Denicef

INSTRUCCIÓN PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO DENICEF

Composición:

Principio activo: ceftriaxona;

1 frasco contiene ceftriaxona (en forma de ceftriaxona sódica) 1 g;

Excipientes: ausentes.

Forma farmacéutica. Polvo para solución inyectable.

Características físicas y químicas principales: polvo cristalino ligeramente higroscópico, de color blanco o ligeramente amarillento.

Grupo farmacoterapéutico.
Agentes antibacterianos para uso sistémico. Otros antibióticos beta-lactámicos. Cefalosporinas de tercera generación. Ceftriaxona. Código ATC J01D D04.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

Mecanismo de acción

La ceftriaxona inhibe la síntesis de la pared celular bacteriana tras unirse a las proteínas fijadoras de penicilina. Como resultado, se interrumpe la biosíntesis de la pared celular (peptidoglicano), lo que a su vez conduce a la lisis de la célula bacteriana y a su muerte.

Resistencia

La resistencia bacteriana a la ceftriaxona puede desarrollarse como consecuencia de uno o varios mecanismos:

• Hidrólisis por betalactamasas, incluyendo betalactamasas de espectro extendido, carbapenemasas y enzimas Amp C, que pueden estar inducidas o permanentemente suprimidas en algunas bacterias aeróbicas gramnegativas.
• Disminución de la afinidad de las proteínas fijadoras de penicilina por la ceftriaxona.
• Impermeabilidad de la membrana externa en bacterias gramnegativas.
• Bombas de eflujo bacterianas.

Valores umbral para la determinación de sensibilidad

Los valores umbral de la concentración inhibitoria mínima han sido definidos por el Comité Europeo para la Prueba de Sensibilidad Antimicrobiana (EUCAST):

a La interpretación de sensibilidad se basa en la sensibilidad a la cefoxitina.

b La interpretación de sensibilidad se basa en la sensibilidad a la penicilina.

c Rara vez se encuentran aislamientos con concentraciones inhibitorias mínimas que superan los valores umbral de sensibilidad; si se observa esto, se debe realizar una nueva prueba y, en caso de confirmación, enviar la muestra al laboratorio de referencia.

d Los valores umbral se refieren a una dosis intravenosa diaria de 1 g × 1 y a una dosis alta, al menos 2 g × 1.

Microorganismos generalmente sensibles

Aerobios grampositivos

Staphylococcus aureus (sensible a la meticilina)£, estafilococos coagulasa negativos (sensibles a la meticilina)£, Streptococcus pyogenes (grupo A), Streptococcus agalactiae (grupo B), Streptococcus pneumoniae, Streptococcus del grupo Viridans.

Aerobios gramnegativos

Borrelia burgdorferi, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Proteus mirabilis, Providencia spp., Treponema pallidum.

Microorganismos en los que la resistencia adquirida puede ser un problema

Aerobios grampositivos

Staphylococcus epidermidis+, Staphylococcus haemolyticus+, Staphylococcus hominis+.

Aerobios gramnegativos

Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli%, Klebsiella pneumoniae%, Klebsiella oxytoca%, Morganella morganii, Proteus vulgaris, Serratia marcescens.

Anaerobios

Bacteroides spp., Fusobacterium spp., Peptostreptococcus spp., Clostridium perfringens.

Microorganismos intrínsecamente resistentes

Aerobios grampositivos

Enterococcus spp., Listeria monocytogenes.

Aerobios gramnegativos

Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia.

Anaerobios

Clostridium difficile.

Otros

Chlamydia spp., Chlamydophila spp., Mycoplasma spp., Legionella spp., Ureaplasma urealyticum.

£ Todos los estafilococos resistentes a la meticilina son resistentes a la ceftriaxona.

• Frecuencia de resistencia >50 % en al menos una región.

% Las cepas productoras de betalactamasas de espectro extendido son siempre resistentes.

Farmacocinética.

Absorción

Administración intramuscular

Tras la inyección intramuscular, la concentración máxima media de ceftriaxona en plasma es aproximadamente la mitad de la observada tras la administración intravenosa de una dosis equivalente. La concentración máxima en plasma (Cmax) tras una administración intramuscular única de 1 g del fármaco es de 81 mg/l y se alcanza entre 2 y 3 horas tras la administración. El área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) en plasma tras la administración intramuscular es igual a la observada tras la administración intravenosa de una dosis equivalente.

Administración intravenosa

Tras la administración intravenosa en bolo de ceftriaxona a una dosis de 1 g, la concentración máxima media de ceftriaxona en plasma es de aproximadamente 200 mg/l. Tras la infusión intravenosa de ceftriaxona a una dosis de 1 g, la concentración de ceftriaxona en plasma es de aproximadamente 150 mg/l.

Distribución

El volumen de distribución de la ceftriaxona es de 7–12 l. Se alcanzan concentraciones que superan ampliamente las concentraciones inhibitorias mínimas para la mayoría de los patógenos importantes en tejidos como pulmones, corazón, vías biliares, hígado, amígdalas, oído medio y mucosa nasal, huesos, así como en líquido cefalorraquídeo, pleural y sinovial, y en secreciones prostáticas. Se observó un aumento del 8–15 % en la Cmax media tras administraciones repetidas; el estado de equilibrio se alcanzó en la mayoría de los casos dentro de las 48–72 horas, dependiendo de la vía de administración.

Penetración en tejidos específicos

La ceftriaxona penetra en las meninges. La penetración es mayor cuando las meninges están inflamadas. La concentración máxima media de ceftriaxona en el líquido cefalorraquídeo en pacientes con meningitis bacteriana alcanza hasta el 25 % de la concentración plasmática, en comparación con el 2 % en pacientes sin inflamación meníngea. Las concentraciones máximas de ceftriaxona en el líquido cefalorraquídeo se alcanzan aproximadamente entre 4 y 6 horas tras la inyección intravenosa. La ceftriaxona atraviesa la barrera placentaria y se espera su presencia en concentraciones bajas en la leche materna (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Fijación a proteínas

La ceftriaxona se une reversiblemente a la albúmina. El grado de unión a proteínas plasmáticas es de aproximadamente el 95 % a concentraciones plasmáticas inferiores a 100 mg/l. La unión se satura, y el grado de unión disminuye conforme aumenta la concentración (hasta el 85 % a una concentración plasmática de 300 mg/l).

Metabolismo

La ceftriaxona no sufre metabolismo sistémico, sino que se transforma en metabolitos inactivos por la flora intestinal.

Eliminación

El aclaramiento plasmático total de la ceftriaxona (unida y no unida) es de 10–22 ml/min. El aclaramiento renal es de 5–12 ml/min. Entre el 50 y el 60 % de la ceftriaxona se excreta sin cambios por vía renal, principalmente mediante filtración glomerular, y entre el 40 y el 50 % se excreta sin cambios por vía biliar. La vida media de eliminación de la ceftriaxona en adultos es de aproximadamente 8 horas.

Pacientes con insuficiencia renal o hepática

En pacientes con alteraciones de la función renal o hepática, la farmacocinética de la ceftriaxona cambia solo ligeramente, observándose únicamente un ligero aumento de la vida media (menos del doble), incluso en pacientes con insuficiencia renal grave.

El ligero aumento de la vida media en la insuficiencia renal se explica por un aumento compensador del aclaramiento extrarrenal debido a la disminución de la unión a proteínas y al consiguiente aumento del aclaramiento extrarrenal de la ceftriaxona total.

En pacientes con alteración de la función hepática, la vida media de eliminación de la ceftriaxona no aumenta debido al aumento compensador del aclaramiento renal. Esto también ocurre como resultado del aumento de la fracción libre de ceftriaxona en plasma, lo que favorece un aparente aumento paradójico del aclaramiento total del fármaco, con un aumento del volumen de distribución paralelo al aclaramiento total.

Pacientes de edad avanzada

En pacientes de 75 años o más, la vida media media suele ser 2–3 veces mayor que en adultos más jóvenes.

niños

La vida media de eliminación de la ceftriaxona está prolongada en recién nacidos menores de 14 días. La concentración libre de ceftriaxona puede aumentar aún más debido a factores como la disminución de la filtración glomerular y la alteración de la unión a proteínas. En niños, la vida media es menor que en recién nacidos o adultos.

El aclaramiento plasmático y el volumen de distribución de la ceftriaxona total son mayores en recién nacidos, lactantes y niños que en adultos.

Linealidad/no linealidad

La farmacocinética de la ceftriaxona es no lineal, y todos los parámetros farmacocinéticos principales, excepto la vida media, dependen de la dosis, basándose en la concentración total del fármaco, y disminuyen menos que proporcionalmente con la dosis. La no linealidad se observa debido a la saturación de la unión a proteínas plasmáticas, por lo que se observa para la ceftriaxona total en plasma, pero no para la fracción libre (no unida).

Relación farmacocinética/farmacodinámica

Como ocurre con otros betalactámicos, el índice farmacocinético/farmacodinámico que mejor correlaciona con la eficacia in vivo es el porcentaje del intervalo de dosificación durante el cual la concentración libre permanece por encima de la concentración inhibitoria mínima de ceftriaxona para cada microorganismo diana (es decir, % T > concentración inhibitoria mínima).

Características clínicas.

Indicaciones.

Ceftriaxona se utiliza para el tratamiento de las siguientes infecciones en adultos y niños, incluyendo recién nacidos a término (desde el nacimiento):

• meningitis bacteriana;
• neumonía adquirida en la comunidad;
• neumonía nosocomial;
• otitis media aguda;
• infecciones intraabdominales;
• infecciones urinarias complicadas (incluyendo pielonefritis);
• infecciones óseas y articulares;
• infecciones complicadas de la piel y tejidos blandos;
• gonorrea;
• sífilis;
• endocarditis bacteriana.

Ceftriaxona puede utilizarse para:

• tratamiento de la exacerbación aguda de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica en adultos;
• tratamiento del borrelia lyme diseminado [fase temprana (etapa II) y fase tardía (etapa III)] en adultos y niños, incluyendo recién nacidos a partir de los 15 días de vida;
• profilaxis preoperatoria de infecciones en el sitio quirúrgico;
• manejo de pacientes con neutropenia que presentan fiebre sospechosa de origen bacteriano;
• tratamiento de pacientes con bacteriemia asociada a cualquiera de las infecciones mencionadas anteriormente, o cuando exista sospecha de cualquiera de estas infecciones.

Ceftriaxona debe administrarse junto con otros agentes antibacterianos si el espectro de microorganismos bacterianos potenciales no está cubierto por la actividad de ceftriaxona (véase la sección «Precauciones de uso»).

Se deben considerar las recomendaciones oficiales sobre el uso adecuado de agentes antibacterianos.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a ceftriaxona o a cualquier otro antibiótico cefalosporínico. Antecedentes de reacciones graves de hipersensibilidad (por ejemplo, reacciones anafilácticas) a cualquier otro tipo de antibióticos betalactámicos (penicilinas, monobactámicos y carbapenémicos).

Ceftriaxona está contraindicada:

en recién nacidos prematuros con una edad gestacional corregida ≤ 41 semanas (edad gestacional + edad posnatal)*;

en recién nacidos a término (edad ≤ 28 días):

− con hiperbilirrubinemia, ictericia, hipoproteinemia o acidosis, ya que en estas condiciones es probable que el enlace del bilirrubin con proteínas esté alterado*;

− que requieran (o se prevea que requieran) administración intravenosa de preparaciones de calcio o soluciones intravenosas que contengan calcio, debido al riesgo de formación de precipitados de la sal cálcica de ceftriaxona (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»).

*En estudios in vitro se ha demostrado que ceftriaxona puede desplazar al bilirrubin del enlace con la albúmina sérica, lo que conlleva un riesgo de desarrollar encefalopatía por bilirrubina en estos pacientes.

Antes de la administración intramuscular de ceftriaxona, se debe excluir cuidadosamente la presencia de contraindicaciones para el uso de lidocaína si se utiliza como disolvente (véase la sección «Precauciones de uso»); véase también la instrucción para uso médico de lidocaína, especialmente sus contraindicaciones.

Las soluciones de ceftriaxona que contienen lidocaína nunca deben administrarse por vía intravenosa.

Precauciones especiales de seguridad.

Se debe minimizar la liberación del medicamento al medio ambiente. Evitar que el medicamento llegue al sistema de alcantarillado o a los residuos domésticos.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

No deben utilizarse disolventes que contengan calcio, como la solución de Ringer o la solución de Hartmann, para la reconstitución del medicamento Denicef en viales ni para la posterior dilución de la solución reconstituida destinada a administración intravenosa, ya que podría formarse un precipitado. También pueden formarse precipitados de la sal cálcica de ceftriaxona al mezclar ceftriaxona con soluciones que contengan calcio en el mismo sistema de infusión. Ceftriaxona no debe administrarse simultáneamente con soluciones intravenosas que contengan calcio, incluyendo soluciones con calcio destinadas a infusiones prolongadas, como las soluciones para nutrición parenteral, mediante un sistema en Y. Sin embargo, en pacientes distintos de los recién nacidos, ceftriaxona y soluciones que contengan calcio pueden administrarse secuencialmente, una tras otra, siempre que entre ambas infusiones se realice un lavado cuidadoso del sistema con un líquido compatible. En estudios in vitro realizados con plasma de sangre de cordón umbilical de adultos y recién nacidos, se ha demostrado que en los recién nacidos existe un riesgo aumentado de formación de precipitados de la sal cálcica de ceftriaxona (véanse las secciones «Contraindicaciones», «Precauciones de uso», «Vía y dosis de administración», «Reacciones adversas» y «Incompatibilidad»).

La administración concomitante del medicamento con anticoagulantes orales puede potenciar el efecto del antagonista de la vitamina K y aumentar el riesgo de hemorragia. Se recomienda realizar controles frecuentes de la razón normalizada internacional (INR) y ajustar adecuadamente la dosis de los antagonistas de la vitamina K tanto durante como después del tratamiento con ceftriaxona (véase la sección «Reacciones adversas»).

Existen datos contradictorios sobre el posible aumento del efecto tóxico de los aminoglucósidos sobre los riñones cuando se administran junto con cefalosporinas. En tales casos, se debe seguir cuidadosamente las recomendaciones clínicas sobre el monitoreo de los niveles de aminoglucósidos (y de la función renal).

En un estudio in vitro, cuando cloranfenicol se utilizó en combinación con ceftriaxona, se observaron efectos antagonistas. La relevancia clínica de estos datos es desconocida.

No se han registrado casos de interacción entre ceftriaxona y medicamentos orales que contengan calcio, ni entre ceftriaxona administrada por vía intramuscular y medicamentos que contengan calcio (por vía intravenosa u oral).

En pacientes que reciben ceftriaxona, pueden presentarse resultados falsos positivos en la prueba de Coombs.

Ceftriaxona, como otros antibióticos, puede provocar resultados falsos positivos en el análisis de galactosemia.

Asimismo, al determinar la glucosa en orina mediante métodos no enzimáticos, los resultados pueden ser falsos positivos. Por esta razón, durante el tratamiento con ceftriaxona, se debe determinar el nivel de glucosa en orina mediante métodos enzimáticos.

No se han observado alteraciones en la función renal tras la administración concomitante de altas dosis de ceftriaxona y diuréticos potentes (por ejemplo, furosemida).

La administración concomitante de probenecid no disminuye la excreción de ceftriaxona.

Características de uso.

Reacciones de hipersensibilidad

Como con todos los antibióticos beta-lactámicos, se han notificado casos de reacciones graves de hipersensibilidad, a veces con desenlace letal (ver sección «Reacciones adversas»). Las reacciones de hipersensibilidad también pueden progresar hasta el síndrome de Coombs, una reacción alérgica grave que puede provocar infarto de miocardio (ver sección «Reacciones adversas»). En caso de reacciones graves de hipersensibilidad, se debe interrumpir inmediatamente la administración de ceftriaxona y adoptar las medidas de emergencia adecuadas. Antes de iniciar el tratamiento, se debe investigar si el paciente tiene antecedentes de reacciones graves de hipersensibilidad a la ceftriaxona, a otras cefalosporinas o a otros tipos de agentes beta-lactámicos. Debe administrarse ceftriaxona con precaución en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad leve a otros medicamentos beta-lactámicos.

Se han registrado casos de reacciones adversas graves en la piel (síndrome de Stevens-Johnson o síndrome de Lyell/necrólisis epidérmica tóxica y reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos [síndrome DRESS]), que pueden ser potencialmente mortales o letales, notificadas durante el tratamiento con ceftriaxona, aunque la frecuencia de estos eventos es desconocida (ver sección «Reacciones adversas»).

Interacción con medicamentos que contienen calcio

En recién nacidos prematuros y a término menores de 1 mes de edad se han descrito casos de formación de precipitados de la sal cálcica de ceftriaxona en pulmones y riñones con desenlace letal. Al menos a uno de estos pacientes se le administró ceftriaxona y calcio en momentos diferentes y mediante sistemas de infusión intravenosa distintos. Según los datos científicos disponibles, no se han registrado casos confirmados de formación de precipitados intravasculares en pacientes, excepto en recién nacidos a quienes se administraron ceftriaxona y soluciones que contienen calcio o cualquier otro medicamento con calcio. Estudios in vitro han demostrado que los recién nacidos tienen un riesgo aumentado de formación de precipitados de la sal cálcica de ceftriaxona en comparación con pacientes de otros grupos de edad.

Al administrar ceftriaxona a pacientes de cualquier edad, el medicamento no debe mezclarse ni administrarse simultáneamente con soluciones intravenosas que contengan calcio, incluso si se utilizan sistemas de infusión diferentes o se administra por distintas vías. Sin embargo, en pacientes a partir de los 28 días de edad, se puede administrar ceftriaxona y soluciones que contienen calcio de forma secuencial, una tras otra, siempre que se administren mediante sistemas de infusión diferentes en distintas zonas del cuerpo o se cambie o se lave cuidadosamente el sistema de infusión con solución salina fisiológica entre ambas administraciones, para prevenir la formación de precipitados. En pacientes que requieran infusión continua de soluciones que contienen calcio para nutrición parenteral total (NPT), los profesionales sanitarios podrían considerar el uso de antibióticos alternativos cuya administración no conlleve riesgo de formación de precipitados. Si se considera necesario administrar ceftriaxona a pacientes que requieran nutrición parenteral continua, las soluciones para NPT y la ceftriaxona pueden administrarse simultáneamente, aunque mediante sistemas de infusión diferentes y en distintas zonas del cuerpo. Alternativamente, la infusión de soluciones para NPT puede suspenderse temporalmente durante la infusión de ceftriaxona, y los sistemas de infusión deben lavarse entre administraciones (ver secciones «Contraindicaciones», «Reacciones adversas» y «Incompatibilidades»).

Pacientes pediátricos

La seguridad y eficacia del uso de Denicef en recién nacidos, lactantes y niños se han establecido con las dosis descritas en la sección «Posología y forma de administración». Estudios han demostrado que la ceftriaxona, al igual que otras cefalosporinas, puede desplazar la bilirrubina de su unión con la albúmina del suero sanguíneo.

Denicef está contraindicado en recién nacidos prematuros y a término con riesgo de desarrollar encefalopatía por bilirrubina (ver sección «Contraindicaciones»).

Anemia hemolítica inmuno-mediada

Se han observado casos de anemia hemolítica inmuno-mediada en pacientes que recibieron antibióticos del grupo de las cefalosporinas, incluyendo Denicef (ver sección «Reacciones adversas»). Se han notificado casos graves de anemia hemolítica, incluso con desenlace letal, tanto en adultos como en niños durante el tratamiento con ceftriaxona.

Si durante el tratamiento con ceftriaxona un paciente desarrolla anemia, se debe considerar el diagnóstico de anemia asociada al uso de cefalosporinas y suspender la administración de ceftriaxona hasta determinar la etiología de la enfermedad.

Tratamiento prolongado

Durante tratamientos prolongados, se debe realizar periódicamente un hemograma completo.

Colitis / sobrecrecimiento de microorganismos no sensibles

Se han notificado casos de colitis y colitis pseudomembranosa asociadas al uso de antibióticos durante el tratamiento con casi todos los antibióticos, incluyendo la ceftriaxona. La gravedad de estas enfermedades puede variar desde leve hasta potencialmente mortal. Por ello, es importante considerar esta posibilidad en pacientes que desarrollen diarrea durante o después del tratamiento con ceftriaxona (ver sección «Reacciones adversas»). Debe considerarse la suspensión del tratamiento con ceftriaxona y la administración de terapia específica contra Clostridium difficile. No deben usarse medicamentos que inhiban la peristalsis.

Como con otros antibióticos, puede ocurrir superinfección debida a microorganismos no sensibles al medicamento.

Insuficiencia renal y hepática grave

En caso de insuficiencia renal y hepática grave, se recomienda un monitoreo clínico cuidadoso de la seguridad y eficacia del medicamento (ver sección «Posología y forma de administración»).

Efecto sobre los resultados de pruebas serológicas

Durante el uso de Denicef, la prueba de Coombs puede dar resultados falsamente positivos. Asimismo, Denicef puede provocar resultados falsamente positivos en la prueba de detección de galactosemia (ver sección «Reacciones adversas»).

Con métodos no enzimáticos para la determinación de glucosa en orina, pueden obtenerse resultados falsamente positivos. Durante el tratamiento con Denicef, el nivel de glucosa en orina debe determinarse mediante métodos enzimáticos de análisis (ver sección «Reacciones adversas»).

Sodio

1 gramo de Denicef contiene 3,6 mmol (83 mg) de sodio. Esto debe tenerse en cuenta en pacientes que sigan una dieta con control de sodio.

Espectro de actividad antibacteriana

La ceftriaxona tiene un espectro de actividad antibacteriana limitado y puede no ser adecuada para su uso como monoterapia en ciertos tipos de infección, excepto cuando el patógeno ya ha sido confirmado (ver sección «Posología y forma de administración»). En infecciones polimicrobianas, cuando entre los patógenos sospechosos haya microorganismos resistentes a la ceftriaxona, debe considerarse el uso de antibióticos adicionales.

Uso de lidocaína

Si se utiliza solución de lidocaína como disolvente, la ceftriaxona solo puede administrarse por vía intramuscular. Antes de la administración, deben tenerse en cuenta las contraindicaciones, precauciones y demás información relevante incluida en el prospecto de la lidocaína (ver sección «Contraindicaciones»). La solución de lidocaína no debe administrarse en ningún caso por vía intravenosa.

Enfermedad litiasis biliar

En caso de sombras observadas en ecografía, debe considerarse la posibilidad de formación de precipitados de la sal cálcica de ceftriaxona. Se han observado sombras en ecografías de la vesícula biliar que fueron erróneamente interpretadas como cálculos biliares, y la frecuencia de estos hallazgos aumenta con dosis de ceftriaxona de 1 g por día o superiores. Especial precaución debe tenerse al administrar el medicamento a niños. Estos precipitados desaparecen tras la interrupción del tratamiento con ceftriaxona. Rara vez, la formación de precipitados de la sal cálcica de ceftriaxona se asocia con síntomas. En caso de presentarse síntomas, se recomienda tratamiento conservador no quirúrgico. El médico debe decidir si se interrumpe el tratamiento, tras evaluar cuidadosamente el balance beneficio-riesgo en cada caso particular (ver sección «Reacciones adversas»).

Estasis biliar

Se han notificado casos de pancreatitis, posiblemente provocados por obstrucción de las vías biliares, en pacientes que recibieron ceftriaxona (ver sección «Reacciones adversas»). La mayoría de estos pacientes tenían factores de riesgo para desarrollar colestasis y formación de lodo biliar, como tratamiento previo, enfermedades graves y nutrición parenteral total. No puede descartarse que la formación de precipitados en las vías biliares debida al uso de Denicef sea un factor desencadenante o agravante de este trastorno.

Enfermedad litiasis renal

Se han notificado casos de formación de cálculos renales que desaparecieron tras la interrupción del tratamiento con ceftriaxona (ver sección «Reacciones adversas»). En caso de síntomas, se debe realizar ecografía. La decisión de administrar el medicamento a pacientes con antecedentes de cálculos renales o hipercalciuria debe tomarse por el médico, considerando cuidadosamente el balance beneficio-riesgo en cada caso.

Reacción de Jarisch-Herxheimer (JHR)

En algunos pacientes con infecciones espiroquetales puede aparecer la reacción de Jarisch-Herxheimer (JHR) poco después del inicio del tratamiento con ceftriaxona. La JHR generalmente es un estado autolimitado que no requiere tratamiento o que puede manejarse con terapia sintomática. No debe interrumpirse el tratamiento antibiótico si aparece JHR.

Encefalopatía

Se han notificado casos de encefalopatía con el uso de ceftriaxona (ver sección «Reacciones adversas»), especialmente en pacientes de edad avanzada con insuficiencia renal grave (ver sección «Posología y forma de administración») o trastornos del sistema nervioso central. Si se sospecha encefalopatía relacionada con ceftriaxona (por ejemplo, disminución del nivel de conciencia, alteración del estado mental, mioclonías, convulsiones), se debe considerar la suspensión del tratamiento con ceftriaxona.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

La ceftriaxona atraviesa la barrera placentaria. Existen datos limitados sobre su uso en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no indican efectos perjudiciales directos o indirectos sobre el embrión/feto ni sobre el desarrollo peri y postnatal. Durante el embarazo, especialmente en el primer trimestre, la ceftriaxona solo debe usarse si el beneficio supera el riesgo.

Lactancia

La ceftriaxona pasa a la leche materna en concentraciones bajas, pero no se espera ningún efecto sobre los lactantes durante el tratamiento con dosis terapéuticas. Sin embargo, no puede descartarse el riesgo de diarrea o infección fúngica en mucosas. Debe considerarse la posibilidad de sensibilización. Debe tomarse una decisión sobre si suspender la lactancia o interrumpir/rechazar el uso de ceftriaxona, considerando el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

Fertilidad

Los estudios sobre la función reproductiva no han mostrado indicios de efectos adversos sobre la fertilidad masculina o femenina.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Durante el tratamiento con ceftriaxona pueden presentarse reacciones adversas como mareo, que pueden afectar la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria (ver sección «Reacciones adversas»). Los pacientes deben tener precaución al conducir vehículos o trabajar con maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Dosificación

La dosis del medicamento depende de la gravedad, sensibilidad, localización y tipo de infección, así como de la edad y de la función hepática y renal del paciente.

A continuación se indican las dosis recomendadas para las indicaciones. En casos particularmente graves, debe administrarse la dosis más alta dentro del rango recomendado.

Adultos y niños a partir de 12 años (≥50 kg)

*En caso de bacteriemia documentada, debe considerarse la administración de la dosis más alta dentro del rango recomendado.

**Cuando se utilicen dosis superiores a 2 g por día, debe considerarse la administración del medicamento dos veces al día (con un intervalo de 12 horas).

Indicaciones en adultos y niños a partir de 12 años (≥ 50 kg) que requieren esquemas de dosificación especiales:

Otitis media aguda

Puede administrarse una dosis única intramuscular de 1–2 g del medicamento Denicef.

Algunos datos indican que en casos de enfermedad grave o cuando el tratamiento previo ha sido ineficaz, Denicef puede ser eficaz mediante administración intramuscular en dosis de 1–2 g por día durante 3 días.

Profilaxis preoperatoria de infecciones en el sitio quirúrgico

2 g como dosis única antes de la cirugía.

Gonorrea

Dosis única de 500 mg por vía intramuscular.

Sífilis

La dosis recomendada es de 500 mg–1 g una vez al día, aumentando la dosis hasta 2 g una vez al día en caso de neurosífilis, durante 10–14 días. Las recomendaciones de dosificación para la sífilis, incluida la neurosífilis, se basan en datos limitados. También deben tenerse en cuenta las guías nacionales o locales.

Enfermedad de Lyme diseminada [fase temprana (fase II) y fase tardía (fase III)]

2 g una vez al día durante 14–21 días. La duración recomendada del tratamiento puede variar; también deben considerarse las recomendaciones nacionales o locales.

Niños

Recién nacidos, lactantes y niños desde los 15 días hasta los 12 años (<50 kg)

A los niños con un peso corporal ≥ 50 kg se les debe administrar la dosis habitual para adultos.

*En caso de bacteriemia documentada, se debe considerar la administración de la dosis más alta dentro del rango recomendado.

**Cuando se utilicen dosis superiores a 2 g por día, se debe considerar la administración del medicamento dos veces al día (con un intervalo de 12 horas).

Indicaciones en recién nacidos, lactantes y niños de 15 días a 12 años (˂ 50 kg) que requieren esquemas de dosificación especiales:

Otitis media aguda

Para el tratamiento inicial de la otitis media aguda, puede administrarse una inyección intramuscular única de Denicef a una dosis de 50 mg/kg. Algunos datos indican que en casos de enfermedad grave o cuando el tratamiento previo ha sido ineficaz, Denicef puede ser eficaz mediante administración intramuscular a una dosis de 50 mg/kg por día durante 3 días.

Profilaxis preoperatoria de infecciones en el sitio quirúrgico

50–80 mg/kg como dosis única antes de la cirugía.

Sífilis

Las dosis recomendadas son de 75–100 mg/kg (máximo 4 g) una vez al día durante 10–14 días. Las recomendaciones sobre la dosificación en la sífilis, incluyendo la neurosífilis, se basan en datos muy limitados. También se deben considerar las recomendaciones nacionales o locales.

Enfermedad de Lyme diseminada [fase temprana (fase II) y fase tardía (fase III)]

50–80 mg/kg una vez al día durante 14–21 días. La duración recomendada del tratamiento puede variar; también se deben considerar las recomendaciones nacionales o locales.

Recién nacidos de 0–14 días de edad

Denicef está contraindicado en recién nacidos prematuros con una edad posmenstrual inferior a 41 semanas (edad gestacional + edad cronológica).

*En caso de bacteriemia documentada, se debe considerar la administración de la dosis más alta dentro del rango recomendado.

No se debe exceder la dosis diaria máxima de 50 mg/kg.

Indicaciones en recién nacidos de 0–14 días de edad que requieren esquemas especiales de dosificación:

Otitis media aguda

Para el tratamiento inicial de la otitis media aguda, se puede administrar una inyección intramuscular única de Denicef a una dosis de 50 mg/kg.

Profilaxis preoperatoria de infecciones en el sitio quirúrgico

20–50 mg/kg como dosis única antes de la cirugía.

Sífilis

La dosis recomendada es de 50 mg/kg una vez al día durante 10–14 días. Las recomendaciones sobre la dosificación en la sífilis, incluyendo la neurosífilis, se basan en datos muy limitados. También se deben tener en cuenta las recomendaciones nacionales o locales.

Duración del tratamiento

La duración del tratamiento depende del curso de la enfermedad. De acuerdo con las recomendaciones generales sobre antibióticos, el tratamiento con ceftriaxona debe continuar durante 48–72 horas después de la desaparición de la fiebre o de la confirmación de la erradicación de la infección bacteriana.

Pacientes de edad avanzada

Si la función renal y hepática es adecuada, no se requiere ajuste de la dosis en pacientes de edad avanzada.

Pacientes con insuficiencia hepática

Los datos disponibles indican que no es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada, siempre que la función renal sea normal.

No existen datos de estudios en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección «Farmacocinética»).

Pacientes con insuficiencia renal

En pacientes con alteraciones de la función renal, no es necesario reducir la dosis de ceftriaxona si la función renal no está comprometida. Solo en caso de insuficiencia renal en estadio preterminal (aclaramiento de creatinina inferior a 10 ml/min), la dosis diaria de ceftriaxona no debe exceder los 2 g.

No es necesario administrar dosis adicionales del medicamento a pacientes sometidos a diálisis después de la sesión. La ceftriaxona no se elimina mediante diálisis peritoneal ni hemodiálisis. Se recomienda un monitoreo clínico cuidadoso de la seguridad y eficacia del medicamento.

Pacientes con alteraciones graves de la función hepática y renal

En caso de alteraciones graves simultáneas de la función hepática y renal, se recomienda un monitoreo clínico cuidadoso de la seguridad y eficacia del medicamento.

Vía de administración

Administración intramuscular

Denicef puede administrarse mediante inyección intramuscular profunda. La inyección intramuscular debe realizarse en el centro de un músculo relativamente grande. Se recomienda no inyectar más de 1 g en un solo sitio.

Si se utiliza lidocaína como disolvente, la solución obtenida nunca debe administrarse por vía intravenosa (ver sección «Contraindicaciones»). Para obtener información detallada, se recomienda consultar el prospecto de la lidocaína.

Administración intravenosa

Denicef puede administrarse mediante infusión intravenosa de al menos 30 minutos de duración (vía preferida) o mediante inyección intravenosa lenta de no más de 5 minutos. La administración intravenosa intermitente debe realizarse durante 5 minutos, preferiblemente en venas grandes. Las dosis intravenosas de 50 mg/kg o superiores deben administrarse mediante infusión en neonatos y niños menores de 12 años. En recién nacidos, las dosis intravenosas deben administrarse durante 60 minutos con el fin de reducir el riesgo potencial de encefalopatía por bilirrubina (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de empleo»). La vía intramuscular debe considerarse cuando la vía intravenosa no sea posible o sea menos adecuada para el paciente. Las dosis superiores a 2 g deben administrarse por vía intravenosa.

La ceftriaxona está contraindicada en recién nacidos (≤ 28 días) que requieran o en quienes se espere que requieran tratamiento con soluciones intravenosas que contengan calcio, incluyendo soluciones de infusión que contengan calcio, como la nutrición parenteral, debido al riesgo de formación de precipitados de sales cálcicas de ceftriaxona (ver sección «Contraindicaciones»).

No deben utilizarse disolventes que contengan calcio, como la solución de Ringer o la solución de Hartmann, para disolver ceftriaxona en viales ni para diluir adicionalmente la solución reconstituida para administración intravenosa, ya que podría formarse un precipitado. La formación de precipitados de sales cálcicas de ceftriaxona también puede ocurrir al mezclar ceftriaxona con soluciones que contengan calcio en el mismo sistema de infusión intravenosa. Por lo tanto, no debe mezclarse ni administrarse simultáneamente ceftriaxona con soluciones que contengan calcio (ver secciones «Contraindicaciones», «Precauciones de empleo» e «Incompatibilidades»).

Con fines de profilaxis preoperatoria de infecciones en el sitio quirúrgico, la ceftriaxona debe administrarse entre 30 y 90 minutos antes del procedimiento quirúrgico.

Instrucciones para la preparación de la solución

Para inyección intramuscular, disolver:

• 1 g en 3,5 ml de solución de lidocaína al 1 %.

Para inyección intravenosa, disolver:

• 1 g en 10 ml de agua para inyección.

Se recomienda utilizar una solución recién preparada. La solución preparada (con el disolvente de clorhidrato de lidocaína al 1 %) es estable durante 24 horas si se conserva a una temperatura de 2–8 °C o durante 6 horas si se conserva a una temperatura de 15–25 °C.

No mezclar la solución de ceftriaxona en la misma jeringa con otros medicamentos, excepto con solución de clorhidrato de lidocaína al 1 % (solo para inyecciones intramusculares).

Debe lavarse la línea de infusión después de cada administración.

Niños.

El medicamento se administra a los niños según la dosificación indicada en la sección «Posología y forma de administración».

Sobredosificación.

En caso de sobredosificación, la hemodiálisis o la diálisis peritoneal no reducen la concentración excesiva del medicamento en el plasma sanguíneo. En caso de sobredosificación, pueden presentarse náuseas, vómitos y diarrea. No existe antídoto específico. El tratamiento de la sobredosificación es sintomático.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas que se observaron con mayor frecuencia durante la administración de ceftriaxona son eosinofilia, leucopenia, trombocitopenia, diarrea, erupción cutánea y aumento de los niveles de enzimas hepáticas.

La frecuencia de aparición de reacciones adversas con ceftriaxona se determinó según datos de estudios clínicos.

Las reacciones se clasifican según la frecuencia de la siguiente manera:

muy frecuentes (≥ 1/10);
frecuentes (≥ 1/100, < 1/10);
poco frecuentes (≥ 1/1000, < 1/100);
rara vez frecuentes (≥ 1/10000, < 1/1000);
frecuencia desconocida (no puede estimarse con los datos disponibles).

Infecciones e infestaciones: poco frecuentes – infecciones fúngicas genitales; rara vez frecuentes – colitis pseudomembranosa^b; frecuencia desconocida^a – superinfecciones^b.

Sistema sanguíneo y sistema linfático: frecuentes – eosinofilia, leucopenia, trombocitopenia; poco frecuentes – granulocitopenia, anemia, trastornos de la coagulación; frecuencia desconocida^a – anemia hemolítica^b, agranulocitosis.

Sistema cardíaco: frecuencia desconocida^a – síndrome de Kounis^b.

Sistema inmunológico: frecuencia desconocida – shock anafiláctico, reacciones anafilácticas, reacciones anafilactoides, reacciones de hipersensibilidad^b, reacción de Jarisch-Herxheimer^b.

Sistema nervioso: poco frecuentes – cefalea, vértigo; rara vez frecuentes – encefalopatía; frecuencia desconocida^a – convulsiones.

Órganos del oído y del equilibrio: frecuencia desconocida^a – vértigo.

Sistema respiratorio, tórax y mediastino: rara vez frecuentes – broncoespasmo.

Aparato gastrointestinal: frecuentes – diarrea^b, heces líquidas; poco frecuentes – náuseas, vómitos; frecuencia desconocida^a – pancreatitis^b, estomatitis, glossitis.

Sistema hepatobiliar: frecuentes – aumento de los niveles de enzimas hepáticas; frecuencia desconocida^a – precipitados en la vesícula biliar^b, ictericia nuclear, hepatitis^c, hepatitis colestásica^b,c.

Piel y tejido subcutáneo: frecuentes – erupción cutánea; poco frecuentes – prurito; rara vez frecuentes – urticaria; frecuencia desconocida^a – síndrome de Stevens-Johnson^b, necrólisis epidérmica tóxica^b, eritema multiforme, pustulosis exantemática aguda generalizada, reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS)^b.

Riñón y sistema urinario: rara vez frecuentes – hematuria, glucosuria; frecuencia desconocida^a – oliguria, formación de precipitados en el riñón (reversible).

Trastornos generales y reacciones en el sitio de administración: poco frecuentes – flebitis, dolor en el sitio de inyección, fiebre; rara vez frecuentes – edema, escalofríos.

Datos de análisis de laboratorio: poco frecuentes – aumento de la creatinina en sangre; frecuencia desconocida^a – resultados falsos positivos en la prueba de Coombs^b, resultados falsos positivos en el análisis de galactosemia^b, resultados falsos positivos en métodos no enzimáticos para determinar glucosa^b.

^a Basado en informes poscomercialización. Dado que la información sobre estas reacciones se proporciona de forma voluntaria y se refiere a un número indefinido de pacientes, no es posible estimar con precisión la frecuencia de aparición de estas reacciones, por lo que se clasifica como frecuencia desconocida.

^b Véase la sección «Instrucciones especiales de uso».

^c Generalmente reversible tras la interrupción del tratamiento con ceftriaxona.

Infecciones e infestaciones

Los casos de diarrea tras la administración de ceftriaxona pueden estar asociados con Clostridium difficile. Se debe administrar la cantidad adecuada de líquidos y electrolitos (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»).

Precipitados de la sal cálcica de ceftriaxona

Se han registrado casos raros de reacciones adversas graves, a veces con desenlace fatal, en recién nacidos prematuros y a término (menores de 28 días de edad) a quienes se administró ceftriaxona por vía intravenosa junto con medicamentos que contienen calcio. En las autopsias se detectaron precipitados de la sal cálcica de ceftriaxona en los pulmones y riñones. El alto riesgo de formación de precipitados en recién nacidos se debe a su pequeño volumen sanguíneo y al período de semivida más prolongado de ceftriaxona en comparación con los adultos (véase las secciones «Contraindicaciones» y «Instrucciones especiales de uso»).

Se han registrado casos de formación de precipitados en el riñón, principalmente en niños mayores de 3 años que recibieron dosis diarias elevadas del medicamento (por ejemplo, ≥ 80 mg/kg/día) o dosis totales superiores a 10 gramos, así como en aquellos con factores de riesgo adicionales (por ejemplo, ingesta limitada de líquidos o reposo prolongado en cama). El riesgo de formación de precipitados aumenta en pacientes inmovilizados o deshidratados. Los precipitados pueden ser sintomáticos o asintomáticos, pueden provocar insuficiencia renal y anuria, y desaparecen tras la interrupción del tratamiento con ceftriaxona (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»).

Se han registrado casos de formación de precipitados de la sal cálcica de ceftriaxona en la vesícula biliar, principalmente en pacientes que recibieron el medicamento en dosis superiores a la dosis recomendada estándar. En estudios prospectivos en niños, la frecuencia de formación de precipitados tras la administración intravenosa del medicamento fue variable, en algunos estudios superior al 30 %. La frecuencia de formación de precipitados es menor cuando el medicamento se administra lentamente (durante 20-30 minutos). La formación de precipitados generalmente no es sintomática, pero en casos raros pueden presentarse síntomas clínicos como dolor, náuseas y vómitos. En tales casos se recomienda tratamiento sintomático. Tras la interrupción del tratamiento con ceftriaxona, los precipitados generalmente desaparecen (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»).

Notificación de reacciones adversas sospechadas

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la comercialización del medicamento es un procedimiento importante. Permite continuar con el seguimiento de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales sanitarios deben informar sobre cualquier reacción adversa sospechosa a través del sistema nacional de farmacovigilancia.

Periodo de validez.

2 años.

No utilizar después de la fecha de caducidad indicada en el envase.

Condiciones de almacenamiento.

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C.

La solución preparada debe conservarse no más de 6 horas a temperatura ambiente y no más de 24 horas a una temperatura de entre 2 y 8 °C.

Incompatibilidad.

Denicef es incompatible con amsacrina, vancomicina, fluconazol y aminoglucósidos.

No debe mezclarse ni combinarse con otros medicamentos, excepto con aquellos indicados en la sección «Vía y dosis de administración». Denicef no debe mezclarse con soluciones que contengan calcio, como la solución de Ringer o la solución de Hartmann, debido al riesgo de formación de precipitados. Denicef no debe mezclarse ni administrarse simultáneamente con soluciones que contengan calcio, incluyendo soluciones para nutrición parenteral (véase las secciones «Instrucciones especiales de uso», «Vía y dosis de administración» y «Reacciones adversas»).

Para combinaciones con otros antibióticos, deben utilizarse jeringas o soluciones separadas.

Envase.

1 g de polvo para solución inyectable en un frasco n.º 1 en una caja de cartón.

Clasificación de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Ananta Medikear Limited.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Chak 17 ML, Agro Food Park Road, RIICO Industrial Area, Udaigir Vihar, Sri Ganganagar-335002 (Rajasthan), India.

Titular del medicamento.

Ananta Medikear Ltd.

Dirección del titular y/o representante del titular.

Suite 1, 2 Station Court, Imperial Wharf, Townmead Road, Fulham, Londres, Reino Unido.