Decris

ISTRUZIONE per l'uso del medicinale DECRIS (DECRIS)

Composizione:

principio attivo: eplerenone;

1 compressa contiene 25 mg o 50 mg di eplerenone;

eccipienti: lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, sodio croscarmellosa, ipromellosa, sodio laurilsolfato, talco, magnesio stearato;

rivestimento del rivestimento filmogeno: ipromellosa, macrogol 400, polisorbato 80, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro giallo (E172), ossido di ferro rosso (E172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

dosaggio da 25 mg: compresse rotonde, beige, biconvesse con rivestimento filmogeno, con il logo «25» su un lato;

dosaggio da 50 mg: compresse rotonde, beige, biconvesse con rivestimento filmogeno, con il logo «50» su un lato.

Gruppo farmacoterapeutico.

Diuretici risparmiatori di potassio. Antagonisti dell'aldosterone. Eplerenone. Codice ATC C03D A04.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione. L'eplerenone presenta una selettività relativa per il legame con i recettori ricombinanti umani dei mineralcorticoidi rispetto all'interazione con i recettori ricombinanti umani dei glucocorticoidi, del progesterone e degli androgeni. L'eplerenone impedisce il legame del recettore con l'aldosterone, un ormone chiave del sistema renina-angiotensina-aldosterone, coinvolto nella regolazione della pressione arteriosa e nei meccanismi fisiopatologici delle malattie cardiovascolari.

Effetti farmacodinamici. È stato dimostrato che l'eplerenone determina un aumento sostenuto del livello di renina nel plasma e del livello di aldosterone nel siero, coerente con l'inibizione del feedback negativo dell'aldosterone sulla secrezione di renina. Tuttavia, l'aumento dell'attività della renina nel plasma e dei livelli di aldosterone nel sangue non compromette l'effetto dell'eplerenone.

Negli studi sul range di dosaggio nella insufficienza cardiaca cronica (classi II-IV secondo la classificazione della New York Heart Association - NYHA), l'aggiunta di eplerenone alla terapia standard ha determinato un aumento atteso e dose-dipendente dei livelli di aldosterone. Analogamente, nello studio sottostante cardio-renale EPHESUS (studio sull'efficacia e mortalità con eplerenone in pazienti con infarto miocardico acuto complicato da disfunzione del ventricolo sinistro e insufficienza cardiaca), il trattamento con eplerenone ha causato un significativo aumento dei livelli di aldosterone. I risultati ottenuti confermano il blocco dei recettori dei mineralcorticoidi in questa popolazione.

L'eplerenone è stato studiato nello studio EPHESUS. Si è trattato di uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 3 anni, che ha coinvolto 6632 soggetti con infarto miocardico acuto, disfunzione del ventricolo sinistro (valutata tramite frazione di eiezione del ventricolo sinistro ≤ 40%) e segni clinici di insufficienza cardiaca. Da 3 a 14 giorni dopo l'infarto miocardico acuto (mediana di 7 giorni), i soggetti hanno ricevuto, in aggiunta alla terapia standard, eplerenone o placebo alla dose iniziale di 25 mg una volta al giorno. Successivamente, la dose è stata aumentata gradualmente (entro 4 settimane) fino alla dose obiettivo di 50 mg una volta al giorno, a condizione che il livello di potassio nel siero fosse inferiore a 5 mmol/l. Durante lo studio, i soggetti hanno ricevuto terapia standard, comprendente acido acetilsalicilico (92%), inibitori dell'ACE (90%), beta-bloccanti (83%), nitrati (72%), diuretici di ansa (66%) o inibitori dell'HMG-CoA reduttasi (60%).

I punti finali primari nello studio EPHESUS erano la mortalità totale e un punto finale combinato (esito fatale o ospedalizzazione per eventi cardiovascolari). Il 14,4% dei soggetti nel gruppo eplerenone e il 16,7% nel gruppo placebo sono deceduti (per qualsiasi causa), mentre il 26,7% dei soggetti nel gruppo eplerenone e il 30% nel gruppo placebo hanno raggiunto il criterio del punto finale combinato (esito fatale o ospedalizzazione per eventi cardiovascolari). Pertanto, nello studio EPHESUS, l'eplerenone ha ridotto il rischio di esito fatale per qualsiasi causa del 15% (HR 0,85; IC 95% 0,75-0,96; p=0,008) rispetto al placebo, principalmente grazie alla riduzione della mortalità per eventi cardiovascolari. Il rischio di esito fatale o ospedalizzazione per eventi cardiovascolari con l'eplerenone è stato ridotto del 13% (HR 0,87; IC 95% 0,79-0,95; p=0,002). La riduzione assoluta del rischio è stata del 2,3% per il punto finale di mortalità totale e del 3,3% per il punto finale di esito fatale o ospedalizzazione per eventi cardiovascolari. L'efficacia clinica dell'eplerenone è stata dimostrata principalmente nei pazienti di età inferiore ai 75 anni. Il beneficio del trattamento nei soggetti di età superiore ai 75 anni non è stato sufficientemente studiato. Un miglioramento o stabilizzazione della classificazione funzionale NYHA è stato osservato in una percentuale statisticamente significativa maggiore di soggetti trattati con eplerenone rispetto al gruppo placebo. L'incidenza di iperkaliemia è stata del 3,4% nel gruppo eplerenone e del 2% nel gruppo placebo (p < 0,001). L'incidenza di ipokaliemia è stata dello 0,5% nel gruppo eplerenone e dell'1,5% nel gruppo placebo (p < 0,001).

Durante un monitoraggio di 147 volontari sani per rilevare eventuali modifiche dell'ECG negli studi farmacocinetici, non è stato osservato alcun effetto sostenuto dell'eplerenone sulla frequenza cardiaca, sulla durata del complesso QRS o sugli intervalli PR e QT.

Nello studio EMPHASIS-HF (studio sulla frequenza di ospedalizzazione e mortalità con eplerenone in pazienti con insufficienza cardiaca e sintomi lievi), è stata valutata l'efficacia dell'aggiunta di eplerenone alla terapia standard sui risultati clinici in soggetti con insufficienza cardiaca sistolica e sintomi lievi (classe funzionale II secondo NYHA).

Lo studio ha coinvolto soggetti di età superiore ai 55 anni, con frazione di eiezione del ventricolo sinistro ≤ 30% o ≤ 35% se la durata del QRS era > 130 millisecondi, e che nei 6 mesi precedenti lo studio erano stati ospedalizzati per eventi cardiovascolari oppure avevano un livello plasmatico di peptide natriuretico di tipo B (BNP) ≥ 250 pg/ml o un livello plasmatico di NT-proBNP ≥ 500 pg/ml negli uomini (750 pg/ml nelle donne). La dose iniziale di eplerenone era di 25 mg una volta al giorno. Dopo 4 settimane, la dose è stata aumentata a 50 mg una volta al giorno, a condizione che il livello di potassio nel siero fosse inferiore a 5 mmol/l. In alternativa, se la velocità di filtrazione glomerulare stimata era 30-49 ml/min/1,73 m², la dose iniziale di eplerenone era di 25 mg ogni due giorni, aumentata successivamente a 25 mg una volta al giorno.

Nel complesso, 2737 soggetti sono stati randomizzati (in doppio cieco) e assegnati a ricevere eplerenone o placebo in aggiunta alla terapia di base con diuretici (85%), inibitori dell'ACE (78%), antagonisti del recettore dell'angiotensina II (19%), beta-bloccanti (87%), agenti antitrombotici (88%), farmaci ipolipemizzanti (63%) e glicosidi digitalici (27%). La frazione di eiezione media del ventricolo sinistro era di circa il 26%, e la durata media del complesso QRS era di circa 122 ms. La maggior parte dei soggetti (83,4%) era stata ospedalizzata per eventi cardiovascolari nei sei mesi precedenti la randomizzazione, circa la metà per insufficienza cardiaca. Circa il 20% dei soggetti aveva un defibrillatore impiantabile o era in terapia di resincronizzazione cardiaca.

Il punto finale primario (esito fatale per cause cardiovascolari o ospedalizzazione per insufficienza cardiaca) si è verificato in 249 soggetti (18,3%) del gruppo eplerenone e in 356 soggetti (25,9%) del gruppo placebo (HR 0,63; IC 95% 0,54-0,74; p < 0,001). L'effetto dell'eplerenone sul punto finale primario è stato costante in tutti i sottogruppi predefiniti.

Il punto finale secondario (mortalità totale) si è verificato in 171 pazienti (12,5%) del gruppo eplerenone e in 213 soggetti (15,5%) del gruppo placebo (HR 0,76; IC 95% 0,62-0,93; p=0,008). L'esito fatale per eventi cardiovascolari è stato registrato in 147 soggetti (10,8%) del gruppo eplerenone e in 185 soggetti (13,5%) del gruppo placebo (HR 0,76; IC 95% 0,61-0,93; p=0,01).

Durante lo studio, l'iperkaliemia (livello di potassio nel siero > 5,5 mmol/l) si è verificata in 158 soggetti (11,8%) del gruppo eplerenone e in 96 soggetti (7,2%) del gruppo placebo (p < 0,001). L'ipokaliemia (livello di potassio nel siero < 4 mmol/l) si è verificata nel gruppo eplerenone con frequenza statisticamente significativa inferiore rispetto al gruppo placebo (38,9% nel gruppo eplerenone e 48,4% nel gruppo placebo, p < 0,0001).

Bambini. L'uso di eplerenone nei bambini con insufficienza cardiaca non è stato studiato.

In uno studio di 10 settimane su bambini ipertesi (età 4-16 anni, n=304), l'uso di eplerenone alle dosi di 25-100 mg al giorno, che ha determinato un'esposizione simile a quella negli adulti, non ha dimostrato un efficace abbassamento della pressione arteriosa. In questo studio e in uno studio di sicurezza di 1 anno con 149 bambini di età compresa tra 5 e 17 anni, il profilo di sicurezza è risultato simile a quello osservato negli adulti. L'uso di eplerenone nei bambini di età inferiore a 4 anni con ipertensione non è stato studiato, poiché lo studio su bambini più grandi non ha dimostrato efficacia (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Non sono stati condotti studi sull'eventuale effetto (a lungo termine) sullo stato ormonale nei bambini.

Farmacocinetica.

Assorbimento. La biodisponibilità assoluta dell'eplerenone dopo somministrazione orale di una dose di 100 mg è del 69%.

La concentrazione massima del farmaco nel plasma viene raggiunta circa 1,5-2 ore dopo la somministrazione. La concentrazione massima nel plasma (Cmax) e l'area sotto la curva farmacocinetica (AUC) variano in modo proporzionale alla dose nell'intervallo 10-100 mg e meno che proporzionalmente per dosi superiori a 100 mg. Lo stato di equilibrio si raggiunge entro 2 giorni dall'inizio del trattamento. Il cibo non influenza l'assorbimento del farmaco.

Distribuzione. L'eplerenone si lega alle proteine plasmatiche per circa il 50% ed è principalmente legato alle glicoproteine acide α-1. Il volume di distribuzione apparente dell'eplerenone allo stato stazionario è stimato tra 42 e 90 litri. L'eplerenone non ha tendenza a legarsi ai globuli rossi.

Biotrasformazione. Il metabolismo dell'eplerenone avviene principalmente tramite l'enzima CYP3A4. Nel plasma umano non sono stati identificati metaboliti attivi dell'eplerenone.

Eliminazione. Meno del 5% della dose di eplerenone viene escreta nelle urine e nelle feci come farmaco inalterato. Dopo somministrazione orale di una dose singola radiomarcata, circa il 32% della dose è stato eliminato con le feci e circa il 67% con le urine. L'emivita di eliminazione dell'eplerenone è di circa 3-6 ore. Il clearance apparente dal plasma è di circa 10 l/ora.

Uso in popolazioni specifiche.

Età, sesso e razza. Studi di farmacocinetica dell'eplerenone con dose di 100 mg una volta al giorno sono stati condotti su categorie di soggetti come pazienti anziani (≥65 anni), pazienti di sesso maschile, pazienti di sesso femminile e pazienti di razza non nera. Non sono state osservate differenze significative nella farmacocinetica dell'eplerenone in base al sesso. Nei soggetti anziani allo stato stazionario si è osservato un aumento dei livelli di Cmax (22%) e AUC (45%) rispetto ai pazienti più giovani (18-45 anni). Nei soggetti di razza non nera, allo stato stazionario, la Cmax era inferiore del 19% e l'AUC del 26% (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Bambini. Mediante un modello farmacocinetico di popolazione basato su concentrazioni di eplerenone in due studi con 51 pazienti di età compresa tra 4 e 16 anni, si è stabilito che il peso corporeo del paziente ha un effetto statisticamente significativo sul volume di distribuzione dell'eplerenone, ma non sull'eliminazione. Si prevede che il volume di distribuzione e l'esposizione di picco nei bambini con peso corporeo maggiore siano simili a quelli osservati negli adulti con peso corporeo simile. In pazienti con peso corporeo di 45 kg, il volume di distribuzione è circa il 40% inferiore e si prevede che l'esposizione di picco sarà maggiore rispetto a quella osservata negli adulti. Ai bambini è stata somministrata una dose iniziale di eplerenone di 25 mg una volta al giorno; dopo 2 settimane la dose è stata aumentata a 25 mg due volte al giorno e, se clinicamente necessario, a 50 mg due volte al giorno. Con queste dosi, le concentrazioni massime di eplerenone nei bambini non sono risultate significativamente superiori a quelle osservate negli adulti con dose iniziale di 50 mg una volta al giorno.

Insufficienza renale. La farmacocinetica dell'eplerenone è stata valutata in pazienti con diversi gradi di compromissione renale e in pazienti in emodialisi.

In pazienti con insufficienza renale grave, AUC e Cmax allo stato stazionario sono risultati aumentati rispettivamente del 38% e del 24% rispetto al gruppo di controllo. In pazienti in emodialisi, questi parametri sono risultati ridotti rispettivamente del 26% e del 3% rispetto al gruppo di controllo. Non è stata osservata alcuna correlazione tra il clearance plasmatico dell'eplerenone e il clearance della creatinina. L'eplerenone non viene eliminato con l'emodialisi (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Insufficienza epatica. La farmacocinetica dell'eplerenone in dose di 400 mg è stata studiata in pazienti con compromissione epatica moderata (classe B secondo la classificazione di Child-Pugh) e i risultati sono stati confrontati con quelli di pazienti senza alterazioni della funzione epatica. Cmax e AUC dell'eplerenone allo stato stazionario sono risultati aumentati rispettivamente del 3,6% e del 42% (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Poiché non sono stati condotti studi sull'uso di eplerenone in pazienti con grave compromissione epatica, la somministrazione di eplerenone a questi pazienti è controindicata (vedi sezione «Controindicazioni»).

Insufficienza cardiaca. In pazienti con insufficienza cardiaca (classi II-IV secondo NYHA), è stata condotta una valutazione della farmacocinetica dell'eplerenone alla dose di 50 mg. I valori di Cmax e AUC allo stato stazionario in pazienti con insufficienza cardiaca erano rispettivamente del 38% e del 30% superiori rispetto a quelli di volontari sani di pari età, peso corporeo e sesso. In base a questi risultati, l'analisi di popolazione della farmacocinetica dell'eplerenone, condotta su un sottogruppo di pazienti dello studio EPHESUS, indica che il clearance dell'eplerenone in pazienti con insufficienza cardiaca non differisce da quello osservato in volontari sani anziani.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Terapia aggiuntiva alla terapia standard con beta-bloccanti per ridurre il rischio di morbilità e mortalità associata a malattie cardiovascolari in pazienti stabili con disfunzione del ventricolo sinistro (frazione di eiezione del ventricolo sinistro ≤ 40%) e segni clinici di scompenso cardiaco dopo un recente infarto miocardico.

Terapia aggiuntiva alla terapia ottimale standard per ridurre il rischio di morbilità e mortalità associata a malattie cardiovascolari in adulti con scompenso cardiaco di classe II (cronico) secondo la classificazione NYHA e disfunzione del ventricolo sinistro (frazione di eiezione del ventricolo sinistro ≤ 30%) (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Controindicazioni.

Ipersensibilità all'eplerenone o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Pazienti con livelli di potassio nel siero > 5 mmol/l al momento dell'inizio del trattamento.

Pazienti con insufficienza renale grave (velocità di filtrazione glomerulare stimata < 30 ml/min/1,73 m²).

Insufficienza epatica grave (classe C secondo la scala di Child-Pugh).

Pazienti che assumono diuretici risparmiatori di potassio o potenti inibitori del CYP3A4 (ad esempio itraconazolo, chetoconazolo, ritonavir, nelfinavir, claritromicina, telitromicina e nefazodone) (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Somministrazione concomitante di eplerenone in triplice combinazione con un inibitore dell'ACE e un bloccante dei recettori dell'angiotensina.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Interazioni farmacodinamiche.

Diuretici risparmiatori di potassio e integratori di potassio. L'eplerenone non deve essere somministrato a pazienti che assumono altri diuretici risparmiatori di potassio o integratori di potassio a causa del rischio aumentato di iperkaliemia (vedi sezione «Controindicazioni»). I diuretici risparmiatori di potassio possono anche potenziare l'effetto di farmaci ipotensivi e di altri diuretici.

Inibitori dell'ACE, bloccanti dei recettori dell'angiotensina. Quando l'eplerenone viene somministrato in combinazione con un inibitore dell'ACE e/o un bloccante dei recettori dell'angiotensina, il rischio di iperkaliemia può aumentare. Si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli di potassio nel siero e della funzionalità renale, specialmente nei pazienti a rischio di compromissione renale, come gli anziani. L'eplerenone non deve essere somministrato contemporaneamente in triplice combinazione con un inibitore dell'ACE e un bloccante dei recettori dell'angiotensina (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali»).

Litio. Non sono stati condotti studi sull'interazione tra eplerenone e litio. Tuttavia, in pazienti che assumevano litio contemporaneamente a inibitori dell'ACE e diuretici, sono stati riportati casi di tossicità da litio (vedi sezione «Avvertenze speciali»). Si deve evitare la somministrazione concomitante di eplerenone e farmaci a base di litio. Se non è possibile evitare questa combinazione, è necessario monitorare il livello di litio nel plasma (vedi sezione «Avvertenze speciali»).

Ciclosporina, tacrolimus. Ciclosporina e tacrolimus possono causare alterazioni della funzionalità renale e aumentare il rischio di iperkaliemia. Si deve evitare la somministrazione concomitante di eplerenone con ciclosporina o tacrolimus. Se necessario somministrare ciclosporina o tacrolimus durante il trattamento con eplerenone, si raccomanda un attento monitoraggio del livello di potassio nel siero (vedi sezione «Avvertenze speciali»).

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS). A causa dell'effetto diretto sulla filtrazione glomerulare, il trattamento con FANS può portare a insufficienza renale acuta, specialmente in pazienti a rischio elevato (età avanzata e/o disidratazione). Nei pazienti che assumono eplerenone e FANS, prima dell'inizio del trattamento si deve assicurare un adeguato stato idrico e monitorare la funzionalità renale.

Trimetoprim. La somministrazione concomitante di trimetoprim ed eplerenone aumenta il rischio di iperkaliemia. Si deve monitorare il livello di potassio nel siero e la funzionalità renale, specialmente negli anziani e nei pazienti con compromissione renale.

Alfa1-bloccanti (ad esempio prazosina, alfuzosina). La combinazione di alfa1-bloccanti ed eplerenone può aumentare l'effetto ipotensivo e/o causare ipotensione ortostatica.

Durante la somministrazione concomitante di alfa1-bloccanti, si deve monitorare lo stato clinico dei pazienti per rilevare ipotensione ortostatica.

Antidepressivi triciclici, neurolettici, amifostina, baclofene. La somministrazione concomitante di questi farmaci con eplerenone può potenzialmente potenziare l'effetto ipotensivo e aumentare il rischio di ipotensione ortostatica.

Glucocorticoidi, tetracosactide. La somministrazione concomitante di questi farmaci con eplerenone può ridurre l'effetto ipotensivo a causa della ritenzione di liquidi e sodio.

Interazioni farmacocinetiche.

Studi in vitro indicano che l'eplerenone non è un inibitore degli isoenzimi CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 o CYP3A4. L'eplerenone non è un substrato né un inibitore della glicoproteina-P.

Digossina. Il livello di esposizione sistemica (AUC) della digossina aumenta del 16% (IC 90%: 4-30%) quando somministrata contemporaneamente all'eplerenone. Si raccomanda cautela nella prescrizione della digossina a dosi prossime al limite superiore del range terapeutico.

Warfarin. Non sono state riportate interazioni farmacocinetiche clinicamente rilevanti con warfarin. Si raccomanda cautela nella prescrizione del warfarin a dosi prossime al limite superiore del range terapeutico.

Substrati del CYP3A4. I risultati degli studi farmacocinetici con substrati del CYP3A4 (ad esempio midazolam e cisapride) non hanno evidenziato segni di interazioni farmacocinetiche significative quando questi farmaci sono somministrati contemporaneamente all'eplerenone.

Inibitori del CYP3A4. Inibitori potenti del CYP3A4: la somministrazione concomitante di eplerenone con farmaci che inibiscono l'attività dell'enzima CYP3A4 può causare interazioni farmacocinetiche significative. Sotto l'effetto di un potente inibitore del CYP3A4 (chetoconazolo 200 mg due volte al giorno), l'AUC dell'eplerenone è aumentata del 441% (vedi sezione «Controindicazioni»). È controindicata la somministrazione concomitante di eplerenone con potenti inibitori del CYP3A4 (chetoconazolo, itraconazolo, ritonavir, nelfinavir, claritromicina, telitromicina e nefazodone) (vedi sezione «Controindicazioni»).

Inibitori deboli e moderati del CYP3A4. La somministrazione contemporanea con eritromicina, saquinavir, amiodarone, diltiazem, verapamil e fluconazolo ha causato interazioni farmacocinetiche significative con un aumento dell'AUC compreso tra il 98% e il 187%. Pertanto, quando si somministra eplerenone contemporaneamente a inibitori deboli o moderati del CYP3A4, la dose di eplerenone non deve superare i 25 mg al giorno (vedi sezione «Modalità e posologia»).

Induttori del CYP3A4. La somministrazione concomitante di eplerenone con l'iperico (potente induttore del CYP3A4) ha causato una riduzione del 30% dell'AUC di eplerenone. L'uso di induttori più potenti del CYP3A4 (come la rifampicina) può causare una riduzione ancora maggiore dell'AUC di eplerenone. A causa del rischio di riduzione dell'efficacia di eplerenone, non è raccomandata la somministrazione concomitante con potenti induttori del CYP3A4 (rifampicina, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital, iperico) (vedi sezione «Avvertenze speciali»).

Antiacidanti. Sulla base dei risultati di uno studio clinico farmacocinetico, non si prevedono interazioni significative con la somministrazione concomitante di eplerenone e antiacidi.

Caratteristiche particolari di impiego.

Ipokalemia. Durante il trattamento con eplerenone, in base al suo meccanismo d'azione, può svilupparsi iperkaliemia. In tutti i pazienti, all'inizio del trattamento e durante ogni modifica della dose del medicinale, è necessario monitorare i livelli di potassio nel siero. Successivamente si raccomanda un controllo periodico, specialmente nei pazienti appartenenti al gruppo a rischio di sviluppare iperkaliemia (come i pazienti anziani, quelli con insufficienza renale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia») e diabete). Dopo l'inizio del trattamento con eplerenone non è raccomandato l'uso di integratori contenenti potassio a causa dell'aumentato rischio di sviluppare iperkaliemia. È stato dimostrato che la riduzione della dose di eplerenone determina una diminuzione della concentrazione di potassio nel siero. In uno studio è stato dimostrato che l'uso aggiuntivo di idroclorotiazide durante il trattamento con eplerenone ha compensato l'aumento della concentrazione di potassio nel siero.

Quando si utilizza eplerenone in combinazione con un inibitore dell'ACE e/o un bloccante dei recettori dell'angiotensina, il rischio di iperkaliemia può aumentare.

L'eplerenone non deve essere utilizzato contemporaneamente in una combinazione tripla con un inibitore dell'ACE e un bloccante dei recettori dell'angiotensina (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Alterazioni della funzionalità renale. Nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale (inclusa microalbuminuria diabetica) è necessario monitorare regolarmente il livello di potassio. Il deterioramento della funzionalità renale è associato a un aumento del rischio di iperkaliemia. Sebbene i risultati dello studio EPHESUS, condotto su pazienti con diabete di tipo 2 e microalbuminuria, siano limitati, in questo piccolo gruppo di pazienti si è osservata una maggiore frequenza di iperkaliemia. Pertanto, il trattamento di questi pazienti deve essere effettuato con cautela. L'eplerenone non viene eliminato mediante emodialisi.

Alterazioni della funzionalità epatica. Nei pazienti con alterazioni epatiche lievi o moderate (classi A e B secondo la classificazione di Child-Pugh) non si è verificato un aumento dei livelli sierici di potassio superiore a 5,5 mmol/l. Tali pazienti richiedono un monitoraggio degli elettroliti. L'uso di eplerenone nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica non è stato studiato; pertanto, l'eplerenone è controindicato in questi pazienti (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Controindicazioni»).

Induttori del CYP3A4. L'uso concomitante di eplerenone e potenti induttori del CYP3A4 non è raccomandato (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

L'uso di litio, ciclosporina, tacrolimus deve essere evitato durante il trattamento con eplerenone (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Fertilità. Non sono disponibili informazioni sull'effetto sull'infertilità umana.

Lattosio: il medicinale contiene lattosio, pertanto non deve essere somministrato a pazienti con rari disturbi ereditari (intolleranza al galattosio, carenza congenita di lattasi di Lapp o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio).

Uso durante la gravidanza o l'allattamento al seno.

Gravidanza. Non sono disponibili dati adeguati sull'uso di eplerenone in donne in gravidanza. Le informazioni ottenute negli studi sugli animali non indicano effetti sfavorevoli diretti o indiretti sulla gravidanza, lo sviluppo embrionale e fetale, il parto e lo sviluppo postnatale. L'eplerenone deve essere somministrato in gravidanza con cautela.

Allattamento al seno. Non è noto se l'eplerenone passi nel latte materno umano dopo somministrazione orale. Tuttavia, i dati degli studi preclinici indicano la presenza di eplerenone e/o dei suoi metaboliti nel latte di ratto e uno sviluppo normale della prole esposta in questo modo. Poiché il potenziale rischio di effetti indesiderati nei neonati allattati al seno non è stato studiato, si dovrà prendere una decisione clinica riguardo all'interruzione dell'allattamento o all'interruzione della terapia con il medicinale, in base all'importanza del trattamento per la madre.

Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto di eplerenone sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. L'eplerenone non provoca sonnolenza né alterazioni delle funzioni cognitive, ma durante la guida di veicoli o l'uso di macchinari si deve tenere conto della possibilità di sviluppare capogiri durante il trattamento con il medicinale.

Modalità e posologia.

Adulti.

Il farmaco è disponibile in compresse da 25 mg e da 50 mg per consentire un’adeguata titolazione della dose. La dose massima giornaliera è di 50 mg.

L’eplerenone può essere assunto con o senza cibo (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Pazienti con scompenso cardiaco dopo infarto miocardico acuto.
La dose raccomandata di mantenimento di eplerenone è di 50 mg una volta al giorno. Il trattamento deve essere iniziato alla dose di 25 mg una volta al giorno e aumentato gradualmente fino alla dose obiettivo di 50 mg una volta al giorno. Si raccomanda di raggiungere questa dose entro 4 settimane, tenendo conto del livello sierico di potassio (vedere la tabella riportata di seguito). Il trattamento con eplerenone deve essere generalmente iniziato da 3 a 14 giorni dopo l’infarto miocardico acuto.

Pazienti con scompenso cardiaco cronico di classe NYHA II.
Il trattamento dei pazienti con scompenso cardiaco cronico di classe NYHA II deve essere iniziato alla dose di 25 mg una volta al giorno e aumentato gradualmente fino alla dose obiettivo di 50 mg una volta al giorno. Si raccomanda di raggiungere questa dose entro 4 settimane, tenendo conto del livello sierico di potassio (vedere la tabella riportata di seguito e il paragrafo «Avvertenze speciali»).

Non si deve iniziare il trattamento con eplerenone nei pazienti con livelli sierici di potassio superiori a 5 mmol/l (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

Il livello sierico di potassio deve essere misurato prima dell’inizio del trattamento con eplerenone, durante la prima settimana di terapia e un mese dopo l’inizio del trattamento o dopo ogni modifica della dose. Se necessario, il livello sierico di potassio deve essere monitorato periodicamente durante il trattamento.

Dopo l’inizio del trattamento, la dose del farmaco deve essere aggiustata in base alla concentrazione sierica di potassio, come indicato nella tabella riportata di seguito.

Adeguamento della dose dopo l’inizio del trattamento

Dopo la sospensione temporanea di eplerenone a causa di un aumento del livello di potassio a ≥ 6 mmol/l, la ripresa del trattamento può avvenire alla dose di 25 mg una volta ogni due giorni dopo che la concentrazione di potassio è scesa al di sotto di 5 mmol/l.

Pazienti anziani.

Nei pazienti anziani non è necessaria alcuna correzione della dose iniziale del medicinale. A causa della ridotta funzionalità renale legata all'età, il rischio di sviluppare iperkaliemia nei pazienti anziani è aumentato. Tale rischio può ulteriormente aumentare in presenza di patologie concomitanti che determinano un aumento dell'esposizione sistemica al medicinale, come ad esempio alterazioni della funzionalità epatica di grado lieve o moderato. Si raccomanda di effettuare controlli periodici del livello di potassio nel siero (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Alterazioni della funzionalità renale.

I pazienti con alterazione lieve della funzionalità renale non necessitano di correzione della dose iniziale. Si raccomanda di effettuare controlli periodici del livello di potassio nel siero e di aggiustare la dose del medicinale in base alla tabella sopra riportata.

Ai pazienti con alterazione della funzionalità renale di grado moderato (clearance della creatinina 30-60 ml/min) si deve iniziare il trattamento con una dose di 25 mg una volta ogni due giorni e aggiustare la dose del medicinale in base alla concentrazione di potassio (vedi tabella sopra). Si raccomanda di effettuare controlli periodici del livello di potassio nel siero (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Non vi sono dati sull’uso del medicinale nei pazienti con clearance della creatinina < 50 ml/min e insufficienza cardiaca post-infarto miocardico. L’eplerenone deve essere usato con cautela in questi pazienti.

Non sono stati studiati dosaggi superiori a 25 mg al giorno nei pazienti con clearance della creatinina < 50 ml/min.

L’eplerenone è controindicato nei pazienti con gravi alterazioni renali (clearance della creatinina < 30 ml/min) (vedi sezione «Controindicazioni»). L’eplerenone non viene eliminato dall’organismo mediante dialisi.

Alterazioni della funzionalità epatica.

I pazienti con alterazioni lievi o moderate della funzionalità epatica non necessitano di correzione della dose iniziale; tuttavia, a causa dell’aumento dell’esposizione sistemica all’eplerenone, si raccomanda di effettuare controlli frequenti e regolari della concentrazione di potassio nel siero in questa categoria di pazienti, in particolare nei pazienti anziani (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Uso concomitante.

Quando si usa in associazione con inibitori deboli o moderati del CYP3A4 (ad esempio amiodarone, diltiazem e verapamil), si può iniziare il trattamento con eplerenone alla dose iniziale di 25 mg una volta al giorno. La dose del medicinale non deve superare i 25 mg una volta al giorno (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Bambini.

L’efficacia e la sicurezza dell’eplerenone nei bambini non sono state stabilite. Le informazioni attualmente disponibili sono riportate nelle sezioni «Farmacodinamica» e «Farmacocinetica».

Sovradosaggio.

Non sono stati riportati effetti indesiderati associati a sovradosaggio di eplerenone nell’uomo. Si prevede che i sintomi più probabili di sovradosaggio nel paziente siano ipotensione arteriosa o iperkaliemia. L’eplerenone non può essere eliminato dall’organismo mediante emodialisi. È stato dimostrato che l’eplerenone si lega efficacemente al carbone attivo. In caso di sviluppo di ipotensione arteriosa, si deve iniziare un trattamento di supporto. In caso di sviluppo di iperkaliemia, si deve iniziare il trattamento secondo le linee guida standard.

Effetti indesiderati.

Nei due studi (EPHESUS ed EMPHASIS-HF) è stato dimostrato che la frequenza complessiva di effetti indesiderati con l’uso di eplerenone e con placebo era simile.

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati che potrebbero essere correlati all’uso di eplerenone e che si sono verificati più frequentemente durante il trattamento rispetto al placebo, oppure effetti indesiderati gravi che si sono manifestati più frequentemente durante il trattamento rispetto al placebo, oppure descritti durante la sorveglianza post-marketing.

Gli effetti indesiderati sono classificati per sistemi e organi e in base alla frequenza assoluta: molto frequenti (≥ 1/10), frequenti (≥ 1/100 - < 1/10), non frequenti (≥ 1/1000 - < 1/100), rari (≥ 1/10000 - < 1/1000), molto rari (< 1/10000), frequenza non nota (non può essere stabilita sulla base delle informazioni disponibili).

Infezioni e infestazioni.

Non frequenti: infezioni, pielonefrite, faringite.

Patologie del sistema emolinfopoietico:

Non frequenti: eosinofilia.

Patologie del sistema endocrino:

Non frequenti: ipotiroidismo.

Patologie del metabolismo e della nutrizione.

Frequenti: iperkaliemia (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Precauzioni particolari»), ipercolesterolemia;

Non frequenti: iponatriemia, disidratazione, ipertrigliceridemia.

Patologie del sistema nervoso.

Frequenti: insonnia.

Patologie del sistema nervoso.

Frequenti: capogiri, sincope, cefalea;

Non frequenti: ipoestesia.

Patologie cardiache.

Frequenti: insufficienza ventricolare sinistra, fibrillazione atriale;

Non frequenti: tachicardia.

Patologie vascolari.

Frequenti: ipotensione;

Non frequenti: trombosi arteriosa degli arti, ipotensione ortostatica.

Patologie del sistema respiratorio, toracico e mediastinico.

Frequenti: tosse.

Patologie gastrointestinali.

Frequenti: diarrea, nausea, stitichezza, vomito;

Non frequenti: meteorismo.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo.

Frequenti: eruzioni cutanee, prurito;

Non frequenti: iperidrosi, angioedema.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo.

Frequenti: crampi muscolari, dolore alla schiena;

Non frequenti: dolore muscoloscheletrico.

Patologie renali e urinarie.

Frequenti: alterazione della funzionalità renale (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione» e «Precauzioni particolari»).

Patologie epatiche e biliari.

Non frequenti: colecistite.

Patologie del sistema riproduttivo e della mammella.

Non frequenti: ginecomastia.

Patologie generali e condizioni relative al sito di somministrazione.

Frequenti: astenia;

Non frequenti: malessere.

Esami di laboratorio.

Frequenti: aumento dell’azotemia; aumento della creatininemia;

Non frequenti: riduzione del numero di recettori del fattore di crescita epidermico, aumento della glicemia.

Nello studio EPHESUS, nel gruppo di pazienti di età ≥ 75 anni è stato osservato un numero numericamente maggiore di ictus. Tuttavia, non vi è stata una differenza statisticamente significativa nella frequenza di ictus tra il gruppo eplerenone e il gruppo placebo.

Durata della validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezione.

10 compresse in un blister, 3 blister in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione. Su prescrizione medica.

Produttore.

Adamed Pharma S.A.

Indirizzo del produttore e sede dell’attività.

via J. Piłsudskiego, 5, 95-200 Pabianice, Polonia.