Cybor 2500

ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale CYBOR 2500 (ZIBOR 2500)

Composizione:

principio attivo: bemiparina sodica;

1 ml di soluzione iniettabile contiene 12500 UI di attività antifattore Xa (l'attività è espressa in unità internazionali di attività antifattore Xa in conformità con il 1° standard internazionale per eparina a basso peso molecolare);

1 siringa preriempita contiene bemiparina sodica 2500 UI (antifattore Xa/0,2 ml);

eccipiente: acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione limpida e praticamente priva di particelle, da incolore a giallo chiaro.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antitrombotici. Gruppo dell'eparina.

Codice ATC B01A B12.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Il bemiparina sodica è un eparina a basso peso molecolare (EBPM) ottenuta per depolimerizzazione dell'eparina sodica isolata dalla mucosa intestinale dei suini. Il peso molecolare medio (PM) della bemiparina è di circa 3600 Dalton. La frazione delle catene molecolari con PM inferiore a 2000 Dalton è inferiore al 35%. La frazione delle catene molecolari con PM compreso tra 2000 e 6000 Dalton varia dal 50 al 75%. La frazione delle catene molecolari con PM superiore a 6000 Dalton è inferiore al 15%. L'attività anti-fattore Xa della bemiparina è compresa tra 80 e 120 unità anti-Xa per 1 mg di sostanza secca, mentre l'attività anti-fattore IIa è compresa tra 5 e 20 unità anti-IIa per 1 mg di sostanza secca. Il rapporto tra attività anti-Xa e anti-IIa è di circa 8:1. Studi sperimentali sugli animali hanno dimostrato l'attività anticoagulante e un moderato effetto emorragico della bemiparina. L'uso della bemiparina nell'uomo conferma la sua attività anticoagulante e, se assunta secondo le dosi raccomandate, prolunga in modo trascurabile il tempo di coagulazione del sangue.

Farmacocinetica.

Le proprietà farmacocinetiche della bemiparina sono state studiate misurando l'attività anti-fattore Xa nel plasma sanguigno mediante un metodo amidolitico, utilizzando il 1° standard internazionale dell'OMS per eparine a basso peso molecolare (National Institute for Biological Standards and Control, NIBSC).

I processi di assorbimento ed eliminazione seguono una cinetica lineare di primo ordine.

Assorbimento. La bemiparina sodica viene rapidamente assorbita dopo somministrazione sottocutanea, con una biodisponibilità stimata del 96%. L'effetto massimo anti-fattore Xa dopo dosi profilattiche del farmaco pari a 2500 UI e 3500 UI si raggiunge entro 2-3 ore dall'iniezione sottocutanea di bemiparina, con un picco massimo di attività di circa 0,34±(0,08) e 0,45±(0,07) UI anti-Xa/ml, rispettivamente. L'attività anti-fattore IIa non è rilevabile dopo somministrazione di queste dosi. L'attività anti-fattore Xa massima dopo somministrazione di dosi di 5000 UI, 7500 UI, 10000 UI e 12500 UI si raggiunge entro 3-4 ore dall'iniezione sottocutanea di bemiparina, con picchi di attività di circa 0,54±(0,06), 1,22±(0,27), 1,42±(0,19) e 2,03±(0,25) UI anti-fattore-Xa/ml, rispettivamente. Un'attività anti-fattore IIa di circa 0,01 UI/ml è stata rilevata dopo somministrazione delle dosi di 7500 UI, 10000 UI e 12500 UI.

Eliminazione. L'emivita di eliminazione della bemiparina, somministrata in dosi comprese tra 2500 UI e 12500 UI, è compresa tra 5 e 6 ore. Pertanto, la bemiparina deve essere somministrata una volta al giorno. Attualmente non sono disponibili dati sulla capacità della bemiparina di legarsi alle proteine plasmatiche, sul suo metabolismo e sull'eliminazione nell'uomo.

Pazienti anziani.

I risultati dell'analisi farmacocinetica di uno studio clinico condotto su volontari sani giovani e pazienti anziani (≥65 anni) con funzionalità renale normale non hanno evidenziato differenze significative nel profilo cinetico della bemiparina.

Alterazioni della funzionalità renale (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Proprietà particolari di impiego»).

I risultati dell'analisi farmacocinetica di uno studio clinico condotto su volontari giovani, pazienti anziani e pazienti con alterazioni della funzionalità renale di diversa gravità (clearance della creatinina < 80 ml/min) mostrano una correlazione tra la somministrazione di più dosi profilattiche (3500 UI/24 h) e una singola dose terapeutica (115 UI/kg) di bemiparina, il clearance della creatinina e la maggior parte dei parametri farmacocinetici dell'attività anti-Xa. Inoltre, è stato osservato che l'effetto della bemiparina (valutato in base all'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) dell'attività anti-Xa) è significativamente più elevato nel gruppo di volontari con insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min) rispetto agli altri gruppi.

D'altro canto, è stato effettuato un modellamento farmacocinetico al fine di valutare il profilo della bemiparina dopo somministrazione di dieci dosi giornaliere consecutive. La massima attività media anti-fattore Xa (Amax), riprodotta dopo dieci dosi profilattiche (3500 UI/24 h), è risultata compresa tra 0,35 e 0,60 UI anti-Xa/ml in tutti i gruppi; tuttavia, in un volontario appartenente al gruppo con insufficienza renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min), dopo la decima dose, il valore di Amax è stato pari a 0,81 UI anti-Xa/ml. Riducendo la dose a 2500 UI/24 h, il modello ha previsto valori di Amax inferiori a 0,60 UI anti-Xa/ml (valore medio Amax = 0,42 UI anti-Xa/ml) per tutti i volontari con insufficienza renale grave. Inoltre, il valore medio previsto di Amax dopo dieci dosi terapeutiche (115 UI/kg/24 h) è risultato compreso tra 0,89 e 1,22 UI anti-Xa/ml in tutti i gruppi; in un volontario del gruppo con insufficienza renale grave, dopo l'ultima somministrazione, il valore di Amax è stato pari a 2,09 UI anti-Xa/ml. Riducendo la dose al 75% della dose terapeutica (86,25 UI/kg/24 h), il valore previsto di Amax per tale volontario è risultato pari a 1,60 UI anti-Xa/ml, mentre il valore medio Amax (0,91 UI anti-Xa/ml) per il gruppo con insufficienza renale grave è rimasto entro il range osservato negli altri gruppi senza aggiustamento della dose.

Dati preclinici di sicurezza.

I dati preclinici, basati su studi tradizionali di sicurezza farmacologica, tossicità da somministrazione ripetuta, effetto genotossico e tossicità per gli organi riproduttivi, indicano l'assenza di particolari rischi per l'uomo.

Gli studi di tossicità acuta e da dosi ripetute sugli animali dopo somministrazione di bemiparina hanno evidenziato alterazioni principalmente rappresentate da lesioni emorragiche reversibili e dose-dipendenti nel sito di iniezione. Tali alterazioni sono state considerate conseguenza di un'eccessiva attività farmacologica.

Negli studi di tossicità riproduttiva della bemiparina condotti su ratti e conigli gravidi tra il 6° e il 18° giorno di gestazione, non sono stati osservati casi letali. I principali segni clinici rilevati di tossicità riproduttiva sono stati ematomi sottocutanei, anch'essi attribuibili agli effetti farmacologici del farmaco in esame. Nei feti non sono stati osservati effetti embriotossici legati al farmaco, comprese anomalie esterne, danni scheletrici o organi interni.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Prevenzione della tromboembolia venosa con rischio moderato in interventi chirurgici.

Prevenzione della coagulazione del sangue nel circuito extracorporeo durante l'emodialisi.

Prevenzione della tromboembolia venosa in pazienti non chirurgici con rischio moderato di sviluppare tromboembolia venosa.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al bemiparina o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Ipersensibilità all’eparina o ai suoi derivati, compresi altri eparini a basso peso molecolare, o a sostanze di origine suina.
• Presenza anamnestica di trombocitopenia indotta da eparina (TIE) confermata immunologicamente o sospetto di essa.
• Emorragie attive o rischio aumentato di emorragia dovuto a disturbi della coagulazione.
• Gravi alterazioni della funzione epatica e pancreatica.
• Lesioni o interventi chirurgici a carico del sistema nervoso centrale, degli organi della vista o dell’udito negli ultimi 2 mesi.
• Sindrome da coagulazione intravascolare disseminata (DIC) associata a trombocitopenia indotta da eparina.
• Endocardite batterica acuta e subacuta.
• Qualsiasi alterazione organica con alto rischio emorragico (ad esempio ulcera peptica attiva, ictus emorragico, aneurisma cerebrale o neoplasia cerebrale).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Le interazioni farmacologiche della bemiparina non sono state studiate e le informazioni contenute in questa sezione si basano su dati ottenuti con altri eparini a basso peso molecolare.

Non è raccomandato l’uso concomitante di bemiparina con i seguenti farmaci:

antagonisti della vitamina K e altri anticoagulanti, acido acetilsalicilico, altri salicilati e FANS, ticlopidina, clopidogrel e altri inibitori piastrinici, corticosteroidi sistemici e destani.

Tutti i farmaci sopra elencati potenziano l’effetto farmacologico della bemiparina a causa dell’azione additiva rispetto alla coagulazione e/o alla funzione piastrinica della bemiparina, aumentando così il rischio di emorragia.

Nel caso in cui non sia possibile evitare tale uso concomitante, è necessario un rigoroso monitoraggio clinico e di laboratorio.

La somministrazione concomitante di medicinali che aumentano la concentrazione di potassio nel siero deve essere effettuata sotto stretto controllo medico.

Per quanto riguarda la bemiparina, non può essere esclusa un’interazione tra eparina e nitroglicerina somministrata per via endovenosa (ciò potrebbe portare a una riduzione dell’efficacia).

Caratteristiche particolari di impiego.

La confezione contiene una dose monouso del medicinale. Dopo l'uso, il contenuto non utilizzato della siringa deve essere smaltito in conformità alle normative vigenti. Non utilizzare il medicinale se la pellicola protettiva dell'imballaggio è stata aperta o danneggiata. Utilizzare esclusivamente una soluzione limpida, incolore o leggermente giallastra, priva di particelle.

Non somministrare per via intramuscolare. A causa del rischio di ematomi, si deve evitare l'uso di altre iniezioni intramuscolari durante il trattamento con bemiparina.

Nel caso di somministrazione di bemiparina alla dose di 2500 UI in pazienti con compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina <80 ml/min), non è generalmente necessaria alcuna correzione posologica, tuttavia si raccomanda cautela a causa della limitatezza dei dati disponibili. Inoltre, si deve considerare che la farmacocinetica della bemiparina può risultare alterata in pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina <30 ml/min) (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia» e «Farmacocinetica»). Si raccomanda un monitoraggio regolare in questa popolazione.

È necessario prestare cautela quando si prescrive il medicinale a pazienti con insufficienza epatica, ipertensione arteriosa non controllata, anamnesi di ulcera gastrica o duodenale, trombocitopenia, calcoli renali o litiasi urinaria, alterazioni vascolari dell'iride o della retina o con qualsiasi altra condizione organica associata a un aumentato rischio di emorragia, così come nel caso di anestesia spinale o epidurale o di puntura lombare.

La bemiparina, come altri farmaci appartenenti al gruppo degli eparini a basso peso molecolare, può inibire la secrezione di aldosterone da parte delle ghiandole surrenali, causando iperkaliemia, in particolare in pazienti con diabete mellito, insufficienza renale cronica associata ad acidosi metabolica preesistente, livelli elevati di potassio nel plasma o in pazienti che assumono farmaci risparmiatori di potassio. Il rischio di iperkaliemia aumenta proporzionalmente alla durata del trattamento, ma tale iperkaliemia è generalmente reversibile. Nei pazienti a rischio, è necessario determinare i livelli degli elettroliti plasmatici prima di iniziare il trattamento con bemiparina e controllarli regolarmente durante la terapia, specialmente se la durata del trattamento supera i 7 giorni.

Talvolta, all'inizio del trattamento con eparina, può manifestarsi una lieve trombocitopenia transitoria (TIE di tipo I) (conteggio piastrinico tra 100.000/mm³ e 150.000/mm³), legata a un'attivazione temporanea delle piastrine. Generalmente, questo stato non comporta complicazioni e il trattamento può proseguire.

Raramente si osserva lo sviluppo di una grave trombocitopenia di tipo II mediata da anticorpi (TIE di tipo II), con un conteggio piastrinico significativamente inferiore a 100.000/mm³. Questa reazione si verifica solitamente tra il 5° e il 21° giorno di terapia. In pazienti con anamnesi di trombocitopenia indotta da eparina, tale complicazione può manifestarsi più precocemente. Pertanto, si raccomanda di effettuare un conteggio delle piastrine prima dell'inizio del trattamento con bemiparina, nel primo giorno di terapia, e successivamente a intervalli regolari di 3-4 giorni, nonché dopo la conclusione del trattamento. In pratica, se in presenza di bemiparina, di altri eparini a basso peso molecolare e/o di eparina si osserva una riduzione significativa del numero di piastrine (30-50%), associata a test in vitro positivi o risultati sconosciuti per la ricerca di anticorpi antipiastrinici, il trattamento con bemiparina deve essere immediatamente interrotto e deve essere avviata una terapia alternativa.

Come osservato con altri eparini, durante il trattamento con bemiparina sono stati riportati casi di necrosi cutanea, talvolta preceduta da arrossamento o da macchie eritematose dolorose. In tali casi, il trattamento deve essere immediatamente sospeso.

L'uso profilattico di eparina in combinazione con anestesia epidurale o spinale o con puntura lombare può molto raramente causare lo sviluppo di ematoma epidurale o spinale, con conseguente paralisi permanente o prolungata. Il rischio di ematoma aumenta con l'uso di cateteri epidurali o spinali, con l'uso concomitante di farmaci che influenzano la coagulazione, come i farmaci antiinfiammatori non steroidei, gli inibitori dell'aggregazione piastrinica o gli anticoagulanti, nonché in caso di puntura traumatica o ripetuta.

Nella decisione riguardo all'intervallo temporale tra l'ultima somministrazione di eparina in dose profilattica e l'inserimento o la rimozione di un catetere epidurale o spinale, è necessario considerare le caratteristiche del farmaco e lo stato del paziente. Dopo la rimozione del catetere, la successiva dose di bemiparina può essere somministrata non prima di 4 ore. L'amministrazione della dose successiva di bemiparina deve inoltre essere posticipata fino al termine della procedura chirurgica. Nella decisione di iniziare una terapia anticoagulante in contesto di anestesia epidurale o spinale, è necessario agire con estrema cautela e effettuare un monitoraggio frequente dello stato del paziente per rilevare sintomi di alterazioni neurologiche, in particolare dolore alla schiena, alterazioni della sensibilità e della motilità (formicolio e debolezza degli arti inferiori), nonché disfunzioni intestinali e della vescica urinaria. Il personale sanitario deve essere in grado di riconoscere tali sintomi. I pazienti devono informare immediatamente infermieri o medici in caso di comparsa di tali sintomi. In caso di sospetto di ematoma epidurale o spinale, è necessario un immediato accertamento diagnostico e l'adozione di misure terapeutiche, fino alla decompressione del midollo spinale.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza.

Gli studi sugli animali non hanno evidenziato alcun segno di teratogenicità della bemiparina. I dati clinici sull'uso della bemiparina in donne in gravidanza sono limitati; pertanto, il medicinale deve essere somministrato durante la gravidanza solo se strettamente necessario. Attualmente non vi sono informazioni sulla capacità della bemiparina di attraversare la barriera placentare.

Allattamento.

Attualmente non sono disponibili informazioni sufficienti sull'eventuale passaggio della bemiparina nel latte materno; pertanto, in caso di necessità di trattamento con Cybor 2500 in donne che allattano, si deve evitare l’allattamento.

Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Cybor 2500 non ha alcun effetto oppure ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Il medicinale deve essere utilizzato immediatamente dopo l'apertura.

Adulti.

Interventi chirurgici con moderato rischio di tromboembolia venosa (ad esempio interventi di chirurgia generale). Nel giorno dell'intervento chirurgico, vengono somministrati sottocute 2500 UI di attività anti-fattore Xa, 2 ore prima dell'inizio dell'intervento oppure 6 ore dopo l'intervento stesso; nei giorni successivi viene somministrata una dose giornaliera di 2500 UI di attività anti-fattore Xa ogni 24 ore. Il trattamento profilattico deve essere effettuato esclusivamente su decisione del medico durante il periodo in cui il paziente è esposto al rischio di tromboembolia o durante l'immobilizzazione. Generalmente, si ritiene che il trattamento profilattico debba protrarsi per almeno 7-10 giorni dopo l'intervento chirurgico, fino alla riduzione del rischio di tromboembolia.

Prevenzione della coagulazione del sangue nel circuito di circolazione extracorporea durante emodialisi. Nei pazienti sottoposti a sessioni ripetute di emodialisi della durata massima di 4 ore e nei quali non sussiste rischio di emorragia, la prevenzione della coagulazione del sangue nel circuito extracorporeo durante la procedura viene ottenuta mediante somministrazione endovenosa in bolo del farmaco all'inizio della sessione. Per i pazienti con peso corporeo inferiore a 60 kg, la dose è di 2500 UI di attività anti-fattore Xa; per i pazienti con peso corporeo superiore a 60 kg, la dose è di 3500 UI di attività anti-fattore Xa.

Prevenzione della tromboembolia venosa in pazienti non chirurgici con moderato rischio di tromboembolia venosa (ad esempio pazienti con malattie acute). La dose raccomandata di bemiparina è di 2500 UI di attività anti-fattore Xa al giorno, somministrata per via sottocutanea. Il trattamento profilattico deve essere effettuato su decisione del medico durante il periodo di rischio o di immobilizzazione del paziente.

Anziani. Non è necessaria alcuna correzione posologica se la funzionalità renale è normale (vedere sezione «Modalità di somministrazione e dosi (Alterazioni della funzionalità renale)», «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego», «Farmacocinetica»).

Pazienti con alterazione della funzionalità renale.

(Vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego», «Farmacocinetica»).

Per quanto riguarda la somministrazione di bemiparina a dosi giornaliere di 2500 UI in pazienti con alterazione della funzionalità renale (clearance della creatinina <80 ml/min): dati limitati indicano che non è necessaria alcuna correzione posologica. Si raccomanda un attento monitoraggio. Nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina <30 ml/min), circa 4 ore dopo la somministrazione della dose, si raccomanda di misurare i livelli massimi di attività anti-fattore Xa.

Pazienti con alterazione della funzionalità epatica.

I dati disponibili sono insufficienti per fornire raccomandazioni riguardo alla correzione posologica della bemiparina in questa categoria di pazienti.

Modalità di somministrazione. Tecnica dell'iniezione sottocutanea.

Le siringhe preriempite sono pronte all'uso e non richiedono sterilizzazione prima dell'iniezione. Quando Cybor 2500 viene somministrato per via sottocutanea, l'iniezione deve essere effettuata nello strato sottocutaneo adiposo della regione anterolaterale dell'addome o della regione posterolaterale della schiena, alternando il lato destro e sinistro. L'ago deve essere introdotto per tutta la sua lunghezza perpendicolarmente, e non obliquamente, all'interno di una piega cutanea formata con il pollice e l'indice. La piega cutanea non deve essere rilasciata e deve essere mantenuta fino al termine dell'iniezione. Non è consentito massaggiare il sito di iniezione. Prima della somministrazione, non premere lo stantuffo per eliminare le bolle d'aria, al fine di evitare la perdita del medicinale.

Bambini.

La sicurezza ed efficacia di Cybor 2500 nei bambini non sono state studiate; pertanto, non è raccomandato il suo utilizzo in questa fascia di età.

Sovradosaggio.

La manifestazione principale del sovradosaggio è l'emorragia. In caso di emorragia, la decisione di interrompere la terapia con bemiparina deve essere presa in base alla gravità dell'emorragia e al rischio di trombosi. Emorragie lievi raramente richiedono un trattamento specifico. Emorragie significative possono richiedere l'uso di protamina solfato. La neutralizzazione della bemiparina con protamina solfato è stata studiata in vitro e in vivo al fine di osservare la riduzione dell'attività anti-Xa e l'effetto sul tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT). La protamina solfato determina una riduzione parziale dell'attività anti-fattore Xa della bemiparina entro 2 ore dalla somministrazione endovenosa di 1,4 mg di protamina solfato per ogni 100 UI di attività anti-fattore Xa.

Effetti indesiderati

Le reazioni avverse più frequentemente riportate sono state ematoma e/o ecchimosi nel sito di iniezione, osservate in circa il 15% dei pazienti trattati con Cybor 2500. L’uso prolungato di eparina può causare lo sviluppo di osteoporosi.

Le reazioni avverse sono classificate per sistemi organi e frequenza: molto frequenti (≥ 1/10); frequenti (≥ 1/100 - < 1/10); occasionali (≥ 1/1000 - < 1/100); rare: (≥ 1/10000 - < 1/1000); molto rare (< 1/10000) e non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

La frequenza delle reazioni avverse osservate con bemiparina corrisponde a quella osservata con altri farmaci appartenenti al gruppo degli eparini a basso peso molecolare, e viene riportata nella tabella seguente:

Segnalazione delle reazioni avverse sospette: è molto importante segnalare le reazioni avverse sospette dopo la registrazione del medicinale. Ciò consente un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del farmaco.

Periodo di validità.

2 anni. Dopo la prima apertura, il medicinale Cybor 2500 deve essere immediatamente utilizzato. Non utilizzare il medicinale oltre la data di scadenza indicata sull’imballaggio.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C. Non congelare. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Incompatibilità.

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali poiché non sono stati effettuati studi di compatibilità.

Confezione.

0,2 ml di soluzione iniettabile in siringa preriempita (vetro) con stantuffo (polipropilene), guarnizione dello stantuffo (clorobutil gomma), ago iniettabile (acciaio inossidabile) e copriago rigido (gomma naturale e strato rigido di polipropilene).

Blister rivestito con pellicola protettiva contenente 2 siringhe preriempite; 1, 5 o 50 blister in una confezione di cartone.

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Rovi Farmaindustrial Services, S.A.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

C/Julian Camarero, 35, Madrid 28037 Madrid, Spagna.

Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio.

PROPHARMA International Trading Limited.

Sede del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio.

Pav. 1, LM Complex, Brewery Street, Zona 3, Central Business District, Birkirkara, CBD3040, Malta.