Cordipraz

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE Cordipraz (Cordipras)

Composizione:

principio attivo: prasugrel;

1 compressa rivestita con film contiene 5 mg o 10 mg di prasugrel come prasugrel bromidrato;

eccipienti: nucleo: cellulosa microcristallina, manite (E 421), idrossipropilmetilcellulosa, idrossipropilcellulosa a bassa sostituzione, glicole di diacido dibenzoico, stearato di saccarosio;

film rivestimento per compresse da 5 mg: alcool polivinilico parzialmente idrolizzato, biossido di titanio (E 171), glicole polietilenico 3350, talco, ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro rosso (E 172), ossido di ferro nero (E 172);

film rivestimento per compresse da 10 mg: alcool polivinilico parzialmente idrolizzato, biossido di titanio (E 171), glicole polietilenico 3350, talco, ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro rosso (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche:

compresse rivestite con film da 5 mg: compresse ovali gialle rivestite con film, con impresso "P5" su un lato e liscio sull'altro lato;

compresse rivestite con film da 10 mg: compresse ovali beige rivestite con film, con impresso "P10" su un lato e una linea di frattura sull'altro lato.

Gruppo farmacoterapeutico. Inibitori dell'aggregazione piastrinica, escluso l'eparina. Codice ATC B01AC22.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione. Prasugrel è un inibitore dell'attivazione e dell'aggregazione piastrinica grazie al legame irreversibile del suo metabolita attivo con i recettori P2Y12 dell'adenosindifosfato (ADP) sulle piastrine. Poiché le piastrine partecipano alla comparsa e/o allo sviluppo di complicanze trombotiche nell'aterosclerosi, l'inibizione della funzione piastrinica può portare a una riduzione dell'incidenza di eventi cardiovascolari come morte, infarto miocardico o ictus. Dopo somministrazione di prasugrel alla dose di carico di 60 mg, l'inibizione dell'aggregazione piastrinica indotta da ADP si verifica entro 15 minuti (ADP 5 μM) e 30 minuti (ADP 20 μM). L'inibizione massima di prasugrel sull'aggregazione piastrinica indotta da ADP è del 83% (ADP 5 μM) e del 79% (ADP 20 μM); in entrambi i casi, l'89% di soggetti sani e di pazienti con aterosclerosi stabile raggiunge almeno il 50% di inibizione dell'aggregazione piastrinica entro 1 ora. L'inibizione dell'aggregazione piastrinica mediata da prasugrel mostra una bassa variabilità interindividuale (9%) e intraindividuale (12%) (sia con ADP 5 μM che con ADP 20 μM). L'inibizione media dell'aggregazione piastrinica a stato stazionario è rispettivamente del 74% e del 69% per ADP 5 μM e ADP 20 μM, raggiunta dopo 3-5 giorni di assunzione della dose di mantenimento di 10 mg di prasugrel, preceduta da dose di carico di 60 mg. Oltre il 98% dei soggetti ha mostrato un’inibizione ≥20% dell'aggregazione piastrinica con la terapia di mantenimento. L'aggregazione piastrinica ritorna gradualmente ai livelli basali entro 7-9 giorni dopo una singola dose di carico di prasugrel da 60 mg e entro 5 giorni dopo l'interruzione della dose di mantenimento a stato stazionario.

Dati sul passaggio da un altro farmaco. Dopo 10 giorni di trattamento con 75 mg di clopidogrel una volta al giorno, 40 soggetti sani sono stati passati a prasugrel 10 mg una volta al giorno con o senza dose di carico. Con prasugrel si è osservata un'inibizione dell'aggregazione piastrinica simile o maggiore. Il passaggio diretto con dose di carico di prasugrel da 60 mg ha determinato l'inizio più rapido di un'inibizione piastrinica più elevata. Dopo somministrazione di una dose di carico di clopidogrel da 900 mg (con acido acetilsalicilico (AAS)), 56 pazienti con sindrome coronarica acuta (SCA) sono stati trattati per 14 giorni con prasugrel 10 mg una volta al giorno o clopidogrel 150 mg una volta al giorno, per poi essere passati rispettivamente a clopidogrel 150 mg una volta al giorno o prasugrel 10 mg una volta al giorno per ulteriori 14 giorni. Un'inibizione maggiore dell'aggregazione piastrinica è stata osservata nei pazienti passati a prasugrel 10 mg rispetto a quelli trattati con clopidogrel 150 mg. In uno studio su 276 pazienti con SCA sottoposti a intervento coronarico percutaneo (PCI), il passaggio da una dose di carico iniziale di clopidogrel da 600 mg o placebo, assunti dopo il ricovero e prima dell'angiografia coronarica, alla dose di carico di prasugrel da 60 mg assunta durante il PCI, ha determinato un aumento simile dell'inibizione dell'aggregazione piastrinica durante le 72 ore di studio.

Farmacocinetica

Prasugrel è un profarmaco e viene rapidamente metabolizzato in vivo in un metabolita attivo e in metaboliti inattivi. L'esposizione al metabolita attivo (AUC) mostra una variabilità interindividuale (27%) e intraindividuale (19%) moderata o bassa. La farmacocinetica di prasugrel è simile in soggetti sani, pazienti con aterosclerosi stabile e pazienti sottoposti a PCI.

Assorbimento. Prasugrel viene rapidamente assorbito e metabolizzato; la concentrazione plasmatica massima (Cmax) del metabolita attivo viene raggiunta in circa 30 minuti. L'esposizione al metabolita attivo (AUC) aumenta in modo proporzionale nell'intervallo delle dosi terapeutiche. In uno studio su soggetti sani, un pasto ricco di grassi e ad alto contenuto calorico non ha influenzato l'AUC del metabolita attivo, ma ha determinato una riduzione del 49% della Cmax e un aumento del tempo per raggiungere la Cmax (Tmax) da 0,5 a 1,5 ore. Nello studio TRITON, prasugrel è stato somministrato indipendentemente dall'assunzione di cibo. Pertanto, prasugrel può essere assunto indipendentemente dai pasti, anche se l'assunzione della dose di carico a digiuno può garantire un inizio d'azione più rapido.

Distribuzione. Il legame del metabolita attivo con l'albumina plasmatica umana è del 98%.

Biococina. Dopo somministrazione orale, prasugrel non è rilevabile nel plasma. Viene rapidamente idrolizzato nell'intestino a un tio-lattone, che viene poi trasformato nel metabolita attivo dagli isoenzimi del citocromo P450, principalmente CYP3A4 e CYP2B6, e in misura minore da CYP2C9 e CYP2C19. Il metabolita attivo viene ulteriormente metabolizzato in due composti inattivi attraverso S-metilazione o coniugazione con cisteina. In soggetti sani, pazienti con aterosclerosi stabile e pazienti con SCA trattati con prasugrel, non sono state osservate variazioni genetiche rilevanti di CYP3A5, CYP2B6, CYP2C9 e CYP2C19 che influenzino la farmacocinetica di prasugrel o la sua inibizione dell'aggregazione piastrinica.

Eliminazione. Circa il 68% della dose di prasugrel viene eliminato con le urine e il 27% con le feci sotto forma di metaboliti inattivi. L'emivita del metabolita attivo è di circa 7,4 ore (da 2 a 15 ore).

Farmacocinetica in popolazioni particolari

Pazienti anziani. In uno studio su soggetti sani di età compresa tra 20 e 80 anni, l'età non ha influenzato in modo significativo la farmacocinetica di prasugrel o l'inibizione dell'aggregazione piastrinica. In un ampio studio clinico di fase 3, l'esposizione media calcolata (AUC) del metabolita attivo è risultata il 19% più elevata nei pazienti di età ≥75 anni rispetto a quelli di età <75 anni. Prasugrel deve essere utilizzato con cautela nei pazienti di età ≥75 anni a causa del potenziale rischio di emorragia. In uno studio su pazienti con aterosclerosi stabile, l'AUC medio del metabolita attivo nei pazienti di età ≥75 anni che assumevano prasugrel 5 mg era circa la metà di quello osservato nei pazienti di età <65 anni che assumevano 10 mg di prasugrel; tuttavia, l'effetto antiaggregante di 5 mg era ridotto ma non inferiore rispetto a quello di 10 mg.

Disfunzione epatica. Nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (classe A e B secondo Child-Pugh) non è necessario alcun aggiustamento della dose. La farmacocinetica di prasugrel e il suo effetto inibitorio sull'aggregazione piastrinica sono simili in soggetti con compromissione epatica lieve o moderata rispetto a soggetti sani. La farmacocinetica e la farmacodinamica di prasugrel non sono state studiate nei pazienti con grave compromissione epatica. Prasugrel non deve essere utilizzato in pazienti con grave compromissione epatica.

Disfunzione renale. Nei pazienti con compromissione renale, compresi quelli con insufficienza renale terminale (ESRD), non è necessario alcun aggiustamento della dose. La farmacocinetica di prasugrel e il suo effetto inibitorio sull'aggregazione piastrinica sono simili in pazienti con compromissione renale moderata (velocità di filtrazione glomerulare 30-<50 ml/min/1,73 m²) e soggetti sani. L'inibizione dell'aggregazione piastrinica mediata da prasugrel è risultata simile in pazienti con ESRD sottoposti a emodialisi e in soggetti sani, anche se nei pazienti con ESRD si è osservata una riduzione della Cmax e dell'AUC del metabolita attivo rispettivamente del 51% e del 42%.

Peso corporeo. L'esposizione media (AUC) del metabolita attivo di prasugrel è circa del 30-40% più elevata in soggetti sani e pazienti con peso corporeo <60 kg rispetto a quelli con peso ≥60 kg. Prasugrel deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con peso corporeo <60 kg a causa del potenziale rischio di emorragia. In uno studio su pazienti con aterosclerosi stabile, l'AUC media del metabolita attivo nei pazienti <60 kg che assumevano 5 mg di prasugrel era il 38% inferiore rispetto a quella nei pazienti ≥60 kg che assumevano 10 mg di prasugrel, ma l'effetto antiaggregante di 5 mg era simile a quello di 10 mg.

Appartenenza etnica. Negli studi clinici, l'AUC del metabolita attivo, corretta per il peso corporeo, è risultata circa il 19% più elevata in soggetti di nazionalità cinese, giapponese e coreana rispetto ai soggetti di razza caucasica, principalmente dovuto a un'esposizione più elevata nei soggetti di razza mongoloide con peso <60 kg. Non sono state osservate differenze nell'esposizione tra soggetti cinesi, giapponesi e coreani. L'esposizione in soggetti di razza nera e di origine latinoamericana è risultata paragonabile a quella dei soggetti caucasici. Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose basato esclusivamente sull'appartenenza etnica.

Sesso. In soggetti sani e pazienti, la farmacocinetica di prasugrel è simile negli uomini e nelle donne.

Pediatria. La farmacocinetica e la farmacodinamica di prasugrel non sono state studiate nei bambini.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Cordipraz in associazione con acido acetilsalicilico è indicato per la prevenzione degli eventi aterotrombotici negli adulti con sindrome coronarica acuta, ossia:

• angina instabile (AI),
• infarto miocardico senza elevazione del segmento ST (IMSEST) oppure
• infarto miocardico con elevazione del segmento ST (IMCEST),

ai quali viene effettuata una procedura coronarica percutanea primaria o differita.

Vedere anche la sezione «Proprietà farmacologiche».

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Presenza di emorragia patologica attiva.

Ictus o attacco ischemico transitorio (AIT) anamnestici.

Grave insufficienza epatica (classe C secondo Child-Pugh).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Warfarin. L’uso concomitante di prasugrel con derivati cumarinici diversi dal warfarin non è stato studiato. Data la possibile aumentata rischio di emorragia, si raccomanda cautela nell’uso concomitante di warfarin (o di altri derivati cumarinici) e prasugrel (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS). L’uso concomitante prolungato con FANS non è stato studiato. Data la possibile aumentata rischio di emorragia, si raccomanda cautela nell’uso concomitante prolungato di FANS (inclusi gli inibitori selettivi della COX-2) e prasugrel (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Prasugrel può essere utilizzato concomitantemente con medicinali metabolizzati dagli enzimi del citocromo P450 (inclusi gli inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, o statine) o con medicinali che sono induttori o inibitori degli enzimi del citocromo P450. È inoltre possibile l’uso concomitante di prasugrel con ASA, eparina, digossina e medicinali che aumentano il pH gastrico, inclusi inibitori della pompa protonica e antagonisti dei recettori H2.

Sebbene non siano stati condotti studi specifici sulle interazioni, in uno studio clinico prasugrel è stato utilizzato concomitantemente con eparina a basso peso molecolare, bivalirudina e inibitori del glicoproteina IIb/IIIa (non è disponibile informazione sul tipo specifico di inibitore del glicoproteina IIb/IIIa utilizzato), senza evidenza di interazioni avverse clinicamente significative.

Effetto di altri medicinali su prasugrel

Acido acetilsalicilico. Prasugrel deve essere somministrato in associazione con ASA. Sebbene l’interazione farmacodinamica con ASA possa comportare un aumento del rischio di emorragia, l’efficacia e la sicurezza di prasugrel sono state dimostrate in pazienti trattati con prasugrel in associazione con ASA.

Eparina. Una singola dose endovenosa in bolo di eparina non frazionata (100 UI/kg) non modifica in modo significativo l’inibizione dell’aggregazione piastrinica indotta da prasugrel. Allo stesso modo, prasugrel non modifica in modo significativo l’effetto dell’eparina sui parametri di coagulazione. Pertanto, entrambi i medicinali possono essere utilizzati concomitantemente. Tuttavia, l’uso concomitante di prasugrel con eparina può aumentare il rischio di emorragia.

Statiniche. L’atorvastatina (80 mg al giorno) non ha modificato la farmacocinetica di prasugrel né l’inibizione dell’aggregazione piastrinica da esso indotta. Di conseguenza, non si prevede che le statine, come substrati del CYP3A, influiscano sulla farmacocinetica di prasugrel o sull’inibizione dell’aggregazione piastrinica.

Farmaci che aumentano il pH gastrico. L’uso concomitante giornaliero di ranitidina (antagonista H2) o lansoprazolo (inibitore della pompa protonica) non ha modificato l’AUC e il Tmax del metabolita attivo di prasugrel, ma ha ridotto la Cmax rispettivamente del 14% e del 29%. In uno studio clinico, prasugrel è stato somministrato indipendentemente dall’uso concomitante di inibitori della pompa protonica o antagonisti H2. La somministrazione di una dose di carico di 60 mg di prasugrel senza concomitante uso di inibitori della pompa protonica può garantire l’inizio d’azione più rapido.

Inibitori del CYP3A4. Il chetocanazolo (400 mg al giorno), inibitore selettivo e potente del CYP3A4 e CYP3A5, non ha influenzato l’inibizione dell’aggregazione piastrinica indotta da prasugrel né l’AUC e il Tmax del metabolita attivo, ma ha ridotto la Cmax del 34-46%. Pertanto, non si prevede che inibitori del CYP3A4 come antifungini azolici, inibitori della proteasi dell’HIV, claritromicina, telitromicina, verapamil, diltiazem, indinavir, ciprofloxacina e succo di pompelmo esercitino un effetto significativo sulla farmacocinetica del metabolita attivo.

Induttori del citocromo P450. La rifampicina (600 mg al giorno), potente induttore del CYP3A e CYP2B6 e induttore del CYP2C9, CYP2C19 e CYP2C8, non ha modificato in modo significativo la farmacocinetica di prasugrel. Pertanto, non si prevede che noti induttori del CYP3A, come rifampicina, carbamazepina e altri induttori del citocromo P450, influiscano in modo significativo sulla farmacocinetica del metabolita attivo.

Morfina e altri oppioidi. Nei pazienti con sindrome coronarica acuta (SCA) che ricevono morfina, è stata osservata una riduzione e un ritardo nell’esposizione degli inibitori orali del recettore P2Y12, inclusi prasugrel e il suo metabolita attivo. Questa interazione potrebbe essere legata alla riduzione della motilità gastrointestinale e potrebbe estendersi ad altri oppioidi. L’importanza clinica non è nota, ma i dati disponibili suggeriscono una possibile riduzione dell’efficacia di prasugrel nei pazienti che ricevono concomitantemente morfina. Nei pazienti con SCA a cui non è possibile sospendere la terapia con morfina e nei quali un’inibizione rapida del P2Y12 è considerata critica, si può prendere in considerazione l’uso di un inibitore P2Y12 parenterale.

Effetto di prasugrel su altri medicinali

Digossina. Prasugrel non ha effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica della digossina.

Farmaci metabolizzati dal CYP2C9. Prasugrel non inibisce il CYP2C9, poiché non ha influenzato la farmacocinetica della S-warfarina. Data la possibile aumentata rischio di emorragia, si raccomanda cautela nell’uso concomitante di warfarin e prasugrel (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Farmaci metabolizzati dal CYP2B6. Prasugrel è un debole inibitore del CYP2B6. In soggetti sani, prasugrel ha ridotto del 23% l’esposizione all’idrossibupropione, metabolita del bupropione formato dal CYP2B6. Questo effetto potrebbe avere rilevanza clinica solo quando prasugrel viene somministrato concomitantemente a medicinali il cui metabolismo avviene esclusivamente tramite CYP2B6 e che hanno un ristretto intervallo terapeutico (ad esempio, ciclofosfamide, efavirenz).

Caratteristiche particolari di impiego.

Rischio di emorragia. Negli studi clinici (TRITON), i criteri principali di esclusione dei pazienti comprendevano un aumentato rischio di emorragia, anemia, trombocitopenia e patologie intracraniche anamnestiche. Nei pazienti con SCA trattati con PCI e terapia a base di prasugrel e ASA, è stato osservato un aumento del rischio di emorragie maggiori e minori secondo la classificazione TIMI (Thrombolysis In Myocardial Infarction). Pertanto, l’uso del prasugrel nei pazienti con aumentato rischio emorragico deve essere considerato solo quando il beneficio nella prevenzione degli eventi ischemici supera il rischio di emorragie gravi.

Ciò vale in particolare per i pazienti:

• di età ≥75 anni (vedi oltre);
• con tendenza all’emorragia (ad esempio, a causa di recenti traumi, interventi chirurgici recenti, emorragia gastrointestinale recente o ricorrente o ulcera attiva);
• con peso corporeo <60 kg (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Effetti indesiderati») (a tali pazienti non si raccomanda la dose di mantenimento da 10 mg; si deve usare la dose di mantenimento da 5 mg);
• che assumono contemporaneamente medicinali che possono aumentare il rischio di emorragia, inclusi anticoagulanti orali, clopidogrel, FANS e fibrinolitici.

Nei pazienti con emorragia attiva, in cui è necessario neutralizzare l’effetto farmacologico del prasugrel, può essere indicata la trasfusione di piastrine.

Durante l’assunzione di Cordipraz, l’intensità delle mestruazioni può aumentare. In tal caso si raccomanda di consultare il medico. Non si deve sospendere autonomamente il farmaco.

L’uso del prasugrel nei pazienti di età ≥75 anni generalmente non è raccomandato. Deve essere utilizzato con cautela solo dopo un’attenta valutazione individuale del rapporto beneficio/rischio da parte del medico, qualora il beneficio nella prevenzione degli eventi ischemici superi il rischio di emorragie gravi. Negli studi clinici, in questi pazienti si è osservato un rischio emorragico più elevato, comprese emorragie letali, rispetto ai pazienti di età <75 anni. Se prescritto, si deve usare una dose di mantenimento più bassa (5 mg) – la dose di mantenimento da 10 mg non è raccomandata.

L’esperienza terapeutica con prasugrel nei pazienti con insufficienza renale (inclusa la sindrome nefrotica) e nei pazienti con insufficienza epatica moderata è limitata. In questi pazienti è possibile un aumento del rischio di emorragia. Pertanto, il prasugrel deve essere usato con cautela in questi pazienti.

È necessario informare i pazienti che durante il trattamento con prasugrel (in combinazione con ASA) potrebbe essere necessario più tempo del solito per arrestare un’emorragia, nonché di informare il proprio medico di qualsiasi emorragia insolita (localizzazione o durata).

Rischio di emorragia correlato al momento della dose di carico in caso di SCA senza elevazione del tratto ST. In uno studio clinico (ACCOAST) su pazienti con SCA senza elevazione del tratto ST, in cui era prevista un’angiografia coronarica entro 2-48 ore dalla randomizzazione, la dose di carico di prasugrel somministrata in media 4 ore prima dell’angiografia coronarica ha aumentato il rischio di emorragie maggiori e minori peri-procedurali rispetto alla dose di carico di prasugrel somministrata durante l’angioplastica coronarica. Pertanto, i pazienti con SCA senza elevazione del tratto ST, sottoposti ad angiografia coronarica entro 48 ore dal ricovero, devono ricevere la dose di carico durante l’angioplastica coronarica (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Effetti indesiderati»).

Chirurgia. I pazienti devono essere avvertiti di informare i medici e gli odontoiatri che stanno assumendo prasugrel prima di qualsiasi intervento chirurgico programmato e prima di assumere qualsiasi nuovo farmaco. Se un paziente deve sottoporsi a un intervento chirurgico eletivo e l’effetto antiaggregante non è desiderato, l’assunzione di prasugrel deve essere interrotta almeno 7 giorni prima dell’intervento chirurgico. Nei pazienti sottoposti a bypass aortocoronarico (CABG) entro 7 giorni dall’interruzione del prasugrel, è possibile un aumento della frequenza (fino a 3 volte) e della gravità delle emorragie (vedi sezione «Effetti indesiderati»). È necessario valutare attentamente il rapporto beneficio/rischio dell’uso del prasugrel nei pazienti in cui non è stata ancora definita l’anatomia coronarica e nei quali potrebbe rendersi necessario un intervento di CABG d’urgenza.

Ipersensibilità, inclusa angioedema. Sono state riportate reazioni di ipersensibilità, compreso angioedema, in pazienti che assumevano prasugrel, inclusi pazienti con anamnesi di reazioni di ipersensibilità al clopidogrel. Si raccomanda il monitoraggio dei segni di ipersensibilità nei pazienti con allergia alle tienopiridiniche (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Purpura trombotica trombocitopenica (TTP). Sono stati riportati casi di TTP con l’uso di prasugrel. La TTP è una condizione grave che richiede un trattamento immediato.

Morfina e altri oppioidi. Nei pazienti che assumevano contemporaneamente prasugrel e morfina è stata osservata una riduzione dell’efficacia del prasugrel (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Stearato di saccarosio. I pazienti con rari disturbi ereditari come intolleranza al fruttosio, malassorbimento di glucosio-galattosio o carenza di saccarasi-isomaltasi non devono assumere questo medicinale.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Non sono stati condotti studi clinici su donne in gravidanza o che allattano al seno.

Gravidanza. Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti dannosi diretti sulla gravidanza, lo sviluppo embrionale/fetale, il parto o lo sviluppo postnatale. Poiché i risultati degli studi sulla tossicità riproduttiva sugli animali non sempre permettono di prevedere gli effetti nell’uomo, il prasugrel può essere usato durante la gravidanza solo se il beneficio potenziale per la madre giustifica il potenziale rischio per il feto.

Allattamento. Non è noto se il prasugrel sia escreto nel latte materno umano. Gli studi sugli animali hanno mostrato che il prasugrel è escreto nel latte materno. L’uso del prasugrel durante l’allattamento non è raccomandato.

Fertilità. Il prasugrel non ha influenzato la fertilità di maschi e femmine nei ratti quando somministrato per via orale a dosi che hanno prodotto un’esposizione di circa 240 volte superiore a quella delle dosi giornaliere raccomandate per l’uomo (in mg/m²).

Capacità di guidare veicoli e usare macchinari.

Si prevede che il prasugrel non abbia alcun effetto o abbia un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o usare macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione.

Posologia

Adulti. Il trattamento con prasugrel deve essere iniziato con una dose di carico singola da 60 mg, seguita da una dose di mantenimento di 10 mg una volta al giorno. Nei pazienti con SCA/NSTEMI a cui viene eseguita angiografia coronarica entro 48 ore dal ricovero, la dose di carico deve essere somministrata solo durante l'angioplastica coronarica primaria (PCI). Ai pazienti che assumono prasugrel deve essere somministrato anche acido acetilsalicilico (ASA) giornalmente (75-325 mg).

Nei pazienti con sindrome coronarica acuta sottoposti a PCI, l’interruzione prematura di qualsiasi agente antiaggregante, incluso il prasugrel, può aumentare il rischio di trombosi, infarto miocardico o morte a causa della patologia di base. Si raccomanda di continuare il trattamento fino a 12 mesi, salvo che non insorgano motivi per interrompere il prasugrel.

Pazienti di età ≥75 anni. L’uso di prasugrel nei pazienti di età ≥75 anni generalmente non è raccomandato. Se, dopo un’attenta valutazione individuale del rapporto rischio/beneficio, il medico decide che il trattamento è necessario in un paziente di età ≥75 anni, dopo la dose di carico da 60 mg deve essere prescritta una dose di mantenimento ridotta di 5 mg. I pazienti di età ≥75 anni presentano una maggiore sensibilità al sanguinamento e una maggiore esposizione al metabolita attivo del prasugrel.

Pazienti con peso corporeo <60 kg. Il prasugrel deve essere somministrato con una dose di carico singola da 60 mg, seguita da una dose di mantenimento di 5 mg una volta al giorno. La dose di mantenimento da 10 mg non è raccomandata. Ciò è dovuto all’aumento dell’esposizione al metabolita attivo del prasugrel nel sangue e al maggiore rischio di sanguinamento nei pazienti con peso corporeo <60 kg quando si assume la dose da 10 mg una volta al giorno, rispetto ai pazienti con peso ≥60 kg.

Alterazioni della funzionalità renale. Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, compresi quelli con insufficienza renale allo stadio terminale, non è necessaria alcuna correzione della dose. L’esperienza terapeutica nei pazienti con compromissione renale è limitata.

Alterazioni della funzionalità epatica. Nei soggetti con compromissione epatica lieve o moderata (classe A e B secondo Child-Pugh) non è necessaria alcuna correzione della dose. L’esperienza terapeutica nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata è limitata. Il prasugrel è controindicato nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica (classe C secondo Child-Pugh).

Modalità di somministrazione

Per somministrazione orale. Cordipraz può essere assunto indipendentemente dall’assunzione di cibo. L’assunzione della dose di carico di prasugrel da 60 mg a digiuno può garantire un inizio d’azione più rapido.

La compressa da 5 mg non deve essere spezzata né frantumata. La compressa da 10 mg può essere divisa in dosi uguali spezzandola una sola volta; non deve essere frantumata.

Popolazione pediatrica.

Non è stata stabilita la sicurezza ed efficacia del prasugrel nei bambini (sotto i 18 anni). Sono disponibili dati limitati nei bambini con anemia falciforme.

Sovradosaggio.

Un sovradosaggio di prasugrel può causare un prolungamento del tempo di sanguinamento e complicanze emorragiche conseguenti. Non sono disponibili dati sulla neutralizzazione dell’effetto farmacologico del prasugrel; tuttavia, se è necessaria una rapida correzione del tempo di sanguinamento prolungato, si può prendere in considerazione la trasfusione di piastrine e/o di altri emoderivati.

Reazioni avverse

La sicurezza nei pazienti con SCA sottoposti a PCI è stata valutata in uno studio controllato con clopidogrel (TRITON), in cui 6741 pazienti hanno ricevuto trattamento con prasugrel (dose di carico 60 mg e dose di mantenimento 10 mg una volta al giorno) per un periodo medio di 14,5 mesi (la durata del trattamento è stata superiore a 6 mesi in 5802 pazienti e superiore a 1 anno in 4136 pazienti). La frequenza di interruzione del trattamento a causa di reazioni avverse secondo il protocollo dello studio è stata del 7,2% per il prasugrel e del 6,3% per il clopidogrel. L'emorragia è stata la reazione avversa più comune che ha portato all'interruzione del farmaco (2,5% per il prasugrel e 1,4% per il clopidogrel).

Emorragie non correlate a CABG

Nella Tabella 1 è riportata la frequenza delle emorragie non correlate a CABG nei pazienti che hanno partecipato allo studio TRITON. La frequenza di emorragie maggiori (secondo TIMI), non correlate a CABG, comprese quelle minacciose per la vita e quelle letali, nonché di emorragie minori (secondo TIMI), è risultata statisticamente significativamente più elevata nei soggetti trattati con prasugrel rispetto al clopidogrel, nella popolazione con SCA/INFARTO senza sopraslivamento del tratto ST e nella popolazione comprendente tutti i pazienti con SCA. Nel gruppo con INFARTO con sopraslivamento del tratto ST non sono state osservate differenze significative. Le emorragie spontanee si sono verificate più frequentemente a livello del tratto gastrointestinale (1,7% per il prasugrel e 1,3% per il clopidogrel), mentre le emorragie provocate si sono verificate più spesso nel sito di puntura arteriosa (1,3% per il prasugrel e 1,2% per il clopidogrel).

Tabella 1

Frequenza di emorragie non correlate a CABG (% di pazienti)

a Definiti in base ai criteri TIMI.

b È stata utilizzata terapia standard aggiuntiva, se necessario.

c Qualsiasi emorragia intracranica o qualsiasi emorragia con manifestazioni cliniche e riduzione del livello di emoglobina ≥5 g/dl.

d Emorragia pericolosa per la vita – sottogruppo di emorragie maggiori secondo TIMI, comprendente i tipi elencati di seguito. I pazienti possono essere inclusi in più di una categoria.

e EIC = emorragia intracranica.

f Emorragia con manifestazioni cliniche e riduzione del livello di emoglobina ≥3 g/dl, ma <5 g/dl.

Pazienti di età ≥75 anni

Tabella 2

Frequenza di emorragie maggiori o minori (secondo TIMI), non correlate a CABG

* Studio TRITON in pazienti con SCA sottoposti a PCI.

** Studio TRILOGY-ACS in pazienti non sottoposti a PCI.

a 10 mg di prasugrel; 5 mg di prasugrel in caso di peso corporeo <60 kg.

Pazienti <60 kg

Tabella 3

Frequenza di emorragie maggiori o minori (secondo TIMI), non correlate a CABG

* Studio TRITON in pazienti con SCA sottoposti a PCI.

** Studio TRILOGY-ACS in pazienti non sottoposti a PCI.

a 10 mg di prasugrel; 5 mg di prasugrel se età ≥75 anni.

Pazienti ≥60 kg e di età <75 anni

Nei pazienti con peso corporeo ≥60 kg ed età <75 anni, l'incidenza di emorragie maggiori o minori (secondo TIMI), non correlate a CABG, è stata del 3,6% per il prasugrel e del 2,8% per il clopidogrel. L'incidenza di emorragie fatali è stata dello 0,2% per il prasugrel e dello 0,1% per il clopidogrel.

Emorragie correlate a CABG

Durante gli studi clinici di Fase 3, 437 pazienti hanno subito un CABG. In questi pazienti, l'incidenza di emorragie maggiori o minori (secondo TIMI), correlate a CABG, è stata del 14,1% nel gruppo prasugrel e del 4,5% nel gruppo clopidogrel. Il rischio aumentato di emorragia nei pazienti trattati con prasugrel è persistito fino a 7 giorni dopo l'assunzione dell'ultima dose del farmaco in studio. Nei pazienti che avevano ricevuto un tienopiridinico per 3 giorni prima del CABG, emorragie maggiori o minori (secondo TIMI) si sono verificate con un'incidenza del 26,7% (12 su 45 pazienti) nel gruppo prasugrel, rispetto al 5,0% (3 su 60 pazienti) nel gruppo clopidogrel. Nei pazienti che avevano ricevuto l'ultima dose di tienopiridinico da 4 a 7 giorni prima del CABG, l'incidenza di emorragie si è ridotta all'11,3% (9 su 80 pazienti) nel gruppo prasugrel e al 3,4% (3 su 89 pazienti) nel gruppo clopidogrel. Dopo 7 giorni dall'interruzione del farmaco, l'incidenza di emorragie correlate a CABG è risultata simile tra i gruppi di trattamento.

Rischio di emorragia in relazione al tempo della dose di carico nell'ACS senza sopraslivamento

In uno studio clinico (ACCOAST) condotto su pazienti con ACS senza sopraslivamento in cui era prevista una coronarografia entro 2-48 ore dalla randomizzazione, nei pazienti che avevano ricevuto una dose di carico di 30 mg in media 4 ore prima della coronarografia seguita da una seconda dose di carico di 30 mg durante la PCI, si è osservato un aumento del rischio di emorragie peri-procedurali non correlate a CABG, senza alcun beneficio aggiuntivo rispetto ai pazienti che avevano ricevuto una singola dose di carico di 60 mg durante la PCI.

Tabella 4

Frequenza di emorragie (secondo TIMI), non correlate a CABG, osservate nei pazienti entro 7 giorni

a Se necessario, è stata applicata un’altra terapia standard. Il protocollo dello studio clinico prevedeva che tutti i pazienti ricevessero aspirina e una dose giornaliera di mantenimento di prasugrel.

b Qualsiasi emorragia intracranica o qualsiasi emorragia con manifestazioni cliniche associata a una riduzione dell'emoglobina ≥5 g/dl.

c Emorragia pericolosa per la vita – sottogruppo di emorragie maggiori secondo i criteri TIMI, comprendente i tipi elencati di seguito. Un paziente può essere incluso in più di una categoria.

d ICH = emorragia intracranica.

e Emorragia con manifestazioni cliniche associata a una riduzione dell'emoglobina ≥3 g/dl, ma <5 g/dl.

Elenco riassuntivo degli effetti indesiderati

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati emorragici e non emorragici osservati nello studio TRITON o segnalati spontaneamente. Gli effetti indesiderati sono elencati per sistemi/organi e frequenza. La frequenza è classificata come: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10000, <1/1000); molto raro (<1/10000); frequenza non nota (non può essere stimata dai dati disponibili).

Patologie del sistema emolinfopoietico: comune – anemia; raro – trombocitopenia; frequenza non nota – purpura trombotica trombocitopenica (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego»).

Patologie del sistema immunitario: non comune – ipersensibilità, inclusa angioedema.

Patologie dell’occhio: non comune – emorragia oculare.

Patologie vascolari: comune – ematoma.

Patologie del sistema respiratorio, toracico e mediastinico: comune – epistassi; non comune – emottosi.

Patologie gastrointestinali: comune – emorragie gastrointestinali; non comune – emorragia retroperitoneale, emorragia rettale, ematochezia, sanguinamento gengivale.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: comune – eruzione cutanea, ecchimosi.

Patologie renali e delle vie urinarie: comune – ematuria.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione: comune – ematoma nel sito di puntura vascolare, emorragia nel sito di puntura.

Lesioni, avvelenamenti e complicanze procedurali: comune – contusione; non comune – emorragia post-procedurale; raro – ematoma sottocutaneo.

Tabella 5

Frequenza di ictus durante lo studio clinico nei pazienti con o senza anamnesi di AIT o ictus (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego»)

*ICH = emorragia intracerebrale.

Segnalazione di sospette reazioni avverse. Tutti i casi di sospette reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale devono essere segnalati al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua/.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

10 compresse in un blister, 3 o 9 blister in un imballaggio di cartone.

Categoria di dispensazione. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

PLIVA Hrvatska d.o.o.

Indirizzo del produttore e sede dell'attività.

Prilaz baruna Filipovića 25, 10000 Zagabria, Croazia.