Cisplatino Teva
Ucrania
Contenido
INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO CISPLATIN-TEVA (CISPLATIN-TEVA)
Composición:
Principio activo: cisplatino;
1 ml de concentrado para solución para perfusión contiene 0,5 mg o 1 mg de cisplatino;
Excipientes: cloruro de sodio, ácido clorhídrico diluido, hidróxido de sodio, agua para inyección.
Forma farmacéutica. Concentrado para solución para perfusión.
Características físicas y químicas principales: solución transparente de color amarillo claro, prácticamente libre de inclusiones mecánicas visibles.
Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos. Compuestos de platino.
Código ATC L01X A01.
Propiedades farmacológicas.
Farmacodinámica.
El cisplatino (cis-diaminodicloroplatino-II) es un compuesto inorgánico que contiene el metal pesado platino. El cisplatino se une a todas las bases del ADN, especialmente a los átomos N-7 de la guanina y la adenina, e inhibe la síntesis del ADN mediante la formación de enlaces cruzados (puentes) dentro de las cadenas de ADN y entre ellas. También se suprime la síntesis de proteínas y ARN, aunque en menor grado.
Aunque la acción antineoplásica del cisplatino está principalmente relacionada con la inhibición de la síntesis del ADN, existen otros mecanismos de su acción antineoplásica. En particular, el cisplatino aumenta la inmunogenicidad de los tumores. La acción oncolítica del cisplatino es comparable a la de los agentes alquilantes. El cisplatino también posee propiedades inmunosupresoras y antibacterianas, y aumenta la sensibilidad a la radiación.
La acción del cisplatino sobre las células no depende de la fase del ciclo celular.
Farmacocinética.
Después de la administración intravenosa en dosis de 20–120 mg/m² de superficie corporal, el cisplatino se distribuye rápidamente en todos los tejidos. La concentración más alta de platino se observa en el hígado, la próstata y los riñones; algo más baja en la vejiga urinaria, músculos, testículos, páncreas y bazo; y la más baja en el intestino, glándulas suprarrenales, corazón, pulmones, cerebro, incluyendo el cerebelo. Transcurridas 2 horas tras la administración, más del 90 % de la cantidad total de cisplatino en el plasma sanguíneo se une a proteínas. Este enlace es probablemente irreversible. El cisplatino unido a proteínas no presenta propiedades antineoplásicas. La farmacocinética del cisplatino es no lineal. Sin intervención enzimática, se transforma en uno o varios metabolitos. Tras la administración intravenosa en infusión en dosis de 50–100 mg/m² de superficie corporal, la eliminación del cisplatino del plasma sanguíneo presenta un patrón bifásico. La duración del período de semieliminación en la primera fase (distribución) es de 10–60 minutos, y en la segunda fase (terminal) de 2–5 días. El período de semieliminación del cisplatino en el plasma sanguíneo es más prolongado en pacientes con alteraciones de la función renal. Teóricamente, también podría ser más prolongado en pacientes con ascitis debido a la intensa unión del cisplatino a las proteínas.
Debido a la marcada unión de la platino a las proteínas sanguíneas, se observa una eliminación prolongada o incompleta del cisplatino del organismo. En un período de 84–120 horas, se excreta por orina entre el 27 % y el 45 % de la dosis administrada. En infusiones prolongadas, la cantidad de cisplatino excretado por orina es mayor. La excreción por heces es mínima, detectándose una pequeña cantidad de platino en la vesícula biliar y en el intestino grueso.
Características clínicas.
Indicaciones.
Tumores malignos extendidos o metastásicos, particularmente cáncer de testículo (como tratamiento paliativo y en combinación con poliquimioterapia), cáncer de ovario (estadios III y IV), carcinoma de vejiga urinaria, carcinoma epidermoide de cabeza y cuello (como tratamiento paliativo). El medicamento se utiliza en monoterapia o en combinación con otros agentes antineoplásicos.
Cáncer de pulmón, tumores cervicales.
Contraindicaciones.
- Hipersensibilidad al cisplatino, a otros medicamentos que contengan platino o a cualquier componente del preparado, en la historia clínica;
- alteración de la función renal (clearance de creatinina < 60 ml/min);
- deshidratación del organismo (para prevenir alteraciones graves de la función renal, es necesaria la hidratación previa y posterior);
- supresión de la médula ósea;
- alteración de la audición;
- neuropatía inducida por el tratamiento con cisplatino;
- embarazo y lactancia;
- uso concomitante de la vacuna contra la fiebre amarilla;
- uso concomitante con profilaxis terapéutica con fenitoína.
Precauciones especiales de seguridad.
Como con cualquier otro medicamento citotóxico, al manipular el medicamento Cisplatino-Teva deben observarse medidas de seguridad: es obligatorio el uso de ropa protectora (guantes desechables, mascarillas, gafas, batas, gorros), trabajando preferiblemente bajo cabina de extracción.
Debe evitarse el contacto de las soluciones de cisplatino con la piel y/o membranas mucosas. Si esto ocurre, la zona afectada debe lavarse cuidadosamente con agua y jabón y aplicar crema en caso de irritación (en algunas personas sensibles al platino pueden observarse reacciones cutáneas).
El personal médico embarazado no debe manipular cisplatino.
Las soluciones no utilizadas, instrumentos y materiales empleados en la manipulación del cisplatino deben eliminarse según el procedimiento establecido.
La dosificación (cálculo de la dosis) del cisplatino debe realizarse con especial precaución.
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.
Medicamentos nefrotóxicos/ototóxicos
Los medicamentos nefrotóxicos (por ejemplo, cefalosporinas, aminoglucósidos, anfotericina B o agentes de contraste) y los medicamentos ototóxicos (por ejemplo, aminoglucósidos, diuréticos de asa) potencian el efecto tóxico del cisplatino sobre los riñones/la audición. Durante o después del tratamiento con cisplatino, debe administrarse con precaución cualquier medicamento que se elimine principalmente por vía renal (como bleomicina y metotrexato), ya que el cisplatino puede reducir la eliminación renal.
La administración combinada de ifosfamida y cisplatino incrementa la excreción de proteínas y potencia la nefrotoxicidad. La ifosfamida también potencia el efecto ototóxico del cisplatino, aunque por sí sola no es ototóxica.
Durante la terapia combinada con cisplatino, bleomicina y etopósido se han descrito varios casos de disminución de la concentración sérica de litio. Por lo tanto, durante el tratamiento se recomienda controlar los niveles de litio.
La acción nefrotóxica del cisplatino puede intensificarse con el tratamiento concomitante con fármacos antihipertensivos que contienen furosemida, hidralazina, diazóxido y propranolol.
Durante el uso concomitante de allopurinol, colchicina, probenecida o sulfipirazona, a veces es necesario ajustar las dosis de estos medicamentos, ya que el cisplatino provoca un aumento de la concentración de ácido úrico en sangre.
Salvo en pacientes que reciban cisplatino en dosis superiores a 60 mg/m² de superficie corporal y cuya diuresis no exceda 1000 ml en 24 horas, no se debe realizar diuresis forzada con diuréticos de asa, ya que podría provocar lesión renal y aumentar la ototoxicidad.
Vacunas vivas atenuadas
La administración de la vacuna contra la fiebre amarilla está estrictamente contraindicada debido al riesgo de enfermedad sistémica letal. Debido al riesgo de enfermedad sistémica, se recomienda el uso de vacunas inactivadas.
Durante el tratamiento y durante los 3 meses posteriores a la finalización del tratamiento con cisplatino, no se debe administrar vacunas vivas.
Anticoagulantes orales
Durante la administración concomitante de anticoagulantes orales, se recomienda controlar regularmente el valor del cociente internacional normalizado (INR).
Fenotiazinas, antihistamínicos y otros medicamentos
Los síntomas del efecto ototóxico del cisplatino (por ejemplo, mareo, acúfenos) pueden enmascararse con el uso concomitante de antihistamínicos, buclizina, ciclizina, loxapina, meclizina, fenotiazinas, tioxantenos o trimetobenzamidas.
Medicamentos anticonvulsivantes
En pacientes que reciben cisplatino y medicamentos anticonvulsivantes simultáneamente, la concentración de estos últimos en suero puede disminuir hasta niveles subterapéuticos.
El cisplatino puede reducir la absorción de fenitoína y, por lo tanto, disminuir la eficacia del tratamiento antiepiléptico. Está estrictamente contraindicado iniciar un nuevo tratamiento antiepiléptico con fenitoína durante el período de tratamiento con cisplatino.
Piridoxina + altretamina, combinación
Durante un estudio clínico aleatorizado, se observó que en pacientes con cáncer de ovario progresivo la respuesta al tratamiento fue peor cuando se administró concomitantemente piridoxina con altretamina (hexametilmelamina) y cisplatino.
Paclitaxel
Se ha demostrado que la administración de paclitaxel después del cisplatino puede reducir el aclaramiento del paclitaxel en un 33 %, potenciando así la neurotoxicidad.
Otros
El efecto mielosupresor del cisplatino se intensifica con el uso concomitante de otros medicamentos que suprimen la función de la médula ósea o con radioterapia.
La administración de cisplatino en combinación con bleomicina y vinblastina puede provocar el fenómeno de Raynaud.
En pacientes con tumores metastásicos o diseminados, docetaxel en combinación con cisplatino provocó un efecto neurotóxico más grave (dependiente de la dosis y sensorial) que cada principio activo en monoterapia con dosis similares.
Los compuestos quelantes, especialmente la penicilamina, pueden reducir la eficacia del tratamiento con cisplatino.
Al administrar cisplatino y ciclosporina concomitantemente, debe considerarse la posibilidad de una supresión inmunitaria excesiva con riesgo de linfoproliferación.
Características de uso.
El cisplatino reacciona con el aluminio formando un precipitado negro de platino. Por lo tanto, debe evitarse el uso de instrumentos que contengan aluminio (en particular sistemas para infusión intravenosa, agujas, catéteres, jeringas). Para más detalles, véase la sección «Incompatibilidades».
El tratamiento con cisplatino debe realizarse bajo la supervisión de un médico oncólogo calificado.
Antes del tratamiento, durante la terapia y tras la administración de cisplatino, es necesario controlar:
- la función renal;
- la función hepática;
- la función del sistema hematopoyético (recuentos de eritrocitos, leucocitos y plaquetas);
- los niveles séricos de electrolitos (concentraciones de calcio, sodio, potasio y magnesio).
Los análisis deben repetirse semanalmente durante todo el período de tratamiento con cisplatino.
No se debe iniciar el siguiente ciclo de tratamiento hasta que los principales parámetros hayan regresado a valores normales, es decir (en adultos):
- creatinina sérica ≤ 130 µmol/l (1,5 mg/dl);
- urea < 25 mg/dl;
- recuento de leucocitos > 4,0 × 10⁹/l;
- recuento de plaquetas > 100 × 10⁹/l;
- audiograma: resultados dentro de los límites normales.
El cisplatino produce efectos tóxicos acumulativos ototóxicos, nefrotóxicos y neurotóxicos. Su toxicidad puede intensificarse cuando se administra en combinación con otros medicamentos que ejercen efectos tóxicos sobre los mismos órganos y sistemas.
Nefrotoxicidad
El cisplatino provoca graves efectos nefrotóxicos acumulativos. Para reducir la nefrotoxicidad, es necesario realizar una adecuada hidratación del paciente antes, durante y después de la administración intravenosa de cisplatino. Un diuresis de 100 ml/h o superior minimiza el efecto nefrotóxico del cisplatino. Un diuresis adecuado puede lograrse mediante una hidratación previa mediante la administración intravenosa de 2 litros de solución adecuada o mediante una hidratación similar tras la administración del cisplatino (se recomienda administrar una solución en dosis de 2500 ml/m² durante 24 horas). Si la hidratación activa no es suficiente para mantener un diuresis adecuado, pueden administrarse diuréticos osmóticos (por ejemplo, manitol).
Neuropatía
Se han notificado casos de neuropatía grave. Estas complicaciones pueden ser irreversibles y manifestarse como parestesias, arreflexia, pérdida de la sensibilidad propioceptiva y de la sensibilidad a la vibración. También se han notificado casos de pérdida de la función motora. Se debe realizar un examen neurológico periódico en los pacientes.
Ototoxicidad
La ototoxicidad se ha observado en el 31 % de los pacientes que recibieron una dosis única de cisplatino de 50 mg/m², manifestándose como acúfenos y/o pérdida de audición en frecuencias altas (4000–8000 Hz). En algunos casos puede observarse pérdida auditiva en el rango del habla. La pérdida de audición puede ser unilateral o bilateral, y su frecuencia e intensidad aumentan con la administración repetida del fármaco, aunque en casos aislados se ha notificado sordera tras la primera administración de cisplatino. La irradiación previa o simultánea de la región craneal aumenta el riesgo de complicaciones ototóxicas, posiblemente relacionado con el pico de concentración de cisplatino en plasma. No se ha determinado si la ototoxicidad inducida por cisplatino es reversible. Antes de iniciar el tratamiento con cisplatino y antes de cada ciclo subsiguiente, debe realizarse un audiograma. También se ha notificado toxicidad vestibular (véase la sección «Reacciones adversas»).
Reacciones alérgicas
Como con otros medicamentos que contienen platino, pueden ocurrir reacciones de hipersensibilidad, generalmente durante la perfusión. Estas reacciones requieren la interrupción inmediata de la perfusión y el tratamiento sintomático adecuado. Se han notificado reacciones cruzadas, a veces letales, con todos los compuestos de platino (véanse las secciones «Reacciones adversas» y «Contraindicaciones»).
Se han observado reacciones anafilácticas con el uso de cisplatino. Estas reacciones pueden controlarse con antihistamínicos, adrenalina y/o glucocorticoides.
Función hepática y fórmula sanguínea
Debe controlarse regularmente la fórmula sanguínea y la función hepática.
Posibilidad de efecto carcinogénico
En raras ocasiones en humanos, la aparición de leucemia aguda ha coincidido temporalmente con el uso de cisplatino; estos casos generalmente estuvieron asociados con el uso de otros agentes leucemogénicos.
El cisplatino es un mutágeno bacteriano y provoca aberraciones cromosómicas en cultivos de células animales. La carcinogenicidad es posible, aunque aún no se ha demostrado. El cisplatino tiene efecto teratogénico y embriotóxico en ratones.
Reacciones en el sitio de administración
Durante la administración de cisplatino pueden ocurrir reacciones en el sitio de inyección. Debido al riesgo de extravasación, debe observarse cuidadosamente el sitio de infusión para detectar posibles infiltraciones. Actualmente no existe terapia específica para las reacciones por extravasación.
En caso de administración paravenosa del fármaco, se debe:
- interrumpir inmediatamente la infusión de cisplatino;
- sin retirar la aguja, aspirar el extravasado y lavar el tejido con solución de cloruro sódico al 0,9 % (especialmente si se ha utilizado una solución para infusión con concentración de cisplatino superior a la recomendada).
Debe tenerse especial precaución al tratar pacientes con neuropatía periférica no causada por cisplatino, así como pacientes con infecciones bacterianas o virales agudas.
Advertencias
Este agente citostático tiene una toxicidad más pronunciada que los fármacos convencionales de quimioterapia antineoplásica.
La toxicidad renal, que es principalmente acumulativa, es grave y requiere medidas preventivas especiales durante la administración del fármaco (véanse las secciones «Reacciones adversas» y «Modo de administración y dosis»). Tras la administración de cisplatino, es frecuente la náusea, el vómito y la diarrea (véase la sección «Reacciones adversas»). En la mayoría de los pacientes, estos síntomas desaparecen en un plazo de 24 horas. Náuseas y anorexia menos intensas pueden persistir hasta 7 días tras el tratamiento.
Las náuseas y los vómitos pueden ser intensos y requerir tratamiento con agentes antieméticos. La administración profiláctica de antieméticos puede ayudar a prevenir o reducir la intensidad de las náuseas y los vómitos. La pérdida de líquidos debida a vómitos o diarrea debe compensarse.
Debe controlarse cuidadosamente al paciente en busca de ototoxicidad, mielosupresión y reacciones anafilácticas (véase la sección «Reacciones adversas»).
Se ha demostrado el efecto mutagénico del cisplatino. Este fármaco también puede afectar negativamente la fertilidad. Se sabe que otros agentes antineoplásicos tienen efecto carcinogénico, y esta posibilidad debe tenerse en cuenta en el uso prolongado de cisplatino.
Si tras finalizar el tratamiento el paciente desea tener hijos, debe consultar previamente con un especialista en genética. Dado que el tratamiento con cisplatino puede causar esterilidad irreversible, los hombres que deseen tener hijos en el futuro deben considerar la criopreservación del esperma antes de iniciar el tratamiento.
Uso durante el embarazo o la lactancia.
Anticoncepción en hombres y mujeres. Debido al potencial genotóxico del cisplatino, las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con cisplatino y durante 7 meses después de finalizarlo. Se recomienda que los hombres utilicen métodos anticonceptivos eficaces y eviten el embarazo durante el tratamiento con cisplatino y durante 4 meses después de finalizarlo.
Embarazo. No existen datos suficientes sobre el uso de cisplatino en mujeres embarazadas. Sin embargo, se considera que su uso durante el embarazo puede provocar malformaciones fetales graves. Por lo tanto, no debe administrarse cisplatino a mujeres embarazadas.
Lactancia. El cisplatino se excreta en la leche materna, por lo que debe suspenderse la lactancia durante el tratamiento con cisplatino.
Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.
No se han realizado estudios sobre el efecto del cisplatino sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Sin embargo, las reacciones adversas (por ejemplo, nefrotoxicidad, efecto sobre el sistema nervioso central y órganos sensoriales) podrían afectar negativamente esta capacidad. Los pacientes que experimenten tales reacciones adversas (por ejemplo, somnolencia o vómitos) no deben conducir vehículos ni trabajar con maquinaria.
Vía de administración y dosis.
Preparación de la solución para perfusión
El cisplatino debe diluirse en condiciones asépticas antes de su administración. No deben utilizarse instrumentos que contengan aluminio durante la preparación ni la administración de la solución para perfusión, si estos pueden entrar en contacto con el medicamento (esto incluye sistemas para perfusión intravenosa, agujas, catéteres, jeringas).
La cantidad necesaria del concentrado para solución para perfusión, calculada según las recomendaciones siguientes, debe diluirse en 1–2 L de solución de cloruro sódico al 0,9 % o en una mezcla de solución de cloruro sódico al 0,9 % y solución de glucosa al 5 % en proporción 1:1 (en esta solución, la concentración de cloruro sódico es del 0,45 % y la de glucosa del 2,5 %).
Si no es posible la hidratación previa a la administración del cisplatino, el concentrado también puede diluirse en una mezcla de solución de cloruro sódico al 0,9 % y solución de manitol al 5 % en proporción 1:1 (en esta solución, la concentración de cloruro sódico es del 0,45 % y la de manitol del 2,5 %).
Solo deben utilizarse soluciones transparentes e incoloras, sin inclusiones mecánicas visibles. Si la solución no es transparente o contiene sedimentos, no debe usarse. La solución para perfusión debe administrarse una sola vez.
Dosis para adultos y niños
Las dosis de cisplatino se determinan según la patología, la respuesta esperada al tratamiento y el hecho de que el cisplatino se administre como monoterapia o como parte de una quimioterapia combinada. Las dosis indicadas a continuación son recomendadas tanto para adultos como para niños.
En monoterapia, se recomiendan los siguientes esquemas de tratamiento:
- Administración única de una dosis de 50–120 mg/m² de superficie corporal cada 3–4 semanas;
- Administración diaria de dosis de 15–20 mg/m² de superficie corporal durante 5 días, con ciclos repetidos cada 3–4 semanas.
En quimioterapia combinada, las dosis deben ser más bajas. Habitualmente, el cisplatino se administra en una dosis de 20 mg/m² de superficie corporal o más, cada 3–4 semanas.
El siguiente ciclo de tratamiento solo debe iniciarse tras una evaluación completa del estado del paciente (véase la sección «Precauciones de uso»).
En caso de alteraciones de la función renal o supresión de la médula ósea, la dosis del medicamento debe reducirse adecuadamente.
La solución para perfusión solo debe administrarse mediante perfusión intravenosa gota a gota.
La solución para perfusión debe administrarse durante 6–8 horas. Debe realizarse una hidratación adecuada durante 6–12 horas antes de la administración del medicamento y al menos 6 horas después de finalizar la perfusión con cisplatino. Esta hidratación es necesaria para mantener un diuresis suficiente durante y tras la administración del cisplatino. En adultos, la hidratación se realiza mediante infusión intravenosa de solución de cloruro sódico al 0,9 % o de una mezcla de solución de cloruro sódico al 0,9 % y solución de glucosa al 5 % en proporción 1:1.
Prehidratación: infusión intravenosa de una de las soluciones mencionadas a una velocidad de 100–200 ml/h durante 6–12 horas.
Posthidratación: infusión intravenosa adicional de 2 L de una de las soluciones mencionadas a una velocidad de 100–200 ml/h durante 6–12 horas.
Si tras la hidratación la diuresis es inferior a 100–200 ml/h, puede ser necesario un diuresis forzada. Para ello, se administra manitol intravenoso a una dosis de 37,5 g (375 ml de solución al 10 %) o se utilizan diuréticos (si la función renal es normal). También debe administrarse manitol o diuréticos si la dosis de cisplatino supera los 60 mg/m² de superficie corporal.
Los pacientes deben ingerir grandes cantidades de líquidos durante las 24 horas siguientes a la administración del cisplatino para asegurar una diuresis adecuada.
Niños.
En niños, antes de iniciar el siguiente ciclo de tratamiento con Cisplatino-Teva, los principales parámetros de laboratorio (creatinina sérica, urea, leucocitos, plaquetas, audiograma) deben haber regresado a valores normales para la edad.
Sobredosis.
Una sobredosis aguda de cisplatino puede provocar insuficiencia renal, insuficiencia hepática, sordera, toxicidad oftálmica (incluyendo desprendimiento de retina), supresión marcada de la médula ósea, náuseas resistentes al tratamiento, vómitos y/o neuropatía. La sobredosis puede ser fatal. Una hidratación adecuada y un diuresis osmótico inmediatamente tras la sobredosis pueden reducir el efecto tóxico del cisplatino.
En caso de sobredosis significativa (≥ 200 mg/m² de superficie corporal), debido al paso del cisplatino a través de la barrera hematoencefálica, puede producirse un efecto directo sobre el centro respiratorio, con alteraciones respiratorias potencialmente mortales y trastornos del equilibrio ácido-base.
No existe antídoto específico para la sobredosis de cisplatino. El efecto de la hemodiálisis realizada dentro de las 4 horas tras la sobredosis es muy limitado, ya que el cisplatino se une rápidamente y de forma firme a las proteínas.
En caso de sobredosis, deben aplicarse medidas de soporte generales.
Para el tratamiento de convulsiones, deben utilizarse medicamentos anticonvulsivos. Es necesario realizar un monitoreo diario de la función renal, del sistema cardiovascular y del análisis sanguíneo para evaluar posibles efectos tóxicos sobre estos sistemas. Debe monitorearse cuidadosamente el nivel sérico de magnesio y calcio en busca de síntomas y signos de irritación muscular esquelética. En caso de desarrollarse tetania, deben administrarse electrolitos. Tras una sobredosis aguda, es necesario un monitoreo diario de los niveles séricos de enzimas hepáticas y ácido úrico.
Reacciones adversas.
Los efectos adversos dependen de las dosis de cisplatino y pueden tener un carácter acumulativo.
Las reacciones adversas que se han notificado con mayor frecuencia (> 10 % de los casos) son: hematológicas (leucopenia, trombocitopenia y anemia), gastrointestinales (anorexia, náuseas, vómitos y diarrea), trastornos auditivos (alteraciones de la audición), trastornos renales (insuficiencia renal, nefrotoxicidad, hiperuricemia) y fiebre.
En casi 1 de cada 3 pacientes que recibieron cisplatino como monoterapia se notificaron graves efectos ototóxicos, nefrotóxicos y mielosupresores; estos efectos son generalmente dependientes de la dosis y acumulativos. En niños, la ototoxicidad puede ser más grave.
Infecciones e infestaciones
Con frecuencia se observaron infecciones (las complicaciones infecciosas fueron fatales en algunos pacientes), sepsis.
Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluidas quistes y pólipos)
Rara vez se observó leucemia aguda. El cisplatino aumenta el riesgo de leucemia secundaria, que es dependiente de la dosis y no depende de la edad o sexo del paciente.
Alteraciones del sistema sanguíneo y del sistema linfático
El cisplatino provoca leucopenia, trombocitopenia y anemia, dependientes de la dosis, acumulativas y principalmente reversibles. La mielosupresión tiene carácter acumulativo. Una disminución significativa del número de leucocitos se produce aproximadamente a los 14 días después de la administración de cisplatino (en el 5 % de los pacientes, hasta 1,5 × 10⁹/l o menos). El número mínimo de plaquetas se observa aproximadamente a los 21 días (en el 10 % de los pacientes disminuye hasta 50 × 10⁹/l o menos). Los valores se normalizan aproximadamente a los 39 días. La anemia (disminución de más de 2 g de hemoglobina) ocurre con frecuencia similar, aunque generalmente después de la leucopenia y trombocitopenia.
Se han observado casos aislados de desarrollo de anemia hemolítica Coombs-positiva (reversible tras finalizar el tratamiento). Se han notificado casos de hemólisis que posiblemente podrían haber sido provocados por el cisplatino. Tras la administración de cisplatino en dosis altas, puede producirse una grave supresión de la médula ósea (incluyendo agranulocitosis y/o anemia aplásica).
Reacciones alérgicas
Se han notificado reacciones de hipersensibilidad con manifestaciones tales como erupciones cutáneas, urticaria, eritema, prurito. Puede presentarse edema angioneurótico. En casos aislados pueden desarrollarse reacciones anafilácticas, con informes ocasionales de hipotensión arterial, taquicardia, disnea, sibilancias, broncoespasmo, edema facial y urticaria. En tales casos puede ser necesario el tratamiento con antihistamínicos, epinefrina (adrenalina) y esteroides.
Alteraciones del sistema inmunitario
Se ha notificado inmunosupresión.
Alteraciones del sistema endocrino
Raramente se observó un aumento del nivel de amilasa en suero. En casos aislados se observó una secreción inadecuada de la hormona antidiurética.
Alteraciones del metabolismo y nutrición
Se han notificado hiponatremia, hipomagnesemia, hipocalcemia, hipofosfatemia e hipokalemia, con espasmos musculares y/o alteraciones del ECG, como consecuencia del daño renal provocado por el cisplatino (la reabsorción de estos cationes en los túbulos renales se reduce). En casos aislados se han observado hipercolesterolemia, aumento de la concentración de hierro en sangre, deshidratación, hiperuricemia y tetania.
Alteraciones del sistema nervioso
El tratamiento con cisplatino puede provocar neuropatía periférica (generalmente bilateral y sensorial), en casos aislados pérdida del gusto o de la sensibilidad táctil, neuritis retrobulbar con pérdida de la visión y alteraciones de las funciones cerebrales (confusión, disartria, en casos aislados ceguera cortical, pérdida de memoria, parálisis). Se han observado casos de desarrollo del signo de Lhermitte, neuropatía autónoma y mielopatía medular.
Raramente se han notificado lesiones cerebrales (incluyendo casos de complicaciones cerebrovasculares agudas, arteritis cerebral, oclusión de la arteria carótida, encefalopatía), convulsiones, leucoencefalopatía, síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible, convulsiones. En casos aislados se han notificado complicaciones cerebrovasculares, accidente cerebrovascular hemorrágico, accidente cerebrovascular isquémico, pérdida del gusto, arreflexia.
Si un paciente presenta alguno de los síntomas cerebrales mencionados anteriormente, el tratamiento con cisplatino debe interrumpirse inmediatamente. El efecto neurotóxico del cisplatino puede ser reversible, sin embargo, en un 30–50 % de los pacientes las funciones alteradas no se recuperan incluso tras finalizar el tratamiento. Las manifestaciones neurotóxicas del cisplatino pueden presentarse tanto tras un tratamiento prolongado como tras la administración de la primera dosis.
Alteraciones oculares
Tras la quimioterapia combinada con cisplatino y otros fármacos se observó pérdida de la visión.
En casos aislados se notificaron edema del disco del nervio óptico, neuritis retrobulbar y ceguera cortical. Solo se ha registrado un caso de desarrollo de neuritis retrobulbar unilateral con pérdida de agudeza visual tras poliquimioterapia seguida de tratamiento con cisplatino.
Se han notificado alteraciones visuales y de la percepción del color, visión borrosa, edema del disco del nervio óptico, pigmentación de la retina, aunque estos efectos son reversibles y la visión se recupera tras finalizar el tratamiento.
Alteraciones del oído y del laberinto
Se han observado alteraciones auditivas. La ototoxicidad del cisplatino es acumulativa. Las alteraciones auditivas pueden ser irreversibles y, a veces, afectan solo a un oído. Generalmente se observan acúfenos y/o alteraciones auditivas en el rango de frecuencias altas (4000–8000 Hz). Las alteraciones auditivas en el rango auditivo normal (250–2000 Hz) se presentan en un 10–15 % de los pacientes.
También es posible la sordera y alteraciones del aparato vestibular combinadas con vértigo sistémico. La radioterapia en la zona craneal antes o durante el tratamiento con cisplatino aumenta el riesgo de pérdida auditiva.
En casos aislados, los pacientes pierden la capacidad de comunicarse normalmente tras el tratamiento con cisplatino. En niños y personas mayores, las complicaciones pueden ser más graves.
Alteraciones cardiacas
En casos aislados se han observado arritmias, incluyendo bradicardia, taquicardia y otros cambios en el ECG. Por ejemplo, se han notificado cambios en el segmento ST, signos de isquemia cardíaca durante el tratamiento con cisplatino en combinación con otros citostáticos.
La hipertensión y el infarto de miocardio pueden presentarse incluso varios años después de finalizar el tratamiento. Se han notificado casos de paro cardíaco durante el tratamiento con cisplatino en combinación con otros citostáticos, aunque esto ocurre extremadamente raro. Puede presentarse una grave enfermedad isquémica cardíaca, alteraciones de la función cardíaca.
Alteraciones vasculares
Se han observado flebitis en el sitio de inyección. Puede presentarse tromboembolismo venoso.
En casos aislados se han notificado trastornos vasculares (isquemia cerebral o miocárdica, alteraciones de la circulación periférica similares al síndrome de Raynaud). Puede presentarse microangiopatía trombótica (síndrome hemolítico urémico).
Alteraciones del aparato respiratorio, del tórax y del mediastino
Se han observado disnea, neumonía e insuficiencia respiratoria.
Puede presentarse embolia pulmonar.
Alteraciones gastrointestinales
Con frecuencia se han observado anorexia, náuseas, vómitos, hipo, dolor abdominal y diarrea, generalmente 1–4 horas después de la administración de cisplatino.
Se han observado depósitos metálicos en las encías, estomatitis y diarrea.
Alteraciones del sistema hepatobiliar
Se ha observado alteración de la función hepática con aumento de los niveles séricos de transaminasas, aunque estos cambios son reversibles.
Se ha notificado disminución del nivel de albúmina, posiblemente relacionada con el tratamiento con cisplatino; aumento del nivel de bilirrubina en sangre.
Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo
Pueden presentarse eritema, úlceras cutáneas en el sitio de inyección, alopecia y erupciones cutáneas.
Alteraciones del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo
Se ha notificado espasmo muscular.
Alteraciones del sistema urinario
Se han observado casos de insuficiencia renal tras la administración única o múltiple de cisplatino. Alteraciones leves y reversibles de la función renal pueden presentarse tras una sola dosis de cisplatino en dosis medias (20–50 mg/m² de superficie corporal). Tras la administración de cisplatino en dosis altas (50–120 mg/m² de superficie corporal) o su uso diario, puede desarrollarse insuficiencia renal con necrosis tubular, manifestada como uremia o anuria. La insuficiencia renal puede ser irreversible. La nefrotoxicidad tiene carácter acumulativo. Puede manifestarse tanto a los 2–3 días como a las 2 semanas tras la primera dosis de cisplatino. Pueden aumentar las concentraciones séricas de creatinina y urea. La hidratación antes y después de la administración de cisplatino y el diuresis forzada reducen el riesgo de lesiones nefrotóxicas. Tras una sola dosis de cisplatino de 50 mg/m² de superficie corporal sin una hidratación adecuada, los síntomas de nefrotoxicidad se observaron en un 28–36 % de los pacientes (véase la sección «Precauciones de uso»).
Puede presentarse hiperuricemia asintomática o con síntomas de gota. La hiperuricemia combinada con lesiones nefrotóxicas se observó en un 25–30 % de los pacientes. La hiperuricemia y la hiperalbuminemia pueden provocar la nefrotoxicidad inducida por el cisplatino. Puede presentarse insuficiencia renal aguda, alteración de la función de los túbulos renales.
Alteraciones del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias
Pueden presentarse alteraciones de la espermatogénesis y ovulación, amenorrea, azoospermia, así como ginecomastia dolorosa.
Alteraciones generales
Se han observado fiebre, transudación en el sitio de inyección, hipo, inquietud, astenia, debilidad, fatiga y escalofríos.
Período de validez
Concentrado para solución para perfusión 0,5 mg/ml: 20 ml y 50 ml – 2 años; 100 ml – 3 años.
Concentrado para solución para perfusión 1,0 mg/ml: 100 ml – 3 años.
Después de la dilución.
Después de la dilución, el medicamento debe conservarse a una temperatura no superior a 25 °C, en un lugar protegido de la luz, durante un máximo de 14 días. La exposición a la luz ambiental no debe exceder las 6 horas. Si se superan las 6 horas, los frascos deben envolverse en papel de aluminio para proteger su contenido de la luz ambiental.
Desde el punto de vista microbiológico, la solución diluida debe administrarse inmediatamente. Si no se administra inmediatamente, la responsabilidad sobre la duración y condiciones de almacenamiento de la solución lista para usar recae sobre el usuario (personal médico). Según las normas, la solución no debe conservarse más de 24 horas a una temperatura de 2–8 °C, a menos que la dilución se realice bajo condiciones estrictamente asépticas.
Condiciones de conservación.
Concentrado para solución para perfusión 0,5 mg/ml:
conservar a una temperatura no superior a 25 °C, en el envase original para protegerlo de la luz y en un lugar fuera del alcance de los niños. No refrigerar ni congelar.
Concentrado para solución para perfusión 1,0 mg/ml:
conservar a una temperatura entre 15 °C y 25 °C, en el envase original para protegerlo de la luz y en un lugar fuera del alcance de los niños.
Incompatibilidades.
El cisplatino reacciona con el aluminio formando un precipitado negro de platino. Por lo tanto, durante la preparación y administración de la solución para perfusión no deben utilizarse instrumentos que contengan aluminio si pueden entrar en contacto con el medicamento (esto incluye sistemas para perfusión intravenosa, agujas, catéteres, jeringas, etc.).
El cisplatino no debe mezclarse con ningún otro medicamento, excepto los indicados en la sección «Instrucciones de uso y dosis». El cisplatino no debe diluirse con solución glucosada al 5 % ni con solución de manitol al 5 %, sino únicamente con sus mezclas con solución de cloruro sódico al 0,9 %.
Los antioxidantes (por ejemplo, metabisulfito sódico), bicarbonatos (bicarbonato sódico), sulfatos, fluorouracilo y paclitaxel pueden inactivar el cisplatino en los sistemas de perfusión.
Envase.
Solución para perfusión 0,5 mg/ml: 20 ml, 50 ml o 100 ml en frasco. 1 frasco por caja.
Solución para perfusión 1 mg/ml: 100 ml en frasco. 1 frasco por caja.
Cada frasco está recubierto con una capa protectora transparente TevaGuard, que proporciona una protección adicional para las manos del personal durante el manejo del frasco.
Categoría de dispensación. Bajo receta médica.
Fabricante. Farmahem B.V.
Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.
Calle Svenweg 5, 2031 GA Haarlem, Países Bajos.