Cibor 2500

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO ZIBOR 2500 (ZIBOR 2500)

Composición:

Principio activo: bemiparina sódica;

1 ml de solución inyectable contiene 12500 UI de actividad anti-Xa (la actividad se indica en unidades internacionales de actividad anti-Xa de acuerdo con el Primer Estándar Internacional de heparina de bajo peso molecular);

1 jeringa precargada contiene 2500 UI de bemiparina sódica (actividad anti-Xa/0,2 ml);

Excipiente: agua para inyección.

Forma farmacéutica. Solución inyectable.

Principales propiedades físico-químicas: solución transparente, prácticamente libre de partículas, de color incoloro a amarillo pálido.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antitrombóticos. Grupo de la heparina.

Código ATC B01AB12.

Propiedades farmacológicas

Farmacodinamia.

La bemiparina sódica es una heparina de bajo peso molecular (HBPM) obtenida por depolimerización de la heparina sódica aislada de la mucosa intestinal de cerdos. El peso molecular medio (PM) de la bemiparina es de aproximadamente 3600 daltons. La fracción de cadenas moleculares con un PM inferior a 2000 daltons es inferior al 35 %. La fracción de cadenas moleculares con un PM entre 2000 y 6000 daltons oscila entre el 50 y el 75 %. La fracción de cadenas moleculares con un PM superior a 6000 daltons es inferior al 15 %. La actividad anti-Xa de la bemiparina oscila entre 80 y 120 UI anti-Xa por 1 mg de sustancia seca, mientras que la actividad anti-IIa varía entre 5 y 20 UI anti-IIa por 1 mg de sustancia seca. La relación entre la actividad anti-Xa y anti-IIa es aproximadamente de 8:1. En estudios experimentales en animales se ha demostrado la actividad anticoagulante de la bemiparina y un efecto hemorrágico moderado. El uso de bemiparina en humanos confirma su actividad anticoagulante y, cuando se sigue la dosificación recomendada, produce un alargamiento leve del tiempo de coagulación sanguínea.

Farmacocinética.

Las propiedades farmacocinéticas de la bemiparina se han estudiado mediante la medición de la actividad anti-Xa en plasma mediante un método amidolítico, utilizando el Primer Estándar Internacional de la OMS para heparinas de bajo peso molecular (National Institute for Biological Standards and Control, NIBSC).

Los procesos de absorción y eliminación siguen una cinética lineal de primer orden.

Absorción. La bemiparina sódica se absorbe rápidamente tras la administración subcutánea, con una biodisponibilidad estimada del 96 %. La actividad anti-Xa máxima tras dosis profilácticas del fármaco de 2500 UI y 3500 UI se alcanza entre 2 y 3 horas tras la inyección subcutánea de bemiparina, con picos máximos de actividad de aproximadamente 0,34±(0,08) y 0,45±(0,07) UI anti-Xa/ml, respectivamente. Tras la administración de estas dosis, no se detecta actividad anti-IIa. La actividad anti-Xa máxima tras la administración de dosis de 5000 UI, 7500 UI, 10000 UI y 12500 UI se alcanza entre 3 y 4 horas tras la inyección subcutánea de bemiparina, con picos de actividad de aproximadamente 0,54±(0,06), 1,22±(0,27), 1,42±(0,19) y 2,03±(0,25) UI anti-Xa/ml, respectivamente. Se detectó una actividad anti-IIa de aproximadamente 0,01 UI/ml tras la administración de dosis de 7500 UI, 10000 UI y 12500 UI.

Eliminación. El periodo de semieliminación de la bemiparina, administrada en dosis entre 2500 UI y 12500 UI, oscila entre 5 y 6 horas. Por tanto, la bemiparina debe administrarse una vez al día. Hasta la fecha, no existen datos sobre la capacidad de la bemiparina para unirse a las proteínas plasmáticas, su metabolismo ni su eliminación en humanos.

Pacientes de edad avanzada.

Los resultados del análisis farmacocinético de un estudio clínico realizado con voluntarios sanos jóvenes y pacientes de edad avanzada (≥65 años) con función renal normal no mostraron diferencias significativas en el perfil cinético de la bemiparina.

Alteraciones de la función renal (ver secciones «Posología y forma de administración» y «Precauciones de uso»).

Los resultados del análisis farmacocinético de un estudio clínico realizado con voluntarios jóvenes, pacientes de edad avanzada y pacientes con alteraciones de la función renal de diverso grado de gravedad (aclaramiento de creatinina < 80 ml/min) demuestran una relación entre la administración de varias dosis profilácticas (3500 UI/24 h) y una dosis terapéutica única (115 UI/kg) de bemiparina, el aclaramiento de creatinina y la mayoría de los parámetros farmacocinéticos de la actividad anti-Xa. Además, se ha observado que el efecto de la bemiparina (evaluado mediante el área bajo la curva farmacocinética «concentración-tiempo» (AUC) de la actividad anti-Xa) es significativamente mayor en el grupo de voluntarios con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) en comparación con otros grupos.

Por otro lado, se realizó una modelización farmacocinética para evaluar el perfil de la bemiparina tras la administración de diez dosis diarias consecutivas. La concentración máxima media de actividad anti-Xa (Cmáx), tras la administración de diez dosis profilácticas (3500 UI/24 h), fue de entre 0,35 y 0,60 UI anti-Xa/ml en todos los grupos; sin embargo, en el grupo de voluntarios con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min), un paciente presentó un valor de Cmáx = 0,81 UI anti-Xa/ml tras la décima dosis. Al modelizar la reducción de la dosis a 2500 UI/24 h, el modelo predijo valores de Cmáx inferiores a 0,60 UI anti-Xa/ml (valor medio de Cmáx = 0,42 UI anti-Xa/ml) para todos los voluntarios con insuficiencia renal grave. Además, el valor medio predicho de Cmáx tras la administración de diez dosis terapéuticas (115 UI/kg/24 h) osciló entre 0,89 y 1,22 UI anti-Xa/ml en todos los grupos; en un voluntario del grupo con insuficiencia renal grave, tras la última administración, el valor de Cmáx fue de 2,09 UI anti-Xa/ml. Al modelizar la corrección de la dosis al 75 % de la dosis terapéutica (86,25 UI/kg/24 h), el valor predicho de Cmáx fue de 1,60 UI anti-Xa/ml para dicho voluntario, mientras que el valor medio de Cmáx (0,91 UI anti-Xa/ml) para el grupo con insuficiencia renal grave permaneció dentro del rango observado en los otros grupos sin ajuste de dosis.

Datos preclínicos de seguridad

Los datos preclínicos, basados en estudios tradicionales de seguridad farmacológica, toxicidad tras administración repetida, genotoxicidad y toxicidad reproductiva, indican que no existe un peligro especial para el ser humano.

Los estudios de toxicidad aguda y de toxicidad por dosis repetidas en animales tras la administración de bemiparina revelaron cambios que consisten principalmente en lesiones hemorrágicas reversibles y dependientes de la dosis en el sitio de inyección. Estos cambios se consideraron consecuencia de una actividad farmacológica excesivamente elevada.

En estudios de toxicidad reproductiva realizados en ratas y conejas preñadas entre el día 6 y el 18 de gestación, no se observaron casos letales. Las principales manifestaciones clínicas de toxicidad reproductiva observadas fueron hematomas subcutáneos, que también pueden atribuirse a efectos farmacológicos del fármaco estudiado. En los fetos no se detectaron efectos embriotóxicos relacionados con el fármaco, incluyendo alteraciones externas, daño esquelético o lesiones en órganos internos.

Características clínicas.

Indicaciones.

Prevención de la tromboembolia venosa con riesgo moderado en intervenciones quirúrgicas.

Prevención de la coagulación sanguínea en el sistema de circulación extracorpórea durante la hemodiálisis.

Prevención de la tromboembolia venosa en pacientes no quirúrgicos con riesgo moderado de desarrollar tromboembolia venosa.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al bemiparino o a cualquiera de los excipientes.
• Hipersensibilidad a la heparina o a sus derivados, incluidas otras heparinas de bajo peso molecular, o a sustancias de origen porcino.
• Antecedentes de trombocitopenia inducida por heparina (TIH) inmunológicamente confirmada o sospecha de esta condición.
• Presencia de hemorragia activa o riesgo aumentado de hemorragia debido a trastornos de la coagulación sanguínea.
• Trastornos hepáticos o pancreáticos graves.
• Lesiones o intervenciones quirúrgicas recientes (en los últimos 2 meses) en el sistema nervioso central, órganos de la visión o órganos del oído.
• Síndrome de coagulación intravascular diseminada (CID) asociado a trombocitopenia inducida por heparina.
• Endocarditis bacteriana aguda o subaguda.
• Cualquier alteración orgánica con alto riesgo de hemorragia (por ejemplo, úlcera péptica activa, accidente cerebrovascular hemorrágico, aneurisma cerebral o neoplasia cerebral).

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Las interacciones medicamentosas del bemiparino no han sido estudiadas, y la información en esta sección se basa en datos obtenidos con otras heparinas de bajo peso molecular.

No se recomienda la administración concomitante del bemiparino con los siguientes medicamentos:

antagonistas de la vitamina K y otros anticoagulantes, ácido acetilsalicílico, otros salicilatos y AINE, ticlopidina, clopidogrel y otros inhibidores plaquetarios, glucocorticoides sistémicos y dextrano.

Todos los medicamentos mencionados anteriormente potencian el efecto farmacológico del bemiparino debido al efecto aditivo sobre la coagulación y/o la función plaquetaria, aumentando así el riesgo de hemorragia.

En caso de no poder evitar esta administración concomitante, se requiere un monitoreo clínico y de laboratorio cuidadoso.

La administración concomitante de medicamentos que aumentan la concentración sérica de potasio debe realizarse bajo estricto control médico.

No puede descartarse la posibilidad de una interacción entre el bemiparino y la nitroglicerina administrada por vía intravenosa (lo que podría provocar una disminución de su eficacia).

Características de uso.

El envase contiene una dosis única del medicamento. Tras su uso, el contenido no utilizado de la jeringa debe eliminarse de acuerdo con los requisitos vigentes. No utilizar el medicamento si la película protectora del envase está abierta o dañada. Utilizar únicamente una solución transparente, incolora o ligeramente amarillenta, que no contenga partículas.

No administrar mediante inyección intramuscular. Debido al riesgo de aparición de hematoma, deben evitarse las inyecciones intramusculares de otros medicamentos durante el tratamiento con bemiparina.

Al administrar bemiparina en dosis de 2500 UI a pacientes con alteración de la función renal (aclaramiento de creatinina <80 ml/min), no se considera necesaria la corrección de la dosis, aunque debe tenerse precaución debido a la limitación de datos. Además, debe tenerse en cuenta que la cinética de la bemiparina puede estar alterada en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min) (ver secciones «Posología y forma de administración» y «Farmacocinética»). Se recomienda realizar un monitoreo regular en esta población.

Debe tenerse precaución al prescribir el medicamento a pacientes con insuficiencia hepática, hipertensión arterial no controlada, antecedentes de úlcera gástrica o duodenal, trombocitopenia, cálculos renales o litiasis urinaria, alteraciones vasculares del iris o de la retina, así como en cualquier otra alteración orgánica asociada a un mayor riesgo de hemorragia, al igual que en el caso de anestesia espinal o epidural o punción lumbar.

La bemiparina, al igual que otros medicamentos del grupo de heparinas de bajo peso molecular, puede suprimir la secreción de aldosterona por las glándulas suprarrenales, lo que puede provocar hiperpotasemia, especialmente en pacientes con diabetes mellitus, insuficiencia renal crónica asociada a acidosis metabólica preexistente, niveles elevados de potasio en plasma o en pacientes que toman medicamentos conservadores de potasio. El riesgo de hiperpotasemia aumenta proporcionalmente con la duración del tratamiento, aunque esta hiperpotasemia suele ser reversible. En pacientes de alto riesgo, se debe determinar el nivel de electrolitos en plasma antes de iniciar la bemiparina y controlarlo regularmente durante el tratamiento, especialmente si la duración de la terapia supera los 7 días.

A veces, al comienzo del tratamiento con heparina, se observa una trombocitopenia leve y transitoria (TGH tipo I) (recuento de plaquetas entre 100.000/mm³ y 150.000/mm³), relacionada con la activación temporal de las plaquetas. Por lo general, esta condición no causa complicaciones, por lo que el tratamiento puede continuar.

Rara vez se observa el desarrollo de una trombocitopenia grave mediada por anticuerpos tipo II (TGH tipo II), con un recuento de plaquetas significativamente inferior a 100.000/mm³. Esta reacción suele ocurrir entre el día 5 y el 21 del tratamiento. En pacientes con antecedentes de trombocitopenia inducida por heparina, esta complicación puede desarrollarse más rápidamente. Por ello, se recomienda realizar un recuento de plaquetas antes de iniciar el tratamiento con bemiparina, el primer día de terapia, y luego de forma regular cada 3-4 días, así como tras finalizar el tratamiento. En la práctica clínica, si se observa una disminución significativa del recuento de plaquetas (30-50%) en presencia de bemiparina, otras HBPM y/o heparinas, junto con resultados positivos o desconocidos en pruebas in vitro para detectar anticuerpos antitrombocitarios, el tratamiento con bemiparina debe suspenderse inmediatamente y debe iniciarse un tratamiento alternativo.

Como ocurre con otros heparinas, tras la administración de bemiparina se han observado casos de necrosis cutánea, a veces precedida por enrojecimiento o placas eritematosas dolorosas. En tales casos, el tratamiento debe suspenderse inmediatamente.

La profilaxis con heparina en combinación con anestesia epidural o espinal o punción lumbar puede provocar muy raramente el desarrollo de hematoma epidural o espinal, lo que puede llevar a parálisis prolongada o permanente. El riesgo de hematoma aumenta con el uso de catéter epidural o espinal, el uso concomitante de medicamentos que afectan la coagulación sanguínea (por ejemplo, antiinflamatorios no esteroideos, inhibidores de la agregación plaquetaria o anticoagulantes), así como con punciones traumáticas o repetidas.

Al tomar decisiones sobre el intervalo de tiempo entre la última administración profiláctica de heparina y la inserción o retirada del catéter epidural o espinal, debe considerarse el perfil del medicamento y el estado del paciente. Tras la retirada del catéter, la siguiente dosis de bemiparina puede administrarse no antes de 4 horas. Asimismo, la administración de la siguiente dosis de bemiparina debe retrasarse hasta finalizar el procedimiento quirúrgico. Al decidir sobre la administración de anticoagulantes en el contexto de anestesia epidural o espinal, debe procederse con extrema precaución y realizar un control frecuente del estado del paciente para detectar síntomas de alteraciones neurológicas, como dolor en la espalda, alteraciones sensoriales y motoras (entumecimiento y debilidad en las extremidades inferiores), así como disfunción intestinal y de la vejiga urinaria. El personal médico debe estar capacitado para reconocer estos síntomas. Los pacientes deben informar inmediatamente a las enfermeras o médicos si presentan estos síntomas. En caso de sospecha de hematoma epidural o espinal, es necesario un diagnóstico inmediato y la adopción de medidas terapéuticas, incluyendo la descompresión espinal.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo.

Los estudios en animales no han mostrado signos de teratogenicidad con bemiparina. Los datos clínicos sobre el uso de bemiparina en mujeres embarazadas son limitados, por lo que debe administrarse con precaución durante el embarazo. Actualmente no hay información sobre la capacidad de bemiparina para atravesar la barrera placentaria.

Periodo de lactancia.

Actualmente no hay información suficiente sobre si bemiparina pasa a la leche materna. Por lo tanto, si es necesario prescribir Cibor 2500 a mujeres que amamantan, debe evitarse la lactancia.

Efecto sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Cibor 2500 no afecta o tiene un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

El medicamento debe utilizarse inmediatamente después de su apertura.

Adultos.

Intervenciones quirúrgicas con riesgo moderado de tromboembolismo venoso (por ejemplo, intervenciones de perfil quirúrgico general). En el día de la intervención quirúrgica, se administra subcutáneamente 2500 UI de anti-Xa dos horas antes del inicio o seis horas después de la operación, y en los días siguientes, 2500 UI de anti-Xa cada 24 horas. El tratamiento profiláctico debe administrarse únicamente por decisión médica durante el período en que el paciente tenga riesgo de desarrollar tromboembolismo o durante su inmovilización. Habitualmente, se considera que el tratamiento profiláctico debe durar al menos 7–10 días tras la intervención quirúrgica, hasta que disminuya el riesgo de tromboembolismo.

Prevención de la coagulación sanguínea en el sistema de circulación extracorpórea durante la hemodiálisis. En pacientes sometidos a sesiones repetidas de hemodiálisis de duración no superior a 4 horas y que no presentan riesgo de hemorragia, la prevención de la coagulación sanguínea en el circuito extracorpóreo durante el procedimiento se logra mediante la administración única en bolo del medicamento en el sistema arterial al inicio de la sesión. Para pacientes con peso corporal inferior a 60 kg, la dosis es de 2500 UI de anti-Xa, y para pacientes con peso corporal superior a 60 kg, de 3500 UI de anti-Xa.

Prevención del tromboembolismo venoso en pacientes no quirúrgicos con riesgo moderado de tromboembolismo venoso (por ejemplo, pacientes con enfermedades agudas). La dosis recomendada de bemiparina es de 2500 UI de anti-Xa por día mediante inyección subcutánea. El tratamiento profiláctico debe administrarse por decisión médica durante el período en que el paciente tenga riesgo o durante su inmovilización.

Pacientes de edad avanzada. No se requiere ajuste posológico siempre que la función renal no esté alterada (ver sección «Vía de administración y dosis (Alteración de la función renal)», «Precauciones de uso», «Farmacocinética»).

Pacientes con alteración de la función renal.

(Ver sección «Precauciones de uso», «Farmacocinética»).

Al prescribir bemiparina en dosis diarias de 2500 UI a pacientes con alteración de la función renal (clearance de creatinina <80 ml/min): los datos limitados indican que no se requiere ajuste posológico. Se recomienda un monitoreo cuidadoso. En pacientes con insuficiencia renal grave (clearance de creatinina <30 ml/min), aproximadamente 4 horas después de la administración de la dosis, se debe medir el nivel pico de anti-Xa.

Pacientes con alteración de la función hepática.

La insuficiencia de datos no permite ofrecer recomendaciones sobre el ajuste posológico de bemiparina para esta categoría de pacientes.

Vía de administración. Técnica de inyección subcutánea.

Las jeringas precargadas están listas para su uso inmediato y no requieren esterilización antes de la inyección. Cuando se administra Cibor 2500 por vía subcutánea, la inyección debe administrarse en la capa subcutánea-grasa de la región anterolateral del abdomen o de la región posterolateral de la espalda, alternando entre el lado derecho e izquierdo. La aguja debe introducirse completamente en perpendicular, no en ángulo, en un pliegue de piel formado con el pulgar y el dedo índice. El pliegue de piel no debe soltarse y debe mantenerse hasta finalizar la inyección. No se debe masajear el lugar de inyección. Antes de la administración, no se debe presionar el émbolo para eliminar burbujas de aire, con el fin de evitar la pérdida del medicamento.

Niños.

No se han estudiado la seguridad y eficacia del uso de Cibor 2500 en niños, por lo tanto, no se recomienda su administración en esta población.

Sobredosis.

La principal manifestación de sobredosis es la hemorragia. En caso de hemorragia, la decisión de suspender el tratamiento con bemiparina debe tomarse en función de la gravedad de la hemorragia y del riesgo de trombosis. Las hemorragias leves rara vez requieren tratamiento específico. Las hemorragias significativas pueden requerir la administración de sulfato de protamina. La neutralización de bemiparina por sulfato de protamina se ha estudiado en sistemas in vitro e in vivo para observar la reducción de la actividad anti-Xa y el efecto sobre el tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa). El sulfato de protamina provoca una reducción parcial de la actividad anti-Xa de bemiparina durante las 2 horas posteriores a su administración intravenosa en una dosis de 1,4 mg de sulfato de protamina por cada 100 UI de factor anti-Xa.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas fueron hematoma y/o equimosis en el sitio de inyección, observadas en aproximadamente el 15 % de los pacientes que utilizaron Cibor 2500. La administración prolongada de heparina puede provocar el desarrollo de osteoporosis.

Las reacciones adversas se clasifican por órganos y sistemas, y por frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 - < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000 - < 1/100); raras (≥ 1/10000 - < 1/1000); muy raras (< 1/10000) y frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

La frecuencia de reacciones adversas con el uso de bemiparina sódica corresponde a la frecuencia de reacciones adversas observadas con otros medicamentos del grupo de las heparinas de bajo peso molecular, y se indica en la siguiente tabla:

Notificación de reacciones adversas sospechosas: es muy importante notificar las reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento. Esto permite una vigilancia continua de la relación beneficio-riesgo del medicamento.

Período de validez.

2 años. Tras la primera apertura, el medicamento Cibor 2500 debe utilizarse inmediatamente. No utilice el medicamento después de la fecha de caducidad indicada en el envase.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 30 °C. No congelar. Mantener fuera del alcance de los niños.

Incompatibilidades.

Este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos debido a que no se han realizado estudios de compatibilidad.

Envase.

0,2 ml de solución inyectable en una jeringa precargada (vidrio) con émbolo (polipropileno), sellado del émbolo (clorobutilcaucho), aguja de inyección (acero inoxidable) y capuchón rígido para la aguja (caucho natural y capa rígida de polipropileno).

Blíster recubierto con una película protectora que contiene 2 jeringas precargadas; 1, 5 ó 50 blísteres en caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Rovi Farmacéutica Industrial Servicios, S.A.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

C/ Julián Camarero, 35, Madrid 28037 Madrid, España.

Titular del medicamento.

PROPHARMA International Trading Limited.

Domicilio del titular.

Planta 1, LM Complex, Calle Brewery, Zona 3, Central Business District, Birkirkara, CBD3040, Malta.