De-Span®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO DE-SPAN® (DE-SPAN)

Composizione:

Principio attivo: dexketoprofene;

1 ml di soluzione iniettabile contiene 36,9 mg di dexketoprofene trometamolo, equivalente a 25 mg di dexketoprofene;

Eccipienti: etanolo 96%, cloruro di sodio, idrossido di sodio, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Proprietà fisico-chimiche principali: liquido limpido, incolore.

Gruppo farmacoterapeutico.

Farmaci antinfiammatori non steroidei e antireumatici. Derivati dell'acido propionico. Dexketoprofene. Codice ATC M01A E17.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Il trometamolo di dexketoprofene è il sale trometamolico dell'acido (S)-(+)-2-(3-benzofenil)propionico, che esercita un'azione analgesica, antinfiammatoria e antipiretica e appartiene alla classe dei farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS).

Meccanismo d'azione.

Il meccanismo d'azione dei FANS si basa sulla riduzione della sintesi delle prostaglandine attraverso l'inibizione dell'attività della cicloossigenasi. In particolare, viene inibita la trasformazione dell'acido arachidonico in endoperossidi ciclici PGG2 e PGH2, dai quali si formano le prostaglandine PGE1, PGE2, PGF2α, PGD2, nonché il prostaciclina PGI2 e i trombossani TxА2 e TxВ2. Inoltre, l'inibizione della sintesi delle prostaglandine può influenzare altri mediatori dell'infiammazione, come le chinine, il che può indirettamente influire sull'effetto principale del farmaco.

Farmacodinamica.

È stata dimostrata un'azione inibitoria del trometamolo di dexketoprofene sull'attività della cicloossigenasi-1 e della cicloossigenasi-2 negli animali da laboratorio e nell'uomo.

Efficacia clinica e sicurezza.

Studi clinici in diversi tipi di dolore hanno dimostrato che il trometamolo di dexketoprofene esercita un'azione analgesica marcata. L'effetto analgesico del trometamolo di dexketoprofene dopo somministrazione intramuscolare e intravenosa in pazienti con dolore di intensità media o severa è stato studiato in diversi tipi di dolore post-operatorio (interventi ortopedici e ginecologici, interventi addominali), nonché in dolore del sistema muscolo-scheletrico (dolore acuto alla schiena) e colica renale. Negli studi condotti, l'effetto analgesico del farmaco è iniziato rapidamente e ha raggiunto il massimo entro i primi 45 minuti. La durata dell'effetto analgesico dopo l'applicazione di 50 mg di trometamolo di dexketoprofene è generalmente di 8 ore. Studi clinici hanno dimostrato che l'uso del trometamolo di dexketoprofene consente di ridurre significativamente la dose di oppioidi quando somministrati contemporaneamente per il controllo del dolore post-operatorio. Quando ai pazienti ai quali veniva somministrata morfina tramite un dispositivo per analgesia controllata dal paziente per il controllo del dolore post-operatorio veniva anche somministrato il trometamolo di dexketoprofene, era necessaria una quantità significativamente inferiore di morfina (30–45 % in meno) rispetto ai pazienti che ricevevano placebo.

Farmacocinetica.

Dopo somministrazione intramuscolare di trometamolo di dexketoprofene all'uomo, la concentrazione massima (Cmax) viene raggiunta approssimativamente dopo 20 minuti (10–45 minuti). È stato dimostrato che, dopo somministrazione singola intramuscolare o endovenosa di 25–50 mg del farmaco, l'area sotto la curva AUC («concentrazione-tempo») è proporzionale alla dose. Studi farmacocinetici con somministrazione ripetuta del farmaco hanno dimostrato che l'AUC e la Cmax (valore massimo medio) dopo l'ultima somministrazione intramuscolare o endovenosa non differiscono dai valori dopo somministrazione singola, indicando l'assenza di cumulo del farmaco.

Distribuzione.

Analogamente ad altri farmaci con elevato grado di legame alle proteine plasmatiche (99 %), il volume di distribuzione del dexketoprofene è mediamente di 0,25 l/kg. Il periodo di emidistribuzione è di circa 0,35 ore, mentre il periodo di emivita è di 1–2,7 ore.

Gli studi farmacocinetici con somministrazione ripetuta del farmaco hanno dimostrato che la Cmax e l'AUC dopo l'ultima somministrazione intramuscolare o endovenosa non differiscono dai valori dopo somministrazione singola, indicando l'assenza di cumulo del farmaco.

Biotrasformazione ed eliminazione.

Il metabolismo del dexketoprofene avviene principalmente attraverso coniugazione con acido glucuronico e successiva eliminazione renale. Dopo somministrazione di trometamolo di dexketoprofene, nell'urina viene rilevato solo l'isomero ottico S-(+), indicando l'assenza di trasformazione del farmaco nell'isomero ottico R-(–) nell'uomo.

Pazienti di età avanzata.

Dopo somministrazione di dosi singole e ripetute, il grado di esposizione del farmaco nei volontari sani di età avanzata (dai 65 anni in su) che hanno partecipato allo studio è risultato significativamente più elevato (fino al 55 %) rispetto ai volontari giovani, tuttavia non è stata osservata una differenza statisticamente significativa nella concentrazione massima (Cmax) e nel tempo di raggiungimento del picco. Il periodo medio di emivita aumentava (fino al 48 %) e il clearance totale determinato risultava ridotto.

Dati preclinici sulla sicurezza.

Gli standard studi preclinici — studi di sicurezza farmacologica, genotossicità e immunofarmacologia — non hanno evidenziato particolari rischi per l'uomo. Gli studi di tossicità cronica negli animali hanno permesso di identificare la dose massima del farmaco che non provoca reazioni avverse, risultata essere il doppio della dose raccomandata per l'uomo. Nelle scimmie, con dosi più elevate del farmaco, la principale reazione avversa osservata è stata la presenza di sangue nelle feci, riduzione dell'aumento di peso corporeo e, alla dose più elevata, patologie del tratto gastrointestinale sotto forma di erosioni. Tali reazioni si sono manifestate a dosi alle quali l'esposizione al farmaco era 14–18 volte superiore rispetto alla dose massima raccomandata nell'uomo. Non sono stati condotti studi sul potenziale cancerogeno negli animali.

Come tutti i FANS, il dexketoprofene può causare la morte dell'embrione o del feto negli animali, direttamente per effetto sul suo sviluppo o indirettamente per effetto dannoso sul tratto gastrointestinale dell'organismo materno.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento sintomatico del dolore acuto di intensità media o elevata nei casi in cui l’applicazione orale del farmaco non è indicata, ad esempio nel dolore postoperatorio, nelle coliche renali e nel dolore lombare (dolore alla schiena).

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al deschetoprofene, ad altri farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) o agli eccipienti del medicinale;
• controindicato nei pazienti in cui sostanze con azione simile, come l’acido acetilsalicilico o altri FANS, provocano attacchi di asma bronchiale, broncospasmo, rinite acuta o causano lo sviluppo di polipi nasali, orticaria o edema angioneurotico;
• controindicato nei pazienti che hanno manifestato reazioni fotoallergiche o fototossiche durante il trattamento con ketoprofene o fibrati;
• emorragia gastrointestinale o perforazione in anamnesi correlate a una precedente terapia con FANS;
• ulcera peptica in fase attiva / emorragia gastrointestinale o presenza in anamnesi di emorragia gastrointestinale, ulcere o perforazioni;
• dispepsia cronica;
• emorragia gastrointestinale, altra emorragia in fase attiva o aumentata tendenza al sanguinamento;
• malattia di Crohn o colite ulcerosa non specifica;
• insufficienza cardiaca grave;
• compromissione renale di grado medio o grave (clearance della creatinina < 59 ml/min);
• grave compromissione della funzionalità epatica (10–15 punti secondo la scala di Child-Pugh);
• diatesi emorragica e altri disturbi della coagulazione;
• marcata disidratazione (causata da vomito, diarrea o insufficiente assunzione di liquidi);
• terzo trimestre di gravidanza e periodo di allattamento;
• non utilizzare per somministrazione neuroassiale, intratecale o epidurale (a causa del contenuto di etanolo).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

L’uso concomitante dei seguenti farmaci con i FANS non è raccomandato:

• altri FANS (inclusi gli inibitori selettivi della cicloossigenasi-2), compresi i salicilati in dosi elevate (≥ 3 g/giorno). L’uso concomitante di più FANS aumenta il rischio di ulcere del tratto gastrointestinale ed emorragia gastrointestinale a causa del reciproco potenziamento dell’effetto;
• anticoagulanti: i FANS potenziano l’effetto degli anticoagulanti, ad esempio del warfarin, a causa dell’elevato grado di legame del deschetoprofene alle proteine plasmatiche, nonché per l’inibizione della funzione piastrinica e il danno alla mucosa gastrica e duodenale. Se l’uso concomitante è necessario, deve essere effettuato sotto stretto controllo medico e con monitoraggio dei parametri ematici appropriati;
• eparine: aumenta il rischio di emorragia (a causa dell’inibizione della funzione piastrinica e del danno alla mucosa gastrica e duodenale). Se l’uso concomitante è necessario, deve essere effettuato sotto supervisione medica e con attento monitoraggio dei parametri ematici appropriati;
• corticosteroidi: aumenta il rischio di sviluppo di ulcere nel tratto gastrointestinale ed emorragia gastrointestinale;
• litio (sono stati riportati casi con diversi FANS): i FANS aumentano i livelli ematici di litio, che può portare a intossicazione (diminuisce l’eliminazione renale del litio). Pertanto, all’inizio del trattamento con deschetoprofene, durante l’aggiustamento della dose o la sospensione del farmaco, è necessario monitorare i livelli ematici di litio;
• metotrexato in dosi elevate (almeno 15 mg/settimana). A causa della riduzione del clearance renale del metotrexato in seguito all’uso di FANS, il suo effetto negativo sul sistema emopoietico viene generalmente potenziato;
• derivati dell'idantoina e sulfamidici: possibile aumento della tossicità di queste sostanze.

L’uso concomitante dei seguenti farmaci con i FANS richiede cautela:

• diuretici, inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE), aminoglicosidi antibatterici e antagonisti dei recettori dell’angiotensina II. Il deschetoprofene riduce l’efficacia dei diuretici e di altri farmaci antipertensivi. In alcuni pazienti con alterazioni della funzionalità renale (ad esempio, in caso di disidratazione o negli anziani) l’uso di farmaci che inibiscono la cicloossigenasi in concomitanza con inibitori dell’ACE, antagonisti dei recettori dell’angiotensina II o aminoglicosidi antibatterici può peggiorare la funzionalità renale, processo generalmente reversibile. Quando si somministra deschetoprofene insieme a un qualsiasi diuretico, è necessario assicurarsi che il paziente non sia disidratato e controllare la funzionalità renale all’inizio del trattamento;
• metotrexato in dosi basse (inferiori a 15 mg/settimana): a causa della riduzione del clearance renale del metotrexato in seguito all’uso di FANS, il suo effetto negativo sul sistema emopoietico viene generalmente potenziato. Nelle prime settimane di uso concomitante è necessario effettuare settimanalmente un esame ematico. Anche in caso di lieve compromissione renale e nei pazienti anziani, il trattamento deve essere effettuato sotto stretta supervisione medica;
• pentossifillina: esiste il rischio di emorragia. È necessario intensificare il controllo e monitorare più frequentemente il tempo di sanguinamento;
• zidovudina: esiste il rischio di aumento della tossicità sugli eritrociti a causa dell’effetto sui reticolociti, che dopo la prima settimana di trattamento con FANS può portare a grave anemia. Entro 1–2 settimane dall’inizio del trattamento con FANS è necessario effettuare un esame ematico e controllare il conteggio dei reticolociti;
• farmaci sulfonilureici: i FANS possono potenziare l’effetto ipoglicemizzante di questi farmaci a causa del loro spostamento dai complessi proteici plasmatici.

È necessario considerare possibili interazioni quando si usano i seguenti farmaci:

• β-bloccanti: i FANS possono ridurre il loro effetto antipertensivo inibendo la sintesi delle prostaglandine;
• ciclosporina e tacrolimus: possibile aumento della nefrotossicità dovuto all’effetto dei FANS sulle prostaglandine renali. Nella terapia combinata è necessario monitorare la funzionalità renale;
• farmaci trombolitici: aumenta il rischio di emorragia;
• agenti antiaggreganti e inibitori selettivi del reuptake della serotonina: aumenta il rischio di emorragia gastrointestinale;
• probenecid: possibile aumento della concentrazione plasmatica di deschetoprofene, probabilmente dovuto all’inibizione della secrezione tubulare renale e della coniugazione del farmaco con acido glucuronico, con conseguente necessità di aggiustamento della dose di deschetoprofene;
• glicosidi cardiaci: i FANS possono aumentare la concentrazione plasmatica dei glicosidi;
• mifepristone: teoricamente esiste il rischio di alterazione dell’efficacia del mifepristone a causa degli inibitori della prostaglandina sintetasi. Dati limitati suggeriscono che la somministrazione concomitante di FANS nello stesso giorno del prostaglandina non ha effetti indesiderati sull’efficacia del mifepristone o della prostaglandina riguardo alla maturazione cervicale o alla contrattilità, né riduce l’efficacia clinica dei farmaci per l’interruzione medica della gravidanza;
• antibiotici della serie delle chinoloni: studi sugli animali hanno mostrato che l’uso di derivati chinolonici in dosi elevate in combinazione con FANS aumenta il rischio di convulsioni;
• tenofovir: quando somministrato con FANS, può aumentare la concentrazione plasmatica di azotemia e creatinina; pertanto, per valutare l’eventuale impatto dell’uso concomitante di questi farmaci, è necessario monitorare la funzionalità renale;
• deferasirox: quando somministrato con FANS, può aumentare il rischio di effetti tossici sul tratto gastrointestinale. Quando si utilizza questo medicinale in combinazione con deferasirox, è necessario un attento monitoraggio del paziente;
• pemetrexed: quando somministrato con FANS, può ridursi l’eliminazione del pemetrexed; pertanto, quando si usano FANS in dosi elevate è necessario prestare particolare cautela. Nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata (clearance della creatinina da 45 ml/min a 79 ml/min) si deve evitare l’uso concomitante di pemetrexed e FANS per due giorni prima e due giorni dopo la somministrazione di pemetrexed.

Caratteristiche di impiego.

Il medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi di condizioni allergiche. È necessario evitare l’uso del farmaco in associazione con altri FANS, inclusi gli inibitori selettivi della cicloossigenasi-2. Gli effetti indesiderati possono essere ridotti utilizzando la dose efficace più bassa per il periodo più breve possibile necessario per migliorare lo stato clinico.

Sicurezza gastrointestinale.

Sono stati osservati sanguinamenti gastrointestinali, formazione di ulcere o perforazione, in alcuni casi con esito fatale, durante l’impiego di tutti i FANS in ogni fase del trattamento, indipendentemente dalla presenza di sintomi premonitori o di patologie gravi a carico dell’apparato digerente in anamnesi. In caso di sanguinamento gastrointestinale o di ulcera, l’uso del farmaco deve essere interrotto. Il rischio di sanguinamento gastrointestinale, formazione di ulcere o perforazione aumenta con l’aumento della dose dei FANS nei pazienti con ulcera in anamnesi, specialmente se complicata da sanguinamento o perforazione, e nei pazienti di età avanzata.

Nei pazienti anziani si osserva una maggiore frequenza di effetti indesiderati dei FANS, in particolare sanguinamento gastrointestinale e perforazione, talvolta con esito fatale. Il trattamento di tali pazienti deve iniziare con la dose minima possibile. Prima di iniziare il trattamento con deschetoprofene trometamolo, nei pazienti con anamnesi di esofagite, gastrite e/o ulcera peptica, si deve accertare che tali patologie siano in fase di remissione. Nei pazienti con sintomi attuali di patologia dell’apparato digerente o con patologie gastrointestinali in anamnesi, durante il trattamento deve essere monitorato lo stato dell’apparato digerente per rilevare eventuali disturbi, in particolare sanguinamento gastrointestinale. I FANS devono essere prescritti con cautela ai pazienti con patologie gastrointestinali in anamnesi (colite ulcerosa, morbo di Crohn), poiché esiste il rischio di peggioramento. Per tali pazienti e per coloro che assumono acido acetilsalicilico in basse dosi o altri farmaci che aumentano il rischio di effetti indesiderati gastrointestinali, si deve considerare la possibilità di una terapia combinata con agenti protettori, ad esempio misoprostolo o inibitori della pompa protonica.

Ai pazienti, specialmente se anziani, con anamnesi di effetti indesiderati a carico dell’apparato digerente, deve essere raccomandato di informare il medico di qualsiasi sintomo insolito relativo al sistema digerente, in particolare sanguinamento gastrointestinale, specialmente nelle fasi iniziali del trattamento.

Il farmaco deve essere prescritto con cautela ai pazienti che assumono contemporaneamente farmaci che possono aumentare il rischio di ulcere o sanguinamenti, come corticosteroidi orali, anticoagulanti (ad esempio warfarin), inibitori selettivi del reuptake della serotonina o agenti antiaggreganti, come l’acido acetilsalicilico.

Sicurezza renale.

Il medicinale deve essere somministrato con cautela ai pazienti con compromissione della funzionalità renale, poiché durante l’uso di FANS è possibile un peggioramento della funzione renale, ritenzione idrica e edemi. A causa del rischio aumentato di nefrotossicità, il medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti in trattamento con diuretici e in quelli in cui è possibile lo sviluppo di ipovolemia. Durante il trattamento, l’organismo deve ricevere una quantità adeguata di liquidi per evitare la disidratazione, che potrebbe aggravare l’effetto tossico sui reni. Come per tutti i FANS, il medicinale può aumentare la concentrazione plasmatica di azoto ureico e creatinina. Analogamente ad altri inibitori della sintesi delle prostaglandine, il suo uso può essere associato a effetti indesiderati renali, che possono causare glomerulonefrite, nefrite interstiziale, necrosi papillare, sindrome nefrotica e insufficienza renale acuta. Il maggior numero di alterazioni della funzionalità renale si verifica nei pazienti anziani.

Sicurezza epatica.

Il medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica. Analogamente ad altri FANS, il farmaco può causare un aumento temporaneo e lieve di alcuni parametri epatici, nonché un aumento significativo dell’attività di aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT). In caso di aumento di tali parametri, la terapia deve essere interrotta.

Il maggior numero di alterazioni della funzionalità epatica si verifica nei pazienti anziani.

Sicurezza cardiovascolare e cerebrovascolare.

I pazienti con ipertensione arteriosa e/o insufficienza cardiaca di grado lieve o moderato devono essere sottoposti a un attento monitoraggio medico. Particolare cautela è richiesta nel trattamento di pazienti con anamnesi di malattie cardiache, in particolare con episodi precedenti di insufficienza cardiaca (il rischio di sviluppare insufficienza cardiaca aumenta durante il trattamento con il farmaco), poiché durante il trattamento con FANS si possono osservare ritenzione idrica e formazione di edemi. Studi clinici ed evidenze epidemiologiche suggeriscono che durante l’uso di alcuni FANS (soprattutto a dosi elevate e per periodi prolungati) aumenta leggermente il rischio di trombosi arteriosa (ad esempio infarto miocardico o ictus). Non ci sono dati sufficienti per escludere tale rischio con l’uso del deschetoprofene. Pertanto, in caso di ipertensione arteriosa non controllata, insufficienza cardiaca congestizia, malattia coronarica, malattie delle arterie periferiche e/o vascolari cerebrali, il deschetoprofene deve essere prescritto solo dopo un’attenta valutazione dello stato del paziente. Un’analoga valutazione attenta deve essere effettuata prima di iniziare un trattamento prolungato in pazienti con fattori di rischio per malattie cardiovascolari (ad esempio ipertensione arteriosa, iperlipidemia, diabete mellito, fumo).

I FANS non selettivi possono ridurre l’aggregazione piastrinica e prolungare il tempo di sanguinamento inibendo la sintesi delle prostaglandine. L’uso concomitante di deschetoprofene trometamolo e eparina a basso peso molecolare a dosi profilattiche nel periodo postoperatorio è stato studiato in prove cliniche, senza evidenziare effetti sui parametri di coagulazione. Tuttavia, i pazienti che assumono deschetoprofene trometamolo contemporaneamente a farmaci che influenzano l’emostasi (ad esempio warfarin, altri derivati cumarinici o eparine) devono essere sottoposti a un attento monitoraggio medico. Il maggior numero di alterazioni della funzionalità cardiovascolare si verifica nei pazienti anziani.

Reazioni cutanee.

Sono stati riportati casi molto rari di gravi reazioni cutanee (alcuni con esito fatale) durante l’uso di FANS, inclusi dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica. Il rischio più elevato di svilupparle si osserva all’inizio del trattamento; nella maggior parte dei pazienti, queste reazioni si manifestano entro il primo mese di terapia. In caso di comparsa di eruzioni cutanee, segni di interessamento delle mucose o altri sintomi di ipersensibilità, il medicinale De-Span® deve essere interrotto.

Mascheramento dei sintomi di infezioni di base.

De-Span® può mascherare i sintomi di infezioni, ostacolando la diagnosi e il trattamento tempestivo e peggiorando l’esito dell’infezione. Tali casi sono stati osservati in caso di polmonite batterica e complicanze batteriche della varicella. Quando De-Span® viene somministrato per alleviare il dolore associato a un processo infettivo, si raccomanda il monitoraggio del processo infettivo. In ambito ambulatoriale, il paziente deve consultare il medico se i sintomi persistono o peggiorano.

Altre informazioni.

Particolare cautela deve essere esercitata quando si prescrive il medicinale a pazienti con:

• disturbi ereditari del metabolismo della porfirina (ad esempio porfiria intermittente acuta);
• disidratazione;
• immediatamente dopo interventi chirurgici maggiori.

Se il medico ritiene necessario un uso prolungato del deschetoprofene, si deve effettuare un controllo regolare della funzionalità epatica e renale.

In casi molto rari sono state osservate gravi reazioni acute di ipersensibilità (ad esempio shock anafilattico). Alla prima comparsa di segni di reazioni gravi di ipersensibilità dopo l’assunzione del medicinale De-Span®, il trattamento deve essere interrotto. A seconda dei sintomi, qualsiasi trattamento necessario in tali casi deve essere effettuato sotto controllo medico.

I pazienti affetti da asma associata a rinite cronica, sinusite cronica e/o polipi nasali sono più esposti al rischio di allergia all’acido acetilsalicilico e/o ai FANS rispetto ad altri pazienti. La somministrazione di questo farmaco può indurre crisi di asma o broncospasmo, specialmente nei pazienti allergici all’acido acetilsalicilico o ai FANS.

È possibile lo sviluppo di gravi complicanze infettive della cute e dei tessuti molli durante la varicella. Non sono disponibili dati che escludano il ruolo dei FANS nell’aggravamento di questo processo infettivo. Pertanto, durante la varicella, non è raccomandato l’uso del medicinale De-Span®.

De-Span® deve essere prescritto con cautela ai pazienti con disturbi dell’emopoiesi, lupus eritematoso sistemico e malattie miste del tessuto connettivo.

Come altri FANS, il deschetoprofene trometamolo può mascherare i sintomi di malattie infettive durante il suo uso. In singoli casi, durante l’uso di FANS sono stati riportati episodi di attivazione di infezioni localizzate nei tessuti molli. Pertanto, se durante il trattamento compaiono o peggiorano sintomi di infezione batterica, si raccomanda al paziente di consultare immediatamente il medico.

Ogni fiala del medicinale De-Span® contiene 200 mg di etanolo, corrispondenti a 5 ml di birra o 2,08 ml di vino per dose. Il farmaco può avere effetti negativi su persone affette da alcolismo. Il contenuto di etanolo deve essere considerato nell’uso in gravidanza, durante l’allattamento, nei bambini e nei pazienti a rischio, ad esempio con malattie epatiche, nonché nei pazienti con epilessia.

Il medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, quindi è praticamente privo di sodio libero.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

L’uso del medicinale De-Span® è controindicato nel terzo trimestre di gravidanza e durante l’allattamento.

Gravidanza.

L’inibizione della sintesi delle prostaglandine può influire negativamente sulla gravidanza e/o sullo sviluppo del feto. Secondo i risultati degli studi epidemiologici, l’uso di farmaci che inibiscono la sintesi delle prostaglandine nei primi stadi della gravidanza aumenta il rischio di aborto spontaneo, malformazioni cardiache nel feto e non fusione della parete addominale anteriore. L’assoluto rischio di anomalie cardiovascolari aumenta da meno dell’1% a circa l’1,5%. Si ritiene che il rischio di tali eventi aumenti con l’aumentare della dose del farmaco e della durata del trattamento. L’uso di inibitori della sintesi delle prostaglandine negli animali ha determinato un aumento delle perdite pre- e post-impianto e della mortalità embrionale e fetale. Inoltre, negli animali trattati con inibitori della sintesi delle prostaglandine durante il periodo di organogenesi, si è osservato un aumento della frequenza di malformazioni fetali, inclusi difetti cardiovascolari. Tuttavia, gli studi sul deschetoprofene trometamolo negli animali non hanno evidenziato tossicità sugli organi riproduttivi.

A partire dalla 20ª settimana di gravidanza, l’uso del medicinale De-Span® può causare oligoidramnios a causa di disfunzione renale fetale. Ciò può verificarsi poco dopo l’inizio del trattamento ed è generalmente reversibile dopo l’interruzione della terapia. Inoltre, sono stati riportati casi di costrizione del dotto arterioso dopo trattamento nel secondo trimestre di gravidanza, che nella maggior parte dei casi si risolveva dopo l’interruzione del trattamento. Pertanto, la prescrizione di deschetoprofene trometamolo nel I e II trimestre di gravidanza è possibile solo in caso di assoluta necessità. Quando si prescrive deschetoprofene trometamolo a donne che pianificano una gravidanza o durante il I e II trimestre di gravidanza, si deve utilizzare la dose efficace più bassa per il periodo più breve possibile.

Dopo l’esposizione al medicinale De-Span® per diversi giorni a partire dalla 20ª settimana di gestazione, nel monitoraggio prenatale si deve considerare la possibilità di oligoidramnios e costrizione del dotto arterioso. Se si riscontra oligoidramnios o costrizione del dotto arterioso, l’uso del medicinale De-Span® deve essere interrotto.

Durante il III trimestre di gravidanza, tutti gli inibitori della sintesi delle prostaglandine provocano:

rischi per il feto:

• sindrome tossica cardiopolmonare (precoce costrizione/chiusura del dotto arterioso e ipertensione polmonare);
• alterazioni della funzionalità renale (vedi sopra), che possono progredire fino all’insufficienza renale con sviluppo di oligoidramnios;

rischi alla fine della gravidanza per madre e neonato:

• prolungamento del tempo di sanguinamento (effetto dell’inibizione dell’aggregazione piastrinica), possibile anche con dosi basse;
• ritardo nella contrazione uterina con conseguente ritardo del parto e prolungamento della fase di espulsione.

Allattamento.

Non sono disponibili dati sull’escrezione del deschetoprofene nel latte materno. Il medicinale De-Span® è controindicato durante l’allattamento.

Fertilità.

Come tutti gli altri FANS, il deschetoprofene trometamolo può ridurre la fertilità femminile; pertanto, non è raccomandato per le donne che pianificano una gravidanza. Se una donna ha problemi di concepimento o sottoposta a indagini per sterilità, si deve considerare la possibilità di interrompere il farmaco.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Durante l’uso del medicinale De-Span® è possibile l’insorgenza di capogiri, disturbi della vista o sonnolenza. In tali casi, può verificarsi un peggioramento della capacità di reazione rapida, orientamento nella situazione stradale e guida di veicoli o macchinari.

Modalità e dosaggio d'uso.

Per minimizzare le reazioni avverse, si raccomanda di utilizzare la dose efficace più bassa per il periodo più breve possibile (vedere la sezione «Avvertenze particolari»).

Adulti.

La dose raccomandata è di 50 mg ogni 8-12 ore. Se necessario, la dose può essere ripetuta dopo 6 ore. La dose massima giornaliera non deve superare i 150 mg. Il medicinale è indicato per un uso a breve termine e pertanto deve essere utilizzato soltanto durante il periodo di dolore acuto (non oltre 2 giorni). Ove possibile, i pazienti devono essere passati ad analgesici per via orale. Le reazioni avverse possono essere ridotte utilizzando la dose efficace più bassa per il minor tempo possibile necessario al miglioramento della condizione. In caso di dolore postoperatorio di intensità media o severa, il medicinale può essere utilizzato, se indicato, alle stesse dosi raccomandate, in combinazione con analgesici oppioidi.

Pazienti anziani.

Di norma non è necessario un aggiustamento della dose. Tuttavia, a causa della riduzione fisiologica della funzionalità renale, si raccomanda una dose inferiore, con una dose giornaliera massima di 50 mg in caso di lieve compromissione renale.

Alterazioni epatiche.

Nei pazienti con patologia epatica di grado lieve o moderato (5-9 punti secondo la scala Child-Pugh), la dose giornaliera massima deve essere ridotta a 50 mg e la funzionalità epatica deve essere attentamente monitorata. Il medicinale è controindicato nei pazienti con grave compromissione epatica (10-15 punti secondo la scala Child-Pugh).

Alterazioni renali.

Nei pazienti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina 60-89 ml/min), la dose giornaliera massima deve essere ridotta a 50 mg. Il medicinale è controindicato nei pazienti con compromissione renale moderata o grave (clearance della creatinina < 59 ml/min).

Popolazione pediatrica (inclusi gli adolescenti).

Il medicinale non deve essere utilizzato nei bambini (inclusi gli adolescenti) a causa della mancanza di dati sull'efficacia e sulla sicurezza.

Modalità d'uso.

Somministrazione intramuscolare.

Il contenuto di un'ampolla (2 ml) deve essere iniettato lentamente e profondamente nel muscolo.

Infusione endovenosa.

Per l'infusione endovenosa, il contenuto di un'ampolla da 2 ml deve essere diluito in 30-100 ml di soluzione fisiologica allo 0,9%, soluzione di glucosio o soluzione di Ringer lattato. La soluzione per infusione deve essere preparata in condizioni asettiche, evitando l'esposizione alla luce naturale. La soluzione pronta deve essere limpida. L'infusione deve essere somministrata nell'arco di 10-30 minuti.

De-Span®, diluito in 100 ml di soluzione fisiologica allo 0,9% o in soluzione di glucosio, può essere miscelato con dopamina, eparina, idrossizina, lidocaina, morfina, petidina e teofillina.

Iniezione endovenosa (somministrazione in bolo).

Se necessario, il contenuto di un'ampolla (2 ml di soluzione iniettabile) deve essere somministrato per via endovenosa lentamente, in non meno di 15 secondi.

Il medicinale può essere miscelato in piccoli volumi (ad esempio, in una siringa) con soluzioni iniettabili di eparina, lidocaina, morfina e teofillina.

De-Span® non deve essere miscelato in piccoli volumi (ad esempio, in una siringa) con soluzioni di dopamina, prometazina, pentazocina, petidina e idrossizina, poiché si forma un precipitato.

Le soluzioni diluite per infusione non devono essere miscelate con prometazina o pentazocina.

Il medicinale può essere miscelato soltanto con i medicinali sopra indicati.

In caso di somministrazione intramuscolare o endovenosa in bolo, il prodotto deve essere somministrato immediatamente dopo essere stato prelevato dall'ampolla.

Durante la conservazione delle soluzioni diluite del medicinale in sacche di polietilene o in dispositivi di somministrazione realizzati in etilvinilacetato, propionato di cellulosa, polietilene a bassa densità e cloruro di polivinile, non sono state osservate variazioni del contenuto del principio attivo a causa di fenomeni di adsorbimento.

Il medicinale De-Span® è destinato all'uso monouso; pertanto, gli eventuali residui della soluzione pronta devono essere eliminati. Prima della somministrazione, si deve verificare che la soluzione sia limpida e incolore. Non utilizzare soluzioni contenenti particelle solide.

Popolazione pediatrica.

Il medicinale non deve essere utilizzato nei bambini (inclusi gli adolescenti) a causa della mancanza di dati sull'efficacia e sulla sicurezza.

Sovradosaggio.

I sintomi da sovradosaggio non sono noti. Altri medicinali analoghi possono causare disturbi a carico del tratto gastrointestinale (vomito, anoressia, dolore addominale) e del sistema nervoso (sonnolenza, capogiri, disorientamento, cefalea). In caso di sovradosaggio accidentale, si deve iniziare immediatamente un trattamento sintomatico in base alle condizioni del paziente. Il dexketoprofene trometamolo può essere eliminato dall'organismo mediante emodialisi.

Effetti indesiderati.

Nella tabella seguente sono riportati gli effetti indesiderati, classificati per sistemi organi e frequenza di insorgenza, la cui associazione con il trometamolo di dexketoprofene, secondo i dati degli studi clinici, è ritenuta almeno possibile, nonché gli effetti indesiderati di cui sono stati ricevuti segnalazioni dopo l'immissione in commercio del medicinale.

Le alterazioni a carico dell'apparato digerente sono state le più frequenti.

È possibile lo sviluppo di ulcera peptica, perforazione o emorragia gastrointestinale, talvolta con esito fatale, in particolare nei pazienti anziani. In base ai dati disponibili, durante il trattamento con il medicinale possono manifestarsi nausea, vomito, diarrea, meteorismo, stitichezza, disturbi dispeptici, dolore addominale, melena, vomito con sangue, stomatite ulcerosa, esacerbazione del colite e malattia di Crohn. Raramente è stato osservato gastrite. Sono stati inoltre riportati edemi, ipertensione arteriosa e insufficienza cardiaca, che possono essere indotti dall'uso di FANS. Come con altri FANS, possono verificarsi reazioni avverse quali meningite asettica, che generalmente insorge in pazienti affetti da lupus eritematoso sistemico o da malattie miste del tessuto connettivo, e reazioni a carico del sangue (porpora, anemia aplastica ed emolitica, raramente agranulocitosi e ipoplasia del midollo osseo). Possono verificarsi reazioni bollose, inclusi il sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica (molto raramente).

Sulla base dei risultati degli studi clinici e dei dati epidemiologici, l'uso di alcuni FANS, specialmente in dosi elevate e per periodi prolungati, aumenta in una certa misura il rischio di patologie trombotiche arteriose, come infarto del miocardio e ictus.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse dopo la commercializzazione del medicinale è di grande importanza. Permette di monitorare continuamente il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti medici e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e l'assenza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità.

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a temperatura non superiore a 30 °C nella confezione originale. Dopo la diluizione, la soluzione deve essere conservata per 24 ore a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C, in un luogo protetto dalla luce. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità.

DE-SPAN® non deve essere mescolato in piccoli volumi (ad esempio in una siringa) con soluzioni di dopamina, prometazina, pentazocina, meperidina e idrossizina, poiché si forma un precipitato.

Le soluzioni infusionali diluite, ottenute come indicato nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia», non devono essere mescolate con prometazina o pentazocina.

Confezionamento.

2 ml in fiale, confezione da 5 (5×1) o da 10 (5×2) o da 10 (10×1) in cassette all'interno di scatole di cartone.

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Produttori.

Società per Azioni Privata «Lekhim-Kharkiv» (responsabile della produzione e del controllo/test del lotto, escluso il rilascio del lotto).

Società a responsabilità limitata NVF «MIKROKHIM» (responsabile del rilascio del lotto, escluso il controllo/test del lotto).

Sede dei produttori e indirizzi dei luoghi di esercizio dell'attività.

Ucraina, 61115, regione di Kharkiv, città di Kharkiv, via Severina Pototskogo, 36.

Ucraina, 93000, regione di Luhansk, città di Rubizhne, via Lenin, 33.

Richiedente.

Società a responsabilità limitata NVF «MIKROKHIM».

Sede del richiedente.

Ucraina, 01013, città di Kiev, via Budindustrii, 5.

È possibile segnalare un evento avverso durante l'uso del medicinale chiamando il numero +38(050) 309-83-54 (disponibile 24 ore su 24).

ISTRUZIONI

per l'uso medico del medicinale

DE-SPAN®

(DE-SPAN)

Composizione:

principio attivo: dexketoprofene;

1 ml di soluzione iniettabile contiene 36,9 mg di dexketoprofene trometamolo, corrispondente a 25 mg di dexketoprofene;

eccipienti: etanolo 96 %, sodio cloruro, sodio idrossido, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Proprietà fisico-chimiche principali: liquido trasparente incolore.

Gruppo farmacoterapeutico.

Farmaci antinfiammatori non steroidei e antireumatici. Derivati dell'acido propionico. Dexketoprofene. Codice ATC M01A E17.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Il trometamolo di dexketoprofene è il sale trometamolico dell’acido (S)-(+)-2-(3-benzofenil)propionico, che esercita un’azione analgesica, antinfiammatoria e antipiretica e appartiene alla classe dei farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS).

Meccanismo d’azione.

Il meccanismo d’azione dei FANS si basa sulla riduzione della sintesi delle prostaglandine attraverso l’inibizione dell’attività della cicloossigenasi. In particolare, viene inibita la trasformazione dell’acido arachidonico in endoperossidi ciclici PGG2 e PGH2, dai quali si formano le prostaglandine PGE1, PGE2, PGF2α, PGD2, nonché il prostaciclina PGI2 e i trombossani TxА2 e TxВ2. Inoltre, l’inibizione della sintesi delle prostaglandine può influenzare altri mediatori dell’infiammazione, come le chinine, il che potrebbe influire indirettamente sull’effetto principale del farmaco.

Farmacodinamica.

È stata dimostrata un’azione inibitoria del trometamolo di dexketoprofene sull’attività della cicloossigenasi-1 e della cicloossigenasi-2 in animali da laboratorio e nell’uomo.

Efficacia clinica e sicurezza.

Studi clinici in diversi tipi di dolore hanno dimostrato che il trometamolo di dexketoprofene esercita un’azione analgesica marcata. L’effetto analgesico del trometamolo di dexketoprofene dopo somministrazione intramuscolare e endovenosa in pazienti con dolore di intensità media o elevata è stato studiato in diversi tipi di dolore post-operatorio (interventi ortopedici e ginecologici, interventi addominali), nonché nel dolore dell’apparato muscolo-scheletrico (dolore acuto alla schiena) e nelle coliche renali. Negli studi condotti, l’effetto analgesico del farmaco è iniziato rapidamente e ha raggiunto il massimo entro i primi 45 minuti. La durata dell’effetto analgesico dopo somministrazione di 50 mg di trometamolo di dexketoprofene è generalmente di 8 ore. Gli studi clinici hanno dimostrato che l’uso del trometamolo di dexketoprofene consente di ridurre significativamente la dose di oppioidi quando utilizzati in associazione per il controllo del dolore post-operatorio. Quando ai pazienti ai quali veniva somministrata morfina tramite un dispositivo per analgesia controllata dal paziente veniva anche somministrato il trometamolo di dexketoprofene, il fabbisogno di morfina risultava significativamente inferiore (del 30–45%) rispetto ai pazienti che ricevevano placebo.

Farmacocinetica.

Dopo somministrazione intramuscolare di trometamolo di dexketoprofene all’uomo, la concentrazione massima (Cmax) viene raggiunta approssimativamente dopo 20 minuti (10–45 minuti). È stato dimostrato che, dopo somministrazione singola intramuscolare o endovenosa di 25–50 mg di farmaco, l’area sotto la curva AUC («concentrazione-tempo») è proporzionale alla dose. Gli studi farmacocinetici con somministrazione ripetuta del farmaco hanno dimostrato che l’AUC e la Cmax (valore massimo medio) dopo l’ultima somministrazione intramuscolare o endovenosa non differiscono dai valori dopo somministrazione singola, indicando l’assenza di accumulo del farmaco.

Distribuzione.

Analogamente ad altri farmaci con elevato grado di legame alle proteine plasmatiche (99%), il volume di distribuzione del dexketoprofene è mediamente di 0,25 l/kg. Il periodo di semidistribuzione è di circa 0,35 ore, mentre il periodo di emivita è di 1–2,7 ore.

Gli studi farmacocinetici con somministrazione ripetuta del farmaco hanno dimostrato che la Cmax e l’AUC dopo l’ultima somministrazione intramuscolare o endovenosa non differiscono dai valori dopo somministrazione singola, indicando l’assenza di accumulo del farmaco.

Biotrasformazione ed eliminazione.

Il metabolismo del dexketoprofene avviene principalmente attraverso coniugazione con acido glucuronico e successiva eliminazione renale. Dopo somministrazione di trometamolo di dexketoprofene, nell’urina viene rilevato solo l’isomero ottico S-(+), indicando l’assenza di trasformazione del farmaco nell’isomero ottico R-(–) nell’uomo.

Pazienti di età avanzata.

Dopo somministrazione di dosi singole e ripetute, il grado di esposizione del farmaco nei volontari sani anziani (dai 65 anni in su) che hanno partecipato allo studio è risultato significativamente più elevato (fino al 55%) rispetto ai giovani volontari, tuttavia non è stata osservata alcuna differenza statisticamente significativa nella concentrazione massima (Cmax) e nel tempo di raggiungimento del picco. Il periodo emivita medio risultava aumentato (fino al 48%) e il clearance totale determinato risultava ridotto.

Dati preclinici di sicurezza.

Gli standard studi preclinici — studi di sicurezza farmacologica, genotossicità e immunofarmacologia — non hanno evidenziato particolari rischi per l’uomo. Gli studi di tossicità cronica negli animali hanno permesso di identificare la dose massima del farmaco che non induce reazioni avverse, risultata essere il doppio della dose raccomandata per l’uomo. Nelle scimmie, con dosi più elevate del farmaco, la principale reazione avversa osservata è stata la presenza di sangue nelle feci, riduzione dell’aumento di peso corporeo e, alla dose più elevata, patologie a carico del tratto gastrointestinale sotto forma di erosioni. Tali reazioni si sono manifestate a dosi alle quali l’esposizione al farmaco era 14–18 volte superiore rispetto alla dose massima raccomandata nell’uomo. Non sono stati condotti studi sul potenziale cancerogeno negli animali.

Come tutti i FANS, il dexketoprofene può causare la morte dell’embrione o del feto negli animali, direttamente per effetto sul loro sviluppo o indirettamente per effetto dannoso sul tratto gastrointestinale dell’organismo materno.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento sintomatico del dolore acuto di intensità media o elevata nei casi in cui l’applicazione orale del farmaco non è indicata, ad esempio nel dolore postoperatorio, nelle coliche renali e nel dolore lombare (dolore alla schiena).

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al deschetoprofene, ad altri farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) o ad uno qualsiasi degli eccipienti;
• controindicato nei pazienti in cui sostanze con azione simile, ad esempio acido acetilsalicilico o altri FANS, provocano attacchi di asma bronchiale, broncospasmo, rinite acuta o causano lo sviluppo di polipi nasali, orticaria o edema angioneurotico;
• controindicato nei pazienti che durante il trattamento con ketoprofene o fibrati hanno manifestato reazioni fotoallergiche o fototossiche;
• emorragia gastrointestinale o perforazione in anamnesi correlate a una precedente terapia con FANS;
• ulcera peptica in fase attiva / emorragia gastrointestinale o presenza in anamnesi di emorragia gastrointestinale, ulcere o perforazioni;
• dispepsia cronica;
• emorragia gastrointestinale, altra emorragia in fase attiva o aumentata tendenza al sanguinamento;
• malattia di Crohn o colite ulcerosa non specifica;
• insufficienza cardiaca grave;
• compromissione renale di grado medio o grave (clearance della creatinina < 59 ml/min);
• grave compromissione della funzione epatica (10–15 punti secondo la scala Child-Pugh);
• diatesi emorragica e altri disturbi della coagulazione;
• marcata disidratazione (causata da vomito, diarrea o insufficiente assunzione di liquidi);
• terzo trimestre di gravidanza e periodo di allattamento;
• non utilizzare per somministrazione neuroassiale, intratecale o epidurale (a causa del contenuto di etanolo).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

L’uso concomitante dei seguenti farmaci con FANS non è raccomandato:

• altri FANS (inclusi gli inibitori selettivi della cicloossigenasi-2), compresi i salicilati in dosi elevate (≥ 3 g/giorno). L’uso concomitante di più FANS aumenta il rischio di ulcere gastrointestinali ed emorragia gastrointestinale a causa del reciproco potenziamento dell’effetto;
• anticoagulanti: i FANS potenziano l’effetto degli anticoagulanti, ad esempio del warfarin, a causa dell’elevato grado di legame del deschetoprofene alle proteine plasmatiche, nonché per l’inibizione della funzione piastrinica e il danno alla mucosa gastrica e duodenale. Se l’uso concomitante è necessario, deve essere effettuato sotto stretto controllo medico e con monitoraggio dei parametri ematici appropriati;
• eparine: aumenta il rischio di emorragia (a causa dell’inibizione della funzione piastrinica e del danno alla mucosa gastrica e duodenale). Se l’uso concomitante è necessario, deve essere effettuato sotto supervisione medica e con rigoroso controllo dei parametri ematici appropriati;
• corticosteroidi: aumenta il rischio di sviluppare ulcere gastrointestinali ed emorragia gastrointestinale;
• litio (sono stati riportati casi con diversi FANS): i FANS aumentano i livelli ematici di litio, con possibile rischio di intossicazione (diminuisce l’escrezione renale del litio). Pertanto, all’inizio del trattamento con deschetoprofene, in caso di aggiustamento della dose o sospensione del farmaco, è necessario monitorare i livelli ematici di litio;
• metotrexato in dosi elevate (≥ 15 mg/settimana). A causa della riduzione del clearance renale del metotrexato in seguito all’uso di FANS, in generale si intensifica il suo effetto negativo sul sistema emopoietico;
• derivati dell’idantoina e sulfamidici: possibile aumento della tossicità di queste sostanze.

L’uso concomitante dei seguenti farmaci con FANS richiede cautela:

• diuretici, inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE), aminoglicosidi e antagonisti dei recettori dell’angiotensina II. Il deschetoprofene riduce l’efficacia dei diuretici e di altri farmaci antipertensivi. In alcuni pazienti con compromissione renale (ad esempio in caso di disidratazione o negli anziani) l’uso di farmaci inibitori della cicloossigenasi in concomitanza con inibitori dell’ACE, antagonisti dei recettori dell’angiotensina II o aminoglicosidi antibatterici può peggiorare la funzionalità renale, effetto generalmente reversibile. Quando si utilizza il deschetoprofene insieme a qualsiasi diuretico, è necessario assicurarsi che il paziente non sia disidratato e monitorare la funzionalità renale all’inizio del trattamento;
• metotrexato in dosi basse (inferiori a 15 mg/settimana): a causa della riduzione del clearance renale del metotrexato in seguito all’uso di FANS, si intensifica il suo effetto negativo sul sistema emopoietico in generale. Nei primi settimane di uso concomitante è necessario effettuare settimanalmente un esame ematico. Anche in caso di lieve compromissione renale e nei pazienti anziani, il trattamento deve essere effettuato sotto stretto controllo medico;
• pentossifillina: esiste il rischio di emorragia. È necessario intensificare il controllo e monitorare più frequentemente il tempo di sanguinamento;
• zidovudina: esiste il rischio di aumentare l’effetto tossico sui globuli rossi a causa dell’effetto sui reticolociti, che dopo la prima settimana di trattamento con FANS può causare anemia grave. Entro 1-2 settimane dall’inizio del trattamento con FANS è necessario effettuare un esame ematico e controllare il livello di reticolociti;
• farmaci sulfonilureici: i FANS possono potenziare l’effetto ipoglicemizzante di questi farmaci a causa dello spostamento dei sulfonilureici dai complessi con le proteine plasmatiche.

È necessario considerare possibili interazioni quando si utilizzano i seguenti farmaci:

• β-bloccanti: i FANS possono ridurre il loro effetto antipertensivo inibendo la sintesi delle prostaglandine;
• ciclosporina e tacrolimus: possibile aumento della nefrotossicità dovuto all’effetto dei FANS sulle prostaglandine renali. Nella terapia combinata è necessario monitorare la funzionalità renale;
• farmaci trombolitici: aumenta il rischio di emorragia;
• antiaggreganti e inibitori selettivi del reuptake della serotonina: aumenta il rischio di emorragia gastrointestinale;
• probenecid: possibile aumento della concentrazione plasmatica di deschetoprofene, probabilmente dovuto all’inibizione della secrezione tubulare renale e della coniugazione del farmaco con acido glucuronico, con conseguente necessità di aggiustamento della dose di deschetoprofene;
• glicosidi cardiaci: i FANS possono aumentare la concentrazione plasmatica dei glicosidi;
• mifepristone: teoricamente esiste un rischio di alterazione dell’efficacia del mifepristone a causa degli inibitori della prostaglandina sintetasi. Dati limitati suggeriscono che la somministrazione concomitante di FANS nello stesso giorno del prostaglandine non ha effetti indesiderati sull’efficacia del mifepristone o delle prostaglandine riguardo alla maturazione cervicale o alla contrattilità, né riduce l’efficacia clinica dei farmaci per l’interruzione medica della gravidanza;
• antibiotici chinolonici: studi sugli animali hanno mostrato che l’uso di derivati chinolonici in dosi elevate in combinazione con FANS aumenta il rischio di convulsioni;
• tenofovir: l’uso concomitante con FANS può aumentare la concentrazione ematica di azotemia e creatinina; pertanto, per valutare l’eventuale impatto dell’uso concomitante di questi farmaci, è necessario monitorare la funzionalità renale;
• deferasirox: l’uso concomitante con FANS può aumentare il rischio di effetti tossici sul tratto gastrointestinale. Quando si utilizza questo farmaco in associazione con deferasirox, è necessario un rigoroso monitoraggio del paziente;
• pemetrexed: l’uso concomitante con FANS può ridurre l’eliminazione del pemetrexed; pertanto, quando si utilizzano FANS in dosi elevate è necessaria particolare cautela. Nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata (clearance della creatinina da 45 ml/min a 79 ml/min) si deve evitare l’uso concomitante di pemetrexed e FANS per due giorni prima e due giorni dopo la somministrazione del pemetrexed.

Caratteristiche particolari di impiego.

Il medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi di condizioni allergiche. È necessario evitare l’uso del farmaco in combinazione con altri FANS, inclusi gli inibitori selettivi della cicloossigenasi-2. Gli effetti indesiderati possono essere ridotti utilizzando la dose efficace più bassa per il periodo di tempo più breve possibile necessario per migliorare la condizione clinica.

Sicurezza a carico dell’apparato gastrointestinale.

Emorragie gastrointestinali, formazione di ulcere o loro perforazione, in alcuni casi con esito fatale, sono state osservate durante l’impiego di tutti i FANS in ogni fase del trattamento, indipendentemente dalla presenza di sintomi premonitori o di patologie gravi dell’apparato digerente in anamnesi. In caso di emorragia gastrointestinale o di ulcera, l’uso del farmaco deve essere interrotto. Il rischio di emorragia gastrointestinale, formazione di ulcere o loro perforazione aumenta con l’aumento della dose dei FANS nei pazienti con ulcera in anamnesi, specialmente se complicata da emorragia o perforazione, e nei pazienti anziani.

Nei pazienti anziani si osserva una maggiore frequenza di effetti indesiderati dei FANS, in particolare emorragia gastrointestinale e perforazione, talvolta con esito fatale. Il trattamento di tali pazienti deve iniziare con la dose minima possibile. Prima di iniziare il trattamento con deschetoprofene trometamolo, nei pazienti con anamnesi di esofagite, gastrite e/o ulcera peptica, si deve verificare che tali condizioni siano in fase di remissione. Nei pazienti con sintomi attuali di patologia dell’apparato digerente o con patologie gastrointestinali in anamnesi, durante il trattamento è necessario monitorare lo stato dell’apparato digerente per rilevare eventuali disturbi, in particolare emorragia gastrointestinale. I FANS devono essere prescritti con cautela ai pazienti con malattie gastrointestinali in anamnesi (colite ulcerosa, malattia di Crohn), poiché esiste il rischio di peggioramento. Per tali pazienti e per coloro che assumono acido acetilsalicilico a basse dosi o altri farmaci che aumentano il rischio di effetti indesiderati gastrointestinali, si deve considerare la possibilità di una terapia combinata con farmaci protettori, ad esempio misoprostolo o inibitori della pompa protonica.

Ai pazienti, specialmente anziani, con anamnesi di effetti indesiderati gastrointestinali, deve essere raccomandato di informare immediatamente il medico di qualsiasi sintomo insolito a carico dell’apparato digerente, in particolare emorragia gastrointestinale, specialmente nelle fasi iniziali del trattamento.

Il farmaco deve essere prescritto con cautela ai pazienti che assumono contemporaneamente farmaci che possono aumentare il rischio di ulcere o emorragie, come corticosteroidi orali, anticoagulanti (ad esempio warfarin), inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina o antiaggreganti, come l’acido acetilsalicilico.

Sicurezza a carico dei reni.

Il medicinale deve essere somministrato con cautela ai pazienti con compromissione della funzionalità renale, poiché durante l’impiego di FANS è possibile un peggioramento della funzione renale, ritenzione idrica e comparsa di edemi. A causa del rischio aumentato di nefrotossicità, il farmaco deve essere usato con cautela nei pazienti in trattamento con diuretici e in quelli in cui è possibile lo sviluppo di ipovolemia. Durante il trattamento, l’organismo deve ricevere una quantità adeguata di liquidi per evitare disidratazione, che potrebbe aggravare la tossicità renale. Come tutti i FANS, il medicinale può aumentare la concentrazione plasmatica di azotemia e creatinina. Analogamente ad altri inibitori della sintesi delle prostaglandine, il suo uso può essere associato a effetti indesiderati renali, che possono causare glomerulonefrite, nefrite interstiziale, necrosi papillare, sindrome nefrotica e insufficienza renale acuta. Il maggior numero di alterazioni della funzionalità renale si verifica nei pazienti anziani.

Sicurezza a carico del fegato.

Il medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica. Analogamente ad altri FANS, il farmaco può causare un aumento temporaneo e lieve di alcuni parametri epatici, nonché un aumento significativo dell’attività di aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT). In caso di aumento di tali parametri, la terapia deve essere interrotta.

Il maggior numero di alterazioni della funzionalità epatica si verifica nei pazienti anziani.

Sicurezza cardiovascolare e cerebrovascolare.

I pazienti con ipertensione arteriosa e/o insufficienza cardiaca di grado lieve o moderato devono essere attentamente monitorati dal medico. Particolare cautela è richiesta nel trattamento di pazienti con anamnesi di malattie cardiache, in particolare con episodi precedenti di insufficienza cardiaca (il rischio di insufficienza cardiaca aumenta durante il trattamento con il farmaco), poiché con l’uso di FANS si possono osservare ritenzione idrica e comparsa di edemi. Studi clinici ed epidemiologici suggeriscono che l’uso di alcuni FANS (soprattutto a dosi elevate e per periodi prolungati) può leggermente aumentare il rischio di trombosi arteriosa (ad esempio infarto miocardico o ictus). Non ci sono dati sufficienti per escludere tale rischio con il deschetoprofene. Pertanto, in caso di ipertensione arteriosa non controllata, insufficienza cardiaca congestizia, malattia coronarica, malattie delle arterie periferiche e/o vascolari cerebrali, il deschetoprofene deve essere prescritto solo dopo un’accurata valutazione dello stato del paziente. Una valutazione altrettanto accurata deve essere effettuata prima di iniziare un trattamento prolungato in pazienti con fattori di rischio per malattie cardiovascolari (ad esempio ipertensione arteriosa, iperlipidemia, diabete mellito, fumo).

I FANS non selettivi possono ridurre l’aggregazione piastrinica e prolungare il tempo di sanguinamento inibendo la sintesi delle prostaglandine. L’associazione di deschetoprofene trometamolo e eparina a basso peso molecolare a dosi profilattiche nel periodo postoperatorio è stata studiata in prove cliniche, senza evidenziare effetti sui parametri di coagulazione. Tuttavia, i pazienti che assumono deschetoprofene trometamolo contemporaneamente a farmaci che influenzano l’emostasi (ad esempio warfarin, altri derivati cumarinici o eparine) devono essere attentamente monitorati dal medico. Il maggior numero di alterazioni della funzionalità cardiovascolare si verifica nei pazienti anziani.

Reazioni cutanee.

Sono stati riportati casi molto rari di gravi reazioni cutanee (alcune con esito fatale) durante l’uso di FANS, tra cui dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica. Il rischio maggiore si verifica all’inizio del trattamento; nella maggior parte dei pazienti, tali reazioni si manifestano entro il primo mese di terapia. In caso di comparsa di eruzioni cutanee, segni di interessamento delle mucose o altri sintomi di ipersensibilità, il medicinale De-Span® deve essere sospeso.

Mascheramento dei sintomi delle infezioni di base.

De-Span® può mascherare i sintomi delle infezioni, ostacolando la diagnosi e il trattamento tempestivo e, di conseguenza, peggiorando l’esito dell’infezione. Tali casi sono stati osservati in caso di polmonite batterica e complicanze batteriche della varicella. Quando De-Span® viene somministrato per alleviare il dolore associato a un processo infettivo, si raccomanda il monitoraggio del processo infettivo. In ambito ambulatoriale, il paziente deve consultare il medico se i sintomi persistono o peggiorano.

Altre informazioni.

Particolare cautela deve essere esercitata quando si prescrive il medicinale a pazienti con:

• disturbi ereditari del metabolismo della porfirina (ad esempio porfiria intermittente acuta);
• disidratazione;
• immediatamente dopo interventi chirurgici maggiori.

Se il medico ritiene necessario un uso prolungato del deschetoprofene, è necessario controllare regolarmente la funzionalità epatica e renale.

In casi molto rari sono state osservate gravi reazioni acute di ipersensibilità (ad esempio shock anafilattico). Alla comparsa dei primi segni di gravi reazioni di ipersensibilità dopo l’assunzione di De-Span®, il trattamento deve essere interrotto. A seconda dei sintomi, ogni terapia necessaria in tali situazioni deve essere effettuata sotto controllo medico.

I pazienti affetti da asma associato a rinite cronica, sinusite cronica e/o polipi nasali sono più esposti al rischio di allergia all’acido acetilsalicilico e/o ai FANS rispetto ad altri pazienti. La somministrazione di questo farmaco può indurre crisi di asma o broncospasmo, specialmente nei pazienti allergici all’acido acetilsalicilico o ai FANS.

È possibile lo sviluppo di gravi complicanze infettive a carico della cute e dei tessuti molli durante la varicella. Finora non sono disponibili dati che escludano un ruolo dei FANS nell’aggravamento di questo processo infettivo. Pertanto, durante la varicella, non è raccomandato l’uso del medicinale De-Span®.

De-Span® deve essere prescritto con cautela ai pazienti con disturbi della coagulazione, lupus eritematoso sistemico e malattie miste del tessuto connettivo.

Come altri FANS, il deschetoprofene trometamolo può mascherare i sintomi delle malattie infettive durante il suo impiego. In singoli casi, durante l’uso di FANS sono stati riportati episodi di attivazione di infezioni localizzate nei tessuti molli. Pertanto, se durante il trattamento compaiono o peggiorano sintomi di infezione batterica, si raccomanda al paziente di consultare immediatamente il medico.

Ogni fiala del medicinale De-Span® contiene 200 mg di etanolo, corrispondenti a 5 ml di birra o 2,08 ml di vino per dose. Il farmaco può avere effetti negativi su persone affette da alcolismo. Il contenuto di etanolo deve essere considerato nell’uso in gravidanza e durante l’allattamento, nei bambini e nei pazienti a rischio, ad esempio con malattie epatiche, nonché nei pazienti con epilessia.

Il medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, pertanto è praticamente privo di sodio libero.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

L’uso del medicinale De-Span® è controindicato nel terzo trimestre di gravidanza e durante l’allattamento.

Gravidanza.

L’inibizione della sintesi delle prostaglandine può avere effetti negativi sulla gravidanza e/o sullo sviluppo del feto. Secondo i risultati degli studi epidemiologici, l’uso di farmaci che inibiscono la sintesi delle prostaglandine nei primi stadi della gravidanza aumenta il rischio di aborto spontaneo e di malformazioni fetali, come difetti cardiaci e difetti della parete addominale anteriore. Il rischio assoluto di anomalie cardiovascolari aumenta da < 1% a circa 1,5%. Si ritiene che il rischio di tali eventi aumenti con l’aumentare della dose e della durata del trattamento. Negli animali, l’uso di inibitori della sintesi delle prostaglandine ha causato un aumento delle perdite pre- e post-impianto e della mortalità embrionale e fetale. Inoltre, negli animali trattati con inibitori della sintesi delle prostaglandine durante l’organogenesi, si è osservato un aumento della frequenza di malformazioni fetali, inclusi difetti cardiovascolari. Tuttavia, gli studi sul deschetoprofene trometamolo negli animali non hanno evidenziato tossicità sugli organi riproduttivi.

A partire dalla 20ª settimana di gravidanza, l’uso del medicinale De-Span® può causare oligoidramnios dovuto a disfunzione renale fetale. Ciò può verificarsi poco dopo l’inizio del trattamento ed è generalmente reversibile alla sospensione del farmaco. Inoltre, sono stati riportati casi di costrizione del dotto arterioso dopo trattamento nel secondo trimestre di gravidanza, nella maggior parte dei casi risolti alla sospensione del trattamento. Pertanto, la prescrizione di deschetoprofene trometamolo nel I e II trimestre di gravidanza è possibile solo in caso di stretta necessità. Quando si prescrive deschetoprofene trometamolo a donne che pianificano una gravidanza o durante il I e II trimestre di gravidanza, si deve utilizzare la dose efficace più bassa per il periodo di tempo più breve possibile.

Dopo l’uso di De-Span® per diversi giorni a partire dalla 20ª settimana di gestazione, nel monitoraggio prenatale si deve considerare la possibilità di oligoidramnios e costrizione del dotto arterioso. Se si riscontra oligoidramnios o costrizione del dotto arterioso, l’uso di De-Span® deve essere interrotto.

Durante il III trimestre di gravidanza, tutti gli inibitori della sintesi delle prostaglandine causano:

rischi per il feto:

• sindrome tossica cardiopolmonare (precoce costrizione/chiusura del dotto arterioso e ipertensione polmonare);
• alterazione della funzione renale (vedi sopra), che può progredire fino all’insufficienza renale con sviluppo di oligoidramnios;

rischi alla fine della gravidanza per madre e neonato:

• prolungamento del tempo di sanguinamento (effetto inibitorio sull’aggregazione piastrinica), possibile anche con dosi basse;
• ritardo nella contrazione uterina con conseguente ritardo del parto e travaglio prolungato.

Allattamento.

Non sono disponibili dati sull’escrezione del deschetoprofene nel latte materno. Il medicinale De-Span® è controindicato durante l’allattamento.

Fertilità.

Come tutti gli altri FANS, il deschetoprofene trometamolo può ridurre la fertilità femminile; pertanto non è raccomandato per le donne che pianificano una gravidanza. Se una donna ha problemi di concepimento o viene sottoposta a indagini per sterilità, si deve considerare la possibilità di sospendere il farmaco.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari.

Durante l’uso del medicinale De-Span® è possibile l’insorgenza di capogiri, disturbi della vista o sonnolenza. In tali casi, la capacità di reagire rapidamente, orientarsi nella situazione stradale e guidare autoveicoli o altri macchinari può risultare compromessa.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Per minimizzare le reazioni avverse, si raccomanda di utilizzare la dose più bassa efficace per il periodo più breve possibile (vedere la sezione «Avvertenze speciali»).

Adulti.

La dose raccomandata è di 50 mg ogni 8–12 ore. Se necessario, la dose può essere ripetuta dopo 6 ore. La dose massima giornaliera non deve superare i 150 mg. Il medicinale è destinato a un uso a breve termine e pertanto deve essere utilizzato soltanto durante il periodo di dolore acuto (non oltre 2 giorni). Quando possibile, i pazienti devono essere passati alla terapia orale con analgesici. Le reazioni avverse possono essere ridotte utilizzando la dose minima efficace per il minor tempo possibile necessario al miglioramento delle condizioni. In caso di dolore post-operatorio di intensità media o elevata, il medicinale può essere utilizzato, se indicato, nelle stesse dosi raccomandate, in combinazione con analgesici oppioidi.

Pazienti anziani.

Di norma, non è necessaria alcuna modifica del dosaggio. Tuttavia, a causa della fisiologica riduzione della funzionalità renale, si raccomanda una dose inferiore; la dose massima giornaliera è di 50 mg in caso di lieve compromissione renale.

Compromissione epatica.

Nei pazienti con patologia epatica di grado lieve o moderato (5–9 punti secondo la scala Child-Pugh), la dose massima giornaliera deve essere ridotta a 50 mg e la funzionalità epatica deve essere attentamente monitorata. Il medicinale è controindicato nei pazienti con grave compromissione epatica (10–15 punti secondo la scala Child-Pugh).

Compromissione renale.

Nei pazienti con lieve compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina 60–89 ml/min), la dose massima giornaliera deve essere ridotta a 50 mg. Il medicinale è controindicato nei pazienti con compromissione renale di grado moderato o grave (clearance della creatinina < 59 ml/min).

Popolazione pediatrica (inclusi gli adolescenti).

Il medicinale non deve essere somministrato ai bambini (inclusi gli adolescenti) a causa della mancanza di dati sull'efficacia e sulla sicurezza d'uso.

Modalità di somministrazione.

Somministrazione intramuscolare.

Il contenuto di un’ampolla (2 ml) deve essere iniettato lentamente e in profondità nel muscolo.

Infusione endovenosa.

Per l'infusione endovenosa, il contenuto di un’ampolla da 2 ml deve essere diluito in 30–100 ml di soluzione fisiologica (0,9 % di cloruro di sodio), soluzione di glucosio o soluzione di Ringer lattato. La soluzione per infusione deve essere preparata in condizioni asettiche, evitando l'esposizione alla luce solare diretta. La soluzione pronta deve essere limpida. L'infusione deve essere effettuata in un periodo di 10–30 minuti.

De-Span® diluito in 100 ml di soluzione fisiologica (0,9 % di cloruro di sodio) o in soluzione di glucosio può essere miscelato con dopamina, eparina, idrossizina, lidocaina, morfina, petidina e teofillina.

Iniezione endovenosa (somministrazione in bolo).

Se necessario, il contenuto di un’ampolla (2 ml di soluzione iniettabile) deve essere somministrato per via endovenosa lentamente, in non meno di 15 secondi.

Il medicinale può essere miscelato in piccoli volumi (ad esempio, in una siringa) con soluzioni iniettabili di eparina, lidocaina, morfina e teofillina.

De-Span® non deve essere miscelato in piccoli volumi (ad esempio, in una siringa) con soluzioni di dopamina, prometazina, pentazocina, petidina e idrossizina, poiché si forma un precipitato.

Le soluzioni diluite per infusione non devono essere miscelate con prometazina o pentazocina.

Il medicinale può essere miscelato soltanto con i farmaci sopra indicati.

In caso di somministrazione intramuscolare o endovenosa in bolo, il medicinale deve essere somministrato immediatamente dopo il prelievo dall’ampolla.

Durante la conservazione delle soluzioni diluite del medicinale in sacche di polietilene o in dispositivi per somministrazione costituiti da etilvinilacetato, propionato di cellulosa, polietilene a bassa densità e cloruro di polivinile, non sono state osservate variazioni del contenuto del principio attivo a causa di fenomeni di adsorbimento.

Il medicinale De-Span® è destinato a un uso monouso; gli eventuali residui della soluzione pronta devono essere eliminati. Prima della somministrazione, si deve verificare che la soluzione sia limpida e incolore. Non utilizzare soluzioni che contengono particelle solide.

Popolazione pediatrica.

Il medicinale non deve essere somministrato ai bambini (inclusi gli adolescenti) a causa della mancanza di dati sull'efficacia e sulla sicurezza d'uso.

Sovradosaggio.

I sintomi da sovradosaggio non sono noti. Farmaci analoghi possono causare disturbi a carico del tratto gastrointestinale (vomito, anoressia, dolore addominale) e del sistema nervoso (sonnolenza, capogiri, confusione, cefalea). In caso di sovradosaggio accidentale, si deve iniziare immediatamente un trattamento sintomatico in base alle condizioni del paziente. Il trometamolo di deschetoprofene viene eliminato dall'organismo mediante dialisi.

Effetti indesiderati.

Nella tabella sottostante sono riportati gli effetti indesiderati, classificati per sistemi e organi e per frequenza, il cui legame con il dexketoprofene trometamolo, secondo i dati degli studi clinici, è ritenuto almeno possibile, nonché gli effetti indesiderati per i quali sono state ricevute segnalazioni dopo l'immissione in commercio del medicinale.

Le alterazioni a carico dell'apparato digerente si sono verificate più di frequente.

È possibile lo sviluppo di ulcera peptica, perforazione o emorragia gastrointestinale, talvolta con esito fatale, in particolare nei pazienti di età avanzata. In base ai dati disponibili, durante l'uso del medicinale possono manifestarsi nausea, vomito, diarrea, meteorismo, stitichezza, disturbi dispeptici, dolore addominale, melena, vomito con sangue, stomatite ulcerosa, esacerbazione di colite e malattia di Crohn. Raramente si osserva gastrite. Sono stati inoltre segnalati edemi, ipertensione arteriosa e insufficienza cardiaca, che possono essere indotti dall'uso di FANS. Come nel caso di altri FANS, possono verificarsi reazioni avverse quali meningite asettica, che generalmente insorge in pazienti affetti da lupus eritematoso sistemico o da malattie miste del tessuto connettivo, e reazioni a carico del sangue (purpura, anemia aplastica ed emolitica, raramente agranulocitosi e ipoplasia del midollo osseo). Sono possibili reazioni bollose, inclusi il sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica (molto raramente).

In base ai risultati degli studi clinici e ai dati epidemiologici, l'uso di alcuni FANS, specialmente ad alte dosi e per un periodo prolungato, aumenta in una certa misura il rischio di patologie trombotiche arteriose, come infarto del miocardio e ictus.

Segnalazione di reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse dopo la registrazione del medicinale è di grande importanza. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio nell'uso di questo medicinale. I professionisti medici e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi di sospette reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità.

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a temperatura non superiore a 30 °C nella confezione originale. Dopo la diluizione, la soluzione deve essere conservata per 24 ore a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C, al riparo dalla luce. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Incompatibilità.

DE-SPAN® non deve essere mescolato in piccoli volumi (ad esempio in una siringa) con soluzioni di dopamina, prometazina, pentazocina, meperidina e idrossizina, poiché si forma un precipitato.

Le soluzioni diluite per infusione, ottenute come indicato nella sezione «Modalità di somministrazione e dosi», non devono essere mescolate con prometazina o pentazocina.

Confezionamento.

2 ml in fiale № 5 (5×1) oppure № 10 (5×2) oppure № 10 (10×1) in cassette all'interno di una confezione di cartone.

Categoria di dispensazione.

Sotto prescrizione medica.

Produttori.

S.P. «Halychfarm» (responsabile della produzione e del controllo/prova del lotto, esclusa l'immissione in commercio del lotto).

S.R.L. NVF «MIKROKHIM» (responsabile dell'immissione in commercio del lotto, escluso il controllo/prova del lotto).

Sede dei produttori e indirizzi dei luoghi di esercizio dell'attività.

Ucraina, 79024, città di Leopoli, via Opryshkivska, 6/8.

Ucraina, 01013, città di Kiev, via Budindustrii, 5.

Richiedente.

S.R.L. NVF «MIKROKHIM».

Sede del richiedente.

Ucraina, 01013, città di Kiev, via Budindustrii, 5.

È possibile segnalare un evento avverso durante l'uso del medicinale chiamando il numero +38(050) 309-83-54 (disponibile 24 ore su 24).