Controloc®

Forma farmaceutica. Polvere per soluzione per iniezione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: polvere secca di colore bianco o biancastro.

Soluzione diluita – soluzione limpida di colore giallastro.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci per il trattamento delle patologie correlate all'acidità. Inibitori della pompa protonica. Pantoprazolo. Codice ATC A02BC02.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica . Meccanismo d'azione. Il pantoprazolo è un benzimidazolo sostituito che inibisce la secrezione di acido cloridrico nello stomaco mediante un blocco specifico delle pompe protoniche delle cellule parietali.

Il pantoprazolo si trasforma nella sua forma attiva nell'ambiente acido delle cellule parietali, dove inibisce l'enzima H+-K+-ATPasi, bloccando così la fase finale della produzione di acido cloridrico nello stomaco. L'inibizione è dose-dipendente e riguarda sia la secrezione basale che quella stimolata. Nella maggior parte dei pazienti i sintomi scompaiono entro 2 settimane. L'uso del pantoprazolo, come di altri inibitori della pompa protonica (IPP) e di antagonisti dei recettori H2, riduce l'acidità gastrica e di conseguenza aumenta la secrezione di gastrina in proporzione alla riduzione dell'acidità. L'aumento della secrezione di gastrina è reversibile. Poiché il pantoprazolo si lega all'enzima a valle del recettore cellulare, può inibire la secrezione di acido cloridrico indipendentemente dalla stimolazione da parte di altre sostanze (acetilcolina, istamina, gastrina). L'effetto dopo somministrazione orale e endovenosa è lo stesso.

L'uso del pantoprazolo aumenta i livelli di gastrina a digiuno. Con un uso a breve termine, questi livelli nella maggior parte dei casi non superano il limite superiore della norma. Con un trattamento prolungato, i livelli di gastrina aumentano nella maggior parte dei casi fino al doppio. Aumenti eccessivi si verificano solo in singoli casi. Di conseguenza, con un trattamento prolungato si osserva occasionalmente un lieve o moderato aumento delle cellule endocrine specifiche (ECL) nello stomaco (simile all'iperplasia adenomatosa). Tuttavia, secondo gli studi finora condotti, la formazione di cellule precursori di tumori neuroendocrini (iperplasia atipica) o tumori neuroendocrini dello stomaco, osservati negli studi sugli animali, non è stata riscontrata negli esseri umani.

Sulla base dei risultati degli studi sugli animali, non si può escludere completamente l'effetto di un trattamento prolungato (oltre un anno) con pantoprazolo sui parametri endocrini della tiroide.

Durante il trattamento con farmaci antisecretori, il livello di gastrina nel siero aumenta in risposta alla riduzione della secrezione acida. Inoltre, a causa della ridotta acidità gastrica, aumenta il livello di cromogranina A (CgA). Un livello elevato di CgA può influenzare i risultati delle indagini diagnostiche dei tumori neuroendocrini. I dati pubblicati disponibili indicano che il trattamento con inibitori della pompa protonica dovrebbe essere interrotto per un periodo compreso tra 5 giorni e 2 settimane prima della misurazione del livello di CgA. Ciò consente al livello di CgA, che potrebbe essere falsamente elevato dopo il trattamento con IPP, di tornare entro i valori normali.

Farmacocinetica.

Le proprietà farmacocinetiche non cambiano dopo somministrazione singola o ripetuta. Nell'intervallo di dosi da 10 a 80 mg, la farmacocinetica del pantoprazolo nel plasma rimane lineare sia dopo somministrazione orale che endovenosa.

Distribuzione. Il legame del pantoprazolo alle proteine plasmatiche è di circa il 98%. Il volume di distribuzione è di circa 0,15 l/kg.

Biotrasformazione. La sostanza viene metabolizzata quasi esclusivamente nel fegato. Il principale percorso metabolico è la demetilazione tramite CYP2C19 con successiva coniugazione solfato; altri percorsi metabolici includono l'ossidazione tramite CYP3A4.

Eliminazione. Il periodo di emivita terminale è di circa 1 ora e il clearance è di 0,1 l/ora/kg. Sono stati osservati alcuni casi di ritardo nell'eliminazione. A causa del legame specifico del pantoprazolo con le pompe protoniche delle cellule parietali, il periodo di emivita non corrisponde alla durata d'azione molto più lunga (inibizione della secrezione acida).

La maggior parte dei metaboliti del pantoprazolo viene eliminata con le urine (circa l'80%), il resto con le feci. Il metabolita principale sia nel siero che nelle urine è il desmetilpantoprazolo coniugato con solfato. Il periodo di emivita del metabolita principale (circa 1,5 ore) è leggermente superiore a quello del pantoprazolo.

Gruppi di pazienti particolari.

Metabolizzatori lenti. Circa il 3% degli europei ha una bassa attività funzionale dell'enzima CYP2C19; questi soggetti sono definiti metabolizzatori lenti. In questi soggetti, il metabolismo del pantoprazolo è probabilmente catalizzato principalmente dall'enzima CYP3A4. Dopo una dose singola di 40 mg di pantoprazolo, l'area sotto la curva farmacocinetica concentrazione-plasma-tempo è stata circa 6 volte maggiore nei metabolizzatori lenti rispetto a quelli con enzima CYP2C19 funzionalmente attivo (metabolizzatori veloci). La concentrazione plasmatica massima media è aumentata di circa il 60%. Questi risultati non influiscono sul dosaggio del pantoprazolo.

Compromissione renale. Non ci sono raccomandazioni per ridurre la dose di pantoprazolo nei pazienti con funzionalità renale ridotta (inclusi i pazienti in dialisi). Come nei volontari sani, anche in questi soggetti il periodo di emivita del pantoprazolo è breve. Solo quantità molto piccole di pantoprazolo vengono dializzate. Nonostante il metabolita principale abbia un periodo di emivita moderatamente prolungato (2-3 ore), l'eliminazione rimane rapida e non si verifica accumulo.

Compromissione epatica. Sebbene nei pazienti con cirrosi epatica (classi A e B secondo Child-Pugh) il periodo di emivita aumenti fino a 7-9 ore e l'AUC aumenti di 5-7 volte, la concentrazione massima nel siero aumenta solo leggermente – di 1,5 volte – rispetto ai volontari sani.

Anziani. Un lieve aumento dell'AUC e della Cmax nei volontari anziani rispetto ai volontari più giovani non ha significato clinico.

Bambini. Dopo somministrazione endovenosa singola di pantoprazolo in dosi di 0,8 o 1,6 mg/kg a bambini di età compresa tra 2 e 16 anni, non è stato osservato alcun legame significativo tra il clearance del pantoprazolo e l'età o il peso corporeo del paziente. L'AUC e il volume di distribuzione corrispondevano ai dati ottenuti negli studi sugli adulti.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Controloc® è indicato per l'uso negli adulti per:

• esofagite da reflusso,
• ulcera gastrica e duodenale,
• sindrome di Zollinger-Ellison e altre condizioni patologiche ipersecretorie.

Controindicazioni. Ipersensibilità al principio attivo, ai derivati del benzimidazolo o a qualsiasi componente del medicinale.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Medicinali la cui assorbimento dipende dal pH. A causa dell'inibizione completa e prolungata della secrezione di acido cloridrico, il pantoprazolo può influenzare l'assorbimento di farmaci per i quali il pH del succo gastrico è un fattore importante della loro biodisponibilità (ad esempio alcuni antifungini come chetoconazolo, itraconazolo, posaconazolo, o altri farmaci come erlotinib).

Inibitori della proteasi dell'HIV. Non è raccomandata la somministrazione concomitante di pantoprazolo con inibitori della proteasi dell'HIV (come atazanavir), il cui assorbimento dipende dal pH gastrico, a causa della significativa riduzione della loro biodisponibilità (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Se non è possibile evitare la somministrazione concomitante di inibitori della proteasi dell'HIV con inibitori della pompa protonica, si raccomanda un attento monitoraggio clinico (ad esempio carica virale). La dose giornaliera di pantoprazolo non deve superare i 20 mg. Potrebbe rendersi necessario aggiustare la dose degli inibitori della proteasi dell'HIV.

Anticoagulanti cumarinici (fenprocumone e warfarin).

La somministrazione concomitante di pantoprazolo con warfarin o fenprocumone non ha influenzato la farmacocinetica di warfarin, fenprocumone o INR (indice normalizzato internazionale). Tuttavia, sono stati riportati aumenti dell'INR e prolungamento del tempo di protrombina in pazienti che assumevano concomitantemente IPP e warfarin o fenprocumone. L'aumento dell'INR e il prolungamento del tempo di protrombina possono portare allo sviluppo di emorragie patologiche e persino alla morte. In caso di tale somministrazione concomitante è necessario monitorare l'INR e il tempo di protrombina.

Metotrexato. È stato riportato che la somministrazione concomitante di alte dosi di metotrexato (ad esempio 300 mg) e inibitori della pompa protonica aumenta i livelli di metotrexato nel sangue in alcuni pazienti. Ai pazienti che assumono alte dosi di metotrexato, ad esempio quelli affetti da cancro o psoriasi, si raccomanda di sospendere temporaneamente il trattamento con pantoprazolo.

Altre interazioni. Il pantoprazolo viene ampiamente metabolizzato nel fegato attraverso il sistema enzimatico del citocromo P450. Il principale percorso metabolico è la demetilazione tramite CYP2C19, altri percorsi metabolici includono l'ossidazione tramite l'enzima CYP3A4. Studi con farmaci che vengono metabolizzati attraverso questi stessi percorsi, come carbamazepina, diazepam, glibenclamide, nifedipina e contraccettivi orali contenenti levonorgestrel ed etinilestradiolo, non hanno evidenziato interazioni clinicamente significative.

Non si può escludere un'interazione tra pantoprazolo e altri farmaci metabolizzati attraverso lo stesso sistema enzimatico.

I risultati di diversi studi sulle possibili interazioni indicano che il pantoprazolo non influenza il metabolismo di principi attivi metabolizzati tramite CYP1A2 (ad esempio caffeina, teofillina), CYP2C9 (ad esempio piroxicam, diclofenac, naprossene), CYP2D6 (ad esempio metoprololo), CYP2E1 (ad esempio etanolo), non influenza la glicoproteina-p, associata all'assorbimento della digossina.

Non è stata osservata interazione con antiacidi somministrati contemporaneamente.

Sono stati inoltre condotti studi sull'interazione tra pantoprazolo e alcuni antibiotici somministrati contemporaneamente (claritromicina, metronidazolo, amoxicillina). Non sono state osservate interazioni clinicamente significative tra questi farmaci.

Medicinali che inibiscono o inducono CYP2C19. Gli inibitori del CYP2C19, come la fluvoxamina, possono aumentare l'effetto sistemico del pantoprazolo. Si dovrebbe considerare la necessità di ridurre la dose del farmaco per i pazienti in terapia prolungata con pantoprazolo in dosi elevate e per i pazienti con compromissione epatica. Gli induttori enzimatici che influenzano CYP2C19 e CYP3A4, come la rifampicina e l'iperico (Hypericum perforatum), possono ridurre le concentrazioni plasmatiche degli IPP metabolizzati attraverso questi sistemi enzimatici.

Interazione tra medicinali e test di laboratorio. Sono stati riportati falsi positivi in alcuni test di screening urinari per la ricerca del tetraidrocannabinolo in pazienti che assumevano pantoprazolo. Per confermare risultati positivi, si dovrebbe considerare la possibilità di utilizzare metodi di conferma alternativi.

Avvertenze particolari e precauzioni di impiego.

Neoplasie maligne dello stomaco. La risposta sintomatica all'uso di pantoprazolo può mascherare i sintomi di neoplasie maligne dello stomaco e ritardarne la diagnosi. In presenza di sintomi allarmanti (ad esempio perdita significativa di peso, vomito intermittente, disfagia, vomito con sangue, anemia, melena), nonché in caso di sospetto o presenza di ulcera gastrica, è necessario escludere la presenza di un processo maligno.

Se i sintomi persistono nonostante un trattamento adeguato, è necessario effettuare ulteriori esami.

Compromissione epatica. Ai pazienti con gravi compromissioni della funzionalità epatica è necessario monitorare regolarmente i livelli degli enzimi epatici. In caso di aumento dei livelli degli enzimi epatici, il trattamento con il medicinale deve essere interrotto (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Inibitori della proteasi dell'HIV. Non è raccomandata la somministrazione concomitante di pantoprazolo con inibitori della proteasi dell'HIV (come atazanavir), il cui assorbimento dipende dal pH gastrico, a causa della significativa riduzione della loro biodisponibilità (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Infezioni del tratto gastrointestinale causate da batteri. Il trattamento con Controloc® può aumentare leggermente il rischio di infezioni gastrointestinali causate da batteri come Salmonella e Campylobacter o C. difficile.

Sodio. Il medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per flacone, cioè è praticamente privo di sodio.

Iponatremia. Sono stati riportati casi rari di grave ipomagnesemia in pazienti che assumevano inibitori della pompa protonica (IPP), come il pantoprazolo, per almeno tre mesi, e nella maggior parte dei casi per un anno. Possono insorgere gravi manifestazioni cliniche di ipomagnesemia, inizialmente asintomatiche: affaticamento, tetania, delirio, crampi, vertigini e aritmia ventricolare. L'ipomagnesemia può portare allo sviluppo di ipocalcemia e/o ipokaliemia (vedi sezione «Reazioni avverse»). Nella maggior parte dei casi, lo stato dei pazienti migliora dopo terapia sostitutiva correttiva con magnesio e interruzione del trattamento con IPP.

Ai pazienti che richiedono un trattamento prolungato, o ai pazienti che assumono IPP contemporaneamente a digossina o farmaci che possono causare ipomagnesemia (ad esempio diuretici), si raccomanda di determinare il livello di magnesio prima dell'inizio del trattamento con IPP e periodicamente durante il trattamento.

Fratture ossee. Un trattamento prolungato (oltre 1 anno) con alte dosi di inibitori della pompa protonica può aumentare moderatamente il rischio di fratture del femore, del polso e della colonna vertebrale, soprattutto nei pazienti anziani o in presenza di altri fattori di rischio.

Gli studi osservazionali indicano che l'uso di inibitori della pompa protonica può aumentare il rischio generale di fratture dal 10% al 40%. Alcune di queste possono essere dovute ad altri fattori di rischio. I pazienti a rischio di osteoporosi devono ricevere un trattamento in base alle raccomandazioni cliniche vigenti e assumere quantità adeguate di vitamina D e calcio.

Reazioni avverse cutanee gravi. Sono stati riportati casi di reazioni avverse cutanee gravi associate all'uso di pantoprazolo con frequenza sconosciuta (vedi sezione «Reazioni avverse»), potenzialmente letali o che possono portare a esiti fatali, come eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica e reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS). I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi di queste reazioni cutanee e deve essere effettuato un attento monitoraggio dello stato dei pazienti per il loro sviluppo. Se compaiono segni e sintomi che indicano queste reazioni, l'uso di pantoprazolo deve essere immediatamente interrotto e si deve considerare la possibilità di un trattamento alternativo.

Lupus eritematoso cutaneo subacuto. L'uso di inibitori della pompa protonica è associato a casi molto rari di sviluppo di lupus eritematoso cutaneo subacuto. Se si verifica un coinvolgimento, in particolare nelle aree esposte alla luce solare, accompagnato da artralgia, il paziente deve rivolgersi immediatamente al medico, che valuterà la necessità di interrompere il trattamento con Controloc®. L'insorgenza di lupus eritematoso cutaneo subacuto in pazienti durante un precedente trattamento con inibitori della pompa protonica può aumentare il rischio del suo sviluppo con l'uso di altri inibitori della pompa protonica.

Influenza sui risultati degli esami di laboratorio.

L'aumento del livello di cromogranina A (CgA) può influenzare i risultati degli esami diagnostici per i tumori neuroendocrini. Per evitare tale influenza, il trattamento con Controloc® deve essere temporaneamente interrotto almeno 5 giorni prima della valutazione del livello di CgA (vedi sezione «Farmacodinamica»). Se i livelli di CgA e gastrina non tornano entro i valori normali dopo la prima misurazione, si devono effettuare misurazioni ripetute dopo 14 giorni dall'interruzione del trattamento con inibitori della pompa protonica.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento al seno.

Gravidanza. I dati disponibili sull'uso di pantoprazolo in donne in gravidanza (circa 300-1000 rapporti sugli esiti della gravidanza) indicano l'assenza di tossicità embriofetale/neonatale del pantoprazolo. Negli studi sugli animali è stata osservata tossicità riproduttiva. Come misura precauzionale, si deve evitare l'uso di Controloc® in donne in gravidanza.

Allattamento al seno. Studi sugli animali hanno mostrato l'escrezione di pantoprazolo nel latte materno. I dati sull'escrezione di pantoprazolo nel latte materno umano sono insufficienti, ma sono stati riportati casi di tale escrezione. Non si può escludere il rischio per i neonati/lattanti. La decisione di interrompere l'allattamento al seno o di interrompere/sospendere il trattamento con Controloc® deve essere presa considerando i benefici dell'allattamento al seno per il bambino e i benefici del trattamento con Controloc® per la donna.

Fertilità. Il pantoprazolo non ha alterato la fertilità negli studi sugli animali.

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari. Il pantoprazolo non ha alcun effetto o ha un effetto molto lieve sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari. Si deve considerare il possibile sviluppo di reazioni avverse come vertigini e disturbi della vista (vedi sezione «Reazioni avverse»). In tali casi non si deve guidare autoveicoli né lavorare con macchinari.

Modalità di somministrazione e dosi.

Il medicinale deve essere somministrato su prescrizione medica e sotto adeguata supervisione medica.

La somministrazione endovenosa del medicinale è raccomandata solo in caso di impossibilità di somministrazione orale. Sono disponibili dati sulla durata del trattamento endovenoso fino a 7 giorni. Pertanto, non appena possibile, si deve passare dalla somministrazione endovenosa di Controloc® alla somministrazione orale di pantoprazolo in dose di 40 mg.

Esofagite da reflusso, ulcera duodenale, ulcera gastrica.

La dose raccomandata è di 40 mg di pantoprazolo (1 flacone) al giorno per via endovenosa.

Trattamento della sindrome di Zollinger-Ellison e altre condizioni patologiche ipersecretorie.

Per il trattamento prolungato della sindrome di Zollinger-Ellison e altre condizioni patologiche ipersecretorie, la dose iniziale raccomandata di Controloc® è di 80 mg al giorno. Se necessario, la dose può essere titolata, aumentata o ridotta, in base agli indicatori della secrezione acida gastrica. Dosi superiori a 80 mg al giorno devono essere suddivise in due somministrazioni. È possibile un aumento temporaneo della dose di pantoprazolo a oltre 160 mg, ma la durata dell'uso deve essere limitata solo al periodo necessario per un adeguato controllo della secrezione acida.

Se è necessaria una rapida riduzione dell'acidità, per la maggior parte dei pazienti è sufficiente una dose iniziale di 2 × 80 mg per raggiungere il livello desiderato (< 10 mEq/ora) entro 1 ora.

Preparazione per l'uso.

La polvere viene disciolta in 10 ml di soluzione di cloruro di sodio 0,9% aggiunta al flacone. La soluzione può essere somministrata direttamente o dopo miscelazione con 100 ml di soluzione di cloruro di sodio 0,9% o soluzione di glucosio 5% in flaconi di plastica o vetro.

Dopo diluizione, la stabilità chimica e fisica del medicinale è mantenuta per 12 ore a temperatura di 25 °C. Dal punto di vista microbiologico, la soluzione diluita deve essere utilizzata immediatamente.

Controloc® non deve essere preparato o miscelato con altri solventi diversi da quelli sopra indicati.

La somministrazione endovenosa del medicinale deve essere effettuata in 2-15 minuti.

Il flacone è destinato solo per uso singolo. I residui del medicinale o il medicinale con proprietà fisico-chimiche alterate (in particolare cambiamento di colore, comparsa di precipitato) devono essere smaltiti secondo le normative locali.

La soluzione diluita deve avere un colore giallastro limpido.

Insufficienza epatica. Ai pazienti con gravi compromissioni della funzionalità epatica non deve essere superata la dose giornaliera di 20 mg (½ flacone di Controloc®, polvere per soluzione per iniezione 40 mg) (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Insufficienza renale. I pazienti con compromissione della funzionalità renale non necessitano di aggiustamento della dose.

Anziani. I pazienti anziani non necessitano di aggiustamento della dose.

Bambini. Controloc®, polvere per soluzione per iniezione, non è raccomandato per l'uso nei bambini (sotto i 18 anni), poiché i dati sulla sicurezza ed efficacia del medicinale per questa fascia di età sono limitati. I dati attualmente disponibili sono descritti nella sezione «Farmacocinetica», ma non possono essere fornite raccomandazioni sul dosaggio.

Overdose.

I sintomi dell'overdose sono sconosciuti.

Dosi fino a 240 mg per somministrazione endovenosa in 2 minuti sono state ben tollerate. Poiché il pantoprazolo è ampiamente legato alle proteine, non appartiene ai farmaci facilmente eliminabili con la dialisi.

In caso di overdose con comparsa di segni clinici di intossicazione, si applica una terapia sintomatica e di supporto. Non ci sono raccomandazioni per una terapia specifica.

Reazioni avverse.

Si può prevedere l'insorgenza di reazioni avverse in circa il 5% dei pazienti.

Gli effetti indesiderati per frequenza di insorgenza sono classificati nelle seguenti categorie: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 e < 1/10), non comune (≥ 1/1000 e < 1/100), raro (≥ 1/10000 e < 1/1000), molto raro (< 1/10000), non noto (frequenza non determinabile con i dati disponibili).

Per tutte le reazioni avverse riportate nel periodo post-marketing, non è possibile determinare la frequenza, quindi sono indicate con frequenza «non noto».

All'interno di ciascuna categoria di frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.

Patologie del sistema emolinfopoietico.

Raro: agranulocitosi.

Molto raro: leucopenia, trombocitopenia, pancitopenia.

Patologie del sistema immunitario.

Raro: reazioni di ipersensibilità (inclusi reazioni anafilattiche, shock anafilattico).

Metabolismo e disturbi nutrizionali.

Raro: iperlipidemia e aumento dei livelli di lipidi (trigliceridi, colesterolo), alterazioni del peso corporeo.

Non noto: iponatriemia, ipomagnesemia (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»), ipocalcemia1, ipokaliemia1.

Disturbi psichici.

Non comune: disturbi del sonno.

Raro: depressione (inclusa esacerbazione).

Molto raro: disorientamento (inclusa esacerbazione).

Non noto: allucinazioni, confusione mentale (soprattutto in pazienti con predisposizione a tali disturbi, nonché esacerbazione di questi sintomi in caso di preesistenza).

Patologie del sistema nervoso.

Non comune: cefalea, vertigini.

Raro: disturbi del gusto.

Non noto: parestesia.

Patologie dell'occhio.

Raro: disturbi visivi/annebbiamento della vista.

Patologie gastrointestinali.

Comune: polipi delle ghiandole fondiche (benigni).

Non comune: diarrea, nausea, vomito, meteorismo, stitichezza, secchezza orale, dolore addominale e disagio.

Non noto: colite microscopica.

Patologie epatobiliari.

Non comune: aumento dei livelli degli enzimi epatici (transaminasi, γ-GT).

Raro: aumento dei livelli di bilirubina.

Non noto: lesioni degli epatociti, ittero, insufficienza epatocellulare.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo.

Non comune: eruzioni cutanee, esantema, prurito.

Raro: orticaria, angioedema.

Non noto: sindrome di Stevens-Johnson, sindrome di Lyell (necrolisi epidermica tossica), reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), eritema multiforme, fotosensibilità, lupus eritematoso cutaneo subacuto (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo.

Non comune: fratture del femore, del polso, della colonna vertebrale (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Raro: artralgia, mialgia.

Non noto: spasmi muscolari2.

Patologie renali e urinarie.

Non noto: neprite tubulointerstiziale (con possibile sviluppo di insufficienza renale).

Patologie del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie.

Raro: ginecomastia.

Patologie generali.

Comune: tromboflebite nel sito di iniezione.

Non comune: astenia, affaticamento, malessere.

Raro: aumento della temperatura corporea, edemi periferici.

1 L'ipocalcemia e/o l'ipokaliemia possono essere associate allo sviluppo di ipomagnesemia (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

2 Spasmi muscolari come conseguenza di squilibrio elettrolitico.

Segnalazione di reazioni avverse sospette

La segnalazione di reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Ciò consente un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi di sospette reazioni avverse e mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informatizzato di farmacovigilanza (https://aisf.dec.gov.ua).

Periodo di validità. 2 anni.

Da un punto di vista microbiologico, la soluzione diluita deve essere utilizzata immediatamente. Tuttavia, la stabilità fisico-chimica della soluzione diluita è mantenuta per 12 ore a temperatura di 25 °C.

Condizioni di conservazione. Conservare a temperatura non superiore a 25 °C nell'imballaggio originale. Conservare fuori dalla portata dei bambini!

Confezione. Polvere per soluzione per iniezione in flacone. 1 flacone per scatola di cartone.

Categoria di dispensazione. Su prescrizione medica.

Produttore. Takeda GmbH, Germania / Takeda GmbH, Germany.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di attività. Robert-Bosch-Strasse 8, 78224 Singen, Germania / Robert-Bosch-Strasse 8, 78224 Singen, Germany.