Cisplatino Teva

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE Cisplatino Teva (CISPLATIN-TEVА)

Composizione:

Principio attivo: cisplatino;

1 ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 0,5 mg o 1 mg di cisplatino;

Eccipienti: sodio cloruro, acido cloridrico diluito, sodio idrossido, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Concentrato per soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione limpida di colore giallo chiaro, praticamente priva di inclusioni meccaniche visibili.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici. Composti del platino.

Codice ATC L01X A01.

Proprietà farmacodinamiche.

Il cisplatino (cis-diamminodicloroplatino-II) è un composto inorganico contenente il metallo pesante platino. Il cisplatino si lega a tutte le basi del DNA, in particolare agli atomi N-7 della guanina e dell'adenina, e inibisce la sintesi del DNA attraverso la formazione di legami incrociati (cross-link) all'interno e tra i filamenti del DNA. La sintesi delle proteine e dell'RNA è anch'essa inibita, ma in misura minore.

Sebbene l'effetto antineoplastico del cisplatino sia principalmente legato all'inibizione della sintesi del DNA, esistono anche altri meccanismi d'azione. In particolare, il cisplatino aumenta l'immunogenicità dei tumori. L'attività oncolitica del cisplatino è paragonabile a quella degli agenti alchilanti. Il cisplatino possiede inoltre proprietà immunosoppressive e antibatteriche e aumenta la sensibilità all'irradiazione.

L'azione del cisplatino sulle cellule non dipende dalla fase del ciclo cellulare.

Farmacocinetica.

Dopo somministrazione endovenosa in dosi comprese tra 20 e 120 mg/m² di superficie corporea, il cisplatino si distribuisce rapidamente in tutti i tessuti. Le concentrazioni più elevate di platino si riscontrano nel fegato, nella prostata e nei reni, concentrazioni leggermente inferiori nella vescica urinaria, nei muscoli, nei testicoli, nel pancreas e nella milza, e concentrazioni più basse nell'intestino, nelle ghiandole surrenali, nel cuore, nei polmoni, nel cervello, compreso il cervelletto. Entro 2 ore dall'infusione, oltre il 90% della quantità totale di cisplatino presente nel plasma sanguigno si lega alle proteine. Questo legame è probabilmente irreversibile. Il cisplatino legato alle proteine non manifesta attività antineoplastica. La farmacocinetica del cisplatino è non lineare. Il farmaco si trasforma, senza l'intervento di enzimi, in uno o più metaboliti. Dopo somministrazione endovenosa in bolo in dosi comprese tra 50 e 100 mg/m² di superficie corporea, l'eliminazione del cisplatino dal plasma sanguigno avviene in due fasi. La durata della semivita nella prima fase (di distribuzione) è di 10-60 minuti, mentre nella seconda fase (terminale) è di 2-5 giorni. Il tempo di semivita del cisplatino nel plasma sanguigno è più lungo nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale. Teoricamente, può essere più prolungato anche nei pazienti con ascite, a causa del marcato legame del cisplatino con le proteine.

A causa del marcato legame del platino con le proteine ematiche, si osserva un'eliminazione prolungata o incompleta del cisplatino dall'organismo. Entro 84-120 ore, attraverso le urine viene escreta dal 27 al 45% della dose somministrata. Con infusioni prolungate, la quantità di cisplatino escreto nelle urine è maggiore. L'escrezione fecale è minima; piccole quantità di platino sono state riscontrate nella colecisti e nel colon.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Tumori maligni diffusi o metastatici, in particolare carcinoma del testicolo (come trattamento palliativo e in associazione a una polichemioterapia), carcinoma dell'ovaio (stadi III e IV), carcinoma della vescica, carcinoma a cellule squamose della testa e del collo (come trattamento palliativo). Il medicinale viene utilizzato in monoterapia o in combinazione con altri agenti antineoplastici.

Carcinoma del polmone, tumori cervicali.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al cisplatino o ad altri farmaci contenenti platino o a qualsiasi componente del medicinale, anamnesi nota;
• alterazione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 60 ml/min);
• disidratazione (per prevenire lo sviluppo di gravi alterazioni della funzionalità renale è necessaria un'idratazione pre e post somministrazione);
• depressione della funzione del midollo osseo;
• alterazione dell'udito;
• neuropatia indotta dal trattamento con cisplatino;
• gravidanza e allattamento;
• somministrazione contemporanea al vaccino contro la febbre gialla;
• somministrazione contemporanea a terapia profilattica con fenitoina.

Precauzioni particolari di sicurezza.

Come per qualsiasi altro agente citotossico, quando si manipola il medicinale Cisplatino Teva è necessario rispettare le norme di sicurezza: utilizzare obbligatoriamente indumenti protettivi (guanti monouso, maschere, occhiali, camici, cuffie), preferibilmente lavorando sotto cappa aspirante.

È necessario evitare il contatto delle soluzioni di cisplatino con la pelle e/o le membrane mucose. In caso di contatto accidentale, lavare abbondantemente la zona interessata con acqua e sapone e applicare una crema in caso di irritazione (in soggetti sensibili al platino possono manifestarsi reazioni cutanee).

Il personale medico in stato di gravidanza non deve manipolare il cisplatino.

Le soluzioni non utilizzate, gli strumenti e i materiali impiegati nella manipolazione del cisplatino devono essere smaltiti secondo procedure definite.

Il dosaggio (calcolo della dose) del cisplatino deve essere effettuato con particolare cautela.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Medicinali nefrotossici/ototossici

I farmaci nefrotossici (ad esempio cefalosporine, aminoglicosidi, anfotericina B o mezzi di contrasto) e i medicinali ototossici (ad esempio aminoglicosidi, diuretici dell'ansa) potenziano l'effetto tossico del cisplatino sui reni/l'udito. Durante o dopo il trattamento con cisplatino, si raccomanda cautela nella somministrazione di farmaci eliminati principalmente attraverso i reni (come bleomicina e metotressato), poiché il cisplatino può ridurre l'eliminazione renale.

La somministrazione concomitante di ifosfamide e cisplatino aumenta l'escrezione proteica e accentua la nefrotossicità. L'ifosfamide potenzia inoltre l'effetto ototossico del cisplatino, nonostante da solo non sia ototossico.

Durante la terapia combinata con cisplatino, bleomicina ed etoposide sono stati osservati alcuni casi di riduzione della concentrazione ematica di litio. Pertanto, durante il trattamento, si raccomanda il monitoraggio del livello di litio.

L'effetto nefrotossico del cisplatino può essere accentuato da un trattamento concomitante con agenti ipotensivi contenenti furosemide, idralazina, diazossido e propranololo.

Nel caso di somministrazione concomitante di allopurinolo, colchicina, probenecid o sulfipirazone, può essere necessario aggiustare la dose di questi farmaci, poiché il cisplatino provoca un aumento della concentrazione ematica di acido urico.

Ad eccezione dei pazienti ai quali viene somministrato cisplatino in dosi superiori a 60 mg/m2 di superficie corporea e nei quali la diuresi non supera i 1000 ml nelle 24 ore, non è consigliabile indurre un diuresi forzata con l'uso di diuretici dell'ansa, poiché ciò potrebbe causare danno renale e accentuare l'ototossicità.

Vaccini vivi attenuati

La somministrazione del vaccino contro la febbre gialla è strettamente controindicata a causa del rischio di sviluppare una malattia sistemica letale. Per prevenire il rischio di malattia sistemica, si raccomanda l'uso di vaccini inattivati.

Durante il trattamento e per un periodo di 3 mesi dopo la sua conclusione, non deve essere effettuata la vaccinazione con vaccini vivi.

Anticoagulanti orali

Nel caso di somministrazione concomitante di anticoagulanti orali, si raccomanda un controllo regolare del valore dell'International Normalized Ratio (INR).

Fenotiazine, antistaminici e altri farmaci

I sintomi dell'effetto ototossico del cisplatino (ad esempio vertigini, acufeni) possono essere mascherati dall'uso concomitante di antistaminici, buclizina, ciclizina, loxapina, meclizina, fenotiazine, tioxanteni o trimetobenzamidi.

Anticonvulsivanti

Nei pazienti che ricevono contemporaneamente cisplatino e anticonvulsivanti, la concentrazione ematica di questi ultimi può ridursi fino a livelli subterapeutici.

Il cisplatino può ridurre l'assorbimento della fenitoina e, di conseguenza, diminuire l'efficacia della terapia antiepilettica. È strettamente controindicato iniziare una nuova terapia antiepilettica con fenitoina durante il trattamento con cisplatino.

Piridossina + altretamina, combinazione

In uno studio clinico randomizzato è stato osservato che in pazienti con carcinoma ovarico in fase avanzata la risposta alla terapia risulta peggiore con l'uso concomitante di piridossina con altretamina (esametilmelammina) e cisplatino.

Paclitaxel

È stato dimostrato che la somministrazione di paclitaxel dopo il cisplatino può ridurre il suo clearance del 33%, accentuando così la neurotossicità.

Altri

L'effetto mielosoppressivo del cisplatino è accentuato dall'uso concomitante di altri farmaci che deprimono la funzione del midollo osseo o dalla radioterapia.

L'uso del cisplatino in combinazione con bleomicina e vinblastina può indurre il fenomeno di Raynaud.

In pazienti con tumori metastatici o diffusi, il docetaxel in combinazione con cisplatino ha causato un effetto neurotossico più grave (dipendente dalla dose e di tipo sensoriale) rispetto alle singole sostanze attive utilizzate in monoterapia a dosi simili.

Composti chelanti, in particolare la penicillamina, possono ridurre l'efficacia del trattamento con cisplatino.

Nel caso di somministrazione concomitante di cisplatino e ciclosporina, si deve considerare un'eccessiva soppressione del sistema immunitario con rischio di linfoproliferazione.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Il cisplatino reagisce con l'alluminio formando un precipitato nero di platino. Pertanto, è necessario evitare l'uso di strumenti contenenti alluminio (in particolare sistemi per infusione endovenosa, aghi, cateteri, siringhe). Per ulteriori informazioni, vedere la sezione «Incompatibilità».

Il trattamento con cisplatino deve essere effettuato sotto la supervisione di un medico oncologo qualificato.

Prima del trattamento, durante la terapia e dopo il trattamento con cisplatino è necessario monitorare:

• la funzionalità renale;
• la funzionalità epatica;
• la funzionalità del sistema emopoietico (numero di eritrociti, leucociti e piastrine);
• i livelli sierici di elettroliti (concentrazioni di calcio, sodio, potassio, magnesio).

Gli esami devono essere ripetuti settimanalmente per tutto il periodo di trattamento con cisplatino.

Il ciclo successivo di terapia non deve essere iniziato prima della normalizzazione dei principali parametri, ovvero (negli adulti):

• creatinina sierica ≤ 130 µmol/l (1,5 mg/dl);
• urea < 25 mg/dl;
• numero di leucociti > 4,0 × 10⁹/l;
• numero di piastrine > 100 × 10⁹/l;
• audiogramma – risultati entro i limiti normali.

Il cisplatino determina effetti tossici cumulativi ototossici, nefrotossici e neurotossici. La sua tossicità può essere potenziata dall'uso concomitante con altri farmaci che esercitano effetti tossici sugli organi e sui sistemi indicati.

Nefrotossicità

Il cisplatino provoca gravi effetti nefrotossici cumulativi. Per ridurre la nefrotossicità è necessario effettuare un'idratazione adeguata del paziente prima, durante e dopo la somministrazione endovenosa di cisplatino. Un diuresi di 100 ml/ora o superiore minimizza l'effetto nefrotossico del cisplatino. Un'adeguata diuresi può essere garantita mediante un'idratazione pre-infusionale con 2 litri di soluzione appropriata o con un'analoga idratazione post-infusione (si raccomanda l'infusione di una soluzione in un volume di 2500 ml/m² nell'arco di 24 ore). Se l'idratazione attiva non è sufficiente a mantenere un'adeguata diuresi, possono essere somministrati diuretici osmotici (ad esempio mannitolo).

Neuropatia

Sono stati riportati casi di neuropatia grave. Queste complicanze possono essere irreversibili e manifestarsi con parestesie, areflessia, perdita della sensibilità propriocettiva e della sensibilità alle vibrazioni. Sono stati inoltre riportati casi di perdita della funzione motoria. È necessario effettuare esami neurologici regolari nei pazienti.

Ototossicità

L'ototossicità è stata osservata nel 31% dei pazienti trattati con una dose singola di cisplatino di 50 mg/m²; si manifestava con acufeni e/o peggioramento dell'udito nell'intervallo delle alte frequenze (4000–8000 Hz). In alcuni casi può verificarsi una riduzione dell'udito nell'intervallo della parola. La perdita dell'udito può essere unilaterale o bilaterale ed è più frequente e grave con somministrazioni ripetute del farmaco, anche se in singoli casi è stata riportata sordità dopo la prima somministrazione di cisplatino. L'irradiazione pregressa o concomitante della regione cranica aumenta il rischio di complicanze ototossiche, probabilmente correlato al picco di concentrazione plasmatica di cisplatino. Non è chiaro se l'ototossicità indotta dal cisplatino sia reversibile. Prima dell'inizio del trattamento con cisplatino e prima di ogni ciclo successivo è necessario eseguire un audiogramma. È stata inoltre riportata tossicità vestibolare (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Reazioni allergiche

Come con altri farmaci a base di platino, possono verificarsi reazioni di ipersensibilità, nella maggior parte dei casi durante la perfusione. Tali reazioni richiedono l'interruzione della perfusione e un trattamento sintomatico adeguato. Sono state riportate reazioni crociate, talvolta letali, con tutti i composti di platino (vedi sezioni «Effetti indesiderati» e «Controindicazioni»).

Sono state osservate reazioni anafilattiche con l'uso di cisplatino. Tali reazioni possono essere controllate con antistaminici, adrenalina e/o glucocorticoidi.

Funzionalità epatica e formula ematica

È necessario monitorare regolarmente la formula ematica e la funzionalità epatica.

Possibilità di effetto cancerogeno

In rari casi, in pazienti umani, l'insorgenza di leucemia acuta è stata temporalmente correlata all'uso di cisplatino; questi casi erano generalmente associati all'uso di altri agenti leucemogeni.

Il cisplatino è un mutageno batterico e induce aberrazioni cromosomiche in colture di cellule animali. La cancerogenicità è possibile, ma non è stata ancora dimostrata. Il cisplatino ha effetto teratogeno ed embriotossico nei topi.

Reazioni nel sito di somministrazione

Durante la somministrazione di cisplatino possono verificarsi reazioni nel sito di iniezione. Considerando la possibilità di extravasazione, durante la somministrazione del farmaco è necessario osservare attentamente il sito di infusione per rilevare eventuali infiltrazioni. Al momento attuale non è nota una terapia specifica per le reazioni da extravasazione.

In caso di somministrazione paravenosa del farmaco è necessario:

• interrompere immediatamente l'infusione di cisplatino;
• senza muovere l'ago, aspirare l'extravasato dai tessuti e lavarli con soluzione fisiologica 0,9% (soprattutto se si utilizza una soluzione per infusione con concentrazione di cisplatino superiore a quella raccomandata).

È necessaria particolare cautela nel trattamento di pazienti con neuropatia periferica non causata da cisplatino e di pazienti con infezioni batteriche o virali acute.

Avvertenze

Questo agente citostatico ha una tossicità maggiore rispetto ai comuni agenti chemioterapici antitumorali.

La tossicità renale, che è principalmente cumulativa, è grave e richiede misure precauzionali specifiche durante la somministrazione del farmaco (vedi sezioni «Effetti indesiderati» e «Modalità e dosi di somministrazione»). Dopo la somministrazione di cisplatino, sono spesso osservati nausea, vomito e diarrea (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In molti pazienti questi sintomi scompaiono entro 24 ore. Nausea e anoressia di intensità minore possono persistere fino a 7 giorni dopo il trattamento.

Nausea e vomito possono essere intensi e richiedere un trattamento adeguato con agenti antiemetici. L'uso profilattico di antiemetici può aiutare a prevenire nausea e vomito o ridurne l'intensità. È necessario compensare la perdita di liquidi dovuta a vomito o diarrea.

È necessario monitorare attentamente il paziente per quanto riguarda ototossicità, mielosoppressione e reazioni anafilattiche (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

È stato dimostrato l'effetto mutageno del cisplatino. Questo farmaco può anche influire negativamente sulla fertilità. È noto che altri agenti antineoplastici hanno effetto cancerogeno, e questa possibilità deve essere considerata in caso di trattamento prolungato con cisplatino.

Se dopo la fine della terapia il paziente desidera avere figli, deve consultare preventivamente uno specialista in genetica. Poiché il trattamento con cisplatino può causare sterilità irreversibile, gli uomini che in futuro desiderano diventare padri devono provvedere alla criopreservazione dello sperma prima dell'inizio della terapia.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Contraccezione negli uomini e nelle donne. A causa del potenziale genotossico del cisplatino, le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con cisplatino e per 7 mesi dopo la fine della terapia. Si raccomanda agli uomini di utilizzare metodi contraccettivi efficaci e di evitare il concepimento durante il trattamento con cisplatino e per 4 mesi dopo la fine della terapia.

Gravidanza. I dati sull'uso di cisplatino in donne in gravidanza sono insufficienti. Tuttavia, si ritiene che l'uso di cisplatino durante la gravidanza possa causare gravi malformazioni fetali. Pertanto, il cisplatino non deve essere somministrato alle donne in gravidanza.

Allattamento. Il cisplatino viene escreto nel latte materno; pertanto, l'allattamento al seno deve essere interrotto durante la terapia con cisplatino.

Capacità di influire sulla capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

Non sono stati effettuati studi sull'effetto del farmaco sulla capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari. Tuttavia, gli effetti indesiderati (ad esempio nefrotossicità, effetti sul sistema nervoso centrale e sugli organi di senso) possono influire negativamente sulla capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari. Ai pazienti che manifestano tali effetti indesiderati (ad esempio sonnolenza o vomito) non deve essere consentito guidare l'auto o lavorare con macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Preparazione della soluzione per infusione

Il cisplatino deve essere diluito in condizioni asettiche prima dell'uso. Durante la preparazione e la somministrazione della soluzione per infusione non devono essere utilizzati strumenti contenenti alluminio, qualora possano entrare in contatto con il medicinale (ciò include sistemi per infusione endovenosa, aghi, cateteri, siringhe).

La quantità necessaria di concentrato, calcolata secondo le raccomandazioni seguenti, deve essere diluita in 1–2 litri di soluzione fisiologica allo 0,9 % di cloruro di sodio oppure in una miscela di soluzione fisiologica allo 0,9 % di cloruro di sodio e soluzione al 5 % di glucosio nel rapporto 1:1 (in questa soluzione la concentrazione di cloruro di sodio è dello 0,45 % e quella di glucosio del 2,5 %).

Qualora non sia possibile effettuare l'idratazione prima della somministrazione del cisplatino, il concentrato può essere diluito anche in una miscela di soluzione fisiologica allo 0,9 % di cloruro di sodio e soluzione al 5 % di manitolo nel rapporto 1:1 (in questa soluzione la concentrazione di cloruro di sodio è dello 0,45 % e quella di manitolo del 2,5 %).

Devono essere utilizzate esclusivamente soluzioni limpide, incolori e prive di inclusioni meccaniche visibili. Se la soluzione non è limpida o contiene sedimenti, non deve essere utilizzata. La soluzione per infusione deve essere somministrata una sola volta.

Dosi per adulti e bambini

Le dosi di cisplatino vengono stabilite in base alla patologia, alla risposta attesa alla terapia e al fatto che il cisplatino venga utilizzato come monoterapia o come componente di una chemioterapia combinata. Le dosi indicate di seguito sono raccomandate sia per adulti che per bambini.

Nel caso di monoterapia, si raccomandano i seguenti schemi di trattamento:

• somministrazione singola di 50–120 mg/m2 di superficie corporea ogni 3–4 settimane;
• somministrazione giornaliera di 15–20 mg/m2 di superficie corporea per 5 giorni consecutivi, con ripetizione del ciclo ogni 3–4 settimane.

Nella chemioterapia combinata le dosi devono essere più basse. Di solito il cisplatino viene somministrato alla dose di 20 mg/m2 di superficie corporea o superiore ogni 3–4 settimane.

Il successivo ciclo di trattamento può essere iniziato solo dopo una valutazione completa delle condizioni del paziente (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

In caso di alterazioni della funzionalità renale o di soppressione della funzione del midollo osseo, la dose del medicinale deve essere ridotta in modo adeguato.

La soluzione per infusione può essere somministrata solo per via endovenosa per infusione gocciolata.

La soluzione per infusione deve essere somministrata nell'arco di 6–8 ore. Per 6–12 ore prima della somministrazione del medicinale e per almeno 6 ore dopo il termine dell'infusione di cisplatino, deve essere effettuata un'adeguata idratazione. Questa è necessaria per mantenere un diuresi sufficiente durante e dopo la somministrazione del cisplatino. L'idratazione negli adulti viene effettuata mediante somministrazione endovenosa di soluzione fisiologica allo 0,9 % di cloruro di sodio oppure di una miscela di soluzione fisiologica allo 0,9 % di cloruro di sodio e soluzione al 5 % di glucosio nel rapporto 1:1.

Preidratazione: infusione endovenosa di una delle soluzioni indicate alla velocità di 100–200 ml/ora per 6–12 ore.

Postidratazione: infusione endovenosa di ulteriori 2 litri di una delle soluzioni indicate alla velocità di 100–200 ml/ora per 6–12 ore.

Se dopo l'idratazione la diuresi è inferiore a 100–200 ml/ora, potrebbe rendersi necessario un diuresi forzata. A tal fine, al paziente viene somministrato endovena 37,5 g di manitolo (375 ml di soluzione al 10 %) oppure vengono utilizzati diuretici (a condizione che la funzionalità renale sia normale). Il manitolo o i diuretici devono essere somministrati anche quando la dose di cisplatino supera i 60 mg/m2 di superficie corporea.

I pazienti devono assumere elevate quantità di liquidi per 24 ore dopo la somministrazione del cisplatino, al fine di garantire un'adeguata diuresi.

Bambini.

Nei bambini, prima dell'inizio del successivo ciclo di trattamento con Cisplatino Teva, i principali parametri di laboratorio (creatinina nel siero, urea, leucociti, piastrine, audiogramma) devono essere tornati ai valori normali per l'età.

Sovradosaggio.

Uno svradosaggio acuto di cisplatino può causare insufficienza renale, insufficienza epatica, sordità, tossicità oculare (incluso distacco della retina), marcata soppressione della funzione del midollo osseo, nausea incontrollabile, vomito e/o neuropatia. Lo svradosaggio può essere fatale. Un'idratazione efficace e un diuresi osmotico immediatamente dopo lo svradosaggio possono ridurre l'effetto tossico del cisplatino.

In caso di svradosaggio significativo (≥ 200 mg/m2 di superficie corporea), a causa del passaggio del cisplatino attraverso la barriera ematoencefalica, è possibile un effetto diretto sul centro respiratorio, con conseguente insorgenza di disturbi respiratori pericolosi per la vita e alterazioni dell'equilibrio acido-base.

Non esiste un antidoto specifico per lo svradosaggio di cisplatino. L'effetto dell'emodialisi, effettuata entro 4 ore dallo svradosaggio, è molto limitato poiché il cisplatino si lega rapidamente e fortemente alle proteine.

In caso di svradosaggio sono indicati provvedimenti di supporto generale.

Per il trattamento delle convulsioni vengono utilizzati farmaci anticonvulsivanti. È necessario effettuare un monitoraggio giornaliero della funzionalità renale, del sistema cardiovascolare e degli esami ematici al fine di valutare l'eventuale tossicità su questi sistemi. È necessario monitorare attentamente i livelli sierici di magnesio e calcio per rilevare sintomi e segni di irritabilità muscolare. In caso di insorgenza di tetania, devono essere somministrati elettroliti. Dopo uno svradosaggio acuto è necessario un monitoraggio giornaliero dei livelli sierici degli enzimi epatici e dell'acido urico.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati dipendono dalle dosi di cisplatino e possono avere carattere cumulativo.

Gli effetti avversi riportati più frequentemente (> 10% dei casi) sono stati: ematologici (leucopenia, trombocitopenia e anemia), gastrointestinali (anoressia, nausea, vomito e diarrea), disturbi dell'udito (alterazioni uditive), alterazioni renali (insufficienza renale, nefrotossicità, iperuricemia) e febbre.

In quasi 1/3 dei pazienti trattati con cisplatino come monoterapia sono stati riportati gravi effetti ototossici, renali e sul midollo osseo; tali effetti sono in genere dose-dipendenti e cumulativi. Nei bambini, l'ototossicità può essere più grave.

Infezioni e infestazioni

Sono state spesso osservate infezioni (complicanze infettive che in alcuni pazienti si sono rivelate letali), setticemia.

Neoplasie benigne, maligne e non specifiche (inclusi cisti e polipi)

È stata raramente osservata leucemia acuta. Il cisplatino aumenta il rischio di leucemia secondaria, effetto dose-dipendente e indipendente dall'età o dal sesso del paziente.

Alterazioni del sistema emolinfopoietico e del sistema linfatico

Il cisplatino causa una leucopenia, trombocitopenia e anemia dose-dipendente, cumulativa e prevalentemente reversibile. La mielosoppressione ha carattere cumulativo. Una significativa riduzione del numero di leucociti si verifica circa 14 giorni dopo la somministrazione del cisplatino (nel 5% dei pazienti fino a 1,5 × 109/l e al di sotto). Il numero minimo di piastrine si osserva circa 21 giorni dopo (nel 10% dei pazienti si riduce fino a 50 × 109/l e al di sotto). I valori tornano alla normalità dopo circa 39 giorni. L'anemia (riduzione di oltre 2 g di emoglobina) si verifica con frequenza simile, ma generalmente dopo leucopenia e trombocitopenia.

Sono stati riportati casi isolati di sviluppo di anemia emolitica positiva al test di Coombs (reversibile dopo la sospensione della terapia). È stato riportato emolisi, potenzialmente indotta dal cisplatino. Dopo somministrazione di cisplatino in alte dosi, è possibile un grave inibizione della funzione del midollo osseo (inclusi agranulocitosi e/o anemia aplastica).

Reazioni allergiche

Sono state riportate reazioni di ipersensibilità con manifestazioni quali eruzioni cutanee, orticaria, eritema, prurito. È possibile angioedema. In casi isolati si possono verificare reazioni anafilattiche, con segnalazioni sporadiche di ipotensione arteriosa, tachicardia, dispnea, respiro sibilante, broncospasmo, edema facciale e orticaria. In tali casi può essere necessario un trattamento con antistaminici, epinefrina (adrenalina) e corticosteroidi.

Alterazioni del sistema immunitario

È stata riportata immunosoppressione.

Alterazioni del sistema endocrino

È stata raramente osservata un'aumentata concentrazione di amilasi nel siero. In casi isolati è stata riportata inadeguata secrezione dell'ormone antidiuretico.

Alterazioni del metabolismo e della nutrizione

Sono state riportate iponatriemia, ipomagnesemia, ipocalcemia, ipofosfatemìa e ipokaliemia con spasmi muscolari e/o alterazioni dell'ECG dovute al danno renale indotto dal cisplatino (con ridotta riassorbimento di questi cationi nei tubuli renali). In casi isolati sono state osservate ipercolesterolemia, aumento della concentrazione di ferro nel sangue, disidratazione, iperuricemia, tetania.

Alterazioni del sistema nervoso

Il trattamento con cisplatino può causare neuropatia periferica (generalmente bilaterale e sensoriale); in casi isolati, perdita della funzione gustativa o tattile, nevrite retrobulbare con perdita della vista e alterazioni delle funzioni cerebrali (confusione mentale, linguaggio indistinto, in singoli casi cecità corticale, perdita di memoria, paralisi). Sono stati riportati casi di sintomo di Lhermitte, neuropatia autonoma e mielopatia del midollo spinale.

Raramente sono stati riportati danni cerebrali (inclusi casi di complicanze cerebrovascolari acute, arterite cerebrale, occlusione dell'arteria carotidea, encefalopatia), convulsioni, leucoencefalopatia, sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile, crisi epilettiche. In casi isolati sono stati riportati complicanze cerebrovascolari, ictus emorragico, ictus ischemico, perdita del gusto, areflessia.

Se un paziente manifesta uno dei sintomi cerebrali sopra indicati, il trattamento con cisplatino deve essere immediatamente interrotto. L'effetto neurotossico del cisplatino può essere reversibile, ma nel 30–50% dei pazienti le funzioni alterate non si ripristinano neanche dopo la sospensione del trattamento con cisplatino. Gli effetti neurotossici possono manifestarsi sia dopo un trattamento prolungato che dopo la prima dose.

Alterazioni della vista

Dopo chemioterapia combinata con cisplatino e altri farmaci è stata osservata perdita della vista.

In casi isolati sono stati riportati edema della papilla del nervo ottico, nevrite retrobulbare e cecità corticale. È stato documentato un solo caso di nevrite retrobulbare monolaterale con perdita dell'acuità visiva dopo polichemioterapia seguita da trattamento con cisplatino.

Sono stati riportati disturbi visivi e della percezione del colore, visione offuscata, edema della papilla del nervo ottico, pigmentazione retinica, ma tali effetti sono reversibili e la vista si ripristina dopo la fine del trattamento.

Alterazioni dell'udito

È stato osservato un disturbo dell'udito. L'ototossicità del cisplatino è cumulativa. I disturbi dell'udito possono essere irreversibili e a volte interessano un solo orecchio. Generalmente si osservano acufeni e/o alterazioni uditive nelle alte frequenze (4000–8000 Hz). Disturbi dell'udito nel range udibile normale (250–2000 Hz) si verificano nel 10–15% dei pazienti.

Sono possibili sordità e disturbi vestibolari in combinazione con vertigini sistemiche (vertigini). L'irradiazione della regione cranica prima o durante il trattamento con cisplatino aumenta il rischio di perdita dell'udito.

In casi isolati, i pazienti perdono la capacità di comunicare normalmente dopo il trattamento con cisplatino. Nei bambini e negli anziani le complicanze possono essere più gravi.

Alterazioni del sistema cardiaco

In casi isolati sono state osservate aritmie, inclusa bradicardia, tachicardia e altre alterazioni dell'ECG. Ad esempio, sono state riportate alterazioni del segmento ST, segni di ischemia cardiaca durante il trattamento con cisplatino in combinazione con altri citostatici.

Ipertensione e infarto del miocardio possono manifestarsi anche anni dopo la fine del trattamento. Sono stati riportati arresti cardiaci durante il trattamento con cisplatino in combinazione con altri citostatici, sebbene ciò accada molto raramente. È possibile lo sviluppo di grave malattia coronarica e alterazioni della funzione cardiaca.

Alterazioni del sistema vascolare

Sono stati osservati flebiti nel sito di iniezione. Può verificarsi tromboembolia venosa.

In casi isolati sono stati riportati disturbi vascolari (ischemia cerebrale o miocardica, alterazioni della circolazione periferica simili alla sindrome di Raynaud). È possibile la microangiopatia trombotica (sindrome emolitica-uremica).

Alterazioni del sistema respiratorio, degli organi toracici e del mediastino

Sono stati osservati dispnea, polmonite e insufficienza respiratoria.

È possibile lo sviluppo di embolia polmonare.

Alterazioni del tratto gastrointestinale

Sono state spesso osservate anoressia, nausea, vomito, singhiozzo, dolore addominale e diarrea, generalmente entro 1–4 ore dopo la somministrazione del cisplatino.

Sono stati osservati depositi metallici sulle gengive, stomatite, diarrea.

Alterazioni del sistema epatobiliare

È stato osservato un disturbo della funzione epatica con aumento dei livelli sierici delle transaminasi, sebbene tali alterazioni siano reversibili.

È stato riportato un calo del livello di albumina, possibilmente correlato al trattamento con cisplatino; aumento del livello di bilirubina nel sangue.

Alterazioni della pelle e del tessuto sottocutaneo

Possibili eritema, ulcere cutanee nel sito di iniezione, alopecia, eruzioni cutanee.

Alterazioni del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

È stato riportato spasmo muscolare.

Alterazioni del sistema urinario

Sono stati osservati casi di insufficienza renale dopo somministrazione singola o ripetuta di cisplatino. Alterazioni renali lievi e reversibili sono possibili dopo una singola somministrazione di cisplatino a dosi medie (20–50 mg/m² di superficie corporea). Con somministrazione di cisplatino ad alte dosi (50–120 mg/m² di superficie corporea) o somministrazione giornaliera, può svilupparsi insufficienza renale con necrosi tubulare, manifestata da uremia o anuria. L'insufficienza renale può essere irreversibile. La nefrotossicità ha carattere cumulativo. Può manifestarsi entro 2–3 giorni o entro 2 settimane dopo la prima dose di cisplatino. Le concentrazioni di creatinina e urea nel siero possono aumentare. L'idratazione prima e dopo la somministrazione di cisplatino e il diuresi forzata riducono il rischio di lesioni nefrotossiche. Dopo somministrazione singola di cisplatino a dose di 50 mg/m² di superficie corporea senza adeguata idratazione, sintomi di nefrotossicità sono stati osservati nel 28–36% dei pazienti (vedi sezione "Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego").

È possibile iperuricemia asintomatica o con sintomi di gotta. L'iperuricemia in combinazione con lesioni nefrotossiche è stata osservata nel 25–30% dei pazienti. L'iperuricemia e l'iperalbuminemia possono aggravare la nefrotossicità indotta dal cisplatino. È possibile lo sviluppo di insufficienza renale acuta e alterazioni della funzione dei tubuli renali.

Alterazioni del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie

Possibili alterazioni della spermatogenesi e dell'ovulazione, amenorrea, azoospermia, nonché ginecomastia dolorosa.

Alterazioni generali

Sono stati osservati febbre, trasudazione nel sito di iniezione, singhiozzo, irrequietezza, astenia, debolezza, affaticamento, brividi.

Periodo di validità

Concentrato per soluzione per infusione 0,5 mg/ml: 20 ml e 50 ml – 2 anni; 100 ml – 3 anni.

Concentrato per soluzione per infusione 1,0 mg/ml: 100 ml – 3 anni.

Post-diluizione.

Dopo la diluizione, il medicinale deve essere conservato a una temperatura non superiore a 25 °C, al riparo dalla luce, per un massimo di 14 giorni. L'esposizione alla luce ambiente è tollerata per un massimo di 6 ore. Se l'esposizione supera le 6 ore, i flaconi devono essere avvolti in foglio di alluminio per proteggere il contenuto dalla luce ambiente.

Dal punto di vista microbiologico, la soluzione diluita deve essere somministrata immediatamente. Se non somministrata immediatamente, la responsabilità della durata e delle condizioni di conservazione della soluzione pronta all'uso ricade sull'utilizzatore (personale medico). In conformità alle norme, la soluzione non deve essere conservata per più di 24 ore a una temperatura di 2–8 °C, a meno che la diluizione non sia effettuata sotto controllo in condizioni strettamente asettiche.

Condizioni di conservazione.

Concentrato per soluzione per infusione 0,5 mg/ml:

conservare a una temperatura non superiore a 25 °C nell'imballaggio originale per proteggere dalla luce e in un luogo inaccessibile ai bambini. Non refrigerare né congelare.

Concentrato per soluzione per infusione 1,0 mg/ml:

conservare a una temperatura compresa tra 15 °C e 25 °C nell'imballaggio originale per proteggere dalla luce e in un luogo inaccessibile ai bambini.

Incompatibilità.

Il cisplatino reagisce con l'alluminio formando un precipitato nero di platino. Pertanto, durante la preparazione e la somministrazione della soluzione per infusione, non devono essere utilizzati strumenti contenenti alluminio se possono entrare in contatto con il medicinale (questo vale per sistemi per infusione endovenosa, aghi, cateteri, siringhe, ecc.).

Il cisplatino non deve essere miscelato con alcun farmaco, eccetto quelli indicati nella sezione "Modalità di somministrazione e dosaggio". Il cisplatino non deve essere diluito con soluzione glucosata al 5% o con soluzione al 5% di manitolo, ma solo con miscele di queste con soluzione fisiologica allo 0,9% di cloruro di sodio.

Antiossidanti (ad esempio metabisolfito di sodio), bicarbonati (bicarbonato di sodio), solfati, fluorouracile e paclitaxel possono inattivare il cisplatino nei sistemi per infusione.

Confezionamento.

Soluzione per infusione 0,5 mg/ml: flaconi da 20 ml, 50 ml o 100 ml. Un flacone per confezione.

Soluzione per infusione 1 mg/ml: flacone da 100 ml. Un flacone per confezione.

Ogni flacone è ricoperto da un rivestimento protettivo trasparente TevaGuard, che fornisce una protezione aggiuntiva per le mani del personale durante il contatto con il flacone.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore. Farmahem B.V.

Indirizzo del produttore e sede dell'attività produttiva.

Svensweg 5, 2031 GA Haarlem, Paesi Bassi.