Combipril-KV

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE COMBIPRYL-KV

Composizione:

Principi attivi: amlodipina, lisinopril;

1 compressa contiene amlodipina 5 mg (come amlodipina besilato 6,94 mg) e lisinopril 10 mg (come lisinopril diidrato 10,88 mg);

Eccipienti: cellulosa microcristallina, sodio carbossimetilamido (tipo A), magnesio stearato.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse di forma cilindrica piatta con biconcavità e rigatura, di colore bianco o quasi bianco.

Gruppo farmacoterapeutico. Inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE) in associazione con bloccanti dei canali del calcio. Lisinopril e amlodipina. Codice ATC C09B B03.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Combipril-KV è un medicinale combinato con dose fissa dei principi attivi lisinopril e amlodipina.

Lisinopril

Il lisinopril è un inibitore dell'enzima peptidildipeptidasi. Inibisce l'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), che catalizza la trasformazione dell'angiotensina I nel peptide vasocostrittore angiotensina II. L'angiotensina II stimola anche la secrezione di aldosterone da parte della corteccia surrenale.

L'inibizione dell'ACE determina una riduzione delle concentrazioni di angiotensina II, con conseguente diminuzione dell'attività vasopressoria e riduzione della secrezione di aldosterone. La riduzione di quest'ultima può portare ad un aumento della concentrazione di potassio nel siero ematico.

Poiché il meccanismo alla base dell'effetto antipertensivo del lisinopril è l'inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, il lisinopril riduce la pressione arteriosa anche nei pazienti con ipertensione arteriosa a basso livello di renina. L'ACE è identico alla chininasi II, enzima responsabile della degradazione della bradichinina. Non è ancora chiaro se l'aumento delle concentrazioni di bradichinina, potente peptide vasodilatatore, giochi un ruolo negli effetti terapeutici del lisinopril.

Amlodipina.

L'amlodipina è un inibitore diidropiridinico dell'ingresso degli ioni calcio (bloccante dei canali del calcio lenti o antagonista degli ioni calcio), che blocca il loro ingresso attraverso le membrane nelle cellule muscolari del miocardio e dei vasi sanguigni.

Il meccanismo d'azione ipotensivo dell'amlodipina è dovuto all'effetto diretto di rilassamento della muscolatura liscia dei vasi.

Attualmente le esatte ragioni dell'effetto positivo dell'amlodipina nell'angina pectoris non sono note; tuttavia si sa che la riduzione del carico ischemico totale avviene grazie a due meccanismi:

• L'amlodipina determina la dilatazione delle arteriole periferiche e, di conseguenza, riduce la resistenza vascolare periferica totale che il cuore deve superare (postcarico). Poiché la frequenza cardiaca rimane stabile, il "decarico" del cuore porta ad una riduzione del consumo energetico del miocardio e della richiesta di ossigeno da parte del miocardio stesso.
• Il meccanismo d'azione dell'amlodipina potrebbe includere anche la dilatazione delle arterie coronarie principali e delle arteriole, sia normali che situate nella zona di ischemia. Ciò porta ad un aumento del livello di apporto di ossigeno al miocardio nei pazienti con angina pectoris vasospastica (angina di Prinzmetal o angina variante).

L'assunzione di amlodipina una volta al giorno determina una riduzione clinicamente significativa della pressione arteriosa nei pazienti con ipertensione arteriosa sia in posizione eretta che supina per 24 ore. A causa dell'inizio d'azione lento, non si verifica un rapido effetto ipotensivo.

Nei pazienti con angina pectoris, la dose giornaliera singola di amlodipina aumenta la tolleranza allo sforzo fisico, aumenta la durata dell'intervallo fino all'insorgenza di un episodio di angina, ritarda lo sviluppo della depressione del segmento ST (di 1 mm) e riduce la frequenza degli episodi di angina e la frequenza di assunzione di nitroglicerina.

L'amlodipina non ha alcun effetto sfavorevole sul metabolismo o sulla concentrazione dei lipidi plasmatici ed è utilizzabile nel trattamento di pazienti con asma bronchiale, diabete mellito di tipo II e gotta.

Farmacocinetica.

Lisinopril

Il lisinopril è un inibitore dell'ACE per somministrazione orale che non contiene gruppi sulfidrilici.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, la concentrazione plasmatica del farmaco raggiunge il massimo dopo 7 ore, sebbene nei pazienti con infarto miocardico acuto si sia osservata una tendenza a un lieve ritardo nel tempo per raggiungere la concentrazione massima nel siero ematico. Sulla base dei dati sull'escrezione nelle urine, il grado medio di assorbimento del lisinopril è di circa il 25%, con una variabilità tra pazienti compresa tra il 6% e il 60% nell'intervallo di dosi studiato (da 5 a 80 mg). Nei pazienti con insufficienza cardiaca, la biodisponibilità assoluta del lisinopril è ridotta a circa il 16%. L'assorbimento del lisinopril non dipende dall'assunzione di cibo.

Distribuzione

Il lisinopril non si lega alle proteine sieriche, ad eccezione dell'ACE circolante. È noto che il lisinopril penetra debolmente nella barriera emato-encefalica.

Eliminazione.

Il lisinopril non viene metabolizzato nell'organismo ed è eliminato inalterato nelle urine. Con l'assunzione ripetuta, il periodo di emivita efficace del lisinopril è di 12,6 ore. Il clearanc renale del lisinopril nei volontari sani è di circa 50 ml/min. La riduzione della concentrazione nel siero ematico presenta un lungo periodo terminale di emivita, che non favorisce l'accumulo della sostanza attiva nell'organismo. Probabilmente, questo periodo terminale di emivita rappresenta un legame saturo con l'ACE e non è dipendente dalla dose.

Caratteristiche farmacocinetiche in gruppi particolari di pazienti.

Insufficienza epatica.

Il deterioramento della funzionalità epatica nei pazienti con cirrosi epatica ha determinato una riduzione dell'assorbimento del lisinopril (di circa il 30%, in base ai dati sull'escrezione urinaria), ma l'effetto del farmaco è aumentato (di circa il 50%) rispetto a quello nei volontari sani a causa della riduzione del clearanc.

Insufficienza renale.

Il deterioramento della funzionalità renale riduce l'eliminazione del lisinopril, che viene escreto dai reni, ma questa riduzione diventa clinicamente significativa solo quando la velocità di filtrazione glomerulare è inferiore a 30 ml/min. Nell'insufficienza renale lieve e moderata (clearanc della creatinina da 30 a 80 ml/min), il valore medio dell'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) aumenta solo del 13%,

mentre nell'insufficienza renale grave (clearanc della creatinina da 5 a 30 ml/min) si osserva un aumento del valore medio dell'AUC di 4,5 volte. Il lisinopril può essere eliminato dall'organismo mediante emodialisi. Dopo 4 ore di emodialisi, la concentrazione plasmatica di lisinopril diminuisce in media del 60% e il clearanc dialitico è compreso tra 40 e 55 ml/min.

Insufficienza cardiaca.

Nei pazienti con insufficienza cardiaca si osserva una concentrazione plasmatica di lisinopril più elevata rispetto ai volontari sani (aumento dell'AUC in media del 125%), ma in base ai dati sull'escrezione urinaria l'assorbimento del lisinopril è ridotto di circa il 16% rispetto a soggetti sani.

Pazienti anziani.

Nei pazienti anziani si osservano concentrazioni ematiche di lisinopril più elevate e valori AUC più alti (aumentati di circa il 60%) rispetto ai valori nei pazienti più giovani.

Amlodipina.

Assorbimento, distribuzione, legame alle proteine plasmatiche

Dopo somministrazione di dosi terapeutiche, l'amlodipina viene ben assorbita, raggiungendo la concentrazione massima nel plasma dopo 6-12 ore dall'assunzione. La biodisponibilità assoluta è stimata tra il 64% e l'80%. Il volume di distribuzione è di circa 21 l/kg. Studi in vitro hanno mostrato che circa il 97,5% dell'amlodipina circolante si lega alle proteine plasmatiche.

L'assunzione di cibo non influenza la biodisponibilità dell'amlodipina.

Biococina e eliminazione.

Il periodo terminale di emivita nel plasma è di circa 35-50 ore e corrisponde all'assunzione del farmaco una volta al giorno. L'amlodipina viene intensamente metabolizzata nel fegato a un metabolita inattivo, e solo il 10% del composto iniziale e il 60% dei metaboliti vengono eliminati nelle urine.

Caratteristiche farmacocinetiche in gruppi particolari di pazienti.

Insufficienza epatica.

I dati clinici sull'uso dell'amlodipina nei pazienti con insufficienza epatica sono molto limitati. Nei pazienti con insufficienza epatica il clearanc dell'amlodipina è ridotto, determinando un aumento del periodo di emivita e dell'AUC di circa il 40-60%.

Pazienti anziani.

Il tempo per raggiungere la concentrazione massima del farmaco nel plasma ematico è praticamente uguale nei pazienti anziani e nei pazienti più giovani. Nei pazienti anziani si osserva una tendenza alla riduzione del clearanc dell'amlodipina, che determina un aumento dell'AUC e del periodo di emivita.

L'aumento dell'AUC e del periodo di emivita nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia corrisponde a quanto atteso per questa fascia d'età.

Medicinale combinato con dose fissa

Non sono state descritte interazioni farmacocinetiche tra i componenti attivi del medicinale Combipril-KV, compresse. I parametri farmacocinetici (AUC, Cmax, tmax, t1/2) non differiscono da quelli osservati dopo la somministrazione dei singoli componenti attivi.

L'assunzione di cibo non influenza l'assorbimento del medicinale Combipril-KV, compresse, nel tratto gastrointestinale.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Ipertensione arteriosa essenziale negli adulti.

Per la terapia sostitutiva in pazienti con adeguato controllo della pressione arteriosa in seguito all’assunzione concomitante di lisinopril e amlodipina alle dosi indicate.

Controindicazioni.

Associate al lisinopril:

• ipersensibilità al lisinopril o ad altri inibitori dell’ACE;
• angioedema associato all’uso di inibitori dell’ACE in anamnesi;
• angioedema ereditario o idiopatico;
• gravidanza o periodo di programmazione della gravidanza, periodo di allattamento (vedi sezione «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»);
• l’uso concomitante del medicinale Combipril-KV con medicinali contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti con diabete o insufficienza renale (velocità di filtrazione glomerulare < 60 ml/min/1,73 m²) (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
• l’uso concomitante con sacubitril/valsartan; non è raccomandato iniziare l’assunzione di Combipril-KV prima di 36 ore dall’assunzione dell’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Proprietà particolari dell’uso»).

Associate all’amlodipina:

• ipersensibilità all’amlodipina o ad altri derivati delle diidropiridine;
• grave ipotensione arteriosa;
• shock (incluso shock cardiogeno);
• ostruzione del tratto di efflusso del ventricolo sinistro (stenosi aortica grave);
• insufficienza cardiaca emodinamicamente instabile dopo infarto miocardico acuto.

Associate al medicinale Combipril-KV:

• tutte le controindicazioni sopra elencate relative all’uso dei singoli componenti si applicano anche al medicinale combinato Combipril-KV;

ipersensibilità a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale Combipril-KV (vedi sezione «Composizione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Interazioni associate al lisinopril.

Farmaci ipotensivi

L’assunzione concomitante di lisinopril con altri farmaci ipotensivi (ad esempio nitroglicerina e altri nitrati o altri vasodilatatori) può portare a un ulteriore abbassamento della pressione arteriosa.

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

È noto che il duplice blocco del RAAS con l’uso concomitante di inibitori dell’ACE, antagonisti del recettore dell’angiotensina II (ARA II) o aliskiren è associato a un rischio aumentato di ipotensione arteriosa, iperkaliemia e alterazioni della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta) rispetto alla monoterapia (vedi sezioni «Controindicazioni», «Proprietà particolari dell’uso»).

Farmaci che possono aumentare il rischio di angioedema

L’assunzione concomitante di inibitori dell’ACE con sacubitril/valsartan è controindicata a causa dell’aumentato rischio di angioedema (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Proprietà particolari dell’uso»).

L’assunzione concomitante di inibitori dell’ACE con inibitori della mTOR (mammalian target of rapamycin) (ad esempio temsirolimus, sirolimus, everolimus) o inibitori della neprilisina (ad esempio racecadotril), o attivatore tissutale del plasminogeno, o vildagliptin può portare ad un aumento del rischio di angioedema (vedi sezione «Proprietà particolari dell’uso»).

Diuretici

L’aggiunta di un diuretico alla terapia con lisinopril di solito potenzia l’effetto antipertensivo. Nei pazienti già in trattamento con diuretici, e in particolare in quelli a cui il trattamento con diuretici è stato recentemente iniziato, l’aggiunta di lisinopril può raramente causare un abbassamento eccessivo della pressione arteriosa. Il rischio di ipotensione sintomatica con l’uso di lisinopril può essere ridotto al minimo interrompendo il diuretico prima di iniziare il trattamento con lisinopril (vedi sezioni «Proprietà particolari dell’uso» e «Modalità di somministrazione e dosaggio»).

Integratori alimentari o sostituti del sale contenenti potassio, diuretici risparmiatori di potassio e altri medicinali che possono aumentare il livello di potassio nel siero

Nonostante il livello di potassio nel siero sia generalmente entro i limiti normali, alcuni pazienti in trattamento con lisinopril possono sviluppare iperkaliemia. I diuretici risparmiatori di potassio (come spironolattone, triamterene o amiloride), gli integratori alimentari o i sostituti del sale contenenti potassio possono causare un aumento significativo del livello di potassio nel siero, specialmente nei pazienti con compromissione della funzionalità renale. Quando il lisinopril viene assunto concomitantemente ad altri farmaci che aumentano il livello di potassio nel siero, come trimetoprim e co-trimoxazolo (trimetoprim/sulfametossazolo), si raccomanda cautela, poiché si sa che l’azione del trimetoprim è simile a quella dei diuretici risparmiatori di potassio come l’amiloride. Pertanto, l’assunzione concomitante di lisinopril con i medicinali sopra elencati non è raccomandata. In caso di necessità di uso concomitante, i medicinali devono essere utilizzati con cautela e con monitoraggio periodico del livello di potassio nel siero (vedi sezione «Proprietà particolari dell’uso»).

Ciclosporina. L’uso concomitante di inibitori dell’ACE e ciclosporina può causare iperkaliemia. Si raccomanda il monitoraggio del livello di potassio nel siero.

Eparina. L’uso concomitante di inibitori dell’ACE ed eparina può causare iperkaliemia. Si raccomanda il monitoraggio del livello di potassio nel siero.

Se il lisinopril viene somministrato contemporaneamente a un diuretico risparmiatore di potassio, l’ipokaliemia indotta dal diuretico può essere ridotta.

Farmaci a base di litio

Con l’uso concomitante di farmaci a base di litio e inibitori dell’ACE sono stati osservati un aumento reversibile della concentrazione di litio nel siero e tossicità. L’uso concomitante di diuretici tiazidici può aumentare il rischio di tossicità da litio e aggravare la già presente tossicità da litio indotta dagli inibitori dell’ACE. L’uso concomitante di lisinopril e farmaci a base di litio non è raccomandato, ma in caso di necessità dimostrata di utilizzare questa combinazione, si raccomanda un attento monitoraggio della concentrazione di litio nel siero (vedi sezione «Proprietà particolari dell’uso»).

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), inclusa l’acido acetilsalicilico

≥ 3 g/giorno

L’uso concomitante di inibitori dell’ACE con FANS (acido acetilsalicilico in dosi con effetto antiinfiammatorio, inibitori della cicloossigenasi-2 (COX-2) e FANS non selettivi) può portare a una riduzione dell’effetto antipertensivo degli inibitori dell’ACE. L’uso concomitante di inibitori dell’ACE e FANS può causare un aumento del rischio di peggioramento della funzionalità renale, inclusa insufficienza renale acuta, e un aumento del livello di potassio nel siero, specialmente nei pazienti con ridotta funzionalità renale. Questi effetti sono reversibili. Si raccomanda cautela nell’uso della terapia combinata, specialmente negli anziani. I pazienti devono ricevere un’adeguata idratazione e si raccomanda un attento monitoraggio della funzionalità renale sia all’inizio che durante il trattamento.

Oro

Reazioni nitroidi (sintomi di vasodilatazione, inclusi iperemia, nausea, vertigini e ipotensione arteriosa, che possono essere molto gravi) dopo somministrazione di un farmaco iniettabile contenente oro (ad esempio sodio aurotiomalato) sono state riportate più frequentemente nei pazienti in trattamento con inibitori dell’ACE.

Antidepressivi triciclici/antipsicotici/anestetici

L’uso concomitante di alcuni anestetici, antidepressivi triciclici e antipsicotici con inibitori dell’ACE può portare a un ulteriore abbassamento della pressione arteriosa (vedi sezione «Proprietà particolari dell’uso»).

Simpatomimetici

I simpaticomimetici possono ridurre l’effetto antipertensivo degli inibitori dell’ACE.

Farmaci ipoglicemizzanti

È noto che l’uso concomitante di inibitori dell’ACE e farmaci ipoglicemizzanti (insulina, farmaci ipoglicemizzanti orali) può potenziare l’effetto ipoglicemizzante con rischio di ipoglicemia. Questo fenomeno si verifica più frequentemente nelle prime settimane di terapia combinata e in caso di insufficienza renale.

Farmaci che inibiscono la funzione del midollo osseo (immunosoppressori, allopurinolo, procainamide)

L’uso concomitante con lisinopril aumenta il rischio di neutropenia e/o agranulocitosi (vedi sezione «Proprietà particolari dell’uso»).

Acido acetilsalicilico, trombolitici, beta-bloccanti, nitrati

Il lisinopril può essere usato concomitantemente con acido acetilsalicilico (in dosi cardiologiche), trombolitici, beta-bloccanti e/o nitrati.

Interazioni associate all’amlodipina

Effetto di altri medicinali sull’amlodipina

Inibitori dell’isoenzima CYP3A4

L’uso concomitante di amlodipina con inibitori forti o moderati del CYP3A4 (inibitori della proteasi, antimicotici azolici, macrolidi come eritromicina o claritromicina, verapamil o diltiazem) può portare a un aumento significativo della concentrazione di amlodipina, aumentando il rischio di ipotensione arteriosa. Le manifestazioni cliniche di queste variazioni farmacocinetiche possono essere più marcate negli anziani. Pertanto, si raccomanda un monitoraggio medico dei pazienti e, se necessario, un’adeguata regolazione della dose di amlodipina.

La claritromicina è un inibitore del CYP3A4. Esiste un rischio aumentato di ipotensione nei pazienti che assumono claritromicina con amlodipina. Nell’uso concomitante di amlodipina con claritromicina si raccomanda un rigoroso monitoraggio medico.

Induttori dell’isoenzima CYP3A4

Nell’uso concomitante con noti induttori dell’isoenzima CYP3A4, la concentrazione ematica di amlodipina può variare. Pertanto, è necessario monitorare la pressione arteriosa e, se necessario, regolare la dose dei farmaci durante e dopo il trattamento combinato, specialmente con potenti induttori del CYP3A4 (come la rifampicina, Hypericum perforatum).

L’assunzione di amlodipina con pompelmo o succo di pompelmo non è raccomandata, poiché in alcuni pazienti può portare ad un aumento della biodisponibilità di amlodipina, aumentandone così l’effetto ipotensivo.

Dantrolene (infusione)

Negli studi sugli animali, dopo l’assunzione di verapamil e somministrazione endovenosa di dantrolene, sono state osservate fibrillazione ventricolare, insufficienza cardiovascolare con iperkaliemia concomitante e esito fatale. A causa del rischio di iperkaliemia, si raccomanda di evitare l’uso concomitante di bloccanti dei canali del calcio, come l’amlodipina, nei pazienti predisposti all’ipertermia maligna e per il trattamento dell’ipertermia maligna.

Effetto dell’amlodipina su altri medicinali

L’effetto ipotensivo dell’amlodipina potenzia l’effetto corrispondente di altri medicinali con proprietà antipertensive.

Tacrolimus

L’uso concomitante di tacrolimus e amlodipina può portare ad un aumento della concentrazione ematica di tacrolimus; il meccanismo di questa interazione non è completamente chiaro. Per evitare effetti tossici del tacrolimus, si raccomanda di monitorare la concentrazione ematica di tacrolimus durante la terapia con amlodipina e, se necessario, di regolare la dose di tacrolimus.

Inibitori della mTOR (mammalian target of rapamycin)

Inibitori della mTOR come sirolimus, temsirolimus ed everolimus sono substrati del CYP3A. L’amlodipina è un debole inibitore del CYP3A. L’uso concomitante di amlodipina con inibitori della mTOR può potenziarne l’effetto.

Ciclosporina

Finora non sono stati condotti studi sull’interazione tra ciclosporina e amlodipina in volontari sani o in altre popolazioni, ad eccezione dei pazienti sottoposti a trapianto renale, nei quali è stata osservata un aumento delle concentrazioni ematiche di ciclosporina (in media da 0% a 40%). Per questo motivo, in tali pazienti si raccomanda il monitoraggio della concentrazione ematica di ciclosporina durante la terapia con amlodipina e, se necessario, una riduzione della dose di ciclosporina.

Simvastatina

L’assunzione concomitante di dosi ripetute di 10 mg di amlodipina e 80 mg di simvastatina ha portato ad un aumento della concentrazione di simvastatina del 77% rispetto alla concentrazione ottenuta con la monoterapia di simvastatina. La dose di simvastatina nei pazienti che assumono amlodipina deve essere limitata a 20 mg al giorno.

È noto che negli studi clinici di interazione l’amlodipina non ha influenzato la farmacocinetica di atorvastatina, digossina o warfarin.

Caratteristiche d'uso.

Tutte le caratteristiche d'uso indicate di seguito, relative ai singoli componenti, si applicano anche al medicinale combinato Combipril-KV.

Caratteristiche d'uso relative alla lisinopril

Ipotensione sintomatica

L'ipotensione sintomatica è raramente osservata in pazienti con ipertensione arteriosa non complicata.

Un significativo abbassamento della pressione arteriosa può verificarsi in pazienti con ridotto volume ematico circolante a causa di diuretici, dieta rigorosamente priva di sale, dialisi, diarrea, vomito, nonché in pazienti con ipertensione arteriosa fortemente dipendente dal sistema renina-angiotensina (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

Sono stati riportati casi di ipotensione sintomatica in pazienti con insufficienza cardiaca, con o senza insufficienza renale. Tali casi sono più probabili in pazienti con insufficienza cardiaca più grave, a causa dell'assunzione di alte dosi di diuretici dell'ansa, iponatriemia o insufficienza renale funzionale. Nei pazienti con rischio elevato di ipotensione arteriosa sintomatica, è necessario monitorare i parametri dell'effetto ipotensivo dopo la somministrazione della dose iniziale. Queste raccomandazioni si applicano ai pazienti con malattia coronarica o patologie cerebrovascolari, nei quali un eccessivo abbassamento della pressione arteriosa può portare a infarto miocardico o ictus. In caso di sviluppo di ipotensione arteriosa, il paziente deve essere posto in posizione supina con gli arti inferiori sollevati e deve essere ripristinata la perdita di liquidi (infusione endovenosa di soluzione fisiologica) se necessario. L'ipotensione transitoria non è una controindicazione all'uso del medicinale e il proseguimento del trattamento di solito non causa problemi dopo il ripristino della pressione arteriosa mediante aumento del volume ematico circolante.

In alcuni pazienti con insufficienza cardiaca e pressione arteriosa normale o ridotta, la lisinopril può causare un ulteriore abbassamento della pressione arteriosa sistemica. Questo è un effetto noto e di solito non rappresenta motivo per interrompere la terapia. Se l'ipotensione arteriosa diventa sintomatica, potrebbe essere necessaria una riduzione della dose o l'interruzione della somministrazione di lisinopril.

Ipertensione arteriosa nell'infarto miocardico acuto.

Il trattamento con lisinopril non deve essere iniziato in pazienti con infarto miocardico acuto, che sono predisposti a un ulteriore grave peggioramento dell'emodinamica dopo il trattamento con vasodilatatori. Questi sono pazienti con pressione arteriosa sistolica di 100 mmHg o inferiore o con shock cardiogeno. Nei primi 3 giorni dopo l'infarto miocardico, la dose deve essere ridotta se la pressione arteriosa sistolica è di 120 mmHg o inferiore. La dose di mantenimento deve essere ridotta a 5 mg o temporaneamente a 2,5 mg se la pressione arteriosa sistolica è di 100 mmHg o inferiore. In caso di persistenza dell'ipotensione arteriosa (pressione arteriosa sistolica inferiore a 90 mmHg per oltre 1 ora), la lisinopril deve essere sospesa.

Stenosi della valvola aortica e mitralica / cardiomiopatia ipertrofica

Come tutti gli inibitori dell'ACE, la lisinopril deve essere somministrata con cautela ai pazienti con stenosi della valvola mitralica e ostruzione del tratto di efflusso del ventricolo sinistro, come stenosi aortica o cardiomiopatia ipertrofica.

Insufficienza renale

In caso di alterazione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 80 ml/min), la dose iniziale di lisinopril deve essere aggiustata in base al valore di clearance della creatinina del paziente e successivamente in base alla risposta del paziente al trattamento. Il controllo routinario dei livelli di potassio e della concentrazione di creatinina è parte della pratica medica standard nel trattamento di tali pazienti.

Nei pazienti con insufficienza cardiaca, l'ipotensione arteriosa dopo l'inizio del trattamento con inibitori dell'ACE può portare a un ulteriore peggioramento della funzionalità renale. In tali casi è stata riportata insufficienza renale acuta, generalmente reversibile.

In alcuni pazienti con stenosi bilaterale delle arterie renali o con stenosi dell'arteria di un rene unico, che ricevono inibitori dell'ACE, è possibile un aumento della concentrazione di urea nel sangue e della creatinina nel siero, generalmente reversibile dopo l'interruzione del farmaco. Ciò è particolarmente probabile nei pazienti con insufficienza renale.

Nei pazienti con ipertensione arteriosa renovascolare, esiste un rischio aumentato di sviluppare grave ipotensione arteriosa e insufficienza renale. In tali pazienti, il trattamento deve essere iniziato sotto stretta supervisione medica con dosi basse e titolazione cautelativa della dose. Poiché il trattamento con diuretici può favorire lo sviluppo di tali condizioni, il loro uso deve essere interrotto e la funzionalità renale deve essere monitorata durante le prime settimane di terapia con lisinopril.

In alcuni pazienti con ipertensione arteriosa senza preesistente ipertensione renovascolare significativa, è stato osservato un aumento della concentrazione di urea nel sangue e della creatinina nel siero, generalmente lieve e transitorio, specialmente quando la lisinopril è stata somministrata contemporaneamente a un diuretico. Ciò è particolarmente probabile nei pazienti con preesistente insufficienza renale. Potrebbe essere necessaria una riduzione della dose e/o l'interruzione del diuretico e/o della lisinopril.

Nel caso di infarto miocardico acuto, il trattamento con lisinopril non deve essere iniziato in pazienti con segni di insufficienza renale, definiti come concentrazione di creatinina nel siero superiore a 177 µmol/l e/o proteinuria superiore a 500 mg/24 ore. In caso di sviluppo di alterazione della funzionalità renale durante il trattamento con lisinopril (concentrazione di creatinina nel siero superiore a 265 µmol/l o doppia rispetto al valore basale), il medico deve valutare l'opportunità di sospendere la lisinopril.

Proteinuria

Sono stati riportati rari casi di proteinuria in pazienti, specialmente in caso di ridotta funzionalità renale o dopo alte dosi di lisinopril. In caso di proteinuria clinicamente significativa (oltre 1 g/24 ore), il medicinale deve essere somministrato solo dopo valutazione del beneficio terapeutico e del rischio potenziale e con monitoraggio continuo dei parametri clinici e biochimici del paziente.

Sensibilità aumentata, edema angioneurotico

Sono stati riportati casi isolati di edema angioneurotico del viso, delle mani e dei piedi, delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe in pazienti che assumevano inibitori dell'ACE, inclusa la lisinopril. L'edema angioneurotico può verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento. In tali casi, la lisinopril deve essere immediatamente sospesa, deve essere iniziato un trattamento appropriato e deve essere garantito un monitoraggio medico fino alla completa scomparsa dei sintomi prima della dimissione del paziente. Anche nei casi di edema della lingua senza insufficienza respiratoria, i pazienti potrebbero richiedere un monitoraggio prolungato, poiché il trattamento con antistaminici e corticosteroidi potrebbe non essere sufficiente.

Molto raramente sono stati riportati casi di morte a causa di edema angioneurotico associato a edema della laringe o della lingua. Nei pazienti con interessamento della lingua, della glottide o della laringe, può verificarsi ostruzione delle vie aeree, specialmente in pazienti che hanno precedentemente subito interventi chirurgici sulle vie aeree. In tali casi, deve essere fornita immediatamente assistenza medica d'urgenza. Questa può includere l'amministrazione di adrenalina

e/o il supporto alla pervietà delle vie aeree. Il paziente deve rimanere sotto stretta supervisione medica fino alla completa e stabile scomparsa dei sintomi.

Gli inibitori dell'ACE causano edema angioneurotico più frequentemente nei pazienti di razza nera rispetto ai pazienti di altre razze.

I pazienti che hanno precedentemente manifestato edema angioneurotico non correlato al trattamento con inibitori dell'ACE possono essere più predisposti allo sviluppo di edema angioneurotico durante l'uso di un inibitore dell'ACE (vedi sezione «Controindicazioni»).

L'uso concomitante di inibitori dell'ACE con sacubitril/valsartan è controindicato a causa dell'aumentato rischio di sviluppare edema angioneurotico. Il trattamento con sacubitril/valsartan deve essere iniziato non prima di 36 ore dopo l'assunzione dell'ultima dose di lisinopril. Il trattamento con lisinopril deve essere iniziato non prima di 36 ore dopo l'assunzione dell'ultima dose di sacubitril/valsartan (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

L'uso concomitante di inibitori dell'ACE con racécadotril, inibitori mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin può portare a un aumento del rischio di sviluppare edema angioneurotico (ad esempio edema delle vie aeree o della lingua con o senza insufficienza respiratoria) (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Nei pazienti già in trattamento con inibitori dell'ACE, l'inizio del trattamento con racécadotril, inibitori mTOR e vildagliptin deve essere effettuato con cautela.

Reazioni anafilattoidi in pazienti in emodialisi

Sono state riportate reazioni anafilattoidi in pazienti sottoposti a dialisi con membrane dialitiche ad alto flusso e ad alta permeabilità (ad esempio AN 69) e contemporaneamente in trattamento con un inibitore dell'ACE. Si deve valutare l'opportunità di utilizzare un altro tipo di membrana dialitica o un agente ipotensivo di un'altra classe per tali pazienti.

Reazioni anafilattoidi durante l'afèresi delle lipoproteine a bassa densità (LDL)

In rari casi, in pazienti che assumevano inibitori dell'ACE durante l'afèresi delle lipoproteine a bassa densità (LDL) con destrano solfato, si sono verificate reazioni anafilattoidi potenzialmente letali. Tali reazioni possono essere evitate evitando il trattamento con inibitori dell'ACE prima di ogni sessione di afèresi.

Desensibilizzazione

In pazienti che ricevono inibitori dell'ACE durante la desensibilizzazione al veleno di insetti imenotteri (ad esempio Hymenoptera venom), si verificano reazioni anafilattoidi persistenti. In tali pazienti, è stato possibile evitare le reazioni anafilattoidi sospendendo temporaneamente gli inibitori dell'ACE, ma queste sono ricomparse dopo l'assunzione accidentale del farmaco.

Insufficienza epatica

In rari casi, l'assunzione di inibitori dell'ACE è stata associata a un quadro clinico che inizia con ittero colestatico, progredisce a necrosi fulminante e (talvolta) porta a esito fatale. Il meccanismo di sviluppo di questo quadro clinico non è chiaro. Ai pazienti che ricevono lisinopril e nei quali si sviluppa ittero o un significativo aumento dell'attività degli enzimi epatici, deve essere interrotta la somministrazione di lisinopril e devono essere sottoposti a un appropriato monitoraggio medico.

Neutropenia/agranulocitosi

Sono state riportate neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia in pazienti che assumevano inibitori dell'ACE. Nei pazienti con funzionalità renale normale e senza altri fattori di rischio, la neutropenia si sviluppa raramente. La neutropenia e l'agranulocitosi sono reversibili e scompaiono dopo l'interruzione dell'inibitore dell'ACE.

La lisinopril deve essere somministrata con particolare cautela ai pazienti con malattie sistemiche del tessuto connettivo, in trattamento con immunosoppressori, allopurinolo o procainamide o in caso di combinazione di questi fattori di rischio, specialmente in presenza di preesistente alterazione della funzionalità renale. In alcuni di questi pazienti si sono sviluppate gravi infezioni, che in alcuni casi non hanno risposto a un'intensa terapia antibiotica. Periodicamente durante il trattamento con lisinopril, si raccomanda di effettuare esami di laboratorio (emocromo con formula leucocitaria) in tali pazienti e di avvertirli della necessità di segnalare i primi segni di infezione.

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

L'uso concomitante di inibitori dell'ACE, antagonisti dei recettori dell'angiotensina II (ARA II) o aliskiren aumenta il rischio di sviluppare ipotensione arteriosa, iperkaliemia e alterazione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta). Per questo motivo, il duplice blocco del sistema RAAS mediante uso concomitante di inibitori dell'ACE, ARA II o aliskiren non è raccomandato (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Se il duplice blocco del sistema RAAS è assolutamente indicato, è necessario un attento monitoraggio da parte di un professionista sanitario e un controllo obbligatorio della funzionalità renale, dell'equilibrio idroelettrolitico e della pressione arteriosa.

Gli inibitori dell'ACE e gli ARA II non devono essere utilizzati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

Razza

Nei pazienti di razza nera, gli inibitori dell'ACE causano più frequentemente edema angioneurotico rispetto ai pazienti di altre razze. Come con altri inibitori dell'ACE, nei pazienti di razza nera la lisinopril può essere meno efficace nel ridurre la pressione arteriosa rispetto ai pazienti di altre razze, probabilmente a causa della maggiore frequenza di condizioni con bassi livelli di renina nei pazienti di razza nera affetti da ipertensione arteriosa.

Tosse

È stata riportata tosse con l'uso di inibitori dell'ACE. La tosse è generalmente non produttiva, persistente e scompare dopo l'interruzione del farmaco. La tosse indotta dagli inibitori dell'ACE deve essere considerata nel diagnosi differenziale della tosse.

Intervento chirurgico/anestesia

In pazienti sottoposti a interventi chirurgici maggiori o durante anestesia generale con agenti che causano ipotensione arteriosa, la lisinopril può bloccare la formazione di angiotensina II dopo il rilascio compensatorio di renina. Se si sviluppa ipotensione arteriosa, probabilmente a causa del meccanismo sopra descritto, la correzione può essere effettuata aumentando il volume ematico circolante.

Iperkaliemia

Gli inibitori dell'ACE possono causare iperkaliemia poiché inibiscono la secrezione di aldosterone. Generalmente, questo effetto è clinicamente insignificante nei pazienti con funzionalità renale normale. Tuttavia, nei pazienti con alterazione della funzionalità renale, diabete mellito di tipo II e/o nei pazienti che assumono integratori alimentari contenenti potassio (inclusi sostituti del sale), diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone, triamterene o amiloride), nonché nei pazienti che assumono altri farmaci che possono aumentare i livelli di potassio nel siero (ad esempio eparina, trimetoprim o il medicinale combinato co-trimoxazolo (trimetoprim/sulfametoxazolo), e specialmente antagonisti dell'aldosterone o antagonisti dei recettori dell'angiotensina, può svilupparsi iperkaliemia. I diuretici risparmiatori di potassio e gli antagonisti dei recettori dell'angiotensina devono essere usati con cautela nei pazienti che assumono inibitori dell'ACE. In caso di necessità di uso concomitante dei farmaci sopra indicati, si raccomanda un controllo regolare dei livelli di potassio nel siero e della funzionalità renale (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Pazienti con diabete

Nei pazienti con diabete che assumono ipoglicemizzanti orali o insulina, durante il primo mese di trattamento con un inibitore dell'ACE deve essere effettuato un attento controllo della glicemia (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Farmaci a base di litio

Non è raccomandata la combinazione di farmaci a base di litio e lisinopril (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Caratteristiche d'uso relative all'amlodipino

L'efficacia e la sicurezza dell'amlodipino nell'ipertensione arteriosa acuta non sono state stabilite.

Insufficienza cardiaca

L'amlodipino deve essere somministrato con cautela ai pazienti con insufficienza cardiaca. È noto che in uno studio controllato con placebo di lunga durata, in pazienti con insufficienza cardiaca grave (classe III e IV secondo la classificazione NYHA), l'edema polmonare si è verificato più frequentemente nel gruppo trattato con amlodipino rispetto al gruppo placebo.

I bloccanti dei canali del calcio, inclusi l'amlodipino, devono essere somministrati con cautela ai pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, poiché aumentano il rischio di eventi cardiovascolari e mortalità futura.

Insufficienza epatica

Nei pazienti con insufficienza epatica si osserva un prolungamento della semivita di eliminazione dell'amlodipino e un aumento dell'AUC, ma non sono state stabilite raccomandazioni specifiche per il dosaggio. Pertanto, l'uso di amlodipino deve essere iniziato con la dose minima nell'intervallo di dosaggio. L'inizio del trattamento e l'aumento della dose devono essere effettuati con cautela. Nei pazienti con grave insufficienza epatica potrebbe essere necessaria una titolazione lenta della dose e un attento monitoraggio.

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani, l'aumento della dose deve essere effettuato con cautela (vedi sezioni «Farmacocinetica» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Insufficienza renale

A tali pazienti, l'amlodipino può essere somministrato alle dosi abituali. Le variazioni delle concentrazioni plasmatiche di amlodipino non sono correlate al grado di insufficienza renale. L'amlodipino non viene eliminato mediante dialisi.

Caratteristiche d'uso relative al medicinale Combipril-KV

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza.

Il medicinale Combipril-KV è controindicato in donne in gravidanza e in donne che pianificano una gravidanza (vedi sezione «Controindicazioni»).

Non esistono dati adeguati e controllati sugli studi clinici sull'uso di lisinopril e amlodipino in donne in gravidanza. Tuttavia, l'uso di entrambe le sostanze attive non è raccomandato o è controindicato (informazioni sulle sostanze attive vedere nella sezione «Composizione»).

Se durante il trattamento con Combipril-KV viene confermata una gravidanza, il suo uso deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, sostituito con un altro medicinale autorizzato per l'uso in gravidanza (vedi sezione «Caratteristiche d'uso»).

L'uso del medicinale Combipril-KV non deve essere iniziato durante la gravidanza. Se il proseguimento del trattamento con Combipril-KV è considerato necessario, le pazienti che pianificano una gravidanza devono essere passate ad alternative terapeutiche con un profilo di sicurezza noto durante la gravidanza.

Uso della lisinopril

I dati epidemiologici sul rischio di teratogenicità associato all'uso di inibitori dell'ACE durante il primo trimestre di gravidanza non sono convincenti, ma un certo aumento del rischio non può essere escluso. Se il proseguimento del trattamento con un inibitore dell'ACE è considerato necessario, le pazienti che pianificano una gravidanza devono essere passate ad alternative terapeutiche con un profilo di sicurezza noto durante la gravidanza. Alla conferma della gravidanza, il trattamento con inibitore dell'ACE deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, iniziato un trattamento alternativo.

È noto che l'uso di inibitori dell'ACE durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza induce tossicità fetale (riduzione della funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell'ossificazione delle ossa craniche) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione arteriosa, iperkaliemia). Se un inibitore dell'ACE è stato usato a partire dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un'ecografia per valutare la funzionalità renale e del cranio. Ai neonati e ai lattanti le cui madri hanno assunto inibitori dell'ACE, si raccomanda un attento monitoraggio per la tempestiva rilevazione di ipotensione arteriosa (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Caratteristiche d'uso»).

Uso dell'amlodipino

La sicurezza dell'uso di amlodipino in donne in gravidanza non è stata stabilita.

È noto che negli studi sugli animali è stata osservata tossicità riproduttiva con l'uso di alte dosi. L'uso durante la gravidanza è possibile solo in assenza di un trattamento alternativo più sicuro e nei casi in cui la malattia stessa comporta un alto rischio per la madre e il feto.

Periodo di allattamento.

Non sono disponibili informazioni sull'uso di lisinopril durante l'allattamento. L'amlodipino è escreto nel latte materno. La quantità di amlodipino ricevuta dal neonato attraverso il latte materno è stimata con un intervallo interquartile del 3-7%, con un massimo del 15%. L'effetto dell'amlodipino sul neonato non è stato valutato.

Il medicinale Combipril-KV è controindicato durante l'allattamento; devono essere usati farmaci alternativi con un profilo di sicurezza stabilito, specialmente in caso di allattamento di neonati o neonati prematuri (vedi sezione «Controindicazioni»).

Fertilità

Non esistono dati adeguati e controllati sugli studi clinici sull'effetto di lisinopril e amlodipino sulla fertilità.

Uso dell'amlodipino

Sono stati riportati cambiamenti biochimici reversibili nelle teste degli spermatozoi in alcuni pazienti che assumevano bloccanti dei canali del calcio. I dati clinici sull'eventuale effetto dell'amlodipino sulla fertilità sono insufficienti.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Relativa alla lisinopril

Nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari, si deve considerare la possibile insorgenza di vertigini o affaticamento.

Relativa all'amlodipino

L'amlodipino può causare un lieve o moderato impatto sulla capacità di guidare veicoli e usare macchinari. Nei pazienti che avvertono vertigini, cefalea, affaticamento o nausea, la capacità di reazione può essere compromessa. Si raccomanda di usare cautela, specialmente all'inizio del trattamento.

In conformità a quanto sopra indicato, il medicinale Combipril-KV può influenzare la capacità di guidare veicoli e lavorare con macchinari (specialmente all'inizio del trattamento).

Modalità e posologia

Dosi

La dose raccomandata è di 1 compressa al giorno. La dose massima giornaliera è di 1 compressa.

In generale, i medicinali combinati con dosi fisse non sono adatti per la terapia iniziale.

Il medicinale Combipril-KV, compresse 10 mg/5 mg, è indicato solo per i pazienti per i quali le dosi di mantenimento ottimali titolate di lisinopril e amlodipina sono rispettivamente di 10 mg e 5 mg. Se necessario, si può valutare l’opportunità di scegliere un medicinale Combipril-KV con dosi diverse dei singoli componenti.

Nefropatia

Per determinare la dose iniziale e di mantenimento ottimale nei pazienti con insufficienza renale, la titolazione della dose deve essere effettuata individualmente utilizzando i singoli componenti del medicinale – lisinopril e amlodipina.

Durante la terapia con Combipril-KV, devono essere monitorate la funzionalità renale e i livelli sierici di potassio e sodio. In caso di peggioramento della funzionalità renale, l’assunzione di Combipril-KV deve essere interrotta e sostituita con i singoli componenti adeguatamente dosati. L’amlodipina non viene eliminata mediante dialisi.

Insufficienza epatica

Non sono state ancora stabilite raccomandazioni posologiche specifiche per i pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata; pertanto, la scelta della dose in questi pazienti deve essere effettuata con cautela, iniziando dalla dose minima nel range posologico (vedere le sezioni «Farmacocinetica» e «Avvertenze speciali»). Per determinare la dose iniziale e di mantenimento ottimale nei pazienti con insufficienza epatica, la titolazione della dose deve essere effettuata individualmente, utilizzando la combinazione libera di lisinopril e amlodipina.

La farmacocinetica dell’amlodipina nell’insufficienza epatica grave non è stata studiata. L’uso di amlodipina nei pazienti con insufficienza epatica grave deve iniziare con la dose più bassa, e la titolazione della dose deve essere effettuata lentamente.

Pazienti anziani (a partire dai 65 anni)

Il medicinale deve essere somministrato con cautela nei pazienti anziani.

Negli studi clinici non è stato osservato un cambiamento del profilo di efficacia e sicurezza di amlodipina o lisinopril in relazione all’età. Per determinare la dose di mantenimento ottimale nei pazienti anziani, la titolazione della dose deve essere effettuata individualmente, utilizzando la combinazione libera di lisinopril e amlodipina.

Modalità di somministrazione

Per via orale. Poiché il cibo non influenza l’assorbimento del medicinale, Combipril-KV può essere assunto indipendentemente dai pasti, cioè prima, durante o dopo i pasti.

Bambini

La sicurezza e l’efficacia di Combipril-KV nei bambini (di età inferiore ai 18 anni) non sono state stabilite.

Sovradosaggio

Non sono disponibili dati riguardo al sovradosaggio di Combipril-KV nell’uomo.

Sovradosaggio di lisinopril

I dati sul sovradosaggio nell’uomo sono limitati. I sintomi associati al sovradosaggio di inibitori dell’ACE possono manifestarsi con ipotensione arteriosa, shock circolatorio, squilibrio elettrolitico, insufficienza renale, iperventilazione, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, capogiri, ansia e tosse. In caso di sovradosaggio si raccomanda la somministrazione endovenosa di soluzione fisiologica. In caso di sviluppo di ipotensione arteriosa, il paziente deve essere posto in posizione supina. Si può anche valutare l’opportunità di somministrare angiotensina II per infusione e/o catecolammine per via endovenosa.

Se l’assunzione del medicinale è avvenuta di recente, si devono intraprendere misure per l’eliminazione del lisinopril (ad esempio induzione del vomito, lavanda gastrica, somministrazione di assorbenti e solfato di sodio). Il lisinopril può essere rimosso dalla circolazione sistemica mediante emodialisi (vedere la sezione «Avvertenze speciali»). In caso di bradicardia resistente alla terapia farmacologica, è indicato l’impianto di un pacemaker artificiale. È necessario un monitoraggio continuo dei parametri vitali fondamentali, dei livelli elettrolitici e della concentrazione sierica di creatinina.

Sovradosaggio di amlodipina

I dati sul sovradosaggio volontario nell’uomo sono limitati.

Sintomi

Il sovradosaggio può causare una vasodilatazione periferica eccessiva con tachicardia riflessa. È stata riportata anche una marcata e prolungata ipotensione arteriosa sistemica, fino allo shock con esito fatale.

Raramente è stato segnalato lo sviluppo di edema polmonare non cardiogeno come conseguenza del sovradosaggio di amlodipina, che può manifestarsi con un’insorgenza ritardata (24-48 ore dopo l’assunzione) e richiedere ventilazione meccanica. I fattori favorenti lo sviluppo di edema polmonare non cardiogeno possono includere misure di rianimazione precoci (incluso il sovraccarico di liquidi) per il mantenimento della perfusione e della gittata cardiaca.

Trattamento

In caso di ipotensione arteriosa clinicamente significativa dovuta a sovradosaggio di amlodipina, è necessario attuare misure attive di supporto cardiovascolare, compreso un frequente monitoraggio dei parametri cardiovascolari e respiratori, posizionamento del paziente in posizione supina con gli arti inferiori sollevati (più in alto della testa) e monitoraggio del volume ematico circolante e della diuresi.

Può essere necessaria la somministrazione di vasopressori per ripristinare il tono vascolare e la pressione arteriosa, in assenza di controindicazioni al loro utilizzo. La somministrazione endovenosa di gluconato di calcio può avere un effetto positivo nel contrastare gli effetti indotti dal blocco dei canali del calcio.

In alcuni casi può essere efficace la lavanda gastrica. È noto che negli studi su volontari sani, l’assunzione di carbone attivo entro 2 ore dall’assunzione di 10 mg di amlodipina ha ridotto la velocità di assorbimento di amlodipina.

Poiché l’amlodipina si lega in larga misura alle proteine plasmatiche, la dialisi è inefficace.

Sovradosaggio del medicinale Combipril-KV può causare una vasodilatazione periferica eccessiva con marcata ipotensione arteriosa e insufficienza vascolare acuta, squilibrio elettrolitico, insufficienza renale, iperventilazione, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, capogiri, ansia e tosse. Si raccomanda un trattamento sintomatico (posizionare il paziente in posizione supina, osservare e, se necessario, sostenere le funzioni cardiovascolari e respiratorie, la pressione arteriosa, il volume ematico circolante e l’equilibrio elettrolitico, nonché monitorare la concentrazione sierica di creatinina). In caso di marcata ipotensione arteriosa, il paziente deve essere posto in posizione supina con gli arti inferiori sollevati a un livello superiore alla testa; se la somministrazione di liquidi non produce un risultato sufficiente, può essere necessaria una terapia di supporto con vasopressori periferici, in assenza di controindicazioni al loro utilizzo. Si può anche valutare l’opportunità di somministrare angiotensina II per infusione. La somministrazione endovenosa di gluconato di calcio può avere un effetto positivo nel contrastare gli effetti indotti dal blocco dei canali del calcio.

Il lisinopril può essere rimosso dalla circolazione sistemica mediante emodialisi. L’uso di membrane poliacrilonitriliche ad alto flusso durante la dialisi non è raccomandato.

Effetti indesiderati.

La frequenza è definita nel seguente modo: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1 000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10 000 a < 1/1 000); molto raro (< 1/10000); frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

All'interno di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Effetti indesiderati osservati e registrati durante il trattamento con lisinopril e amlodipino somministrati singolarmente:

*È stato riportato un complesso di sintomi che può includere uno o più dei seguenti: febbre, vascolite, mialgia, artralgia/artrite, reazione positiva agli anticorpi antinucleari (ANA), aumento della velocità di eritrosedimentazione (VES), eosinofilia e leucocitosi, eruzioni cutanee, fotosensibilizzazione o altre alterazioni della pelle.

**Associato più frequentemente con colestasi.

I dati degli studi clinici sulla sicurezza indicano che il lisinopril è generalmente ben tollerato nei bambini e negli adolescenti con ipertensione arteriosa e che il profilo di sicurezza in questo gruppo di età è paragonabile a quello negli adulti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospettate

La segnalazione delle reazioni avverse sospettate dopo la registrazione del medicinale svolge un ruolo importante e consente di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio nell’uso del farmaco. Ai professionisti sanitari si raccomanda di segnalare le reazioni avverse sospettate attraverso il sistema nazionale di segnalazione delle reazioni avverse.

Periodo di validità. 4 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura non superiore ai 25 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezione.

10 compresse in un blister; 3 blister in una confezione.

Categoria di rilascio. Sotto prescrizione medica.

Produttore. S.P. «FARMACEUTICO DI KIEV».

Indirizzo e sede legale del produttore.

04073, Ucraina, Kiev, via Kopilivska, 38.

Sito web: www.vitamin.com.ua.