dexametasona con clorpromacina, difenhidramina, doxapram, doxorubicina, daunorubicina, idarubicina, hidromorfona, ondansetrón, proclorperacina, nitrato de potasio y vancomicina produce precipitación.

Aproximadamente el 16 % de la dexametasona se descompone en solución de glucosa al 2,5 % y cloruro de sodio al 0,9 % con amikacina.

Algunos medicamentos, como el lorazepam, deben mezclarse únicamente en frascos de vidrio, y no en bolsas de plástico (la concentración de lorazepam disminuye a valores inferiores al 90 % tras 3-4 horas de almacenamiento en bolsas de cloruro de polivinilo a temperatura ambiente).

Con ciertos medicamentos, como el metaraminol, se desarrolla una llamada incompatibilidad lenta tras 24 horas de mezcla con dexametasona.

Dexametasona y glicopirrolato: el valor de pH de la solución final es de 6,4, fuera del rango de estabilidad.

Envase.

1 ml en ampolla; 5 ampollas en envase blíster; 1, 2 o 5 envases blíster en caja.

Categoría de dispensación. Bajo receta.

Fabricante. S.A. «Empresa farmacéutica «Darnitsa».

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Ucrania, 02093, Kiev, calle Borispilska, 13.