Cibor

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO CIBOR (ZIBOR)

Composición:

Principio activo: bemiparina sódica;

1 ml de solución inyectable contiene 25000 UI de actividad anti-factor Xa de bemiparina sódica (la actividad se refiere a unidades internacionales de actividad anti-factor Xa de acuerdo con el Primer Estándar Internacional de heparina de bajo peso molecular);

1 jeringa precargada de 0,2 ml contiene 5000 UI de actividad anti-factor Xa de bemiparina sódica;

1 jeringa precargada de 0,3 ml contiene 7500 UI de actividad anti-factor Xa de bemiparina sódica;

1 jeringa precargada de 0,4 ml contiene 10000 UI de actividad anti-factor Xa de bemiparina sódica;

Excipiente: agua para preparaciones inyectables.

Forma farmacéutica. Solución inyectable.

Propiedades físico-químicas principales: solución transparente, sin inclusiones mecánicas, de color incoloro a amarillo.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antitrombóticos. Grupo de heparina.

Código ATC B01AB12.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinamia.

La bemiparina sódica es una heparina de bajo peso molecular (HBPM) obtenida por depolimerización de la heparina sódica, aislada de la mucosa intestinal de cerdos. El peso molecular medio (PM) de la bemiparina es aproximadamente 3600 daltons. La fracción de cadenas moleculares con PM inferior a 2000 daltons es inferior al 35 %. La fracción de cadenas moleculares con PM entre 2000 y 6000 daltons oscila entre el 50 y el 75 %. La fracción de cadenas moleculares con PM superior a 6000 daltons es inferior al 15 %. La actividad anti-factor Xa de la bemiparina oscila entre 80 y 120 UI anti-Xa por 1 mg de sustancia seca, mientras que la actividad anti-factor IIa se encuentra entre 5 y 20 UI anti-IIa por 1 mg de sustancia seca. La relación entre la actividad anti-Xa y anti-IIa es aproximadamente de 8:1. En experimentos realizados en animales se ha demostrado la actividad antitrombótica y un efecto hemorrágico moderado de la bemiparina. La administración de bemiparina en humanos confirma su actividad antitrombótica y, al seguir la dosis recomendada, produce un alargamiento leve del tiempo de coagulación sanguínea.

Farmacocinética.

Las propiedades farmacocinéticas de la bemiparina se han estudiado mediante la medición de la actividad anti-factor Xa en plasma, empleando un método amidolítico y el primer estándar internacional de la OMS para heparinas de bajo peso molecular (Instituto Nacional de Estándares y Control Biológicos, NIBSC).

Los procesos de absorción y eliminación siguen una cinética lineal de primer orden.

Absorción. La bemiparina sódica se absorbe rápidamente tras la administración subcutánea, con una biodisponibilidad estimada del 96 %. La actividad anti-factor Xa máxima tras dosis profilácticas del medicamento de 2500 UI y 3500 UI se alcanza entre 2 y 3 horas tras la inyección subcutánea de bemiparina, con picos máximos de actividad de aproximadamente 0,34±(0,08) y 0,45±(0,07) UI anti-Xa/ml, respectivamente. No se detecta actividad anti-factor IIa tras la administración de estas dosis. La actividad anti-factor Xa máxima tras la administración de dosis de 5000 UI, 7500 UI, 10000 UI y 12500 UI se alcanza entre 3 y 4 horas tras la inyección subcutánea de bemiparina, con picos de actividad de aproximadamente 0,54±(0,06), 1,22±(0,27), 1,42±(0,19) y 2,03±(0,25) UI anti-factor Xa/ml, respectivamente. Se detectó una actividad anti-factor IIa del orden de 0,01 UI/ml tras la administración de las dosis de 7500 UI, 10000 UI y 12500 UI.

Eliminación. El periodo de semieliminación de la bemiparina, administrada en dosis de entre 2500 y 12500 UI, oscila entre 5 y 6 horas. Por tanto, la bemiparina debe administrarse una vez al día. Actualmente no existen datos sobre la capacidad de la bemiparina para unirse a las proteínas plasmáticas, su metabolismo ni su eliminación en humanos.

Pacientes de edad avanzada.

Los resultados del análisis farmacocinético de un estudio clínico realizado con voluntarios sanos jóvenes y pacientes de edad avanzada (≥65 años) con función renal normal no mostraron diferencias significativas en el perfil cinético de la bemiparina.

Alteraciones de la función renal (ver secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Precauciones de uso»).

Los resultados del análisis farmacocinético de un estudio clínico realizado con voluntarios jóvenes, pacientes de edad avanzada y pacientes con alteraciones de la función renal de diverso grado de gravedad (aclaramiento de creatinina < 80 ml/min) demuestran una relación entre la administración de varias dosis profilácticas (3500 UI/24 h) y una dosis terapéutica única (115 UI/kg) de bemiparina, el aclaramiento de creatinina y la mayoría de los parámetros farmacocinéticos de la actividad anti-Xa. Además, se ha observado que el efecto de la bemiparina (evaluado mediante el área bajo la curva farmacocinética «concentración-tiempo» (AUC) de la actividad anti-Xa) es significativamente mayor en el grupo de voluntarios con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) en comparación con otros grupos.

Por otro lado, se realizó una modelización farmacocinética para evaluar el perfil de la bemiparina tras la administración de diez dosis diarias consecutivas. La actividad anti-factor Xa máxima media (Amax), reproducida tras la administración de diez dosis profilácticas (3500 UI/24 h), fue de entre 0,35 y 0,60 UI anti-Xa/ml en todos los grupos; sin embargo, en el grupo de voluntarios con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), un paciente presentó un valor de Amax = 0,81 UI anti-Xa/ml tras la décima dosis. Al modelizar la reducción de la dosis a 2500 UI/24 h, el modelo predijo valores de Amax inferiores a 0,60 UI anti-Xa/ml (valor medio de Amax = 0,42 UI anti-Xa/ml) para todos los voluntarios con insuficiencia renal grave. Además, el valor medio previsto de Amax tras la administración de diez dosis terapéuticas (115 UI/kg/24 h) osciló entre 0,89 y 1,22 UI anti-Xa/ml en todos los grupos; en un voluntario del grupo con insuficiencia renal grave, tras la última dosis, el valor de Amax fue de 2,09 UI anti-Xa/ml. Al modelizar el ajuste de la dosis al 75 % de la dosis terapéutica (86,25 UI/kg/24 h), el valor predicho de Amax fue de 1,60 UI anti-Xa/ml para dicho voluntario, mientras que el valor medio de Amax (0,91 UI anti-Xa/ml) para el grupo con insuficiencia renal grave permaneció dentro del rango observado en los otros grupos sin ajuste de dosis.

Datos preclínicos de seguridad.

Los datos preclínicos, basados en estudios tradicionales de seguridad farmacológica, toxicidad tras la administración repetida, genotoxicidad y toxicidad reproductiva, indican que el medicamento no representa un peligro especial para el ser humano.

Los estudios de toxicidad aguda y de toxicidad por dosis repetidas en animales tras la administración de bemiparina revelaron cambios que consisten principalmente en lesiones hemorrágicas reversibles y dependientes de la dosis en el sitio de inyección. Estos cambios se consideraron consecuencia de una actividad farmacológica excesivamente elevada.

En estudios de toxicidad reproductiva de la bemiparina realizados en ratas y conejas preñadas entre el día 6 y el 18 de gestación, no se observaron casos letales. Las principales manifestaciones clínicas registradas de toxicidad reproductiva fueron hematomas subcutáneos, que también pueden atribuirse a efectos farmacológicos del fármaco estudiado. En los fetos no se detectaron efectos embriotóxicos relacionados con el medicamento, incluyendo alteraciones externas, daño esquelético u órganos internos.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento del tromboembolismo venoso profundo confirmado, con o sin embolia pulmonar, en la fase aguda.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al bemiparino o a cualquiera de los excipientes.
• Hipersensibilidad al heparina o a sus derivados, incluyendo otras heparinas de bajo peso molecular, o a sustancias de origen porcino.
• Antecedentes de trombocitopenia inducida por heparina (TIH) confirmada inmunológicamente o sospecha de esta.
• Presencia de hemorragia activa o riesgo aumentado de hemorragia debido a trastornos de la coagulación.
• Trastornos graves de la función hepática o pancreática.
• Lesiones o intervenciones quirúrgicas recientes (últimos 2 meses) en el sistema nervioso central, órganos de la vista o del oído.
• Síndrome de coagulación intravascular diseminada (CIVD) asociado a trombocitopenia inducida por heparina.
• Endocarditis bacteriana aguda o subaguda.
• Cualquier alteración orgánica con alto riesgo de hemorragia (por ejemplo, úlcera péptica activa, accidente cerebrovascular hemorrágico, aneurisma cerebral o neoplasia cerebral).
• En pacientes que reciben heparina con fines terapéuticos (no profilácticos), la anestesia regional y la cirugía programada están contraindicadas.

Interacción con otros medicamentos.

Las interacciones farmacológicas del bemiparino no han sido estudiadas, y la información de esta sección se basa en datos obtenidos con otras heparinas de bajo peso molecular.

No se recomienda la administración concomitante de bemiparino con los siguientes medicamentos:

antagonistas de la vitamina K, excepto en la fase aguda del tratamiento de pacientes con enfermedad tromboembólica venosa.

Otros anticoagulantes, ácido acetilsalicílico, otros salicilatos y AINE, ticlopidina, clopidogrel y otros inhibidores de la agregación plaquetaria, glucocorticoides sistémicos y dextranos.

Todos los medicamentos mencionados anteriormente potencian el efecto farmacológico del bemiparino debido a la suma de sus efectos sobre la coagulación y/o la función plaquetaria, aumentando así el riesgo de hemorragia.

Si no es posible evitar esta administración concomitante, se requiere un monitoreo clínico y de laboratorio riguroso.

La administración concomitante de medicamentos que aumentan la concentración sérica de potasio debe realizarse bajo estricto control médico.

No puede descartarse una posible interacción entre el heparina y la nitroglicerina administrada por vía intravenosa con el bemiparino, lo que podría reducir su eficacia.

Precauciones especiales.

El envase contiene una dosis única del medicamento. Tras su uso, el contenido no utilizado de la jeringa debe desecharse según las normas vigentes. No utilizar el medicamento si la película protectora del envase está rota o dañada. Utilizar únicamente soluciones transparentes, incoloras o ligeramente amarillentas y libres de partículas.

No administrar por vía intramuscular. Debido al riesgo de formación de hematomas, deben evitarse las inyecciones intramusculares de otros medicamentos durante el tratamiento con bemiparino.

La farmacocinética del bemiparino puede alterarse en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min). Se recomienda un monitoreo regular de estos pacientes. Antes de iniciar el tratamiento, debe realizarse una evaluación cuidadosa del riesgo individual de hemorragia y trombosis. En casos de insuficiencia renal leve o moderada (aclaramiento de creatinina 30–80 ml/min), no se considera necesaria la ajuste de la dosis, aunque debe mantenerse precaución (ver secciones «Posología y forma de administración» y «Farmacocinética»).

Debe tenerse precaución al administrar el medicamento a pacientes con insuficiencia hepática o renal, hipertensión arterial no controlada, antecedentes de úlcera péptica gástrica o duodenal, trombocitopenia, cálculos renales o enfermedad por cálculos urinarios, alteraciones vasculares de la iris o retina, así como en cualquier otra alteración orgánica asociada a un mayor riesgo de hemorragia, al igual que durante la anestesia raquídea o epidural o la punción lumbar.

El bemiparino, al igual que otros medicamentos del grupo de heparinas de bajo peso molecular, puede suprimir la secreción de aldosterona por las glándulas suprarrenales, lo que puede provocar hiperkalemia, especialmente en pacientes con diabetes mellitus, insuficiencia renal crónica asociada a acidosis metabólica, niveles elevados de potasio en plasma o en aquellos que toman medicamentos ahorradores de potasio. El riesgo de hiperkalemia aumenta proporcionalmente con la duración del tratamiento, aunque esta hiperkalemia suele ser reversible. En pacientes de alto riesgo, se debe determinar el nivel de electrolitos en plasma antes de iniciar el bemiparino y controlarlo regularmente durante el tratamiento, especialmente si la duración supera los 7 días.

A veces, al inicio del tratamiento con heparina, se observa una trombocitopenia leve y transitoria (tipo I) (recuento de plaquetas entre 100.000/mm³ y 150.000/mm³), relacionada con la activación temporal de las plaquetas. Este estado generalmente no causa complicaciones, por lo que el tratamiento puede continuar.

Rara vez se observa el desarrollo de una trombocitopenia grave mediada por anticuerpos (tipo II), con un recuento de plaquetas significativamente inferior a 100.000/mm³. Esta reacción suele ocurrir entre los días 5 y 21 del tratamiento. En pacientes con antecedentes de trombocitopenia inducida por heparina, esta complicación puede desarrollarse más rápidamente. Por ello, se recomienda realizar un recuento de plaquetas antes de iniciar el tratamiento con bemiparino, el primer día de terapia, y luego periódicamente cada 3-4 días, así como tras finalizar el tratamiento. En la práctica, si se observa una disminución significativa del recuento de plaquetas (30-50%) en presencia de bemiparino, otras HBPM y/o heparina, junto con resultados positivos o desconocidos en pruebas in vitro para detectar anticuerpos antitrombocitarios, debe suspenderse inmediatamente el tratamiento con bemiparino y administrarse un tratamiento alternativo.

Como con otros heparinas, durante el tratamiento con bemiparino se han observado casos de necrosis cutánea, a veces precedida por enrojecimiento o placas eritematosas dolorosas. En tales casos, el tratamiento debe suspenderse inmediatamente.

La administración profiláctica de heparina combinada con anestesia epidural o raquídea o punción lumbar puede provocar muy raramente la formación de hematoma epidural o medular, lo que podría derivar en parálisis permanente o prolongada. El riesgo de hematoma aumenta con el uso de catéter epidural o raquídeo, la administración concomitante de medicamentos que afectan la coagulación (por ejemplo, AINE, inhibidores de la agregación plaquetaria o anticoagulantes), y con punciones traumáticas o repetidas.

Al decidir el intervalo de tiempo entre la última dosis profiláctica de heparina y la inserción o retirada del catéter epidural o raquídeo, deben considerarse las características del medicamento y el estado del paciente. Tras la retirada del catéter, la siguiente dosis de bemiparino no debe administrarse antes de 4 horas. La administración de la siguiente dosis de bemiparino también debe retrasarse hasta finalizar el procedimiento quirúrgico. Si el paciente recibe dosis terapéuticas de bemiparino sódico (115 UI/kg una vez al día), será necesario aumentar el tiempo de espera (24 horas).

Al decidir sobre el uso de anticoagulantes en el contexto de anestesia epidural o raquídea, debe actuar con extrema precaución y realizar un control frecuente del paciente para detectar signos de alteraciones neurológicas, como dolor de espalda, alteraciones sensitivas y motoras (entumecimiento y debilidad en las extremidades inferiores), así como disfunción intestinal o vesical. El personal médico debe estar capacitado para reconocer estos síntomas. Los pacientes deben informar inmediatamente a los médicos o enfermeras si presentan estos síntomas. Ante la sospecha de hematoma epidural o medular, se debe realizar un diagnóstico inmediato y tomar medidas terapéuticas urgentes, incluyendo la descompresión medular.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo.

Los estudios en animales no han mostrado signos de teratogenicidad con bemiparino. Los datos clínicos sobre su uso en mujeres embarazadas son limitados, por lo que debe administrarse con precaución durante el embarazo. Actualmente no existe información sobre la capacidad de bemiparino para atravesar la barrera placentaria.

Lactancia.

Actualmente no hay suficiente información sobre si bemiparino pasa a la leche materna. Por tanto, si es necesario administrar Cibor a mujeres en período de lactancia, debe evitarse la lactancia.

Efecto sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Cibor no afecta o tiene un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

El medicamento debe utilizarse inmediatamente después de su apertura.

Adultos.

Tratamiento del trombosis venosa profunda. Se administra por vía subcutánea Cibor en una dosis de 115 UI anti-Xa por kg de peso corporal una vez al día. La duración recomendada del tratamiento es de 7±2 días. La dosis diaria normalmente corresponde a las siguientes dosificaciones y volúmenes de jeringas llenas (según el peso corporal): <50 kg – 0,2 ml (5000 UI anti-Xa); 50–70 kg – 0,3 ml (7500 UI anti-Xa); 70 kg – 0,4 ml (10000 UI anti-Xa). Para pacientes con peso corporal superior a 100 kg, la dosis debe determinarse según 115 UI anti-Xa por kg de peso corporal al día, teniendo en cuenta la concentración de anti-Xa de 25000 UI/ml. En ausencia de contraindicaciones para el uso de anticoagulantes orales, estos deben iniciarse entre los 3 y 5 días posteriores al inicio del tratamiento con Cibor, ajustando la dosis de manera que la Relación Internacional Normalizada (INR) sea 2 a 3 veces superior al valor de referencia. El tratamiento con bemiparina puede interrumpirse cuando se alcance el INR deseado.

La terapia con anticoagulantes orales debe continuarse durante al menos 3 meses.

Pacientes de edad avanzada.

No se requiere ajuste posológico si la función renal no está alterada (ver sección «Vía de administración y dosis (Alteración de la función renal)», «Precauciones de uso», «Farmacocinética»).

Pacientes con alteración de la función renal.

(Ver sección «Precauciones de uso», «Farmacocinética»).

En caso de insuficiencia renal leve o moderada (clearance de creatinina de 30–80 ml/min) no se requiere ajuste posológico. Sin embargo, se recomienda un monitoreo cuidadoso.

La insuficiencia renal grave (clearance de creatinina <30 ml/min) puede influir en la farmacocinética de la bemiparina. Tras una evaluación cuidadosa del riesgo individual de hemorragia y trombosis en estos pacientes (especialmente en caso de embolia pulmonar), puede ser necesario ajustar la dosis. En este último caso, basándose en datos farmacocinéticos, a los pacientes con insuficiencia renal grave se les puede recomendar hasta un 75% de la dosis (aproximadamente 85 UI anti-Xa/kg una vez al día) para el tratamiento agudo del trombosis venosa profunda establecida. Se recomienda un monitoreo cuidadoso. Debe considerarse la posibilidad de medir los niveles máximos de anti-Xa aproximadamente 4 horas después de la administración.

Pacientes con alteración de la función hepática.

La escasez de datos no permite ofrecer recomendaciones sobre el ajuste posológico de bemiparina en esta categoría de pacientes.

Vía de administración. Técnica de inyección subcutánea.

Las jeringas precargadas están listas para su uso inmediato y no requieren esterilización previa a la inyección. Cuando Cibor se administra por vía subcutánea, la inyección debe realizarse en la capa subcutánea-grasa de la región anterolateral del abdomen o de la región posterolateral de la espalda, alternando entre los lados derecho e izquierdo. La aguja debe insertarse perpendicularmente, no en ángulo, en un pliegue de la piel formado con el pulgar y el dedo índice, hasta su total profundidad. El pliegue de la piel no debe soltarse y debe mantenerse hasta finalizar la inyección. No se debe masajear el lugar de inyección.

Antes de la administración, no se debe presionar el émbolo para eliminar burbujas de aire con el fin de evitar la pérdida del medicamento.

Niños.

No se ha estudiado la seguridad y eficacia de Cibor en niños, por lo que no se recomienda su uso en esta población.

Sobredosis.

La manifestación principal de la sobredosis es la hemorragia. En caso de hemorragia, la decisión de suspender el tratamiento con bemiparina debe basarse en la gravedad de la hemorragia y el riesgo de trombosis. Las hemorragias leves rara vez requieren tratamiento específico. Las hemorragias significativas pueden requerir la administración de sulfato de protamina. La neutralización de bemiparina por sulfato de protamina ha sido estudiada in vitro e in vivo para observar la reducción de la actividad anti-Xa y el efecto sobre el tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa). El sulfato de protamina produce una reducción parcial de la actividad anti-Xa de bemiparina durante las 2 horas posteriores a su administración intravenosa en una dosis de 1,4 mg de sulfato de protamina por cada 100 UI de actividad anti-Xa.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas fueron hematoma y/o equimosis en el lugar de inyección, observadas en aproximadamente el 15 % de los pacientes que utilizaron Cibor. La administración prolongada de heparina puede provocar el desarrollo de osteoporosis.

Las reacciones adversas se clasifican por órganos y sistemas y por frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 - < 1/10); ocasionales (≥ 1/1000 - < 1/100); raras: (≥ 1/10000 - < 1/1000); muy raras (< 1/10000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

La frecuencia de reacciones adversas con la administración de bemiparina corresponde a la frecuencia de reacciones adversas observadas con otros medicamentos del grupo de heparinas de bajo peso molecular, y se indica en la siguiente tabla:

Notificación de reacciones adversas sospechosas: es muy importante notificar las reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento. Esto permite la vigilancia continua de la relación beneficio/riesgo del medicamento.

Plazo de caducidad.

2 años. Tras la primera apertura, el medicamento Cibor debe utilizarse inmediatamente. No utilice el medicamento después de la fecha de caducidad indicada en el envase.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 25 °C. No congelar. Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Incompatibilidades.

Este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos, ya que no se han realizado estudios de compatibilidad.

Envase.

Blíster cubierto con una lámina protectora que contiene 2 jeringas precargadas; 0,2 ml o 0,3 ml o 0,4 ml de solución inyectable en cada una; 1 o 5 o 50 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Rovi Farmaceutica Industrial Services, S.A.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

C/Julian Camarillo, 35, Madrid, 28037 Madrid, España.

Titular del medicamento.

PROPHARMA International Trading Limited.

Domicilio del titular.

Nivel 1, LM Complex, Calle Brewery, Zona 3, Central Business District, Birkirkara, CBD3040, Malta.