Cybor

ISTRUZIONE per l'uso medico del medicinale CYBOR (ZIBOR)

Composizione:

principio attivo: bemiparina sodica;

1 ml di soluzione iniettabile contiene 25000 UI di attività anti-fattore Xa di bemiparina sodica (l'attività è espressa in unità internazionali di attività anti-fattore Xa secondo lo standard internazionale di eparina a basso peso molecolare);

1 siringa preriempita da 0,2 ml contiene 5000 UI di attività anti-fattore Xa di bemiparina sodica;

1 siringa preriempita da 0,3 ml contiene 7500 UI di attività anti-fattore Xa di bemiparina sodica;

1 siringa preriempita da 0,4 ml contiene 10000 UI di attività anti-fattore Xa di bemiparina sodica;

eccipiente: acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione limpida, incolore a giallastra, priva di inclusioni meccaniche.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antitrombotici. Gruppo dell'eparina.

Codice ATC B01AB12.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Bemiparina sodica è un eparina a basso peso molecolare (EBPM) ottenuta per depolimerizzazione dell'eparina sodica isolata dalla mucosa intestinale di suini. Il peso molecolare medio (PM) della bemiparina è di circa 3600 Dalton. La frazione di catene molecolari con PM inferiore a 2000 Dalton è inferiore al 35%. La frazione di catene molecolari con PM compreso tra 2000 e 6000 Dalton varia dal 50 al 75%. La frazione di catene molecolari con PM superiore a 6000 Dalton è inferiore al 15%. L'attività anti-fattore Xa della bemiparina è compresa tra 80 e 120 unità anti-Xa per 1 mg di sostanza secca, mentre l'attività anti-fattore IIa è compresa tra 5 e 20 unità anti-IIa per 1 mg di sostanza secca. Il rapporto tra attività anti-Xa e anti-IIa è di circa 8:1. Studi sperimentali su animali hanno dimostrato l'attività anticoagulante e un lieve effetto emorragico della bemiparina. L'uso della bemiparina nell'uomo conferma la sua attività anticoagulante e, quando seguita la posologia raccomandata, prolunga in modo trascurabile il tempo di coagulazione del sangue.

Farmacocinetica

Le proprietà farmacocinetiche della bemiparina sono state studiate misurando l'attività anti-fattore Xa nel plasma mediante un metodo amidolitico, utilizzando il 1° standard internazionale dell'OMS per eparina a basso peso molecolare (National Institute for Biological Standards and Control, NIBSC).

I processi di assorbimento ed eliminazione seguono una cinetica lineare di primo ordine.

Assorbimento. La bemiparina sodica viene rapidamente assorbita dopo somministrazione sottocutanea, con una biodisponibilità stimata del 96%. L'effetto anti-fattore Xa massimo, dopo dosi profilattiche di 2500 UI e 3500 UI, si raggiunge entro 2-3 ore dall'iniezione sottocutanea di bemiparina, con un picco massimo di attività di circa 0,34±(0,08) e 0,45±(0,07) UI anti-Xa/ml, rispettivamente. Non si osserva attività anti-fattore IIa dopo somministrazione di queste dosi. L'attività anti-fattore Xa massima dopo somministrazione di dosi di 5000 UI, 7500 UI, 10000 UI e 12500 UI si raggiunge entro 3-4 ore dall'iniezione sottocutanea di bemiparina, con picchi di attività di circa 0,54±(0,06), 1,22±(0,27), 1,42±(0,19) e 2,03±(0,25) UI anti-fattore Xa/ml, rispettivamente. Un'attività anti-fattore IIa di circa 0,01 UI/ml è stata rilevata dopo somministrazione di dosi di 7500 UI, 10000 UI e 12500 UI.

Eliminazione. L'emivita di eliminazione della bemiparina, somministrata in dosi comprese tra 2500 UI e 12500 UI, è compresa tra 5 e 6 ore. Pertanto, la bemiparina deve essere somministrata una volta al giorno. Attualmente non sono disponibili dati riguardo al legame della bemiparina con le proteine plasmatiche, al suo metabolismo e all'eliminazione nell'uomo.

Pazienti anziani

I risultati dell'analisi farmacocinetica di uno studio clinico condotto su volontari sani giovani e pazienti anziani (≥65 anni) con funzione renale normale non hanno evidenziato differenze significative nel profilo cinetico della bemiparina.

Alterazioni della funzione renale (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Proprietà particolari»).

I risultati dell'analisi farmacocinetica di uno studio clinico condotto su volontari giovani, pazienti anziani e pazienti con alterazioni della funzione renale di diversa gravità (clearance della creatinina < 80 ml/min) mostrano una correlazione tra la somministrazione di diverse dosi profilattiche (3500 UI/24 h) e di una dose terapeutica singola (115 UI/kg) di bemiparina, il clearance della creatinina e la maggior parte dei parametri farmacocinetici dell'attività anti-Xa. Inoltre, è stato osservato che l'effetto della bemiparina (valutato come area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) dell'attività anti-Xa) è significativamente maggiore nel gruppo di volontari con insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min) rispetto agli altri gruppi.

D'altro canto, è stato effettuato un modellamento farmacocinetico per valutare il profilo della bemiparina dopo somministrazione di dieci dosi giornaliere consecutive. La massima attività anti-fattore Xa media (Amax), osservata dopo dieci dosi profilattiche (3500 UI/24 h), è risultata compresa tra 0,35 e 0,60 UI anti-Xa/ml in tutti i gruppi; tuttavia, in un volontario del gruppo con insufficienza renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min), dopo la decima dose, il valore di Amax è stato pari a 0,81 UI anti-Xa/ml. Riducendo la dose a 2500 UI/24 h, il modello ha previsto valori di Amax inferiori a 0,60 UI anti-Xa/ml (valore medio di Amax = 0,42 UI anti-Xa/ml) per tutti i volontari con insufficienza renale grave. Inoltre, il valore medio previsto di Amax dopo dieci dosi terapeutiche (115 UI/kg/24 h) è risultato compreso tra 0,89 e 1,22 UI anti-Xa/ml in tutti i gruppi; in un volontario del gruppo con insufficienza renale grave, dopo l'ultima somministrazione, il valore di Amax è stato pari a 2,09 UI anti-Xa/ml. Riducendo la dose al 75% della dose terapeutica (86,25 UI/kg/24 h), il modello ha previsto un valore di Amax pari a 1,60 UI anti-Xa/ml per tale volontario, mentre il valore medio di Amax (0,91 UI anti-Xa/ml) per il gruppo con insufficienza renale grave è rimasto entro il range osservato negli altri gruppi senza aggiustamento della dose.

Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici, basati su studi tradizionali di sicurezza farmacologica, tossicità da somministrazione ripetuta, genotossicità e tossicità per gli organi riproduttivi, non indicano particolari rischi per l'uomo.

Gli studi di tossicità acuta e da dosi ripetute sugli animali dopo somministrazione di bemiparina hanno evidenziato alterazioni principalmente rappresentate da lesioni emorragiche reversibili e dose-dipendenti nel sito di iniezione. Tali effetti sono stati considerati conseguenza di un'eccessiva attività farmacologica.

Negli studi di tossicità riproduttiva della bemiparina condotti su ratti e conigli gravidi tra il 6° e il 18° giorno di gestazione, non sono stati osservati casi letali. I principali segni clinici di tossicità riproduttiva rilevati sono stati ematomi sottocutanei, anch'essi attribuibili agli effetti farmacologici del farmaco. Nei feti non sono stati osservati effetti embriotossici legati al farmaco, inclusi difetti esterni, alterazioni dello scheletro o danni agli organi interni.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento del tromboflebite venosa profonda accertata, con o senza embolia polmonare, nella fase acuta.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al bemiparina o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Ipersensibilità all’eparina o ai suoi derivati, inclusi altri eparini a basso peso molecolare, o a sostanze di origine suina.
• Presenza anamnestica di trombocitopenia indotta da eparina (TIE) immunologica confermata o sospetta.
• Emorragia attiva o rischio aumentato di emorragia dovuto a disturbi della coagulazione.
• Gravi alterazioni della funzione epatica e pancreatica.
• Lesioni o interventi chirurgici a livello del sistema nervoso centrale, degli organi della vista o dell’udito negli ultimi 2 mesi.
• Sindrome da coagulazione intravasale disseminata (CID) associata a trombocitopenia indotta da eparina.
• Endocardite batterica acuta e subacuta.
• Qualsiasi alterazione organica con alto rischio di emorragia (ad esempio ulcera peptica attiva, ictus emorragico, aneurisma cerebrale o neoplasia cerebrale).
• Ai pazienti che assumono eparina per scopi terapeutici e non profilattici, anestesia regionale e interventi chirurgici programmati sono controindicati.

Interazioni con altri medicinali.

Le interazioni farmacologiche della bemiparina non sono state studiate e le informazioni riportate in questa sezione si basano su dati ottenuti con altri eparini a basso peso molecolare.

Non è raccomandato l’uso concomitante di bemiparina con i seguenti farmaci:

antagonisti della vitamina K, ad eccezione della fase acuta nel trattamento di pazienti con malattia tromboembolica venosa.

Altri anticoagulanti, acido acetilsalicilico, altri salicilati e FANS, ticlopidina, clopidogrel e altri inibitori piastrinici, corticosteroidi sistemici e destrani.

Tutti i farmaci sopra elencati potenziano l’effetto farmacologico della bemiparina a causa dell’azione additiva sul processo di coagulazione e/o sulla funzione piastrinica, aumentando così il rischio di emorragia.

Nel caso in cui non sia possibile evitare un tale uso concomitante, è necessario un accurato monitoraggio clinico e di laboratorio.

La somministrazione concomitante di medicinali che aumentano la concentrazione di potassio nel siero ematico deve essere effettuata sotto stretto controllo medico.

Non può essere esclusa un’interazione tra eparina e nitroglicerina somministrata per via endovenosa (che potrebbe ridurre l’efficacia).

Misure di sicurezza particolari.

L’imballaggio contiene una dose monouso. Dopo l’uso, il contenuto residuo della siringa deve essere smaltito secondo le norme vigenti. Non utilizzare il medicinale se la pellicola protettiva dell’imballaggio è aperta o danneggiata. Utilizzare solo soluzioni limpide, incolori o leggermente giallastre, prive di particelle.

Non somministrare per via intramuscolare. A causa del rischio di sviluppare ematomi, si deve evitare l’uso di iniezioni intramuscolari di altri farmaci durante il trattamento con bemiparina.

La cinetica della bemiparina può risultare alterata in pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina <30 ml/min). Si raccomanda un monitoraggio regolare di tali pazienti. Prima di iniziare il trattamento, si deve effettuare una valutazione accurata del rischio individuale di emorragia e trombosi. In caso di insufficienza renale lieve o moderata (clearance della creatinine 30–80 ml/min), non è necessaria alcuna correzione posologica, anche se si deve prestare cautela (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia» e «Farmacocinetica»).

Si deve prestare cautela quando si somministra il medicinale a pazienti con insufficienza epatica o renale, ipertensione arteriosa non controllata, ulcera gastrica e duodenale in anamnesi, trombocitopenia, calcoli renali o malattia litiasica, alterazioni vascolari dell’iride o della retina, nonché in presenza di qualsiasi altra alterazione organica associata a un aumentato rischio di emorragia, così come durante l’anestesia spinale o epidurale o la puntura lombare.

La bemiparina, come altri farmaci del gruppo degli eparini a basso peso molecolare, può inibire la secrezione di aldosterone da parte delle ghiandole surrenali, causando iperkaliemia, specialmente in pazienti con diabete mellito, insufficienza renale cronica associata ad acidosi metabolica preesistente, livelli elevati di potassio nel plasma o in pazienti che assumono farmaci risparmiatori di potassio. Il rischio di iperkaliemia aumenta proporzionalmente alla durata della terapia, ma tale iperkaliemia è generalmente reversibile. Nei pazienti a rischio, si deve determinare il livello di elettroliti plasmatici prima di iniziare la bemiparina e monitorarlo regolarmente durante il trattamento, specialmente se la durata della terapia supera i 7 giorni.

All’inizio del trattamento con eparina, talvolta si osserva una lieve trombocitopenia transitoria (di tipo I) (conteggio piastrinico 100000/mm³–150000/mm³), legata a un’attivazione temporanea delle piastrine. Generalmente, questa condizione non causa complicazioni, pertanto il trattamento può proseguire.

Raramente si osserva lo sviluppo di una trombocitopenia grave mediata da anticorpi (di tipo II) con un conteggio piastrinico molto inferiore a 100000/mm³. Questa reazione si verifica solitamente tra il 5° e il 21° giorno di terapia. Nei pazienti con trombocitopenia indotta da eparina in anamnesi, questa complicanza può manifestarsi più precocemente. Pertanto, si raccomanda di effettuare un conteggio delle piastrine prima dell’inizio del trattamento con bemiparina, nel primo giorno di terapia, poi regolarmente ogni 3-4 giorni e dopo la fine del trattamento. Nella pratica, se in presenza di bemiparina, altri EBM e/o eparine si osserva una riduzione significativa del numero di piastrine (30–50%), associata a risultati positivi o sconosciuti nei test in vitro per la ricerca di anticorpi anti-piastrinici, il trattamento con bemiparina deve essere immediatamente interrotto e deve essere iniziata una terapia alternativa.

Come con altri eparini, durante il trattamento con bemiparina sono stati segnalati casi di necrosi cutanea, talvolta preceduta da arrossamento o macchie eritematose dolorose. In tali casi, il trattamento deve essere immediatamente sospeso.

L’uso profilattico di eparina in combinazione con anestesia epidurale o spinale o puntura lombare può molto raramente causare lo sviluppo di ematoma epidurale o spinale, con conseguente paralisi permanente o prolungata. Il rischio di ematoma aumenta con l’uso di cateteri epidurali o spinali, con l’uso concomitante di farmaci che influenzano la coagulazione, come FANS, inibitori dell’aggregazione piastrinica o anticoagulanti, e con punture traumatiche o ripetute.

Nella decisione sul tempo di attesa tra l’ultima somministrazione di eparina a scopo profilattico e l’inserimento o la rimozione di un catetere epidurale o spinale, si devono considerare le caratteristiche del farmaco e lo stato del paziente. Dopo la rimozione del catetere, la successiva dose di bemiparina può essere somministrata non prima di 4 ore. La somministrazione della successiva dose di bemiparina deve essere posticipata fino al termine della procedura chirurgica. Se il paziente riceve dosi terapeutiche di bemiparina sodica (115 UI/kg una volta al giorno), sarà necessario un tempo di attesa più lungo (24 ore).

Nella decisione di iniziare una terapia anticoagulante in contesto di anestesia epidurale o spinale, si deve prestare estrema cautela e monitorare frequentemente il paziente per rilevare sintomi di alterazioni neurologiche, in particolare dolore alla schiena, alterazioni della sensibilità e della motilità (formicolio e debolezza degli arti inferiori), nonché disfunzione intestinale e della vescica urinaria. Il personale medico deve essere in grado di riconoscere tali sintomi. I pazienti devono informare immediatamente infermieri o medici in caso di comparsa di tali sintomi. In caso di sospetto di ematoma epidurale o spinale, è necessario un immediato accertamento diagnostico e misure terapeutiche, fino alla decompressione spinale.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza.

Studi sugli animali non hanno evidenziato segni di teratogenicità con bemiparina. I dati clinici sull’uso di bemiparina in donne in gravidanza sono limitati; pertanto, il medicinale deve essere somministrato con cautela durante la gravidanza. Attualmente non vi sono informazioni sulla capacità di bemiparina di attraversare la barriera placentare.

Periodo di allattamento.

Attualmente non vi sono informazioni sufficienti sulla capacità di bemiparina di passare nel latte materno; pertanto, in caso di necessità di somministrazione di Cybor a donne che allattano, si deve evitare l’allattamento.

Capacità di influire sulla capacità di guidare veicoli o usare macchinari.

Cybor non ha alcun effetto o ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o usare macchinari.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Il medicinale deve essere utilizzato immediatamente dopo l'apertura.

Adulti.

Trattamento della trombosi venosa profonda. Si somministra sottocutaneamente Cybor alla dose di 115 UI di attività anti-fattore Xa per kg di peso corporeo una volta al giorno. La durata raccomandata del trattamento è di 7±2 giorni. La dose giornaliera corrisponde generalmente alle seguenti dosi e volumi delle siringhe preriempite (in base al peso corporeo): <50 kg – 0,2 ml (5000 UI di attività anti-fattore Xa); 50–70 kg – 0,3 ml (7500 UI di attività anti-fattore Xa); 70 kg – 0,4 ml (10000 UI di attività anti-fattore Xa). Per i pazienti con peso corporeo superiore a 100 kg, la dose deve essere calcolata in base a 115 UI di attività anti-fattore Xa per kg di peso corporeo al giorno, considerando una concentrazione di attività anti-fattore Xa di 25000 UI/ml. In assenza di controindicazioni all'uso di anticoagulanti orali, questi dovrebbero essere iniziati 3–5 giorni dopo l'inizio del trattamento con Cybor, con dosaggio regolato in modo tale che il Rapporto Normalizzato Internazionale (INR) sia 2–3 volte superiore al valore di controllo. L'uso di bemiparina può essere interrotto una volta raggiunto l'INR desiderato.

La terapia con anticoagulanti orali deve essere continuata per almeno 3 mesi.

Pazienti anziani.

Non è necessaria alcuna correzione posologica qualora la funzionalità renale sia normale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi (Alterazioni della funzionalità renale)», «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego», «Farmacocinetica»).

Pazienti con alterazione della funzionalità renale.

(Vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego», «Farmacocinetica»).

In caso di insufficienza renale lieve o moderata (clearance della creatinina 30–80 ml/min) non è necessaria alcuna correzione posologica. Tuttavia, si raccomanda un monitoraggio accurato.

L'insufficienza renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min) può influenzare la farmacocinetica della bemiparina. Dopo un'accurata valutazione del rischio individuale di emorragia e trombosi in questi pazienti (in particolare in caso di embolia polmonare), potrebbe rendersi necessaria una correzione della dose. In tal caso, sulla base di dati farmacocinetici, ai pazienti con grave insufficienza renale potrebbe essere raccomandata, nel periodo acuto del trattamento della trombosi venosa profonda documentata, una dose fino al 75% della dose standard (circa 85 UI anti-Xa/kg una volta al giorno). Si raccomanda un monitoraggio rigoroso. Si dovrebbe considerare la possibilità di misurare i livelli plasmatici di attività anti-Xa circa 4 ore dopo la somministrazione.

Pazienti con alterazione della funzionalità epatica.

La scarsità di dati disponibili non consente di fornire raccomandazioni riguardo alla correzione posologica della bemiparina per questa categoria di pazienti.

Modalità di somministrazione. Tecnica dell'iniezione sottocutanea.

Le siringhe preriempite sono pronte per l'uso immediato e non richiedono sterilizzazione prima dell'iniezione. Quando Cybor viene somministrato per via sottocutanea, l'iniezione deve essere eseguita nello strato adiposo sottocutaneo della regione anterolaterale dell'addome o della regione posterolaterale della schiena, alternando il lato destro e sinistro. L'ago deve essere inserito per tutta la sua lunghezza perpendicolarmente, e non obliquamente, all'interno di una piega cutanea formata tra pollice e indice. La piega cutanea non deve essere rilasciata, ma mantenuta fino al termine dell'iniezione. L'area di iniezione non deve essere massaggiata.

Prima della somministrazione non si deve premere lo stantuffo per rimuovere eventuali bolle d'aria, al fine di evitare la perdita del medicinale.

Bambini.

La sicurezza ed efficacia di Cybor nei bambini non sono state stabilite; pertanto, non è raccomandato il suo utilizzo in questa popolazione.

Sovradosaggio.

La manifestazione principale del sovradosaggio è l'emorragia. In caso di emorragia, la decisione di interrompere la terapia con bemiparina deve essere presa in base alla gravità dell'emorragia e al rischio di trombosi. Emorragie lievi raramente richiedono un trattamento specifico. Emorragie significative possono richiedere l'uso di protamina solfato. La neutralizzazione della bemiparina con protamina solfato è stata studiata in vitro e in vivo per osservare la riduzione dell'attività anti-Xa e l'effetto sul tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT). La protamina solfato determina una riduzione parziale dell'attività anti-fattore Xa della bemiparina entro 2 ore dalla somministrazione endovenosa alla dose di 1,4 mg di protamina solfato per ogni 100 UI di attività anti-Xa.

Effetti indesiderati.

Le reazioni avverse più frequentemente segnalate sono state ematomi e/o ecchimosi nel sito di iniezione, osservati in circa il 15% dei pazienti trattati con Cybor. L'uso prolungato di eparina può causare lo sviluppo di osteoporosi.

Le reazioni avverse sono classificate per sistemi organi e frequenza: molto frequenti (≥ 1/10); frequenti (≥ 1/100 - < 1/10); occasionali (≥ 1/1000 - < 1/100); rare (≥ 1/10000 - < 1/1000); molto rare (< 1/10000); e non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

La frequenza delle reazioni avverse osservate con bemiparina corrisponde a quella osservata con altri farmaci del gruppo degli eparini a basso peso molecolare, e viene riportata nella tabella sottostante:

Segnalazione di reazioni avverse sospette: è estremamente importante segnalare le reazioni avverse sospette dopo la registrazione del medicinale. Ciò permette di monitorare continuamente il rapporto beneficio/rischio del farmaco.

Termine di validità.

2 anni. Dopo la prima apertura, il medicinale Cybor deve essere utilizzato immediatamente. Non utilizzare il medicinale dopo la data di scadenza indicata sull’imballaggio.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C. Non congelare. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Incompatibilità.

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali poiché non sono stati effettuati studi di compatibilità.

Confezione.

Blister rivestito con pellicola protettiva contenente 2 siringhe preriempite; 0,2 ml o 0,3 ml o 0,4 ml di soluzione iniettabile ciascuna; 1 o 5 o 50 blister in una scatola di cartone.

Categoria di vendita.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Rovi Farmaceutica Industrial Services, S. A.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

C/Julian Camarero, 35, Madrid, 28037 Madrid, Spagna.

Titolo della domanda.

PROPHARMA International Trading Limited.

Indirizzo del titolare della domanda.

Piano 1, LM Complex, Brewery Street, Zona 3, Central Business District, Birkirkara, CBD3040, Malta.