Dexametasona Krka

ISTRUZIONE per l'uso del medicinale Dexametasona Krka (Dexamethason KRKA)

Composizione:

principio attivo: desametasone;

1 compressa contiene 4 mg o 8 mg di desametasone;

eccipienti: lattosio monoidrato, amido pregelatinizzato, biossido di silicio colloidale anidro, magnesio stearato.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali proprietà fisico-chimiche:

compresse da 4 mg: compresse bianche o quasi bianche, rotonde, con bordi smussati e un solco su un lato; la compressa può essere divisa in due metà lungo il solco;

compresse da 8 mg: compresse bianche o quasi bianche, ovali, con un solco su un lato; la compressa può essere divisa in due metà lungo il solco.

Categoria farmacoterapeutica. Corticosteroidi per uso sistemico, glucocorticoidi. Codice ATC H02A B02.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

La dexametasona è un glucocorticorlide molto potente a lunga durata con una capacità minima di ritenzione del sodio ed è pertanto particolarmente adatta per l'uso in pazienti con insufficienza cardiaca e ipertensione arteriosa.

La sua azione antinfiammatoria è 7 volte più forte di quella della prednisolone. Come altri glucocorticoidi, la dexametasona esercita effetti antiallergici, antipiretici ed immunosoppressori.

Il periodo di emivita della dexametasona è di 36-54 ore, motivo per cui può essere utilizzata in patologie che richiedono un'azione continua dei glucocorticoidi.

Lo studio RECOVERY (Randomised Evaluation of COVID-19 thERapY) è uno studio clinico randomizzato controllato, aperto e adattativo, promosso da ricercatori, progettato per valutare l'efficacia di potenziali trattamenti in pazienti ospedalizzati con COVID-19.

Lo studio è stato condotto in 176 strutture sanitarie del Regno Unito.

Complessivamente, 6425 pazienti sono stati assegnati casualmente a ricevere o dexametasona (2104 pazienti) o solo cure standard (4321 pazienti). L'89% dei pazienti aveva un'infezione da SARS-CoV-2 confermata di laboratorio.

All'arruolamento, il 16% dei pazienti riceveva ventilazione meccanica invasiva o ossigenazione mediante membrana extracorporea (ECMO), il 60% riceveva solo ossigeno (con o senza ventilazione non invasiva), mentre il 24% non riceveva né l'uno né l'altro.

L'età media dei pazienti era di 66,1 ± 15,7 anni. Il 36% dei pazienti erano donne. Il 24% aveva diabete mellito in anamnesi, il 27% malattie cardiache e il 21% malattie polmonari croniche.

Endpoint primario

La mortalità al giorno 28 è risultata significativamente più bassa nel gruppo dexametasona rispetto al gruppo di cure standard: 482 su 2104 pazienti (22,9%) contro 1110 su 4321 pazienti (25,7%) (rate ratio 0,83; intervallo di confidenza [IC] al 95%, da 0,75 a 0,93; p < 0,001).

Nel gruppo dexametasona, la mortalità è risultata inferiore rispetto al gruppo di cure standard nei pazienti sottoposti a ventilazione meccanica invasiva (29,3% contro 41,4%; rate ratio 0,64; IC 95%, da 0,51 a 0,81) e in quelli che ricevevano ossigeno supplementare senza ventilazione invasiva (23,3% contro 26,2%; rate ratio 0,82; IC 95%, da 0,72 a 0,94).

Non è stato osservato un effetto chiaro della dexametasona nei pazienti che non ricevevano alcun supporto respiratorio al momento della randomizzazione (17,8% contro 14,0%; rate ratio 1,19; IC 95%, da 0,91 a 1,55).

Endpoint secondari

I pazienti del gruppo dexametasona hanno avuto una durata media di ospedalizzazione inferiore rispetto a quelli del gruppo di trattamento standard (mediana di 12 giorni contro 13 giorni) e una maggiore probabilità di dimissione vivi entro 28 giorni (rate ratio 1,10; IC 95%, da 1,03 a 1,17).

Conformemente all'endpoint primario, l'effetto più marcato in termini di dimissione entro 28 giorni è stato osservato nei pazienti che ricevevano ventilazione meccanica invasiva al momento della randomizzazione (rate ratio 1,48; IC 95%, da 1,16 a 1,90), seguiti da quelli che ricevevano solo ossigeno (rate ratio 1,15; IC 95%, da 1,06 a 1,24). Nessun effetto favorevole è stato osservato nei pazienti che non ricevevano ossigeno (rate ratio 0,96; IC 95%, da 0,85 a 1,08).

Risultato	Dexametasona Krka	Trattamento standard	Rapporto di rischio*
	(N = 2104)	(N = 4321)	(IC 95 %)
	Numero/totale pazienti (%)
Endpoint primario	482/2104 (22,9)	1110/4321 (25,7)	0,83 (0,75-0,93)
Mortalità entro 28 giorni
Endpoint secondario
Dimesso dall'ospedale entro 28 giorni	1413/2104 (67,2)	2745/4321 (63,5)	1,10 (1,03-1,17)
ventilazione meccanica invasiva o esito letale†:	456/1780 (25,6)	994/3638 (27,3)	0,92 (0,84-1,01)
ventilazione meccanica invasiva	102/1780 (5,7)	285/3638 (7,8)	0,77 (0,62-0,95)
esito letale	387/1780 (21,7)	827/3638 (22,7)	0,93 (0,84-1,03)

* Il rapporto è stato aggiustato per l'età, considerando la mortalità a 28 giorni e il dimesso dall'ospedale. Il rapporto dei rischi è stato aggiustato per l'età riguardo all'esito di ventilazione meccanica invasiva o esito letale e le sue componenti;

† Questa categoria esclude i pazienti che hanno ricevuto ventilazione meccanica invasiva al momento della randomizzazione.

Sicurezza

Durante lo studio sono stati registrati 4 eventi avversi gravi correlati al trattamento in esame: 2 casi di sviluppo di iperglicemia, 1 caso di psicosi indotta da steroidi e 1 caso di sanguinamento del tratto gastrointestinale superiore. Tutti i casi sono stati risolti.

Analisi dei sottogruppi

Effetti della somministrazione di dexametasona sulla mortalità a 28 giorni in base all'età e al tipo di supporto respiratorio al momento della randomizzazione²

Effetti della somministrazione di dexametasona sulla mortalità a 28 giorni in base al tipo di supporto respiratorio al momento della randomizzazione e alla presenza di qualsiasi malattia cronica³

1 www.recoverytrial.net

2, 3 Fonte: Horby P. et al., 2020; https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.06.22.20137273v1;

doi: https://doi.org/10.1101/2020.06.22.20137273).

Farmacocinetica.

Assorbimento e distribuzione

La dexametasona viene ben assorbita per via orale; i livelli plasmatici massimi vengono raggiunti entro 1-2 ore dall'assunzione e mostrano un'ampia variabilità interindividuale. La semivita media è di 3,6 ± 0,9 ore. La dexametasona si lega alle proteine plasmatiche (circa il 77%), principalmente all'albumina. La percentuale di legame della dexametasona alle proteine, a differenza del cortisolo, rimane praticamente invariata con l'aumentare della concentrazione degli steroidi. I corticosteroidi si distribuiscono rapidamente in tutti i tessuti dell'organismo, attraversano la placenta e possono essere escreti in piccole quantità nel latte materno.

Biotrasformazione

La dexametasona viene metabolizzata principalmente nel fegato, ma anche nei reni.

Eliminazione

La dexametasona e i suoi metaboliti vengono eliminati dall'organismo attraverso l'urina.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Edema cerebrale causato da tumore cerebrale, intervento neurochirurgico, meningite batterica, ascesso cerebrale.
• Crisi acuta grave di asma.
• Trattamento orale iniziale di malattie cutanee estese, gravi e acute che rispondono alla terapia con glucocorticosteroidi, ad esempio eritrodermia, pemfigo comune, eczema acuto.
• Trattamento orale iniziale di disturbi autoimmuni, come lupus eritematoso sistemico (in particolare le forme viscerali).
• Artrite reumatoide attiva con decorso grave e progressivo, ad esempio forme distruttive e/o manifestazioni extra-articolari.
• Infezioni gravi con stati tossici (ad esempio tubercolosi, tifo), solo in associazione a terapia anti-infettiva specifica.
• Dexametasona Krka è indicata nel trattamento della malattia da coronavirus 2019 (COVID-19) negli adulti e negli adolescenti (dai 12 anni di età con peso corporeo non inferiore a 40 kg) che richiedono ossigenoterapia supplementare.
• Trattamento palliativo delle neoplasie.
• Prevenzione e trattamento del vomito postoperatorio o del vomito indotto da citostatici, in associazione con agenti antiemetici.

Controindicazioni.

Ipersensibilità alla sostanza attiva o a qualsiasi eccipiente.

Infezione sistemica in assenza di adeguata terapia anti-infettiva concomitante.

Ulcera gastrica o duodenale.

Vaccinazione con vaccino vivo durante il trattamento con alte dosi terapeutiche di desametasone (e altri corticosteroidi) a causa del rischio di infezione virale.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Prima di somministrare Dexametasona Krka in associazione con qualsiasi altro medicinale, si deve leggere il foglio illustrativo di tale medicinale.

Interazioni farmacodinamiche

È necessario monitorare attentamente i pazienti che assumono farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), poiché i FANS possono aumentare la frequenza e/o la gravità delle ulcere gastriche. L’acido acetilsalicilico deve essere usato con cautela in combinazione con corticosteroidi in caso di ipoprotrombinemia.

L’eliminazione renale dei salicilati aumenta con l’assunzione di corticosteroidi. Pertanto, la dose di salicilati può essere ridotta quando si sospende il trattamento steroideo. L’interruzione del trattamento steroideo può portare ad un aumento dell’intossicazione da salicilati a causa dell’aumento della loro concentrazione nel siero.

I corticosteroidi riducono l’effetto degli agenti antidiabetici, come insulina, sulfoniluree e metformina. Possono occasionalmente verificarsi iperglicemia e chetoacidosi diabetica.

Pertanto, all’inizio del trattamento i pazienti con diabete mellito devono effettuare analisi del sangue e delle urine più frequentemente. L’effetto ipokaliemizzante di acetazolamide, diuretici dell’ansa, diuretici tiazidici, lassativi, amfotericina B, glucomineralcorticosteroidi, tetracosactide e lassativi salini sarà potenziato. L’ipokaliemia può causare aritmie cardiache, in particolare «torsade de pointes», e aumentare la tossicità dei glicosidi cardiaci. Prima di iniziare il trattamento con corticosteroidi, si deve correggere l’ipokaliemia, determinare i livelli di elettroliti e eseguire un ECG. Inoltre, è stato riportato che la somministrazione concomitante di anfotericina B e idrocortisone può causare aumento delle dimensioni del cuore e insufficienza cardiaca.

Agenti antiulcera. Il carbinoxolone aumenta il rischio di sviluppare ipokaliemia.

Cloroquina, idrossicloroquina e meflochina. Maggiore rischio di miosite e cardiomiopatia.

L’associazione con inibitori dell’ACE aumenta il rischio di disturbi ematologici. I corticosteroidi possono influenzare l’effetto antipertensivo dei farmaci antiipertensivi; può essere necessario aggiustare la dose degli antiipertensivi durante il trattamento con desametasone.

Talidomide. L’associazione con talidomide richiede particolare attenzione poiché sono stati riportati casi di necrolisi epidermica tossica.

L’efficacia della vaccinazione può essere ridotta durante il trattamento con desametasone.

La vaccinazione con vaccini vivi durante il trattamento con alte dosi terapeutiche di desametasone (e altri corticosteroidi) è controindicata a causa del rischio di infezione virale. In tal caso, la vaccinazione deve essere posticipata di almeno 3 mesi dopo la sospensione del trattamento con corticosteroidi. Altri tipi di immunizzazione durante il trattamento con alte dosi terapeutiche di corticosteroidi sono pericolosi a causa del rischio di complicanze neurologiche e di titoli anticorpali inferiori o assenti (rispetto ai valori attesi), e quindi di una minore protezione. Tuttavia, i pazienti che hanno ricevuto corticosteroidi per via topica o per un breve periodo (meno di 2 settimane) a dosi basse possono essere vaccinati.

Inibitori della colinesterasi. L’associazione di inibitori della colinesterasi e corticosteroidi può causare grave debolezza muscolare in pazienti con miastenia. Se possibile, si deve interrompere l’assunzione di inibitori della colinesterasi almeno 24 ore prima dell’inizio della terapia con corticosteroidi.

Esiste un aumentato rischio di tendinite e rottura dei tendini nei pazienti che assumono contemporaneamente glucocorticosteroidi e fluorochinoloni.

Interazioni farmacocinetiche

Effetto di altri medicinali sulla desametasone

La desametasone è metabolizzata dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4).

L’assunzione di desametasone con induttori del CYP3A4, come efedrina, barbiturici, rifabutina, rifampicina, fenitoina e carbamazepina, può portare a una riduzione della concentrazione plasmatica di desametasone; pertanto, la dose deve essere aumentata.

L’aminoglutetimide può accelerare l’eliminazione della desametasone e ridurne l’efficacia. Se necessario, si deve effettuare un adeguato aggiustamento della dose di desametasone.

Le resine degli acidi biliari, come la colestiramina, possono ridurre l’assorbimento della desametasone.

Preparati per uso locale nel tratto gastrointestinale, antiacidi, carbone attivo. È stato descritto un ridotto assorbimento di glucocorticosteroidi in seguito all’assunzione concomitante con prednisolone e desametasone. Pertanto, i glucocorticosteroidi e i preparati per uso locale nel tratto gastrointestinale, antiacidi e carbone attivo devono essere assunti con un intervallo di almeno due ore.

L’assunzione di desametasone con inibitori del CYP3A4, come gli antifungini azolici (ad esempio, chetoconazolo, itraconazolo), inibitori della proteasi dell’HIV (ad esempio, ritonavir) e macrolidi (ad esempio, eritromicina), può portare ad un aumento della concentrazione plasmatica e ad una riduzione della clearance della desametasone. Se necessario, la dose di desametasone deve essere ridotta.

Il chetoconazolo può non solo aumentare la concentrazione plasmatica di desametasone inibendo il CYP3A4, ma anche inibire la sintesi dei corticosteroidi delle ghiandole surrenali, causando insufficienza surrenalica dopo la sospensione del trattamento con corticosteroidi.

Gli estrogeni, inclusi i contraccettivi orali, possono inibire il metabolismo di alcuni corticosteroidi e quindi potenziarne l’effetto.

Effetto della desametasone su altri medicinali

La desametasone è un moderato induttore del CYP3A4. L’assunzione di desametasone con farmaci metabolizzati dal CYP3A4 può portare ad un aumento della clearance e ad una riduzione della concentrazione plasmatica di tali sostanze.

Antitubercolari. Quando si assume concomitante prednisolone, è stata osservata una riduzione della concentrazione plasmatica di isoniazide. Si raccomanda un attento monitoraggio dei pazienti in trattamento con isoniazide.

Ciclosporina. L’assunzione concomitante di ciclosporina e corticosteroidi può potenziare l’effetto di entrambe le sostanze. Esiste un aumentato rischio di convulsioni cerebrali.

Praziquantel. La riduzione della concentrazione plasmatica di praziquantel porta a un rischio di inefficacia del trattamento a causa dell’aumentato metabolismo epatico indotto dalla desametasone.

Anticoagulanti orali (cumarine). La terapia concomitante con corticosteroidi può potenziare o ridurre l’effetto degli anticoagulanti orali. In caso di assunzione di dosi elevate o di trattamento prolungato oltre i 10 giorni, esiste un rischio di emorragie specifiche legate alla terapia con corticosteroidi (mucosa gastrointestinale, fragilità vascolare). È necessario monitorare attentamente i pazienti che assumono corticosteroidi in combinazione con anticoagulanti orali (controllo all’8° giorno, poi ogni due settimane durante e dopo il trattamento).

Atropina e altri farmaci anticolinergici. È possibile un aumento della pressione intraoculare con l’assunzione concomitante di desametasone.

Miorilassanti non depolarizzanti. L’effetto di rilassamento muscolare può durare più a lungo.

Somatotropina. L’effetto dell’ormone della crescita può essere ridotto.

Protirelina. La risposta di aumento della TSH può essere attenuata durante l’assunzione di protirelina.

Si prevede che il trattamento concomitante con inibitori del CYP3A, inclusi farmaci contenenti cobicistat, aumenti il rischio di effetti sistemici indesiderati. Tali combinazioni devono essere evitate, a meno che il beneficio non superi il rischio aumentato di effetti sistemici indesiderati dei corticosteroidi; in tal caso, i pazienti devono essere monitorati per la comparsa di effetti sistemici dei corticosteroidi.

Caratteristiche d'uso.

Insufficienza surrenalica

L'insufficienza surrenalica indotta dal trattamento con glucocorticoidi, a seconda della dose e della durata della terapia, può persistere per molti mesi e, in alcuni casi, per oltre un anno dopo l'interruzione del trattamento. Durante il trattamento con desametasone, in singoli casi di stress fisico (traumi, interventi chirurgici, parto, ecc.) potrebbe rendersi necessario un aumento temporaneo della dose. A causa del possibile rischio in condizioni di stress, è necessario somministrare una dose iniziale di corticosteroidi ai pazienti sottoposti a trattamento prolungato. Anche in caso di insufficienza surrenalica prolungata dopo l'interruzione del trattamento, potrebbe rendersi necessaria la somministrazione di glucocorticoidi ai pazienti sottoposti a stress grave. L'insufficienza surrenalica acuta indotta dalla terapia può essere minimizzata riducendo gradualmente la dose fino al momento previsto dell'interruzione del farmaco.

Il trattamento con desametasone deve essere effettuato solo in base a precise indicazioni e, se necessario, deve essere associato un'adeguata terapia anti-infettiva specifica per le seguenti malattie e condizioni:

• infezioni virali acute (herpes zoster, virus dell'herpes simplex, varicella, cheratite erpetica);
• epatite cronica HBsAg-positiva in fase attiva;
• circa 8 settimane prima e 2 settimane dopo la vaccinazione con vaccino vivo (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»);
• micosi sistemiche e parassitosi (ad esempio nematodi);
• poliomielite;
• linfadenite dopo vaccinazione BCG;
• infezioni batteriche acute e croniche;
• tubercolosi in anamnesi (rischio di riattivazione), solo in concomitanza con farmaci tubercolostatici;
• strongiloidosi nota o sospetta (invasione da nematodi). Il trattamento con glucocorticoidi può causare strongiloidosi iperinfettiva e migrazione diffusa delle larve.

Inoltre, il trattamento con desametasone deve essere prescritto solo in presenza di indicazioni rigorose e, se necessario, deve essere effettuata una terapia specifica aggiuntiva per le seguenti malattie:

• ulcere gastrointestinali;
• osteoporosi (poiché i corticosteroidi influiscono negativamente sull'equilibrio del calcio);
• ipertensione arteriosa difficile da controllare;
• diabete mellito difficile da controllare;
• disturbi psichici (anche in anamnesi);
• glaucoma ad angolo chiuso e glaucoma ad angolo aperto;
• ulcere corneali e traumi corneali;
• insufficienza cardiaca grave.

Reazioni anafilattiche

Possono verificarsi gravi reazioni anafilattiche.

Tendinite

Esiste un aumentato rischio di sviluppare tendinite e rottura dei tendini nei pazienti ai quali vengono somministrati contemporaneamente glucocorticoidi e fluorochinoloni.

Miastenia

Una miastenia preesistente può peggiorare all'inizio del trattamento con desametasone.

Disturbi della vista

Sono stati riportati disturbi della vista con l'uso sistemico e locale di corticosteroidi. Se un paziente manifesta sintomi come offuscamento della vista o altri disturbi visivi, deve essere indirizzato a un oculista per valutare le possibili cause, tra cui cataratta, glaucoma o malattie rare come la corioretinopatia sierosa centrale (CRSC), di cui sono stati riportati casi dopo l'uso di corticosteroidi sistemici e locali.

L'uso prolungato di corticosteroidi può causare cataratta subcapsulare posteriore, glaucoma con possibile danno al nervo ottico e può aumentare il rischio di infezioni oculari secondarie causate da funghi o virus.

I corticosteroidi devono essere utilizzati con cautela nei pazienti con herpes oculare a causa del possibile rischio di perforazione della cornea.

Perforazione intestinale

A causa del rischio di perforazione intestinale, la desametasone deve essere somministrata solo in caso di indicazioni urgenti e con adeguato monitoraggio delle seguenti condizioni:

• colite ulcerosa grave con rischio di perforazione;
• diverticolite;
• anastomosi enterica (subito dopo l'intervento chirurgico).

I segni di irritazione addominale dopo perforazione gastrointestinale possono essere assenti nei pazienti che assumono alte dosi di glucocorticoidi.

Diabete mellito

Va considerato un aumento del fabbisogno di insulina o di farmaci antidiabetici orali durante l'assunzione di desametasone nei pazienti con diabete mellito.

Disturbi del sistema cardiovascolare

È necessario effettuare un monitoraggio regolare della pressione arteriosa durante il trattamento con desametasone, specialmente quando vengono utilizzate alte dosi e nei pazienti con ipertensione arteriosa difficile da controllare. A causa del rischio di peggioramento, è necessario un attento monitoraggio nei pazienti con insufficienza cardiaca grave.

La bradicardia può verificarsi nei pazienti che assumono alte dosi di desametasone.

I corticosteroidi devono essere utilizzati con cautela nei pazienti che hanno recentemente subito un infarto miocardico, poiché sono stati riportati casi di rottura miocardica.

Infezioni

Il trattamento con desametasone può mascherare i sintomi di un'infezione preesistente o in via di sviluppo, complicando così la diagnosi. L'uso prolungato, anche di piccole dosi di desametasone, aumenta il rischio di infezioni, persino da microrganismi che normalmente raramente causano infezioni (cosiddette infezioni opportuniste).

Nel trattamento della malattia da coronavirus 2019 (COVID-19), i corticosteroidi sistemici non devono essere interrotti nei pazienti già in trattamento con corticosteroidi sistemici (orali) per altre ragioni (ad esempio pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva), ma che non richiedono ossigeno supplementare.

Vaccinazione

È possibile effettuare la vaccinazione con vaccino inattivato. Tuttavia, si deve notare che dosi più elevate di corticosteroidi possono influire negativamente sulla risposta immunitaria e quindi sul successo dell'immunizzazione. Nel caso di trattamento prolungato con desametasone, si raccomanda di effettuare controlli medici regolari (inclusi esami preventivi della vista ogni tre mesi).

Disturbi del metabolismo

Con alte dosi, è necessario monitorare un adeguato apporto di calcio e la limitazione del sodio, nonché i livelli ematici di potassio. A seconda della durata e della dose del trattamento, si può prevedere un effetto negativo sul metabolismo del calcio; pertanto, si raccomanda la prevenzione dell'osteoporosi. Ciò riguarda soprattutto i fattori di rischio concomitanti, come predisposizione familiare, età avanzata, periodo post-menopausa, insufficiente apporto di proteine e calcio, fumo, consumo eccessivo di alcol e insufficiente attività fisica. La prevenzione comprende un adeguato apporto di calcio e vitamina D e l'attività fisica. Un trattamento medico aggiuntivo deve essere considerato in caso di osteoporosi preesistente.

I corticosteroidi devono essere prescritti con cautela ai pazienti con emicrania, poiché il loro uso può causare ritenzione idrica.

Alterazioni psichiche

Le alterazioni psichiche si manifestano in varie forme, le più comuni delle quali sono l'euforia. Possono anche verificarsi depressione, reazioni psicotiche e tendenza al suicidio.

Queste malattie possono essere gravi. Di solito iniziano entro pochi giorni o settimane dall'inizio del trattamento e sono più probabili con l'assunzione di alte dosi. La maggior parte di questi effetti scompare con la riduzione della dose o l'interruzione del farmaco. Se questi effetti si manifestano, probabilmente richiederanno un trattamento. In alcuni casi, problemi di salute mentale sono comparsi durante la riduzione della dose o l'interruzione del farmaco.

Edema cerebrale e aumento della pressione intracranica

I corticosteroidi non devono essere utilizzati in caso di trauma cranico, poiché probabilmente non sono benefici e potrebbero addirittura causare danni.

Sindrome da lisi tumorale

Nei pazienti con neoplasie ematologiche maligne è stata osservata la sindrome da lisi tumorale (SLT) dopo l'uso di desametasone, sia da solo che in combinazione con altri agenti chemioterapici. È necessario monitorare attentamente i pazienti a rischio elevato di SLT, come quelli con elevata velocità di proliferazione, massa tumorale elevata e alta sensibilità agli agenti citotossici, e adottare le opportune misure preventive.

Interruzione del trattamento

Le dosi di glucocorticoidi devono essere ridotte gradualmente.

Si devono considerare i seguenti rischi in caso di interruzione o sospensione del trattamento prolungato con glucocorticoidi:

• Peggioramento o recidiva della malattia di base, insufficienza surrenalica acuta, sindrome da astinenza da corticosteroidi (la sindrome da astinenza può includere aumento della temperatura, dolori muscolari e articolari, infiammazione della mucosa nasale (rinite), perdita di peso, prurito cutaneo e infiammazione degli occhi (congiuntivite)).
• Alcune infezioni virali (varicella, morbillo) nei pazienti che hanno ricevuto glucocorticoidi possono manifestarsi in forma grave.
• I bambini e le persone con sistema immunitario indebolito che non hanno avuto varicella o morbillo sono particolarmente suscettibili agli effetti indesiderati. Se tali persone entrano in contatto con persone infette da morbillo o varicella durante il trattamento con desametasone, potrebbe rendersi necessario un trattamento profilattico.

Crisi feocromocitomica

È stata riportata una crisi da feocromocitoma, potenzialmente letale, dopo l'uso di corticosteroidi sistemici. I corticosteroidi devono essere somministrati ai pazienti con sospetto o accertato feocromocitoma solo dopo un'adeguata valutazione del rapporto rischio/beneficio.

Bambini

I corticosteroidi causano un'inibizione dose-dipendente della crescita nei neonati, bambini e adolescenti, poiché possono provocare una precoce chiusura dell'epifisi, che potrebbe essere irreversibile. Pertanto, per un uso prolungato di desametasone nei bambini devono esserci indicazioni rigorose e la crescita di tali pazienti deve essere controllata regolarmente.

Neonati prematuri: i dati disponibili indicano effetti collaterali neurologici a lungo termine dopo un trattamento precoce (< 96 ore) di neonati prematuri con malattia polmonare cronica, con dosi iniziali di 0,25 mg/kg due volte al giorno.

Anziani

Gli effetti collaterali dei corticosteroidi sistemici, specialmente negli anziani, possono avere conseguenze gravi. Principalmente includono osteoporosi, ipertensione, ipokaliemia, diabete mellito, predisposizione alle infezioni e atrofia cutanea. È necessario un attento controllo clinico per prevenire reazioni potenzialmente letali.

Effetto sulla diagnosi

I glucocorticoidi possono inibire le reazioni cutanee durante gli esami per rilevare allergie. Possono anche influire sul test al tetrazolio nitrosinico per rilevare infezioni batteriche e possono portare a risultati falsamente negativi.

Nota sul doping

L'assunzione di desametasone può portare a risultati positivi nei test antidoping.

Dexametasona Krka contiene lattosio. I pazienti con rari disturbi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi o malassorbimento da glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

La desametasone attraversa la placenta. L'amministrazione di corticosteroidi ad animali gravidi può causare malformazioni fetali, compresa la formazione di labbro leporino, ritardo della crescita intrauterina e influire sulla crescita e sullo sviluppo del cervello. Non esistono prove che i corticosteroidi aumentino la frequenza di anomalie congenite, come labbro leporino/labio palatoschisi, nell'uomo. Una terapia prolungata o ripetuta con corticosteroidi durante la gravidanza aumenta il rischio di ritardo della crescita intrauterina. Nei neonati esposti a corticosteroidi prima della nascita esiste un rischio aumentato di sviluppare insufficienza surrenalica; normalmente questa condizione regredisce spontaneamente nel periodo postnatale, ma raramente ha rilevanza clinica. La desametasone durante la gravidanza, specialmente nel primo trimestre, deve essere somministrata solo se il beneficio supera i rischi per madre e feto.

Allattamento

I glucocorticoidi passano nel latte materno. Non esistono informazioni sufficienti riguardo al passaggio della desametasone nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Nei bambini le cui madri assumono alte dosi di corticosteroidi sistemici per un lungo periodo, è possibile un'inibizione della funzione surrenalica.

La decisione di continuare o interrompere l'allattamento al seno e/o continuare o interrompere la terapia con desametasone deve essere presa considerando i benefici dell'allattamento per il bambino e il beneficio della terapia con desametasone per la madre.

Fertilità

La desametasone riduce la biosintesi del testosterone e la secrezione endogena di ACTH, influendo sulla spermatogenesi e sul ciclo ovarico.

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Non sono stati effettuati studi sull'effetto sulla capacità di guidare autoveicoli o usare macchinari.

La desametasone può causare stato di confusione, allucinazioni, capogiri, sonnolenza, affaticamento, perdita di coscienza e offuscamento della vista. Durante il trattamento con desametasone, i pazienti devono essere informati del divieto di guidare autoveicoli, lavorare con macchinari o svolgere compiti pericolosi.

Modalità e dosi di somministrazione.

Dosaggio

La dose abituale di desametasone varia da 0,5 a 10 mg al giorno, in funzione della malattia trattata. In condizioni più gravi, possono rendersi necessarie dosi superiori a 10 mg al giorno. La dose va adattata in base alla risposta individuale del paziente e alla gravità della malattia. Le dosi iniziali di desametasone vanno somministrate fino al raggiungimento di una risposta clinica, dopodiché la dose deve essere ridotta gradualmente alla dose clinicamente efficace più bassa. Per il trattamento di condizioni acute e gravi si utilizzano dosi notevolmente superiori rispetto a quelle impiegate per le malattie croniche. Per minimizzare gli effetti indesiderati, va utilizzata la dose efficace più bassa possibile.

Salvo diversa indicazione, seguire le raccomandazioni di dosaggio riportate di seguito.

Le raccomandazioni di dosaggio riportate di seguito sono fornite esclusivamente a scopo informativo. Le dosi iniziali e giornaliere devono sempre essere determinate sulla base della risposta individuale del paziente e della gravità della malattia.

Edema cerebrale: in base alla causa e alla gravità della malattia, la dose iniziale è di 8–10 mg (fino a 80 mg)/die per via endovenosa, seguita da 16–24 mg (fino a 48 mg)/die per via orale, da suddividere in 3–4 (non più di 6) somministrazioni, per 4–8 giorni. Una terapia più prolungata con dosi inferiori di desametasone può essere necessaria in caso di radioterapia e trattamento conservativo di tumori cerebrali non suscettibili di intervento chirurgico.

Edema cerebrale da meningite batterica: 0,15 mg/kg di peso corporeo ogni 6 ore per 4 giorni prima dell’antibiotico; nei bambini: 0,4 mg/kg di peso corporeo ogni 12 ore per 2 giorni.

Attacco di asma bronchiale: adulti – 8–20 mg/die, seguiti se necessario da 8 mg ogni 4 ore.

Bambini – 0,15–0,3 mg/kg di peso corporeo.

Malattie cutanee acute: in base alla natura e al grado della malattia, la dose giornaliera è di 8–40 mg, e in alcuni casi fino a 100 mg; successivamente la dose va ridotta in base alle necessità cliniche.

Fase attiva di malattie sistemiche reumatiche: lupus eritematoso sistemico – 6–16 mg/die.

Riacutizzazione di artrite reumatoide con decorso grave e progressivo: indicato nelle forme distruttive rapide, con dosi di 12–16 mg/die; nelle manifestazioni extra-articolari, con dosi di 6–12 mg/die.

Malattie infettive gravi, stati tossici (ad es. tubercolosi, tifo): 4–20 mg per alcuni giorni, solo in associazione a terapia anti-infettiva.

Trattamento del COVID-19: nei pazienti adulti, 6 mg per via orale una volta al giorno per un ciclo fino a 10 giorni.

Popolazione pediatrica: negli adolescenti (dai 12 anni) si raccomanda 6 mg/dose per via orale una volta al giorno per un ciclo fino a 10 giorni.

La durata del trattamento dipende dalla risposta clinica e dalle esigenze individuali del paziente.

Nei pazienti anziani e nei pazienti con insufficienza renale o epatica non è richiesta alcuna correzione del dosaggio.

Trattamento palliativo delle malattie tumorali: dose iniziale di 8–16 mg/die; in caso di trattamento prolungato, 4–12 mg/die.

Prevenzione e trattamento del vomito indotto da citostatici, chemioterapia emetogena, in associazione con agenti antiemetici: per via orale 10–20 mg di desametasone prima dell’inizio della chemioterapia, seguiti se necessario da 4–8 mg 2–3 volte al giorno per 1–3 giorni (in caso di terapia emetogena moderata) e fino a 6 giorni (in caso di terapia emetogena intensa).

Prevenzione e trattamento del vomito post-operatorio: singola dose di 8–20 mg prima dell’intervento chirurgico; nei bambini di età superiore ai 2 anni: 0,15–0,5 mg/kg di peso corporeo (massimo 16 mg).

Alterazioni della funzionalità renale

Nei pazienti sottoposti a emodialisi attiva, il clearance del farmaco può aumentare attraverso il dializzato, pertanto potrebbe rendersi necessaria una correzione della dose di steroidi.

Alterazioni della funzionalità epatica

Nei pazienti con malattia epatica grave potrebbe essere necessaria una correzione della dose. Nei pazienti con grave insufficienza epatica, gli effetti biologici del desametasone possono essere potenziati a causa di un metabolismo più lento (tempo di dimezzamento plasmatico prolungato) e dell’ipocalbuminemia (livelli plasmatici più elevati di farmaco libero), condizioni che possono anche aumentare il rischio di effetti indesiderati.

Pazienti anziani

Il trattamento dei pazienti anziani, in particolare in caso di terapia a lungo termine, deve essere attentamente valutato in considerazione delle conseguenze più gravi degli effetti indesiderati comuni dei corticosteroidi in questa fascia d’età (osteoporosi, diabete mellito, ipertensione, immunosoppressione, alterazioni psichiche). In questi pazienti, le concentrazioni plasmatiche di desametasone possono essere più elevate e l’escrezione più lenta rispetto ai pazienti giovani, pertanto la dose deve essere adeguatamente ridotta.

Trattamento a lungo termine

Per il trattamento a lungo termine di alcune malattie, dopo la terapia iniziale, il trattamento con glucocorticoidi deve essere modificato passando dal desametasone alla prednisone/prednisolone, al fine di ridurre il rischio di soppressione della funzione del surrene.

Interruzione del trattamento

Un’insufficienza surrenale acuta può manifestarsi dopo l’interruzione improvvisa di un trattamento prolungato con alte dosi di glucocorticoidi. Pertanto, in tali casi, le dosi di glucocorticoidi devono essere ridotte gradualmente per interrompere il trattamento (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Modalità di somministrazione

Il desametasone deve essere assunto durante o immediatamente dopo i pasti, per ridurre al minimo l’irritazione del tratto gastrointestinale. È consigliabile evitare bevande contenenti alcol o caffeina.

Dexametasona Krka è disponibile in compresse da 4 mg, 8 mg, 20 mg e 40 mg. Le compresse possono essere divise in parti uguali, consentendo dosi aggiuntive di 2 mg e 10 mg per facilitare la deglutizione del paziente.

Quando non è possibile effettuare la somministrazione ogni due giorni, la dose giornaliera totale di glucocorticoidi può generalmente essere somministrata come singola dose mattutina; tuttavia, alcuni pazienti potrebbero necessitare di frazionare la dose giornaliera.

Bambini

Il range delle dosi iniziali di desametasone è di 0,08–0,3 mg/kg al giorno oppure di 2,5–10 mg/m² di superficie corporea al giorno, suddivise in 3–4 somministrazioni. L’eliminazione del desametasone è approssimativamente uguale nei bambini e negli adulti, a parità di dose corretta per superficie corporea. Il dosaggio deve essere adattato tenendo conto dell’eventuale impatto sulla crescita e sullo sviluppo e della presenza di segni di soppressione della funzione surrenale. Neonati prematuri: dati disponibili indicano effetti collaterali neurologici a lungo termine dopo un trattamento precoce (entro 96 ore) di neonati prematuri con malattia polmonare cronica, con dosi iniziali di 0,25 mg/kg due volte al giorno.

Sovradosaggio

Sintomi

Sono stati raramente riportati casi di tossicità acuta e/o decesso dopo sovradosaggio di glucocorticoidi.

Un sovradosaggio o un uso prolungato può accentuare gli effetti indesiderati dei glucocorticoidi.

Trattamento

Non esiste un antidoto specifico. Il trattamento è sintomatico e di supporto. È prevista la riduzione del dosaggio di desametasone o l’interruzione graduale dell’assunzione, se possibile. Probabilmente il trattamento non è indicato per le reazioni derivanti da intossicazione cronica, a meno che lo stato del paziente non lo renda particolarmente suscettibile agli effetti negativi dei corticosteroidi. In tal caso, si deve considerare lo svuotamento gastrico e, se necessario, iniziare un trattamento sintomatico. Le reazioni anafilattiche e di ipersensibilità possono essere trattate con epinefrina (adrenalina), ventilazione artificiale con pressione positiva ed efedrina. Il paziente deve essere mantenuto al caldo e in condizioni di tranquillità. Il tempo di dimezzamento plasmatico del desametasone è di circa 190 minuti.

Effetti indesiderati.

Riassunto del profilo di sicurezza

La frequenza degli effetti indesiderati previsti è correlata all'attività relativa della sostanza, alla dose, alla durata e al tempo di somministrazione. Il rischio di effetti indesiderati è basso durante un trattamento a breve termine, a condizione che vengano rispettate le raccomandazioni posologiche e che sia effettuato un attento monitoraggio del paziente.

Gli effetti indesiderati comuni di un trattamento a breve termine con Dexametasona Krka (giorni/settimane) comprendono aumento del peso corporeo, disturbi psichici, alterazioni della tolleranza al glucosio e insufficienza surrenalica transitoria. Un trattamento prolungato con Dexametasona Krka (mesi/anni) generalmente provoca obesità centrale, fragilità cutanea, atrofia muscolare, osteoporosi, rallentamento della crescita e insufficienza surrenalica a lungo termine (vedere anche il paragrafo «Avvertenze speciali e interazioni»).

Classi di sistemi e organi	Reazioni avverse (frequenza non nota)
Infezioni e infestazioni	Incrementata suscettibilità alle infezioni* o loro peggioramento (latenti), inclusi sepsi, tubercolosi, infezioni oculari, varicella, morbillo, infezioni fungine e virali, con mascheramento dei sintomi clinici, infezioni opportuniste
Ematologico e sistema linfatico	Leucocitosi, linfopenia, eosinopenia, policitemia, alterazioni della coagulazione
Sistema immunitario	Reazioni allergiche, inclusa anafilassi, riduzione dell'immunità (vedere anche «Infezioni e infestazioni»)
Sistema endocrino	Inibizione dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene e induzione del morbo di Cushing (sintomi tipici: facies lunare, arrossamento delle guance (iperemia), obesità), insufficienza secondaria del surrene e dell'ipofisi (soprattutto in situazioni di stress come trauma o intervento chirurgico), inibizione della crescita in neonati, bambini e adolescenti, irregolarità mestruali e amenorrea, irsutismo
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Aumento di peso, bilancio negativo di proteine e calcio, aumento dell'appetito, ritenzione di sodio e acqua, perdita di potassio* (attenzione: aritmia), alcalosi ipokaliemica, manifestazioni di diabete mellito latente, alterazione della tolleranza ai carboidrati con necessità di aumentare la dose di farmaci antidiabetici*, ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia
Patologie del sistema psichico*	Dipendenza psicologica, depressione, insonnia, peggioramento della schizofrenia, disturbi psichici che vanno dall'euforia al psicosi marcato
Sistema nervoso	Pressione intracranica aumentata con papilledema nei bambini (ipertensione intracranica idiopatica), di solito dopo l'interruzione del trattamento; manifestazioni di epilessia latente, aumento della frequenza delle crisi nell'epilessia esistente, vertigini, cefalea
Patologie dell'occhio	Aumento della pressione intraoculare, glaucoma, papilledema, cataratta*, principalmente con opacizzazione subcapsulare posteriore, atrofia della cornea e della sclera, aumento dell'incidenza di infezioni oftalmiche virali, fungine e batteriche, peggioramento dei sintomi legati alle ulcere corneali*, visione offuscata, corioretinopatia
Patologie cardiache	Rottura del miocardio dopo recente infarto miocardico, scompenso cardiaco congestizio in pazienti predisposti, scompenso cardiaco*
Disturbi vascolari	Ipertensione arteriosa, vasculite, aumento dell'aterosclerosi e rischio di trombosi/tromboembolia (l'aumento della coagulazione del sangue può portare a complicanze tromboemboliche)
Apparato respiratorio, torace e mediastino	Eruttazioni
Patologie gastrointestinali	Dispepsia, distensione addominale*, ulcere gastriche con perforazione e sanguinamento, pancreatite acuta, esofagite ulcerosa, candidosi esofagea, meteorismo, nausea, vomito
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Ipertricosi, atrofia cutanea, teleangectasie, strie, eritema, acne da steroidi, petecchie, ecchimosi, dermatite allergica, orticaria, angioedema, diradamento dei capelli, alterazioni della pigmentazione, fragilità capillare aumentata, dermatite periorale, iperidrosi, tendenza alla formazione di lividi
Sistema muscoloscheletrico e tessuto connettivo	Chiusura prematura delle epifisi, osteoporosi, fratture della colonna vertebrale e delle ossa lunghe, necrosi asettica del femore e dell'omero, allungamento dei tendini*, miopatia prossimale, debolezza muscolare, perdita di massa muscolare
Sistema riproduttivo e ghiandole mammarie	Impotenza
Reazioni generali	Ridotta risposta alla vaccinazione e ai test cutanei. Ritardo nella cicatrizzazione delle ferite, malessere, sintomi da astinenza da corticosteroidi: una riduzione troppo rapida della dose di corticosteroidi dopo un trattamento prolungato può portare a insufficienza surrenalica acuta, ipotensione e morte. Il sindrome da astinenza può manifestarsi con febbre, mialgia, artralgia, rinite, congiuntivite, comparsa di noduli cutanei dolorosi e pruriginosi, e perdita di peso.

*Vedere anche la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicamento».

Descrizione degli effetti indesiderati specifici

Insufficienza surrenalica

L’insufficienza surrenalica indotta da un trattamento con glucocorticoidi può persistere per molti mesi e, in alcuni casi, per oltre un anno dopo l’interruzione del trattamento, a seconda della dose e della durata della terapia (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicamento»).

Disturbi psichici

I disturbi psichici si manifestano in varie forme, la più comune delle quali è l’euforia. Possono verificarsi anche depressione, reazioni psicotiche e tendenza al suicidio. Tali disturbi possono essere gravi e si manifestano generalmente entro pochi giorni o settimane dall’inizio del trattamento. Sono più probabili con dosi elevate. La maggior parte di questi problemi si risolve riducendo la dose o interrompendo il trattamento (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicamento»).

Infezioni

Il trattamento con desametasone può mascherare i sintomi di un’infezione già esistente o in via di sviluppo. Ciò rende più difficile la diagnosi e può portare a un aumento del rischio di infezioni (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicamento»).

Perforazione intestinale

L’uso di corticosteroidi può essere associato a un aumentato rischio di perforazione del colon in caso di colite ulcerosa grave con minaccia di perforazione, diverticolite ed enterostomia (subito dopo un intervento chirurgico).

I segni di irritazione addominale dopo una perforazione del tratto gastrointestinale possono essere assenti nei pazienti che ricevono alte dosi di glucocorticoidi (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicamento»).

Disturbi del sistema cardiocircolatorio

Possono verificarsi bradicardia, peggioramento di una grave insufficienza cardiaca e ipertensione arteriosa difficile da controllare. I corticosteroidi devono essere usati con cautela nei pazienti che hanno recentemente subito un infarto miocardico, poiché sono stati riportati casi di rottura del miocardio (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicamento»).

Nei bambini

I corticosteroidi possono causare un ritardo della crescita dose-dipendente nei neonati, nei bambini e negli adolescenti, poiché possono portare a una precoce chiusura delle epifisi, che può essere irreversibile (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicamento»).

Nei pazienti anziani

Gli effetti indesiderati dei corticosteroidi sistemici possono avere conseguenze gravi, specialmente nei pazienti anziani. Tra questi rientrano principalmente osteoporosi, ipertensione arteriosa, ipokaliemia, diabete mellito, predisposizione alle infezioni e atrofia cutanea (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicamento»).

Segnalazione degli effetti indesiderati

La segnalazione degli effetti indesiderati dopo l’autorizzazione del medicinale è di grande importanza. Permette di monitorare continuamente il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di effetti indesiderati e l’assenza di efficacia del medicinale al Centro di Esperto di Stato del Ministero della Salute dell’Ucraina tramite il seguente link: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Per questo medicinale non sono necessarie condizioni particolari di temperatura durante la conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale per proteggere dal contatto con la luce e l’umidità.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

10 compresse in un blister; 1, 2 o 3 blister in una scatola di cartone.

Categoria di dispensazione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

KRKA, d.d., Novo mesto / KRKA, d.d., Novo mesto.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia / Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.