Dexametasona

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO DEXAMETASONA (DEXAMETHASON)

Composizione:

Principio attivo: fosfato di desametasone;

1 ml di soluzione iniettabile contiene 4 mg di fosfato di desametasone sotto forma di fosfato di sodio desametasone;

Eccipienti: glicerina, edetato disodico, fosfato disodico diidrato, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Proprietà fisico-chimiche principali: soluzione trasparente, da incolore a giallo pallido, praticamente priva di inclusioni meccaniche.

Gruppo farmacoterapeutico. Corticosteroidi per uso sistemico. Codice ATC H02AB02.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Dexametasona è un ormone surrenale semisintetico (corticosteroide) con attività glucocorticoide. Esso esercita un'azione antinfiammatoria e immunosoppressiva, influisce sul metabolismo energetico, sul metabolismo del glucosio e (tramite feedback negativo) sulla secrezione del fattore di rilascio dell'ipotalamo e dell'ormone trofico dell'adenoipofisi.

Il meccanismo d'azione dei glucocorticoidi non è ancora completamente chiarito. Attualmente esistono numerose segnalazioni sul meccanismo d'azione dei glucocorticoidi che confermano il loro effetto a livello cellulare. Nel citoplasma delle cellule esistono due sistemi recettoriali ben definiti. Legandosi ai recettori dei glucocorticoidi, i corticosteroidi esercitano un'azione antinfiammatoria e immunosoppressiva e regolano il metabolismo del glucosio; legandosi invece ai recettori dei mineralcorticoidi, regolano il metabolismo di sodio e potassio e l'equilibrio idroelettrolitico.

I glucocorticoidi sono solubili nei lipidi e penetrano facilmente nelle cellule bersaglio attraverso la membrana cellulare. Il legame dell'ormone al recettore induce un cambiamento conformazionale del recettore, aumentandone l'affinità per il DNA. Il complesso ormone/recettore entra nel nucleo della cellula e si lega al sito regolatore della molecola di DNA, noto anche come elemento di risposta ai glucocorticoidi (GRE). Il recettore attivato, legato al GRE o a geni specifici, regola la trascrizione dell'mRNA, che può essere aumentata o ridotta. L'mRNA appena formato viene trasportato ai ribosomi, dove avviene la sintesi di nuove proteine. A seconda del tipo di cellule bersaglio e dei processi cellulari coinvolti, la sintesi proteica può essere potenziata (ad esempio, formazione della tirosin transaminasi nelle cellule epatiche) o ridotta (ad esempio, formazione di IL-2 nei linfociti). Poiché i recettori dei glucocorticoidi sono presenti in tutti i tipi di tessuti, si può ritenere che i glucocorticoidi agiscano sulla maggior parte delle cellule dell'organismo.

Effetto sul metabolismo energetico e sull'omeostasi del glucosio

La dexametasona, insieme all'insulina, al glucagone e alle catecolammine, regola l'immagazzinamento e il consumo di energia. Nel fegato aumenta la formazione di glucosio da piruvati o aminoacidi e la sintesi del glicogeno. Nei tessuti periferici, specialmente nei muscoli, si riduce il consumo di glucosio e la mobilizzazione di aminoacidi (provenienti dalle proteine), che fungono da substrati per la gluconeogenesi epatica. L'effetto diretto sul metabolismo dei grassi consiste nella redistribuzione centrale del tessuto adiposo e nell'aumento della risposta lipolitica alle catecolammine.

Mediante i recettori nei tubuli prossimali renali, la dexametasona aumenta il flusso ematico renale e la filtrazione glomerulare, inibisce la formazione e la secrezione della vasopressina e migliora la capacità dei reni di eliminare gli acidi dall'organismo.

Aumentando il numero e l'affinità dei recettori β-adrenergici, che trasmettono l'effetto inotropo positivo delle catecolammine, la dexametasona aumenta direttamente la funzione contrattile del cuore e il tono dei vasi periferici.

Quando somministrata in alte dosi, la dexametasona inibisce la produzione fibroblastica di collagene di tipo I e III e la formazione di glicosamminoglicani. Di conseguenza, l'inibizione della formazione di collagene e matrice extracellulare causa un ritardo nella cicatrizzazione delle ferite. L'assunzione prolungata di alte dosi provoca una progressiva risorsa ossea attraverso un effetto indiretto e riduce l'osteogenesi attraverso un effetto diretto (aumento della secrezione dell'ormone paratiroideo e riduzione della secrezione della calcitonina), ed è inoltre causa di un bilancio negativo del calcio dovuto alla riduzione dell'assorbimento intestinale del calcio e all'aumento dell'escrezione urinaria. Ciò porta generalmente a iperparatiroidismo secondario e fosfaturia.

Effetto sull'ipofisi e sull'ipotalamo

La dexametasona ha un'attività circa 30 volte superiore a quella del cortisolo. È quindi un inibitore più potente del fattore di rilascio della corticotropina (CRF) e della secrezione dell'ACTH rispetto al cortisolo endogeno. Ciò porta a una riduzione della secrezione di cortisolo e, dopo un prolungato inibizione della secrezione di CRF e ACTH, all'atrofia delle ghiandole surrenali. L'insufficienza del surrene può manifestarsi già al 5°-7° giorno di somministrazione di dexametasona a dosi equivalenti a 20-30 mg di prednisone al giorno o dopo 30 giorni di terapia a basse dosi. Dopo la sospensione di una terapia breve (fino a 5 giorni) ad alte dosi, la funzione corticosurrenale dovrebbe ripristinarsi entro una settimana; dopo una terapia prolungata, la normalizzazione avviene più tardi, generalmente entro un anno. In alcuni pazienti può svilupparsi un'atrofia irreversibile della ghiandola surrenale.

L'azione antinfiammatoria e immunodepressiva dei glucocorticoidi si basa sul loro effetto molecolare e biochimico. L'azione antinfiammatoria molecolare si verifica in seguito al legame con i recettori dei glucocorticoidi e al conseguente cambiamento nell'espressione di diversi geni che regolano la formazione di varie molecole informative, proteine ed enzimi coinvolti nella reazione infiammatoria. L'azione antinfiammatoria biochimica dei glucocorticoidi è il risultato dell'inibizione della formazione e della funzione dei mediatori umorali dell'infiammazione: prostaglandine, trombossani, citochine e leucotrieni. La dexametasona riduce la formazione di leucotrieni diminuendo il rilascio dell'acido arachidonico dai fosfolipidi cellulari, inibendo l'attività della fosfolipasi A2. Questo effetto sulla fosfolipasi non è diretto, ma è mediato dall'aumento della concentrazione di lipocortina (macrocortina), che è un inibitore della fosfolipasi A2. La dexametasona inibisce la formazione di prostaglandine e trombossani riducendo la sintesi di mRNA specifico e quindi la quantità di cicloossigenasi prodotta. La dexametasona riduce inoltre la produzione del fattore di attivazione delle piastrine (PAF) grazie all'aumento della concentrazione di lipocortina. Altri effetti antinfiammatori biochimici includono la riduzione della produzione del fattore di necrosi tumorale (TNF) e dell'interleuchina (IL-1).

Negli studi sugli animali, la palatoschisi è stata osservata in ratti, topi, criceti, conigli, cani e primati, ma non in cavalli e pecore. In alcuni casi, la palatoschisi era associata a malformazioni del sistema nervoso centrale e del cuore. Nei primati, alterazioni cerebrali sono state osservate dopo esposizione a radiazioni. Inoltre, può verificarsi un ritardo della crescita intrauterina. Tutti questi effetti sono stati osservati con l'uso di dexametasona in alte dosi.

Lo studio RECOVERY (Randomised Evaluation of COVid-19 thERapY) è uno studio controllato randomizzato aperto, adattativo, promosso da ricercatori, condotto su una piattaforma per valutare l'efficacia di potenziali trattamenti in pazienti ricoverati per COVID-19.

Lo studio è stato condotto in 176 strutture ospedaliere del Regno Unito.

Complessivamente, 6425 pazienti sono stati randomizzati per ricevere o dexametasona (2104 pazienti) o solo cure standard (4321 pazienti). L'89% dei pazienti aveva un'infezione da SARS-CoV-2 confermata in laboratorio.

Alla randomizzazione, il 16% dei pazienti riceveva ventilazione meccanica invasiva o ossigenazione con membrana extracorporea (ECMO), il 60% riceveva solo ossigeno (con o senza ventilazione non invasiva) e il 24% non riceveva alcun supporto respiratorio.

L'età media dei pazienti era di 66,1 ± 15,7 anni. Il 36% dei pazienti erano donne. Il 24% aveva diabete mellito in anamnesi, il 27% malattie cardiache e il 21% malattie croniche polmonari.

Endpoint primario

La mortalità al giorno 28 è risultata significativamente più bassa nel gruppo dexametasona rispetto al gruppo con cure standard: 482 su 2104 pazienti (22,9%) nel gruppo dexametasona e 1110 su 4321 pazienti (25,7%) nel gruppo con cure standard (rapporto di rischio 0,83; intervallo di confidenza [IC] al 95%, da 0,75 a 0,93; p < 0,001).

La frequenza di mortalità nel gruppo dexametasona è risultata inferiore rispetto al gruppo con cure standard nei pazienti sottoposti a ventilazione meccanica invasiva (29,3% contro 41,4%; rapporto di rischio 0,64; IC 95%, da 0,51 a 0,81) e in quelli che ricevevano ossigeno supplementare senza ventilazione invasiva (23,3% contro 26,2%; rapporto di rischio 0,82; IC 95%, da 0,72 a 0,94).

Non si è osservato un effetto chiaro della dexametasona nei pazienti che non ricevevano alcun supporto respiratorio alla randomizzazione (17,8% contro 14,0%; rapporto di rischio 1,19; IC 95%, da 0,91 a 1,55).

Endpoint secondari

I pazienti nel gruppo dexametasona hanno avuto una durata di ricovero inferiore rispetto al gruppo con cure standard (mediana: 12 giorni contro 13 giorni) e una maggiore probabilità di dimissione vivi entro 28 giorni (rapporto di rischio 1,10; IC 95%, da 1,03 a 1,17).

Conformemente all'endpoint primario, il maggiore effetto in termini di dimissione entro 28 giorni è stato osservato nei pazienti che ricevevano ventilazione meccanica invasiva alla randomizzazione (rapporto di rischio 1,48; IC 95% 1,16-1,90), seguiti da quelli che ricevevano solo ossigeno (rapporto di rischio 1,15; IC 95% 1,06-1,24), senza effetto favorevole nei pazienti che non ricevevano ossigeno (rapporto di rischio 0,96; IC 95% 0,85-1,08).

* Il rapporto delle misure è stato aggiustato per l'età in base alla mortalità a 28 giorni e alle dimissioni dall'ospedale. Il rapporto dei rischi è stato aggiustato per l'età in relazione all'esito di ventilazione meccanica invasiva o morte e ai suoi componenti;

† Da questa categoria sono esclusi i pazienti che hanno ricevuto ventilazione meccanica invasiva alla randomizzazione.

Sicurezza

Durante lo studio sono stati registrati 4 eventi avversi gravi correlati al trattamento in esame: 2 casi di sviluppo di iperglicemia, 1 caso di psicosi indotta da steroidi e 1 caso di sanguinamento del tratto gastrointestinale superiore. Tutti i casi sono stati risolti.

Analisi dei sottogruppi

Effetti dell'assegnazione di Dexametasona sulla mortalità a 28 giorni, in base all'età e al tipo di supporto respiratorio al momento della randomizzazione²

Effetti dell'assegnazione di Dexametasona sulla mortalità a 28 giorni, in base al tipo di supporto respiratorio al momento della randomizzazione e alla presenza di qualsiasi malattia cronica³

1 www.recoverytrial.net

2, 3 (fonte: Horby P. et al., 2020; https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.06.22.20137273v1; doi: https://doi.org/10.1101/2020.06.22.20137273).

Farmacocinetica

Assorbimento

La Dexametasona raggiunge la concentrazione plasmatica di picco entro i primi 5 minuti dopo somministrazione endovenosa e entro 1 ora dopo somministrazione intramuscolare. Dopo somministrazione locale nell'articolazione o nei tessuti molli (focolaio infiammatorio), l'assorbimento avviene più lentamente rispetto alla somministrazione intramuscolare. Con la somministrazione endovenosa, l'azione inizia immediatamente; dopo somministrazione intramuscolare, l'effetto clinico si manifesta entro 8 ore. L'effetto dura da 17 a 28 giorni dopo somministrazione intramuscolare e da 3 giorni a 3 settimane dopo somministrazione locale.

Distribuzione

Nel plasma sanguigno e nel liquido sinoviale, il dexametasone fosfato si trasforma molto rapidamente in dexametasona. Nel plasma sanguigno, circa il 77% della dexametasona è legato alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina. Solo una piccola quantità di dexametasona si lega ad altre proteine. La dexametasona è liposolubile, quindi penetra liberamente nelle cellule e nello spazio intercellulare. Nel sistema nervoso centrale (ipotalamo, ipofisi), si lega ed agisce attraverso recettori di membrana. Nei tessuti periferici, si lega ed agisce tramite recettori citoplasmatici.

Biotrasformazione

La degradazione della dexametasona avviene nel sito d'azione, cioè all'interno della cellula stessa. La dexametasona è metabolizzata principalmente nel fegato, ma possibilmente anche nei reni e in altri tessuti.

Eliminazione

Il tempo biologico di dimezzamento della dexametasona è di 24-72 ore. Viene eliminata principalmente attraverso l'urina.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Il Dexametasona deve essere somministrata per via endovenosa o intramuscolare in situazioni di emergenza e quando non è possibile la somministrazione orale.

Malattie del sistema endocrino:

• terapia sostitutiva nella insufficienza primaria o secondaria (ipofisaria) delle ghiandole surrenali (tranne nell’insufficienza surrenale acuta, in cui idrocortisone o cortisone sono più indicati grazie al loro effetto ormonale più marcato);
• insufficienza surrenale acuta (idrocortisone o cortisone sono i farmaci di scelta; può essere necessaria la somministrazione concomitante di mineralcorticoidi, specialmente quando si utilizzano analoghi sintetici);
• preoperatorio e in caso di gravi traumi o malattie in pazienti con nota insufficienza surrenale o con riserva adrenocorticale incerta;
• shock resistente alla terapia tradizionale, in presenza o sospetto di insufficienza surrenale;
• iperplasia congenita del surrene;
• infiammazione non purulenta della tiroide e forme gravi di tiroiditi da radiazioni.

Malattie reumatologiche:

(come terapia di supporto nel periodo in cui la terapia di base non ha ancora fatto effetto, cioè in pazienti in cui l’azione analgesica e antinfiammatoria dei FANS non è stata soddisfacente);

• artrite reumatoide, inclusa l’artrite reumatoide giovanile e le manifestazioni extra-articolari dell’artrite reumatoide (polmoni reumatici, alterazioni cardiache, oculari, cutanee, vasculite);
• sinovite nell’osteoartrosi; osteoartrosi post-traumatica; epicondilite; tenosinovite aspecifica acuta; artrite gottaica acuta; artrite psoriasica; spondilite anchilosante; malattie sistemiche del tessuto connettivo; vasculite.

Malattie della pelle:

• pemfigo; eritema multiforme grave (sindrome di Stevens-Johnson); dermatite esfoliativa; dermatite erpetiforme bollosa; forme gravi di eritema essudativo; eritema nodoso; forme gravi di dermatite seborroica; forme gravi di psoriasi; orticaria resistente al trattamento standard; micosi fungoide; dermatomiositi.

Malattie allergiche:

(resistenti al trattamento tradizionale)

• asma bronchiale; dermatite da contatto; dermatite atopica; malattia da siero; rinite allergica cronica o stagionale; allergia ai farmaci; orticaria post-trasfusionale.

Malattie degli organi della vista:

• malattie infiammatorie degli occhi (corioidite centrale acuta, neurite ottica); malattie allergiche (congiuntiviti, uveiti, scleriti, cheratiti, iriti); malattie immunitarie sistemiche (sarcoidosi, arterite a cellule giganti); cambiamenti proliferativi nell’orbita (oftalmopatia endocrina, pseudotumore); terapia immunosoppressiva nel trapianto della cornea.

La soluzione può essere somministrata per via sistemica o locale (iniezione sottocongiuntivale, retrobulbare o peribulbare).

Malattie gastrointestinali:

per il superamento del periodo critico in:

• colite ulcerosa (forma grave); malattia di Crohn (forma grave); epatiti autoimmuni croniche; reazione di rigetto nel trapianto del fegato.

Malattie delle vie respiratorie:

• sarcoidosi sintomatica (sintomatica); bronchiolite tossica acuta; bronchite cronica e asma (in fase di riacutizzazione); tubercolosi polmonare focale o disseminata (insieme alla terapia antitubercolare specifica); berilliosi (infiammazione granulomatosa); polmonite da radiazioni o da aspirazione.

Malattie ematologiche:

• anemia aplastica cronica acquisita o congenita; anemia emolitica autoimmune;
• trombocitopenia secondaria negli adulti; eritroblastopenia; leucemia linfoblastica acuta (terapia induttiva); purpura trombocitopenica idiopatica negli adulti (solo per via endovenosa, la somministrazione intramuscolare è controindicata).

Malattie renali:

• terapia immunosoppressiva nel trapianto renale; stimolazione della diuresi o riduzione della proteinuria nella sindrome nefrotica idiopatica (senza uremia) e nei disturbi funzionali renali nel lupus eritematoso sistemico.

Malattie oncologiche maligne:

• trattamento palliativo della leucemia e linfoma negli adulti; leucemia acuta nei bambini; ipercalcemia nei tumori maligni.

Edema cerebrale:

• edema cerebrale conseguente a tumore cerebrale primario o metastatico, trepanazione cranica e traumi cranio-encefalici.

Shock:

• shock resistente al trattamento classico; shock in pazienti con insufficienza surrenale; shock anafilattico (endovenoso dopo somministrazione di adrenalina); preoperatorio per prevenire lo shock in caso di sospetto o accertata insufficienza corticosurrenale.

Altre indicazioni:

• meningite tubercolare con blocco subaracnoideo (insieme alla terapia antitubercolare appropriata); trichinosi con sintomi neurologici o coinvolgimento miocardico; cisti della guaina del tendine o dell’aponeurosi (ganglio).
• Il Dexametasona KRKA è indicato nel trattamento della malattia da coronavirus 2019 (COVID-19) negli adulti e negli adolescenti (dai 12 anni di età con peso corporeo non inferiore a 40 kg) che richiedono ossigenoterapia supplementare.

Indicazioni per somministrazione intra-articolare o nei tessuti molli:

• artrite reumatoide (grave infiammazione di una singola articolazione); spondilite anchilosante (quando le articolazioni infiammate non rispondono al trattamento tradizionale); artrite psoriasica (forma oligoarticolare e tenosinovite); monoartrite (dopo evacuazione del liquido sinoviale); osteoartrosi articolare (solo in caso di sinovite ed essudazione); reumatismo extra-articolare (epicondilite, tenosinovite, borsite); artrite acuta e gottaica.

Somministrazione locale (iniezione nel sito della lesione):

• lesioni cheloidee; lesioni ipertrofiche, infiammatorie e infiltrative nel lichen planus, psoriasi, granuloma anulare, follicolite sclerosante, lupus eritematoso discoide e sarcoidosi cutanea; lupus eritematoso discoide; malattia di Urbach-Heppenheimer; alopecia localizzata.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a qualsiasi altro componente del medicinale.

Infezioni virali acute, batteriche o micotiche sistemiche (se non trattate con terapia appropriata).

Sindrome di Cushing.

Vaccinazione con vaccino vivo.

Allattamento al seno (tranne in casi di emergenza).

La somministrazione intramuscolare è controindicata nei pazienti con gravi disturbi della coagulazione.

La somministrazione locale è controindicata in caso di batteriemia, infezioni micotiche sistemiche, pazienti con articolazioni instabili, infezioni nel sito di applicazione, inclusi artrite settica da gonorrea o tubercolosi.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

L’uso concomitante di dexametasona e farmaci antiinfiammatori non steroidei aumenta il rischio di emorragia gastrointestinale e formazione di ulcere.

L’effetto della dexametasona è ridotto dall’uso concomitante di farmaci che inducono l’enzima CYP3A4 (fenitoina, fenobarbital, carbamazepina, primidone, rifabutina, rifampicina) o che aumentano il clearance metabolico dei glucocorticoidi (efedrina e aminoglutetimide). In questi casi, la dose di dexametasona deve essere aumentata. L’interazione tra dexametasona e tutti i medicinali sopra citati può alterare il risultato del test di soppressione con dexametasona. Ciò deve essere tenuto presente nella valutazione dei risultati del test.

L’uso concomitante di dexametasona e farmaci che inibiscono l’attività enzimatica CYP3A4 (ketoconazolo, macrolidi) può causare un aumento della concentrazione di dexametasona nel siero. La dexametasona è un moderato induttore del CYP3A4. L’uso concomitante con farmaci metabolizzati dal CYP3A4 (indinavir, eritromicina) può aumentarne il clearance, causando una riduzione delle concentrazioni nel siero.

Il ketoconazolo, inibendo l’attività enzimatica CYP3A4, può aumentare le concentrazioni di dexametasona nel siero. D’altro canto, il ketoconazolo può inibire la sintesi surrenale di glucocorticoidi, determinando così una carenza di corticosurrene in seguito alla riduzione della concentrazione di dexametasona.

La dexametasona riduce l’effetto terapeutico dei farmaci antidiabetici, antiipertensivi, del praziquantel e dei natriuretici (pertanto la dose di questi farmaci deve essere aumentata), ma aumenta l’attività dell’eparina, dell’albendazolo e dei kaliuretici (la dose di questi farmaci deve essere ridotta se necessario).

La dexametasona può alterare l’effetto dei farmaci anticoagulanti cumarinici; pertanto, in caso di somministrazione concomitante, il tempo di protrombina deve essere monitorato più frequentemente.

L’uso concomitante di alte dosi di glucocorticoidi e agonisti dei recettori β2-adrenergici aumenta il rischio di ipokaliemia. Nei pazienti con ipokaliemia, i glicosidi cardiaci favoriscono maggiormente le aritmie e hanno una tossicità maggiore.

La dexametasona riduce l’effetto terapeutico degli inibitori della colinesterasi utilizzati nella miastenia.

Gli antiacidi riducono l’assorbimento della dexametasona nello stomaco. L’effetto della dexametasona non è stato studiato quando assunta contemporaneamente al cibo o all’alcol, ma non è raccomandato l’uso concomitante di farmaci e cibi ricchi di sodio. Il fumo non influenza la farmacocinetica della dexametasona.

I glucocorticoidi aumentano il clearance renale dei salicilati, rendendo talvolta difficile raggiungere concentrazioni terapeutiche nel siero. È necessaria cautela nei pazienti in cui la dose di corticosteroidi viene ridotta gradualmente, poiché in questi casi può verificarsi un aumento della concentrazione di salicilati nel siero e intossicazione.

Se assunti contemporaneamente a contraccettivi orali, il tempo di dimezzamento dei glucocorticoidi può essere prolungato, aumentandone l’effetto biologico e il rischio di effetti indesiderati.

L’uso concomitante di ritodrina e dexametasona è controindicato durante il parto, poiché può causare esito fatale per la madre a causa di edema polmonare. Sono stati riportati casi di morte materna per lo sviluppo di tale condizione.

L’uso concomitante di dexametasona e talidomide può causare necrolisi epidermica tossica.

Interazioni con vantaggi terapeutici: la somministrazione concomitante di dexametasona con metoclopramide, difenidramina, proclorperazina o antagonisti dei recettori 5-HT3 (recettori della serotonina o 5-idrossitriptamina, tipo 3, come ondansetron o granisetron) è efficace nella prevenzione di nausea e vomito indotti dalla chemioterapia con cisplatino, ciclofosfamide, metotrexato e fluorouracile.

Si prevede che il trattamento concomitante con inibitori del CYP3A, inclusi farmaci contenenti cobici stati, aumenti il rischio di effetti indesiderati sistemici. Questa combinazione deve essere evitata, salvo nei casi in cui il beneficio supera il rischio; in tal caso, lo stato del paziente deve essere monitorato per effetti sistemici da corticosteroidi.

Caratteristiche d'uso.

Durante il trattamento parenterale con corticosteroidi, raramente possono verificarsi reazioni di ipersensibilità; pertanto, prima di iniziare il trattamento con Dexametasona, si devono adottare le opportune precauzioni, considerando la possibile insorgenza di reazioni allergiche (in particolare nei pazienti con anamnesi di reazioni allergiche ad altri farmaci).

Gravi reazioni psichiatriche possono accompagnare l'uso sistemico di corticosteroidi. I sintomi si manifestano di solito alcuni giorni o settimane dopo l'inizio del trattamento. Il rischio di sviluppare tali sintomi aumenta con l'uso di dosi elevate. La maggior parte delle reazioni regredisce riducendo il dosaggio o interrompendo il farmaco. È necessario monitorare attentamente e riconoscere tempestivamente eventuali alterazioni dello stato psichico, in particolare umore depressivo, pensieri e intenzioni suicidarie. I corticosteroidi devono essere usati con particolare cautela nei pazienti con disturbi affettivi in anamnesi, specialmente in presenza di reazioni allergiche ad altri farmaci in anamnesi o nei familiari più stretti. La comparsa di effetti indesiderati può essere prevenuta utilizzando le dosi efficaci minime per il periodo più breve possibile o somministrando la dose giornaliera necessaria una sola volta al mattino.

Nei pazienti sottoposti a trattamento prolungato con Dexametasona, l'interruzione del trattamento può causare una sindrome da astinenza (senza segni evidenti di insufficienza surrenalica), con sintomi quali: aumento della temperatura corporea, rinite, arrossamento della congiuntiva, cefalea, vertigini, sonnolenza o irritabilità, dolore muscolare e articolare, vomito, perdita di peso, debolezza generale e spesso convulsioni. Pertanto, la dose di Dexametasona deve essere ridotta gradualmente. L'interruzione improvvisa del trattamento può avere esito letale. Se il paziente è sottoposto a uno stress grave (a causa di trauma, intervento chirurgico o malattia grave) durante la terapia, la dose di Dexametasona deve essere aumentata; se ciò avviene durante la sospensione del trattamento, si deve somministrare idrocortisone o cortisone.

Ai pazienti che hanno ricevuto Dexametasona per un periodo prolungato e che subiscono uno stress grave dopo l'interruzione della terapia, deve essere ripristinato il trattamento con Dexametasona, poiché l'insufficienza surrenalica indotta può persistere per diversi mesi dopo la sospensione del farmaco.

Il trattamento con Dexametasona o con glucocorticoidi naturali può mascherare i sintomi di un'infezione preesistente o nuova, nonché i sintomi di perforazione intestinale.

Dexametasona può aggravare un'infezione micotica sistemica, l'amebiasi latente e la tubercolosi polmonare.

I pazienti con tubercolosi polmonare in forma attiva devono ricevere Dexametasona (insieme ad agenti antitubercolari) solo in caso di tubercolosi polmonare rapida o fortemente disseminata. I pazienti con forma inattiva di tubercolosi polmonare in trattamento con Dexametasona o pazienti che reagiscono alla tubercolina devono ricevere una profilassi chimica.

Si raccomandano cautela e monitoraggio medico nei pazienti con osteoporosi, ipertensione arteriosa, insufficienza cardiaca, tubercolosi, glaucoma, insufficienza epatica o renale, diabete, ulcera peptica attiva, recente anastomosi intestinale, colite ulcerosa ed epilessia. Particolare attenzione richiedono i pazienti durante le prime settimane dopo un infarto miocardico, pazienti con tromboembolia, miastenia grave, glaucoma, ipotiroidismo, psicosi o nevrosi, nonché pazienti anziani.

Durante il trattamento può verificarsi un peggioramento del diabete o la transizione da fase latente a manifestazione clinica del diabete.

Durante un trattamento prolungato, si deve monitorare il livello di potassio nel siero ematico.

La vaccinazione con vaccini vivi è controindicata durante il trattamento con Dexametasona. La vaccinazione con vaccini virali o batterici inattivati non induce la sintesi attesa di anticorpi e non ha l'effetto protettivo previsto. Dexametasona generalmente non deve essere somministrata entro 8 settimane prima della vaccinazione né iniziata prima di 2 settimane dopo la vaccinazione.

I pazienti che sono stati sottoposti a trattamento prolungato con alte dosi di Dexametasona e che non hanno mai avuto il morbillo devono evitare il contatto con persone infette; in caso di contatto accidentale, si raccomanda un trattamento profilattico con immunoglobulina.

Si raccomanda cautela nei pazienti in fase di recupero dopo un intervento chirurgico o una frattura ossea, poiché Dexametasona può rallentare la guarigione delle ferite e la formazione del tessuto osseo.

L'effetto dei glucocorticoidi è potenziato nei pazienti con cirrosi epatica o ipotiroidismo.

L'iniezione intra-articolare di corticosteroidi può causare effetti locali e sistemici. L'uso frequente può provocare lesioni della cartilagine o necrosi ossea.

Prima dell'iniezione intra-articolare, si deve rimuovere il liquido sinoviale dall'articolazione e analizzarlo (per verificare la presenza di infezione). Si devono evitare le iniezioni di corticosteroidi in articolazioni infette. Se si sviluppa un'infezione articolare dopo l'iniezione, si deve iniziare un'adeguata terapia antibiotica.

I pazienti devono essere informati di evitare sforzi fisici sulle articolazioni colpite fino a quando l'infiammazione non sarà risolta.

Si deve evitare l'iniezione del farmaco in articolazioni instabili.

I corticosteroidi possono alterare i risultati dei test allergici cutanei.

Nel trattamento della malattia da coronavirus 2019 (COVID-19), i corticosteroidi sistemici non devono essere sospesi nei pazienti già in trattamento con corticosteroidi sistemici (orali) per altre ragioni (ad esempio, pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva), ma che non richiedono ossigeno supplementare.

Possono verificarsi disturbi visivi con l'uso sistemico e topico di corticosteroidi. Se un paziente presenta sintomi come offuscamento della vista o altri disturbi visivi, deve essere indirizzato a un oculista per una valutazione delle possibili cause, tra cui cataratta, glaucoma o malattie rare come la corioretinopatia serosa centrale (CSR), di cui sono stati riportati casi dopo l'uso di corticosteroidi sistemici e locali.

Crisi da feocromocitoma

È stata riportata crisi da feocromocitoma, potenzialmente letale, dopo somministrazione di corticosteroidi sistemici. I corticosteroidi devono essere somministrati ai pazienti con sospetta o diagnosticata feocromocitoma solo dopo un'adeguata valutazione del rapporto beneficio/rischio.

Cardiomiopatia ipertrofica

È stata riportata cardiomiopatia ipertrofica dopo somministrazione sistemica di corticosteroidi, inclusa Dexametasona, in neonati pretermine. Nella maggior parte dei casi registrati, tale condizione si è rivelata reversibile dopo l'interruzione del trattamento. Nei neonati prematuri sottoposti a trattamento sistemico con Dexametasona, si devono effettuare esami diagnostici e monitoraggio della funzione e struttura cardiaca (vedi "Effetti indesiderati").

Neonati pretermine: sono noti disturbi neurologici a lungo termine dopo un trattamento precoce (< 96 ore) con Dexametasona in neonati pretermine con malattia polmonare cronica, con dosi iniziali di 0,25 mg/kg due volte al giorno.

Avvertenze particolari riguardo agli eccipienti

Il medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, quantità da considerarsi trascurabile.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza.

Un effetto dannoso sul feto e sul neonato non può essere escluso. Il medicinale inibisce lo sviluppo intrauterino del bambino. Dexametasona può essere somministrata alle donne in gravidanza solo in casi eccezionali e di emergenza, quando il beneficio atteso per la madre supera il rischio potenziale per il feto. Particolare cautela è raccomandata in caso di pre-eclampsia. Secondo le raccomandazioni generali per il trattamento con glucocorticoidi durante la gravidanza, si deve utilizzare la dose efficace più bassa per controllare la malattia di base. I neonati nati da madri trattate con glucocorticoidi durante la gravidanza devono essere attentamente monitorati per verificare l'eventuale insufficienza surrenalica.

I glucocorticoidi attraversano la placenta e raggiungono alte concentrazioni nel feto. Dexametasona è meno attivamente metabolizzata nella placenta rispetto, ad esempio, alla prednisone. Per questo motivo, nel siero ematico fetale possono verificarsi alte concentrazioni di Dexametasona. Secondo alcuni dati, anche dosi farmacologiche di glucocorticoidi possono aumentare il rischio di insufficienza placentare, oligoidramnios, ritardo della crescita fetale o morte intrauterina del feto, aumento del numero di leucociti (neutrofili) nel feto e insufficienza surrenalica. Non esistono prove che confermino l'azione teratogena dei glucocorticosteroidi.

L'uso di corticosteroidi in animali gravidi può causare alterazioni dello sviluppo fetale, inclusa palatoschisi, ritardo della crescita intrauterina e alterazioni della crescita e dello sviluppo cerebrale. Non ci sono prove che i corticosteroidi aumentino la frequenza di malformazioni congenite, come palatoschisi/labbro leporino, nell'uomo (vedi sezione "Proprietà farmacologiche").

Si raccomanda di somministrare dosi aggiuntive di glucocorticoidi durante il parto alle donne che hanno ricevuto glucocorticoidi durante la gravidanza. In caso di travaglio prolungato o programmazione di un taglio cesareo, si raccomanda la somministrazione endovenosa di 100 mg di idrocortisone ogni 8 ore.

Studi hanno dimostrato un aumento del rischio di ipoglicemia neonatale dopo somministrazione antenatale di un breve ciclo di corticosteroidi, inclusa Dexametasona, a donne a rischio di parto pretermine tardivo.

Allattamento al seno.

L'uso durante l'allattamento al seno è controindicato (tranne in casi di emergenza).

Una piccola quantità di glucocorticoidi passa nel latte materno; pertanto, alle madri in trattamento con Dexametasona non si raccomanda l'allattamento al seno, specialmente se il farmaco viene somministrato in dosi superiori ai livelli fisiologici (circa 1 mg). Ciò potrebbe causare ritardo della crescita del bambino e riduzione della secrezione di corticosteroidi endogeni.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Dexametasona non influenza la capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Dexametasona soluzione iniettabile è indicata per adulti e bambini dalla nascita.

La soluzione iniettabile può essere somministrata per via endovenosa (mediante iniezione o infusione con soluzione di glucosio o soluzione di sodio cloruro), per via intramuscolare o localmente (mediante iniezione intra-articolare o iniezione nel sito della lesione cutanea o nell'infiltro nei tessuti molli). Come solvente per infusione endovenosa, utilizzare soluzione fisiologica 0,9% di sodio cloruro o soluzione di glucosio al 5%.

Le soluzioni destinate alla somministrazione endovenosa o al successivo diluimento del medicinale non devono contenere conservanti quando utilizzate nei neonati, specialmente nei prematuri.

Quando si mescola il medicinale con il solvente per infusione, è necessario seguire rigorose precauzioni di sterilità. La soluzione miscelata deve essere utilizzata entro 24 ore, poiché le soluzioni per infusione generalmente non contengono conservanti. I medicinali per somministrazione parenterale devono essere ispezionati visivamente ogni volta prima della somministrazione per verificare la presenza di particelle estranee o variazioni di colore.

La dose deve essere stabilita individualmente in base alla patologia del singolo paziente, alla durata prevista del trattamento, alla tollerabilità ai corticosteroidi e alla risposta dell'organismo.

Somministrazione parenterale

La dexametasona deve essere somministrata per via parenterale in situazioni di emergenza, quando la terapia orale non è possibile e nei casi indicati nella sezione «Indicazioni terapeutiche».

La soluzione iniettabile è indicata per somministrazione endovenosa, intramuscolare o mediante infusione (con soluzione di glucosio o soluzione di sodio cloruro).

La dose giornaliera media raccomandata per somministrazione endovenosa o intramuscolare è compresa tra 0,5 e 9 mg al giorno; se necessario, la dose può essere aumentata. Le dosi iniziali devono essere somministrate fino al raggiungimento della risposta clinica, dopodiché la dose deve essere gradualmente ridotta fino alla dose clinicamente efficace più bassa.

Quando vengono somministrate dosi elevate per alcuni giorni, la dose deve essere ridotta gradualmente nei giorni o nei periodi successivi.

Trattamento del COVID-19

Per i pazienti adulti: 6 mg per via endovenosa una volta al giorno per un ciclo fino a 10 giorni.

Popolazione pediatrica

Negli adolescenti di età pari o superiore a 12 anni si raccomanda 6 mg per via endovenosa una volta al giorno per un ciclo fino a 10 giorni.

La durata del trattamento dipende dalla risposta clinica e dalle esigenze individuali del paziente.

Pazienti anziani, con compromissione della funzione renale o epatica

Non è richiesta alcuna modifica della dose.

Applicazione locale

Per l'iniezione intra-articolare, le dosi raccomandate vanno da 0,4 a 4 mg. La dose dipende dalle dimensioni dell'articolazione interessata. Solitamente si somministrano da 2 a 4 mg nelle articolazioni grandi e da 0,8 a 1 mg in quelle piccole. Un'ulteriore iniezione nello stesso articolazione può essere effettuata dopo 3-4 mesi. L'iniezione può essere ripetuta fino a tre o quattro volte in una singola articolazione nel corso della vita e non più di due articolazioni contemporaneamente. Un'insufflazione intra-articolare troppo frequente può danneggiare la cartilagine articolare e causare necrosi ossea.

La dose di dexametasona somministrata nella borsa sinoviale è generalmente compresa tra 2 e 3 mg, nella guaina dei tendini tra 0,4 e 1 mg, nei gangli da 1 a 2 mg.

La dose di dexametasona somministrata nel sito della lesione è paragonabile alla dose intra-articolare. La dexametasona può essere somministrata contemporaneamente in non più di due siti lesionali.

Le dosi per somministrazione nei tessuti molli (vicino all'articolazione) sono comprese tra 2 e 6 mg.

Dosi pediatriche

Per somministrazione intramuscolare, la dose raccomandata per terapia sostitutiva è di 0,02 mg/kg di peso corporeo o 0,67 mg/m² di superficie corporea, suddivisa in 3 dosi da somministrare ogni terzo giorno, oppure da 0,008 a 0,01 mg/kg di peso corporeo o da 0,2 a 0,3 mg/m² di superficie corporea al giorno.

Per tutte le altre indicazioni, la dose raccomandata è compresa tra 0,02 e 0,1 mg/kg di peso corporeo o da 0,8 a 5 mg/m² di superficie corporea ogni 12-24 ore.

Dosi equivalenti di corticosteroidi

Neonati e bambini.

Utilizzare nei bambini fin dalla nascita solo in caso di assoluta necessità. Durante il trattamento con Dexametasona è necessario un attento monitoraggio della crescita e dello sviluppo di bambini e adolescenti.

Sovradosaggio.

Sono stati riportati singoli casi di sovradosaggio acuto o di esito letale conseguente a sovradosaggio acuto.

Il sovradosaggio si verifica di solito solo dopo alcune settimane di somministrazione. Il sovradosaggio può provocare la maggior parte degli effetti indesiderati indicati nella sezione «Reazioni avverse», in particolare il sindrome di Cushing. Non esiste un antidoto specifico. Il trattamento del sovradosaggio deve essere di tipo di supporto e sintomatico. L'emodialisi non rappresenta un metodo efficace per accelerare l'eliminazione della Dexametasona dall'organismo.

Effetti indesiderati.

Effetti indesiderati durante il trattamento a breve termine con Dexametasona

Dal punto di vista del sistema immunitario: reazioni di ipersensibilità.

Dal punto di vista del sistema endocrino: soppressione transitoria della funzione surrenale.

Dal punto di vista del metabolismo e della nutrizione: ridotta tolleranza ai carboidrati, aumento dell'appetito e aumento del peso corporeo, ipertrigliceridemia.

Dal punto di vista psichico: disturbi psichici.

Dal punto di vista del tratto gastrointestinale: ulcera peptica e pancreatite acuta.

Effetti indesiderati durante il trattamento a lungo termine con Dexametasona

Dal punto di vista del sistema immunitario: riduzione della risposta immunitaria e aumento della suscettibilità alle infezioni.

Dal punto di vista del sistema endocrino: soppressione persistente della funzione surrenale, ritardo della crescita nei bambini e negli adolescenti, chiusura prematura delle zone epifisarie di crescita.

Dal punto di vista del metabolismo e della nutrizione: obesità.

Dal punto di vista dell'occhio: cataratta, glaucoma.

Dal punto di vista dei vasi sanguigni: ipertensione; teleangectasie.

Dal punto di vista della pelle e dei tessuti sottocutanei: assottigliamento della pelle.

Dal punto di vista del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: atrofia muscolare, osteoporosi, necrosi ossea asettica, fratture delle ossa lunghe.

Effetti indesiderati che possono verificarsi anche in singoli organi e sistemi durante il trattamento con Dexametasona:

Dal punto di vista del sangue e del sistema linfatico: complicanze tromboemboliche; riduzione del numero di monociti e/o linfociti; leucocitosi; eosinofilia (come con altri glucocorticosteroidi); trombocitopenia e porpora non trombocitopenica.

Dal punto di vista del sistema immunitario: eruzioni cutanee, broncospasmo, reazioni anafilattiche, sviluppo di infezioni opportunistiche.

Dal punto di vista del cuore: extrasistolia multifocale ventricolare, bradicardia transitoria, insufficienza cardiaca, arresto cardiaco, perforazione del miocardio in seguito a infarto miocardico pregresso, cardiomiopatia ipertrofica nei neonati prematuri (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d'uso»).

Dal punto di vista dei vasi sanguigni: encefalopatia ipertensiva.

Dal punto di vista del sistema respiratorio, degli organi toracici e del mediastino: recidiva di tubercolosi inattiva.

Dal punto di vista del sistema nervoso: edema del nervo ottico e aumento della pressione intracranica (ipertensione intracranica benigna) dopo l'interruzione del trattamento; capogiri; vertigini; mal di testa; convulsioni.

Dal punto di vista psichico: alterazioni della personalità e del comportamento, più spesso manifestate come euforia; insonnia, irritabilità, ipercinesi, depressione, nervosismo, irrequietezza, psicosi maniaco-depressiva, delirio, disorientamento, allucinazioni, paranoia, labilità dell'umore, pensieri suicidi, psicosi, disturbi del sonno, confusione mentale, amnesia, peggioramento del decorso della schizofrenia, peggioramento del decorso dell'epilessia.

Dal punto di vista del sistema endocrino: soppressione della funzione surrenale e atrofia delle ghiandole surrenali (diminuita reattività allo stress), sindrome di Cushing, alterazioni del ciclo mestruale, irsutismo.

Dal punto di vista del metabolismo e della nutrizione: passaggio da forma latente a manifestazioni cliniche del diabete; aumento del fabbisogno di insulina e di farmaci antidiabetici orali nei pazienti con diabete mellito; ritenzione di sodio e acqua; aumento dell'escrezione di potassio; alcalosi ipokaliemica; bilancio azotato negativo causato dal catabolismo proteico; ipocalcemia.

Dal punto di vista del tratto gastrointestinale: dispepsia, vomito, nausea, singhiozzo, ulcera gastrica o duodenale, esofagite, perforazioni ed emorragie nel tratto gastrointestinale (vomito con sangue, melena), pancreatiti, perforazione della cistifellea e perforazione intestinale (soprattutto nei pazienti con malattie infiammatorie intestinali).

Dal punto di vista del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: debolezza muscolare, miopatia da steroidi (debolezza muscolare causata dal catabolismo muscolare), fratture da schiacciamento della colonna vertebrale, rottura dei tendini (soprattutto in caso di somministrazione concomitante con alcune chinoloni), danno alla cartilagine articolare e necrosi ossea (in caso di iniezioni frequenti nell'articolazione).

Dal punto di vista della pelle e dei tessuti sottocutanei: ritardo nella guarigione delle ferite, strie, petecchie ed ematomi, aumento della sudorazione, acne, soppressione dei test cutanei, edema di Quincke, dermatite allergica, orticaria, prurito cutaneo.

Dal punto di vista dell'occhio: aumento della pressione intraoculare; esoftalmo; esacerbazione di infezioni batteriche, fungine o virali degli occhi; assottigliamento della cornea, visione offuscata, corioretinopatia.

Dal punto di vista degli organi genitali e della ghiandola mammaria: impotenza, amenorrea.

Disturbi generali e disturbi nel sito di somministrazione: sensazione transitoria di bruciore e formicolio nel perineo in caso di somministrazione endovenosa o di dosi elevate; gonfiore, iper- o ipopigmentazione della pelle, atrofia della pelle e del tessuto sottocutaneo, ascesso sterile e arrossamento della pelle.

Segni di sindrome da sospensione dei glucocorticoidi.

Nei pazienti sottoposti a trattamento prolungato con Dexametasona, una riduzione troppo rapida della dose può causare la sindrome da sospensione e, di conseguenza, possono verificarsi casi di insufficienza surrenale, ipotensione arteriosa o esito letale. In alcuni casi, i segni della sindrome da sospensione possono essere simili a quelli di un peggioramento o recidiva della malattia per cui il paziente era in trattamento. In caso di reazioni avverse gravi, il trattamento deve essere interrotto.

Durata della validità.

5 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Incompatibilità.

Il medicinale non deve essere miscelato con altri farmaci, tranne con soluzione di sodio cloruro 0,9% o soluzione di glucosio 5%.

La miscelazione della Dexametasona con clorpromazina, difenidramina, doxapram, doxorubicina, daunorubicina, idarubicina, idromorfina, ondansetron, proclorperazina, nitrato di potassio e vancomicina provoca la formazione di un precipitato.

Circa il 16% della Dexametasona si decompone in soluzione di glucosio 2,5% e soluzione di sodio cloruro 0,9% con amikacina.

Alcuni farmaci, come il lorazepam, devono essere miscelati solo in fiale di vetro, non in sacche di plastica (la concentrazione di lorazepam diminuisce a valori inferiori al 90% entro 3-4 ore di conservazione in sacche di polivinilcloruro a temperatura ambiente).

Con alcuni farmaci, come la metaraminolo, si verifica una cosiddetta incompatibilità che si sviluppa lentamente dopo 24 ore dalla miscelazione con Dexametasona.

Dexametasona e glicopirrolato: il valore di pH della soluzione finale è pari a 6,4, al di fuori del range di stabilità.

Confezione.

1 ml in fiala di vetro scuro; 5 fiale in blister; 5 blister in confezione di cartone.

Categoria di vendita.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

KRKA, d.d., Novo mesto / KRKA, d.d., Novo mesto.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia / Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.