Denicef

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO DENICEF (DENICEF)

Composizione:

Principio attivo: ceftriaxone;

1 flaconcino contiene ceftriaxone (sotto forma di ceftriaxone sodico) 1 g;

Eccipienti: assenti.

Forma farmaceutica. Polvere per soluzione per iniezione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: polvere cristallina leggermente igroscopica di colore bianco o giallastro.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antibatterici per uso sistemico. Altri antibiotici beta-lattamici. Cefalosporine di terza generazione. Ceftriaxone. Codice ATC J01D D04.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

La ceftriaxone inibisce la sintesi della parete cellulare batterica legandosi alle proteine leganti la penicillina. Di conseguenza, viene interrotta la biosintesi della parete cellulare (peptidoglicano), il che porta al lisi della cellula batterica e alla sua morte.

Resistenza

La resistenza batterica alla ceftriaxone può svilupparsi a seguito dell'azione di uno o più meccanismi:

• Idrolisi da parte delle beta-lattamasi, comprese le beta-lattamasi ad ampio spettro, le carbapenemasi e gli enzimi Amp C, che possono essere indotti o costitutivamente soppressi in alcuni batteri aerobi Gram-negativi.
• Ridotta affinità delle proteine leganti la penicillina per la ceftriaxone.
• Impermeabilità della membrana esterna nei batteri Gram-negativi.
• Pompa di efflusso batterica.

Valori soglia per la determinazione della sensibilità

I valori soglia della concentrazione inibitoria minima sono stati stabiliti dal Comitato europeo per la valutazione della sensibilità agli antimicrobici (EUCAST):

a La conclusione sulla sensibilità è stata formulata sulla base della sensibilità alla cefoxitina.

b La conclusione sulla sensibilità è stata formulata sulla base della sensibilità alla penicillina.

c Isolati rari con concentrazione inibitoria minima che supera i valori soglia di sensibilità; se osservati, si raccomanda un ripetuto test di sensibilità e, in caso di conferma, l’invio del ceppo al laboratorio di riferimento.

d I valori soglia si riferiscono a una dose giornaliera endovenosa di 1 g × 1 e a dosi elevate, almeno 2 g × 1.

Specie generalmente sensibili

Aerobi Gram-positivi

Staphylococcus aureus (meticillino-sensibile)£, stafilococchi coagulasi-negativi (meticillino-sensibili)£, Streptococcus pyogenes (gruppo A), Streptococcus agalactiae (gruppo B), Streptococcus pneumoniae, Streptococci del gruppo Viridans.

Aerobi Gram-negativi

Borrelia burgdorferi, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Proteus mirabilis, Providencia spp., Treponema pallidum.

Specie per le quali la resistenza acquisita può rappresentare un problema

Aerobi Gram-positivi

Staphylococcus epidermidis+, Staphylococcus haemolyticus+, Staphylococcus hominis+.

Aerobi Gram-negativi

Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli%, Klebsiella pneumoniae%, Klebsiella oxytoca%, Morganella morganii, Proteus vulgaris, Serratia marcescens.

Anaerobi

Bacteroides spp., Fusobacterium spp., Peptostreptococcus spp., Clostridium perfringens.

Microorganismi inizialmente resistenti

Aerobi Gram-positivi

Enterococcus spp., Listeria monocytogenes.

Aerobi Gram-negativi

Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia.

Anaerobi

Clostridium difficile.

Altri

Chlamydia spp., Chlamydophila spp., Mycoplasma spp., Legionella spp., Ureaplasma urealyticum.

£ Tutti gli stafilococchi resistenti alla meticillina sono resistenti alla ceftriaxone.

• Frequenza di resistenza >50% in almeno una regione.

% I ceppi produttori di beta-lattamasi ad ampio spettro sono sempre resistenti.

Farmacocinetica.

Assorbimento

Somministrazione intramuscolare

Dopo iniezione intramuscolare, il livello plasmatico massimo di ceftriaxone è circa la metà di quello osservato dopo somministrazione endovenosa di dose equivalente. La concentrazione massima nel plasma (Cmax) dopo somministrazione intramuscolare singola di 1 g di Denicef è di 81 mg/l e viene raggiunta entro 2–3 ore dall’assunzione. L’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) nel plasma dopo somministrazione intramuscolare è equivalente a quella dopo somministrazione endovenosa della stessa dose.

Somministrazione endovenosa

Dopo somministrazione endovenosa in bolo di ceftriaxone alla dose di 1 g, il livello plasmatico massimo medio di ceftriaxone è di circa 200 mg/l. Dopo infusione endovenosa di ceftriaxone alla dose di 1 g, il livello di ceftriaxone nel plasma è di circa 150 mg/l.

Distribuzione

Il volume di distribuzione della ceftriaxone è di 7–12 l. Concentrazioni che superano ampiamente le concentrazioni inibitorie minime per la maggior parte dei patogeni significativi sono riscontrabili nei tessuti, inclusi polmoni, cuore, vie biliari, fegato, tonsille, orecchio medio e mucosa nasale, ossa, nonché liquido cerebrospinale, pleurico e sinoviale, e secreto prostatico. Un aumento della Cmax media dell’8–15% è stato osservato con somministrazioni ripetute; lo stato stazionario viene raggiunto nella maggior parte dei casi entro 48–72 ore, a seconda della via di somministrazione.

Penetrazione in tessuti specifici

La ceftriaxone penetra nelle meningi. La penetrazione è maggiore in caso di infiammazione delle meningi. La concentrazione plasmatica massima media di ceftriaxone nel liquido cerebrospinale nei pazienti con meningite batterica raggiunge fino al 25% di quella nel plasma, rispetto al 2% nei pazienti senza infiammazione meningea. Le concentrazioni massime di ceftriaxone nel liquido cerebrospinale vengono raggiunte circa 4–6 ore dopo iniezione endovenosa. La ceftriaxone attraversa la barriera placentare ed è attesa in piccole concentrazioni nel latte materno (vedere paragrafo «Uso durante la gravidanza o l’allattamento»).

Legame proteico

La ceftriaxone si lega reversibilmente all’albumina. Il legame alle proteine plasmatiche è di circa il 95% a concentrazioni plasmatiche inferiori a 100 mg/l. Il legame è saturabile e il grado di legame diminuisce all’aumentare della concentrazione (fino all’85% a concentrazioni plasmatiche di 300 mg/l).

Metabolismo

La ceftriaxone non subisce metabolismo sistemico, ma viene trasformata in metaboliti inattivi dalla flora intestinale.

Eliminazione

Il clearance plasmatico totale della ceftriaxone (legata e non legata) è di 10–22 ml/min. Il clearance renale è di 5–12 ml/min. Il 50–60% della ceftriaxone viene eliminato immodificato attraverso i reni, principalmente per filtrazione glomerulare, e il 40–50% immodificato attraverso la bile. L’emivita della ceftriaxone negli adulti è di circa 8 ore.

Pazienti con insufficienza renale o epatica

Nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale o epatica, la farmacocinetica della ceftriaxone è modificata in modo trascurabile, con un lieve aumento dell’emivita (meno del doppio), anche nei pazienti con grave compromissione renale.

L’aumento moderato dell’emivita in caso di alterazione renale è spiegato dall’aumento compensatorio del clearance extrarenale dovuto alla riduzione del legame proteico e al conseguente aumento del clearance extrarenale totale della ceftriaxone.

Nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica, l’emivita della ceftriaxone non aumenta grazie all’aumento compensatorio del clearance renale. Ciò avviene anche a causa dell’aumento della frazione libera di ceftriaxone nel plasma, che determina un apparente paradosso di aumento del clearance totale del farmaco con aumento del volume di distribuzione in parallelo al clearance totale.

Pazienti anziani

Nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni, l’emivita media è generalmente 2–3 volte maggiore rispetto a quella degli adulti più giovani.

Bambini

L’emivita della ceftriaxone è prolungata nei neonati fino a 14 giorni di età. La frazione libera di ceftriaxone può ulteriormente aumentare a causa di fattori come riduzione del filtrato glomerulare e alterazione del legame proteico. Nei bambini, l’emivita è inferiore rispetto a quella nei neonati o negli adulti.

Il clearance plasmatico e il volume di distribuzione della ceftriaxone totale sono più elevati nei neonati, nei lattanti e nei bambini rispetto agli adulti.

Linearità/non linearità

La farmacocinetica della ceftriaxone è non lineare e tutti i principali parametri farmacocinetici, ad eccezione dell’emivita, dipendono dalla dose, basandosi sulla concentrazione totale del farmaco, con un aumento inferiore alla proporzione della dose. La non linearità è dovuta alla saturazione del legame alle proteine plasmatiche; pertanto, essa si osserva per la ceftriaxone totale nel plasma, ma non per la frazione libera (non legata).

Relazione farmacocinetica/farmacodinamica

Come per altri beta-lattamici, l’indice farmacocinetico/farmacodinamico che mostra la migliore correlazione con l’efficacia in vivo è la percentuale dell’intervallo di somministrazione durante il quale la concentrazione libera rimane superiore alla concentrazione inibitoria minima della ceftriaxone per specifici microrganismi bersaglio (cioè % T > concentrazione inibitoria minima).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Denicef è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni negli adulti e nei bambini, compresi i neonati a termine (dalla nascita):

• meningite batterica;
• polmonite acquisita in comunità;
• polmonite nosocomiale;
• otite media acuta;
• infezioni intra-addominali;
• infezioni complicate delle vie urinarie (inclusa la pielonefrite);
• infezioni ossee e articolari;
• infezioni complicate della cute e dei tessuti molli;
• gonorrea;
• sifilide;
• endocardite batterica.

Denicef può essere utilizzato per:

• il trattamento delle esacerbazioni acute della broncopneumopatia cronica ostruttiva negli adulti;
• il trattamento del borrelliosi di Lyme disseminata [fase II (precoce) e fase III (tarda)] negli adulti e nei bambini, inclusi i neonati a partire dai 15 giorni di vita;
• la profilassi preoperatoria delle infezioni del sito chirurgico;
• la gestione di pazienti con neutropenia in cui si sviluppa febbre sospetta di origine batterica;
• il trattamento di pazienti con batteriemia associata a una qualsiasi delle infezioni sopra elencate, o in caso di sospetto di una di queste infezioni.

Denicef deve essere somministrato in associazione con altri agenti antibatterici qualora lo spettro dei batteri potenzialmente coinvolti non sia coperto da Denicef (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

È necessario seguire le raccomandazioni ufficiali riguardo all’uso appropriato degli agenti antibatterici.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al ceftriaxone o a qualsiasi altro cefalosporina. Anamnesi di gravi reazioni di ipersensibilità (ad esempio reazioni anafilattiche) a qualsiasi altro tipo di antibiotici beta-lattamici (penicilline, monobactamici e carbapenemici).

Denicef è controindicato:

nei neonati pretermine con età gestazionale corretta ≤ 41 settimane (età gestazionale + età postnatale)*;

nei neonati a termine (età ≤ 28 giorni):

− in caso di iperbilirubinemia, ittero, ipoalbuminemia o acidosi, poiché in queste condizioni il legame del bilirubina è probabilmente alterato*;

− che necessitano (o per i quali si prevede la necessità) di somministrazione endovenosa di farmaci a base di calcio o soluzioni infusionali contenenti calcio, a causa del rischio di formazione di precipitati di sale calcico del ceftriaxone (vedere i paragrafi «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Effetti indesiderati»).

*Studi in vitro hanno dimostrato che il ceftriaxone può dislocare il bilirubina dal legame con l’albumina plasmatica, con conseguente rischio di sviluppare encefalopatia bilirubinica in questi pazienti.

Prima della somministrazione intramuscolare di Denicef, è necessario escludere la presenza di controindicazioni all’uso della lidocaina se questa viene utilizzata come solvente (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»); vedere il foglio illustrativo della lidocaina, in particolare le controindicazioni.

Le soluzioni di Denicef contenenti lidocaina non devono mai essere somministrate per via endovenosa.

Misure precauzionali di sicurezza.

È necessario ridurre al minimo il rilascio del medicinale nell’ambiente. Evitare che il medicinale raggiunga il sistema fognario o i rifiuti domestici.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

I solventi contenenti calcio, come la soluzione di Ringer o la soluzione di Hartmann, non devono essere utilizzati per ricostituire Denicef nei flaconcini né per ulteriore diluizione della soluzione ricostituita per somministrazione endovenosa, poiché potrebbe formarsi un precipitato. Precipitati di sale calcico del ceftriaxone possono formarsi anche mescolando il ceftriaxone con soluzioni contenenti calcio all’interno dello stesso sistema di infusione. Denicef non deve essere somministrato contemporaneamente a soluzioni endovenose contenenti calcio, comprese soluzioni per infusione prolungata contenenti calcio, come quelle per nutrizione parenterale, mediante un sistema a Y. Tuttavia, in pazienti diversi dai neonati, Denicef e soluzioni contenenti calcio possono essere somministrati consecutivamente, uno dopo l’altro, a condizione che il sistema venga accuratamente lavato con un liquido compatibile tra le due infusioni. Studi in vitro effettuati con plasma del cordone ombelicale di adulti e neonati hanno dimostrato che nei neonati esiste un rischio aumentato di formazione di precipitati di sale calcico del ceftriaxone (vedere i paragrafi «Controindicazioni», «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego», «Modalità e posologia di somministrazione», «Effetti indesiderati» e «Incompatibilità»).

L’uso concomitante del medicinale con anticoagulanti orali può potenziare l’effetto degli antagonisti della vitamina K e aumentare il rischio di emorragia. Si raccomanda di monitorare frequentemente il rapporto internazionale normalizzato (INR) e di adeguare opportunamente la dose degli antagonisti della vitamina K sia durante che dopo il trattamento con Denicef (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Esistono dati contrastanti riguardo al potenziale aumento della tossicità renale degli aminoglicosidi quando somministrati in associazione con cefalosporine. In tali casi, è necessario seguire attentamente le raccomandazioni per il monitoraggio dei livelli di aminoglicosidi (e della funzionalità renale) nella pratica clinica.

Uno studio in vitro ha evidenziato effetti antagonisti quando cloramfenicolo è stato utilizzato in combinazione con ceftriaxone. L’importanza clinica di questi dati è sconosciuta.

Non sono stati riportati casi di interazione tra ceftriaxone e farmaci orali contenenti calcio, né interazioni tra ceftriaxone somministrato per via intramuscolare e farmaci contenenti calcio (per somministrazione endovenosa o orale).

Nei pazienti trattati con ceftriaxone, è possibile ottenere risultati falsamente positivi nel test di Coombs.

Ceftriaxone, come altri antibiotici, può causare risultati falsamente positivi nei test per la galattosemia.

Analogamente, nei test per la ricerca del glucosio nelle urine con metodi non enzimatici, i risultati possono risultare falsamente positivi. Per questo motivo, durante il trattamento con ceftriaxone, si raccomanda di determinare il glucosio urinario con metodi enzimatici.

Non sono stati osservati disturbi della funzionalità renale dopo somministrazione concomitante di alte dosi di ceftriaxone e diuretici potenti (ad esempio furosemide).

La somministrazione concomitante di probenecid non riduce l’eliminazione del ceftriaxone.

Caratteristiche particolari di impiego.

Reazioni di ipersensibilità

Come con tutti gli antibiotici beta-lattamici, sono stati riportati casi di gravi reazioni di ipersensibilità, talvolta con esito fatale (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Le reazioni di ipersensibilità possono inoltre progredire verso il cosiddetto sindrome di Koerner, una grave reazione allergica che può portare a infarto miocardico (vedere sezione «Effetti indesiderati»). In caso di gravi reazioni di ipersensibilità, l'uso di ceftriaxone deve essere immediatamente interrotto e devono essere adottate le opportune misure di emergenza. Prima di iniziare il trattamento, occorre verificare se il paziente abbia in anamnesi gravi reazioni di ipersensibilità a ceftriaxone, ad altre cefalosporine o ad altri agenti beta-lattamici. Ceftriaxone deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi di ipersensibilità lieve ad altri farmaci beta-lattamici.

Sono stati riportati casi di gravi reazioni avverse cutanee (sindrome di Stevens-Johnson o sindrome di Lyell/necrolisi epidermica tossica e reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici, DRESS), potenzialmente letali o con esito fatale, in seguito a trattamento con ceftriaxone, anche se la frequenza di tali eventi non è nota (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Interazione con medicinali contenenti calcio

Nei neonati prematuri e nei neonati a termine di età inferiore a 1 mese sono stati descritti casi di formazione di precipitati di sale calcico di ceftriaxone nei polmoni e nei reni con esito fatale. In almeno uno di questi pazienti, ceftriaxone e calcio sono stati somministrati in momenti diversi e attraverso diverse linee endovenose. Secondo i dati scientifici disponibili, non sono stati riportati casi confermati di formazione di precipitati intravascolari in pazienti diversi dai neonati a cui erano stati somministrati ceftriaxone e soluzioni contenenti calcio o altri medicinali contenenti calcio. Studi in vitro hanno dimostrato che i neonati presentano un rischio maggiore di formazione di precipitati di sale calcico di ceftriaxone rispetto ai pazienti di altre fasce d'età.

Ceftriaxone non deve essere mescolato né somministrato contemporaneamente a qualsiasi soluzione per somministrazione endovenosa contenente calcio, in pazienti di qualsiasi età, anche se utilizzando linee di infusione diverse o somministrando i farmaci in siti diversi. Tuttavia, nei pazienti di età superiore a 28 giorni, ceftriaxone e soluzioni contenenti calcio possono essere somministrati in successione, uno dopo l'altro, a condizione che i farmaci vengano somministrati attraverso linee di infusione diverse in siti corporei diversi oppure che si sostituisca o si lavi accuratamente la linea di infusione con soluzione fisiologica salina tra le somministrazioni, al fine di prevenire la formazione di precipitati. Nei pazienti che richiedono infusioni continue di soluzioni contenenti calcio per nutrizione parenterale totale (NPT), gli operatori sanitari possono prendere in considerazione l'uso di agenti antibatterici alternativi il cui impiego non comporti un simile rischio di formazione di precipitati. Se l'uso di ceftriaxone in pazienti che necessitano di nutrizione parenterale continua è ritenuto necessario, le soluzioni per NPT e ceftriaxone possono essere somministrate contemporaneamente, pur attraverso linee di infusione diverse e in siti corporei diversi. In alternativa, l'infusione delle soluzioni per NPT può essere sospesa durante l'infusione di ceftriaxone e le linee di infusione devono essere lavate tra le somministrazioni (vedere sezioni «Controindicazioni», «Effetti indesiderati» e «Incompatibilità»).

Neonati e bambini.

La sicurezza ed efficacia del medicinale Denicef nei neonati, lattanti e bambini sono state stabilite con dosi descritte nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia». Studi hanno dimostrato che ceftriaxone, come altre cefalosporine, può dislocare il bilirubina dal legame con l'albumina plasmatica.

Denicef è controindicato nei neonati prematuri e nei neonati a termine a rischio di sviluppare encefalopatia da bilirubina (vedere sezione «Controindicazioni»).

Anemia emolitica immunomediata

Sono stati osservati casi di anemia emolitica immunomediata in pazienti trattati con agenti antibatterici della classe delle cefalosporine, inclusi il medicinale Denicef (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Sono stati riportati casi gravi di anemia emolitica, anche con esito fatale, durante il trattamento con ceftriaxone sia in adulti che in bambini.

Se durante il trattamento con ceftriaxone si sviluppa anemia, si deve considerare la diagnosi di anemia associata all'uso di cefalosporine e si deve interrompere il trattamento con ceftriaxone fino a quando non ne sia stabilita l'eziologia.

Trattamento prolungato

Durante un trattamento prolungato, si deve effettuare regolarmente un emocromo completo.

Colite/crescita eccessiva di microrganismi non sensibili

Sono stati riportati casi di colite e colite pseudomembranosa associati all'uso di agenti antibatterici, durante o dopo il trattamento con quasi tutti gli agenti antibatterici, inclusi ceftriaxone. La gravità di queste condizioni può variare da lieve a potenzialmente letale. È quindi importante considerare questa diagnosi in pazienti che sviluppano diarrea durante o dopo il trattamento con ceftriaxone (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Si deve valutare l'interruzione della terapia con ceftriaxone e l'uso di agenti specifici contro Clostridium difficile. I farmaci che inibiscono la peristalsi non devono essere utilizzati.

Come con altri agenti antibatterici, possono svilupparsi superinfezioni causate da microrganismi non sensibili al farmaco.

Insufficienza renale ed epatica grave

In caso di insufficienza renale ed epatica grave, si raccomanda un attento monitoraggio clinico della sicurezza ed efficacia del farmaco (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Effetto sui risultati dei test sierologici

Durante il trattamento con il medicinale Denicef, il test di Coombs può dare risultati falsamente positivi. Inoltre, il medicinale Denicef può causare risultati falsamente positivi nel test per la galattosemia (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Con metodi non enzimatici per la determinazione del glucosio nelle urine possono verificarsi risultati falsamente positivi. Durante il trattamento con Denicef, il livello di glucosio nelle urine deve essere determinato con metodi enzimatici (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Sodio

1 grammo di medicinale Denicef contiene 3,6 mmol (83 mg) di sodio. Questo aspetto deve essere tenuto in considerazione nei pazienti sottoposti a dieta con contenuto controllato di sodio.

Spettro di attività antibatterica

Ceftriaxone ha uno spettro di attività antibatterica limitato e potrebbe non essere adatto per l'uso come monoterapia nel trattamento di determinati tipi di infezioni, salvo nei casi in cui il patogeno sia già stato confermato (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). In caso di infezioni polimicrobiche, quando tra i patogeni sospetti vi sono microrganismi resistenti a ceftriaxone, si deve considerare l'uso di antibiotici aggiuntivi.

Uso di lidocaina

Se come solvente si utilizza soluzione di lidocaina, ceftriaxone può essere somministrato solo per via intramuscolare. Prima della somministrazione, si devono considerare attentamente le controindicazioni, le precauzioni e le altre informazioni pertinenti riportate nel foglio illustrativo della lidocaina (vedere sezione «Controindicazioni»). La soluzione di lidocaina non deve assolutamente essere somministrata per via endovenosa.

Litiasi biliare

In caso di ombre ecografiche, si deve considerare la possibilità di formazione di precipitati di sale calcico di ceftriaxone. Ombre ecografiche, erroneamente interpretate come calcoli biliari, sono state osservate nella colecisti, e la loro frequenza aumenta con dosi di ceftriaxone pari o superiori a 1 g al giorno. Particolare cautela è richiesta nell'uso del farmaco nei bambini. Tali precipitati scompaiono dopo l'interruzione del trattamento con ceftriaxone. Raramente, la formazione di precipitati di sale calcico di ceftriaxone è stata associata a sintomi clinici. In caso di sintomi, si raccomanda un trattamento conservativo non chirurgico. Il medico deve decidere se interrompere il trattamento, valutando il rapporto rischio-beneficio nel singolo caso (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Stasi biliare

Sono stati riportati casi di pancreatite, probabilmente causata da ostruzione delle vie biliari, in pazienti trattati con ceftriaxone (vedere sezione «Effetti indesiderati»). La maggior parte di questi pazienti presentava fattori di rischio per lo sviluppo di colestasi e formazione di fango biliare, come terapie precedenti, malattie gravi e nutrizione parenterale totale. Non si può escludere che la formazione di precipitati nelle vie biliari in seguito all'uso di Denicef possa rappresentare un fattore iniziale o concomitante nello sviluppo di tale disturbo.

Litiasi renale

Sono stati riportati casi di formazione di calcoli renali, che sono scomparsi dopo l'interruzione di ceftriaxone (vedere sezione «Effetti indesiderati»). In caso di sintomi, si deve effettuare un'ecografia. La decisione di utilizzare il farmaco in pazienti con anamnesi di calcoli renali o ipercalciuria spetta al medico, che deve valutare il rapporto rischio-beneficio nel singolo caso.

Reazione di Jarisch-Herxheimer (JHR)

In alcuni pazienti con infezioni da spirochete può verificarsi la reazione di Jarisch-Herxheimer (JHR) poco dopo l'inizio del trattamento con ceftriaxone. La JHR è generalmente un disturbo transitorio che si risolve spontaneamente o che può essere trattato con terapia sintomatica. Il trattamento antibiotico non deve essere interrotto se si verifica JHR.

Encefalopatia

È stata riportata encefalopatia durante il trattamento con ceftriaxone (vedere sezione «Effetti indesiderati»), in particolare in pazienti anziani con grave insufficienza renale (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia») o con disturbi del sistema nervoso centrale. Se si sospetta un'encefalopatia legata a ceftriaxone (ad esempio, riduzione del livello di coscienza, alterazioni dello stato mentale, mioclonus, convulsioni), si deve considerare l'interruzione del trattamento con ceftriaxone.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Ceftriaxone attraversa la barriera placentare. I dati sull'uso di ceftriaxone in donne in gravidanza sono limitati. Studi sugli animali non hanno evidenziato effetti dannosi diretti o indiretti sull'embrione/feto, né sullo sviluppo peri- e postnatale. Ceftriaxone può essere usato durante la gravidanza, in particolare nel I trimestre, solo se il beneficio supera il rischio.

Allattamento

Ceftriaxone passa nel latte materno in basse concentrazioni, ma non si prevede alcun effetto sui neonati allattati al seno con dosi terapeutiche. Tuttavia, non può essere escluso il rischio di diarrea o infezioni fungine delle mucose. Si deve considerare la possibilità di sensibilizzazione. Si deve prendere una decisione riguardo all'interruzione dell'allattamento o all'interruzione/astensione dall'uso di ceftriaxone, tenendo conto del beneficio dell'allattamento al seno per il neonato e del beneficio della terapia per la madre.

Fertilità

Negli studi sulla funzione riproduttiva non sono emersi segni di effetti indesiderati sulla fertilità maschile o femminile.

Capacità di influire sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Durante il trattamento con ceftriaxone possono verificarsi effetti indesiderati come vertigini, che possono influire sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari (vedere sezione «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere cauti durante la guida di autoveicoli o l'uso di macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Dosaggio

Il dosaggio del medicinale dipende dalla gravità, sensibilità, localizzazione e tipo di infezione, nonché dall'età e dalla funzionalità epatica e renale del paziente.

Di seguito sono riportate le dosi raccomandate per le indicazioni. Nei casi particolarmente gravi, si deve utilizzare la dose più alta all'interno dell'intervallo raccomandato.

Adulti e bambini di età pari o superiore a 12 anni (≥50 kg)

*In caso di batteriemia documentata, si deve prendere in considerazione l'uso della dose più alta all'interno dell'intervallo raccomandato.

**Quando si utilizzano dosi superiori a 2 g al giorno, si deve prendere in considerazione la somministrazione del farmaco due volte al giorno (a intervalli di 12 ore).

Indicazioni negli adulti e nei bambini di età pari o superiore a 12 anni (≥ 50 kg) che richiedono schemi posologici particolari:

Otitis media acuta

È possibile utilizzare una dose intramuscolare singola di 1–2 g del farmaco Denicef.

Alcuni dati indicano che, nei casi in cui le condizioni del paziente siano gravi o il trattamento precedente si sia rivelato inefficace, Denicef può essere efficace se somministrato per via intramuscolare alla dose di 1–2 g al giorno per 3 giorni.

Profilassi preoperatoria delle infezioni del sito chirurgico

2 g in dose singola prima dell'intervento.

Gonorea

Dose singola di 500 mg per via intramuscolare.

Sifilide

La dose raccomandata è di 500 mg–1 g una volta al giorno, con aumento della dose fino a 2 g una volta al giorno in caso di sifilide neurologica, per un periodo di 10–14 giorni. Le raccomandazioni posologiche per la sifilide, compresa la sifilide neurologica, si basano su dati limitati. Si devono inoltre considerare le raccomandazioni nazionali o locali.

Borreliosi disseminata di Lyme [fase precoce (fase II) e fase tardiva (fase III)]

2 g una volta al giorno per 14–21 giorni. La durata raccomandata del trattamento può variare; si devono inoltre considerare le raccomandazioni nazionali o locali.

Bambini

Neonati, lattanti e bambini da 15 giorni a 12 anni (˂50 kg)

Ai bambini con un peso corporeo ≥ 50 kg devono essere somministrate le dosi abituali previste per gli adulti.

*In caso di batteriemia documentata, si deve prendere in considerazione l'uso della dose più alta all'interno dell'intervallo raccomandato.

**Nel caso di dosi superiori a 2 g al giorno, si deve prendere in considerazione la somministrazione del farmaco due volte al giorno (con intervallo di 12 ore).

Indicazioni nei neonati, lattanti e bambini da 15 giorni fino a 12 anni (˂ 50 kg) che richiedono schemi posologici particolari:

Otitis media acuta

Per il trattamento iniziale dell'otite media acuta, può essere utilizzata una singola iniezione intramuscolare di Denicef alla dose di 50 mg/kg. Alcuni dati indicano che, in caso di condizione grave del bambino o di terapia precedente inefficace, Denicef può essere efficace somministrato per via intramuscolare alla dose di 50 mg/kg al giorno per 3 giorni.

Profilassi preoperatoria delle infezioni del sito chirurgico

50–80 mg/kg come dose singola prima dell'intervento chirurgico.

Sifilide

Le dosi raccomandate sono 75–100 mg/kg (massimo 4 g) una volta al giorno per 10–14 giorni. Le raccomandazioni posologiche per la sifilide, compresa la neurosifilide, si basano su dati molto limitati. Si devono inoltre considerare le raccomandazioni nazionali o locali.

Borrelia di Lyme disseminata [fase precoce (stadio II) e fase tardiva (stadio III)]

50–80 mg/kg una volta al giorno per 14–21 giorni. La durata raccomandata del trattamento può variare; si devono inoltre considerare le raccomandazioni nazionali o locali.

Neonati da 0 a 14 giorni di età

Denicef è controindicato nei neonati prematuri con età post-menstruale inferiore a 41 settimane (età gestazionale + età cronologica).

*In caso di batteriemia documentata, si deve considerare l'uso della dose più alta all'interno dell'intervallo raccomandato.

Non si deve superare la dose massima giornaliera di 50 mg/kg.

Indicazioni nei neonati da 0 a 14 giorni di età che richiedono schemi posologici particolari:

Otitis media acuta

Per il trattamento iniziale dell'otite media acuta può essere utilizzata una singola iniezione intramuscolare di Denicef alla dose di 50 mg/kg.

Profilassi preoperatoria delle infezioni del sito chirurgico

20–50 mg/kg singola dose prima dell'intervento.

Sifilide

La dose raccomandata è di 50 mg/kg una volta al giorno per 10–14 giorni. Le raccomandazioni posologiche per la sifilide, compresa la neurosifilide, si basano su dati molto limitati. Si devono inoltre considerare le linee guida nazionali o locali.

Durata del trattamento

La durata del trattamento dipende dall'andamento della malattia. In conformità con le raccomandazioni generali sulla terapia antibiotica, il trattamento con ceftriaxone deve essere proseguito per 48–72 ore dopo la scomparsa della febbre o la conferma dell'eradicazione dell'infezione batterica.

Pazienti anziani

In presenza di funzionalità renale ed epatica adeguata, non è necessaria alcuna modifica della dose nei pazienti anziani.

Pazienti con insufficienza epatica

I dati disponibili indicano che non è necessario modificare la dose nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata, a condizione che la funzionalità renale sia normale.

Non sono disponibili dati di studi sui pazienti con grave insufficienza epatica (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Pazienti con insufficienza renale

Nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale non è necessario ridurre la dose di ceftriaxone se la funzionalità renale non è compromessa. Solo in caso di insufficienza renale in stadio preterminale (clearance della creatinina inferiore a 10 ml/min) la dose giornaliera di ceftriaxone non deve superare i 2 g.

Non è necessario un dosaggio aggiuntivo del farmaco nei pazienti sottoposti a dialisi dopo la procedura. Il ceftriaxone non viene eliminato dall'organismo mediante dialisi peritoneale o emodialisi. Si raccomanda un attento monitoraggio clinico della sicurezza ed efficacia del farmaco.

Pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica e renale

In caso di grave compromissione contemporanea della funzionalità epatica e renale, si raccomanda un attento monitoraggio clinico della sicurezza ed efficacia del farmaco.

Modalità di somministrazione

Somministrazione intramuscolare

Denicef può essere somministrato mediante iniezione intramuscolare profonda. L'iniezione intramuscolare deve essere effettuata al centro di un muscolo relativamente grande. Si raccomanda di non somministrare più di 1 g in un'unica sede.

Se lidocaina viene utilizzata come solvente, la soluzione ottenuta non deve mai essere somministrata per via endovenosa (vedere la sezione «Controindicazioni»). Per informazioni dettagliate, si consiglia di consultare il foglietto illustrativo della lidocaina.

Somministrazione endovenosa

Denicef può essere somministrato mediante infusione endovenosa di almeno 30 minuti (via preferita) oppure mediante iniezione endovenosa lenta della durata massima di 5 minuti. La somministrazione endovenosa intermittente deve essere effettuata in 5 minuti, preferibilmente in vene di grandi dimensioni. Le dosi endovenose di 50 mg/kg o superiori devono essere somministrate per infusione nei neonati e nei bambini fino a 12 anni di età. Nei neonati, le dosi endovenose devono essere somministrate nell'arco di 60 minuti al fine di ridurre il potenziale rischio di encefalopatia da bilirubina (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali»). La via intramuscolare deve essere considerata quando la via endovenosa non è praticabile o meno accettabile per il paziente. Le dosi superiori a 2 g devono essere somministrate per via endovenosa.

Il ceftriaxone è controindicato nei neonati (≤ 28 giorni) che necessitano (o per i quali si prevede la necessità) di trattamento con soluzioni endovenose contenenti calcio, inclusi i fluidi per infusione contenenti calcio, come la nutrizione parenterale, a causa del rischio di formazione di precipitati di sali di calcio del ceftriaxone (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Non si devono utilizzare solventi contenenti calcio, come la soluzione di Ringer o la soluzione di Hartmann, per ricostituire il ceftriaxone nei flaconcini o per ulteriore diluizione della soluzione ricostituita per somministrazione endovenosa, poiché potrebbe formarsi un precipitato. La formazione di precipitati di sali di calcio del ceftriaxone può verificarsi anche mescolando il ceftriaxone con soluzioni contenenti calcio nello stesso sistema di infusione endovenosa. Pertanto, non si devono mescolare né somministrare contemporaneamente ceftriaxone e soluzioni contenenti calcio (vedere le sezioni «Controindicazioni», «Avvertenze speciali» e «Incompatibilità»).

Per la profilassi preoperatoria delle infezioni del sito chirurgico, il ceftriaxone deve essere somministrato 30–90 minuti prima dell'intervento chirurgico.

Modalità di preparazione della soluzione

Per iniezione intramuscolare, ricostituire:

• 1 g in 3,5 ml di soluzione di lidocaina all'1%.

Per iniezione endovenosa, ricostituire:

• 1 g in 10 ml di acqua per preparazioni iniettabili.

Si raccomanda di utilizzare una soluzione fresca. La soluzione ricostituita (con solvente lidocaina cloridrato 1%) è stabile per 24 ore se conservata a 2–8 °C oppure per 6 ore se conservata a 15–25 °C.

Non mescolare la soluzione di ceftriaxone nello stesso siringa con altri farmaci, eccetto la soluzione all'1% di cloridrato di lidocaina (solo per iniezioni intramuscolari).

È necessario sciacquare la linea di infusione dopo ogni somministrazione.

Bambini.

Il farmaco può essere somministrato ai bambini secondo la posologia indicata nella sezione «Modalità di somministrazione e dosi».

Sovradosaggio.

In caso di sovradosaggio, emodialisi o dialisi peritoneale non riducono la concentrazione eccessiva del farmaco nel plasma. In caso di sovradosaggio possono verificarsi nausea, vomito e diarrea. Non esiste un antidoto specifico. Il trattamento del sovradosaggio è sintomatico.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati più comunemente osservati con l'uso di ceftriaxone sono eosinofilia, leucopenia, trombocitopenia, diarrea, eruzioni cutanee e aumento dei livelli degli enzimi epatici.

La frequenza degli eventi avversi da ceftriaxone è stata stabilita in base ai dati degli studi clinici.

Gli eventi sono classificati per frequenza come segue:

molto comuni (≥ 1/10);

comuni (≥ 1/100, < 1/10);

non comuni (≥ 1/1000, < 1/100);

rari (≥ 1/10000, < 1/1000);

frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Infezioni e infestazioni: non comuni – infezioni fungine genitali; rari – colite pseudomembranosa^b; frequenza non nota^a – superinfezioni^b.

Patologie del sistema emolinfopoietico: comuni – eosinofilia, leucopenia, trombocitopenia; non comuni – granulocitopenia, anemia, disturbi della coagulazione; frequenza non nota^a – anemia emolitica^b, agranulocitosi.

Patologie cardiache: frequenza non nota^a – Sindrome di Kounis^b.

Patologie del sistema immunitario: frequenza non nota – shock anafilattico, reazioni anafilattiche, reazioni anafilattoidi, reazioni di ipersensibilità^b, reazione di Jarisch-Herxheimer^b.

Patologie del sistema nervoso: non comuni – cefalea, capogiri; rari – encefalopatia; frequenza non nota^a – convulsioni.

Patologie dell'orecchio e labirinto: frequenza non nota^a – vertigini.

Patologie del sistema respiratorio, toracico e mediastinico: rari – broncospasmo.

Patologie gastrointestinali: comuni – diarrea^b, feci molli; non comuni – nausea, vomito; frequenza non nota^a – pancreatite^b, stomatite, glossite.

Patologie epatobiliari: comuni – aumento dei livelli degli enzimi epatici; frequenza non nota^a – precipitati nella colecisti^b, ittero nucleare, epatite^c, epatite colostatica^b,c.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: comuni – eruzioni cutanee; non comuni – prurito; rari – orticaria; frequenza non nota^a – sindrome di Stevens-Johnson^b, necrolisi epidermica tossica^b, eritema multiforme, pustolosi esantematica acuta generalizzata, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS)^b.

Patologie renali e urinarie: rari – ematuria, glucosuria; frequenza non nota^a – oliguria, formazione di precipitati nei reni (reversibili).

Patologie generali e condizioni relative al sito di somministrazione: non comuni – flebite, dolore nel sito di iniezione, febbre; rari – edema, brividi.

Esami di laboratorio: non comuni – aumento della creatinina nel sangue; frequenza non nota^a – risultati falsamente positivi del test di Coombs^b, risultati falsamente positivi del test per galattosemia^b, risultati falsamente positivi nei metodi non enzimatici per la determinazione del glucosio^b.

^a Basato su segnalazioni post-commercializzazione. Poiché le informazioni su questi eventi sono fornite su base volontaria e riguardano un numero indefinito di pazienti, non è possibile stimare con precisione la frequenza degli eventi, pertanto essa è classificata come "frequenza non nota".

^b Vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale».

^c Generalmente di carattere reversibile alla sospensione della ceftriaxone.

Infezioni e infestazioni

I casi di diarrea dopo l'uso di ceftriaxone possono essere associati a Clostridium difficile. Si raccomanda di somministrare un'adeguata quantità di liquidi ed elettroliti (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Precipitati del sale calcico di ceftriaxone

Sono stati riportati casi rari ma gravi di reazioni avverse, talvolta con esito fatale, in neonati pretermine e a termine (età < 28 giorni) a cui era stata somministrata ceftriaxone per via endovenosa in associazione con farmaci contenenti calcio. All'autopsia sono stati riscontrati precipitati del sale calcico di ceftriaxone nei polmoni e nei reni. L'elevato rischio di formazione di precipitati nei neonati è dovuto al loro ridotto volume ematico e al più lungo emivita della ceftriaxone rispetto agli adulti (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Sono stati riportati casi di formazione di precipitati nei reni, soprattutto in bambini di età superiore a 3 anni, trattati con alte dosi giornaliere (ad esempio, ≥ 80 mg/kg/die) o dosi totali superiori a 10 grammi, e con ulteriori fattori di rischio (ad esempio, ridotto apporto idrico o immobilizzazione). Il rischio di formazione di precipitati aumenta nei pazienti immobilizzati o in stato di disidratazione. I precipitati possono essere sintomatici o asintomatici, possono causare insufficienza renale e anuria e di solito regrediscono alla sospensione della ceftriaxone (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Sono stati riportati casi di formazione di precipitati del sale calcico di ceftriaxone nella colecisti, soprattutto in pazienti trattati con dosi superiori alla dose raccomandata standard. Negli studi prospettici condotti nei bambini, la frequenza di formazione di precipitati dopo somministrazione endovenosa del farmaco è risultata variabile, in alcuni studi superiore al 30%. L'infusione lenta del farmaco (in 20-30 minuti) riduce la frequenza di formazione di precipitati. La formazione di precipitati è generalmente asintomatica, ma in rari casi può manifestarsi con sintomi clinici come dolore, nausea e vomito. In tali casi si raccomanda un trattamento sintomatico. I precipitati di solito regrediscono alla sospensione della ceftriaxone (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso il sistema nazionale di farmacovigilanza.

Durata della validità.

2 anni.

Non utilizzare dopo la data di scadenza indicata sull’imballaggio.

Condizioni di conservazione.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

La soluzione ricostituita deve essere conservata per non più di 6 ore a temperatura ambiente e per non più di 24 ore a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C.

Incompatibilità.

Denicef è incompatibile con amsacrina, vancomicina, fluconazolo e aminoglicosidi.

Non mescolare né aggiungere ad altri medicinali, eccetto quelli indicati nella sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio». Denicef non deve essere mescolato con soluzioni contenenti calcio, come la soluzione di Ringer o la soluzione di Hartmann, poiché possono formarsi precipitati. Denicef non deve essere mescolato né somministrato contemporaneamente a soluzioni contenenti calcio, inclusi i liquidi per nutrizione parenterale (vedi sezioni «Informazioni importanti sull’uso del medicinale», «Modalità di somministrazione e dosaggio» e «Effetti indesiderati»).

Per le associazioni con altri antibiotici, utilizzare siringhe o soluzioni separate.

Confezione.

1 flaconcino da 1 g di polvere per soluzione iniettabile, in una scatola di cartone.

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Ananta Medicare Limited.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Chak 17 ML, Agro Food Park Road, RIICO Industrial Area, Udiog Vihar, Sri Ganganagar-335002 (Rajasthan), India.

Richiedente.

Ananta Medicare Ltd.

Indirizzo del richiedente e/o del rappresentante del richiedente.

Suite 1, 2 Station Court, Imperial Wharf, Townmead Road, Fulham, Londra, Regno Unito.