Ciprinol®

ISTRUZIONE PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE Ciprinol® (Ciprinol®)

Composizione:

principio attivo: ciprofloxacina;

1 ml di soluzione contiene 2 mg di ciprofloxacina sotto forma di lattato;

eccipienti: lattato di sodio, cloruro di sodio, acido cloridrico, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione limpida di colore giallo-verdastro, praticamente priva di inclusioni meccaniche.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antibatterici per uso sistemico. Fluorochinoloni. Ciprofloxacina. Codice ATC J01M A02.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

L'attività battericida della ciprofloxacina, appartenente alla classe dei fluorochinoloni, deriva dalla capacità di inibire le topoisomerasi di tipo II (DNA girasi e topoisomerasi IV), enzimi necessari in molti processi del ciclo vitale del DNA, come la replicazione, la trascrizione, la riparazione e la ricombinazione.

Relazioni farmacocinetiche / farmacodinamiche

L'efficacia dipende principalmente dal rapporto tra la concentrazione massima nel siero (Cmax) e la concentrazione inibitoria minima (MIC) della ciprofloxacina nei confronti del patogeno batterico, nonché dal valore dell'area sotto la curva (AUC) e dalla MIC.

Meccanismo di resistenza

La resistenza alla ciprofloxacina in vitro è generalmente associata a mutazioni nel sito bersaglio, che si verificano nella topoisomerasi IV e nella DNA girasi attraverso mutazioni a più stadi. Di conseguenza, il grado di resistenza crociata tra la ciprofloxacina e altri fluorochinoloni può variare. Singole mutazioni generalmente non portano a resistenza clinica, ma mutazioni multiple solitamente causano resistenza clinica a diversi o a tutti i rappresentanti della classe dei fluorochinoloni.

Meccanismi di resistenza come l'impermeabilità e/o le pompe di efflusso possono determinare un diverso impatto sulla sensibilità ai fluorochinoloni, a seconda delle proprietà fisico-chimiche dei diversi composti della classe e dall'affinità dei sistemi di trasporto per ciascun principio attivo. Tutti i meccanismi di resistenza in vitro sono generalmente osservati negli isolati clinici. Meccanismi di resistenza che inattivano altri agenti antibatterici, come la barriera di permeabilità (tipica di Pseudomonas aeruginosa) e i meccanismi di efflusso, possono influenzare la sensibilità alla ciprofloxacina.

È stata riportata l'insorgenza di resistenza plasmidio-mediata codificata dal gene qnr.

Spettro di attività antibatterica

I punti di interruzione discriminano tra ceppi sensibili, ceppi con sensibilità intermedia e ceppi resistenti.

Raccomandazioni EUCAST

La prevalenza della resistenza acquisita dei ceppi isolati può variare in base alla località e al tempo; pertanto, è necessaria un'informazione locale sulla resistenza, specialmente nel trattamento delle infezioni gravi. Se necessario, si dovrebbe consultare uno specialista quando la diffusione locale della resistenza ha raggiunto un livello tale per cui il beneficio dell'uso del medicinale, almeno per alcuni tipi di infezioni, è discutibile.

I seguenti generi e specie batteriche sono generalmente sensibili al ciprofloxacino (per il genere Streptococcus, vedere la sezione «Particolari avvertenze ed opportune precauzioni per l’uso»).

Farmacocinetica.

Assorbimento

Dopo infusione endovenosa di ciprofloxacina, la concentrazione massima media viene raggiunta alla fine dell'infusione. La farmacocinetica della ciprofloxacina dopo somministrazione endovenosa è di tipo lineare nell'intervallo di dosi fino a 400 mg.

Confrontando i parametri farmacocinetici dopo somministrazione endovenosa due o tre volte al giorno, non è stata osservata alcuna accumulazione né della ciprofloxacina né dei suoi metaboliti.

Un'infusione endovenosa di 200 mg di ciprofloxacina somministrata nell'arco di 60 minuti ogni 12 ore si è caratterizzata per un'area sotto la curva (AUC) equivalente a quella osservata dopo la somministrazione orale di 250 mg di ciprofloxacina ogni 12 ore.

Un'infusione endovenosa di 400 mg di ciprofloxacina somministrata nell'arco di 60 minuti ogni 12 ore è risultata bioequivalente, in termini di AUC, alla dose orale di 500 mg di ciprofloxacina ogni 12 ore.

I valori di Cmax dopo un'infusione endovenosa di 400 mg di ciprofloxacina somministrata nell'arco di 60 minuti ogni 12 ore sono risultati simili a quelli ottenuti con la dose orale di 750 mg di ciprofloxacina ogni 12 ore.

Un'infusione endovenosa di 400 mg di ciprofloxacina somministrata nell'arco di 60 minuti ogni 8 ore è risultata equivalente, in termini di AUC, alla dose orale di 750 mg di ciprofloxacina ogni 12 ore.

Distribuzione

Il legame della ciprofloxacina alle proteine plasmatiche è modesto (20–30%). La ciprofloxacina è presente nel plasma sanguigno prevalentemente in forma non ionizzata e presenta un ampio volume di distribuzione allo stato stazionario pari a 2–3 l/kg di peso corporeo. La concentrazione di ciprofloxacina raggiunge livelli elevati in diversi tessuti, come nei polmoni (liquido epiteliale, macrofagi alveolari, campioni bioptici), seni paranasali, tessuti infiammati o lesi (liquido delle vesciche da cantharide) e nei tessuti del tratto urinario e genitale (urina, prostata, endometrio), dove la concentrazione totale supera quella plasmatica.

Biotrasformazione

Sono stati riscontrati bassi livelli di quattro metaboliti: desetilciprofloxacina (M1), sulfociprofloxacina (M2), ossociprofloxacina (M3) e formilciprofloxacina (M4). I metaboliti mostrano attività antimicrobica in vitro, ma inferiore rispetto al composto originale.

È noto che la ciprofloxacina è un moderato inibitore degli isoenzimi CYP450 1A2.

Eliminazione

La ciprofloxacina viene eliminata principalmente in forma invariata attraverso i reni e in misura minore attraverso l'intestino. L'emivita di eliminazione dal plasma in soggetti con normale funzionalità renale è di circa 4–7 ore.

Eliminazione della ciprofloxacina (% della dose) dopo somministrazione orale.

Il clearnace renale è di 180-300 ml/kg/ora e il clearnace totale è di 480-600 ml/kg/ora. La ciprofloxacina subisce filtrazione glomerulare e secrezione tubulare. In caso di grave compromissione della funzionalità renale, l'emivita di eliminazione della ciprofloxacina può raggiungere le 12 ore.

Il clearnace non renale della ciprofloxacina è spiegato principalmente dalla secrezione transintestinale e dal metabolismo. L'1% della dose viene escreto attraverso le vie biliari. La ciprofloxacina è presente in alte concentrazioni nella bile.

Popolazione pediatrica

I dati farmacocinetici nei bambini sono limitati.

Negli studi condotti su bambini di età superiore a 1 anno non è stata osservata alcuna dipendenza dall'età per quanto riguarda la Cmax e l'AUC. Dopo somministrazioni ripetute del farmaco (10 mg/kg tre volte al giorno) non è stato osservato un aumento significativo della Cmax e dell'AUC.

In 10 bambini con sepsi grave di età inferiore a 1 anno, la Cmax è stata di 6,1 mg/l (intervallo 4,6–8,3 mg/l) dopo un'infusione endovenosa di un'ora alla dose di 10 mg/kg. Tale valore è stato di 7,2 mg/l (intervallo 4,7–11,8 mg/l) nei bambini di età compresa tra 1 e 5 anni. I valori dell'AUC sono stati rispettivamente di 17,4 mg*h/l (intervallo 11,8–32,0 mg*h/l) e 16,5 mg*h/l (intervallo 11–23,8 mg*h/l) nei corrispondenti gruppi d'età. Questi valori rientrano nell'intervallo osservato negli adulti alla dose terapeutica. Secondo l'analisi farmacocinetica effettuata in pazienti pediatrici con diverse infezioni, l'emivita media prevista nei bambini è di circa 4-5 ore e la biodisponibilità della sospensione per somministrazione orale è compresa tra il 50 e l'80%.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Ciprinol®, soluzione per infusione, è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni (vedere le sezioni «Farmacodinamica» e «Proprietà farmacocinetiche»). Prima di iniziare la terapia, si deve prestare particolare attenzione a tutte le informazioni disponibili sulla resistenza al ciprofloxacino.

Si devono prendere in considerazione le raccomandazioni ufficiali sull'uso appropriato degli agenti antibatterici.

Adulti.

• Infezioni delle basse vie respiratorie causate da batteri Gram-negativi:
  • riacutizzazione della broncopneumopatia cronica ostruttiva (in caso di riacutizzazione della broncopneumopatia cronica ostruttiva, il ciprofloxacino deve essere utilizzato solo quando si ritiene inappropriato l'uso di altri agenti antibatterici solitamente raccomandati per il trattamento di queste infezioni);
  • infezioni broncopolmonari nella fibrosi cistica o in presenza di bronchiectasie;
  • polmonite.
• Otite media cronica purulenta.
• Riacutizzazione della sinusite cronica, specialmente se causata da batteri Gram-negativi.
• Infezioni del tratto urinario:
  • pielonefrite acuta;
  • infezioni urinarie complicate;
  • prostatite batterica.
• Infezioni del sistema riproduttivo:
  • orchiepididimite, in particolare causata da ceppi di Neisseria gonorrhoeae;
  • malattie infiammatorie pelviche, in particolare causate da ceppi di Neisseria gonorrhoeae.
• Infezioni gastrointestinali (ad esempio, diarrea del viaggiatore).
• Infezioni intra-addominali.
• Infezioni della pelle e dei tessuti molli causate da batteri Gram-negativi.
• Otite esterna grave.
• Infezioni ossee e articolari.
• Forma polmonare del carbonchio (profilassi post-esposizione e trattamento radicale).

Il ciprofloxacino può essere utilizzato nei pazienti con neutropenia quando si sospetta che l'aumento della temperatura corporea sia causato da un'infezione batterica.

Bambini e adolescenti.

• Infezioni broncopolmonari causate da Pseudomonas aeruginosa in pazienti con fibrosi cistica.
• Infezioni urinarie complicate e pielonefrite acuta.
• Forma polmonare del carbonchio (profilassi post-esposizione e trattamento radicale).

Il ciprofloxacino può essere utilizzato anche per il trattamento di infezioni gravi in bambini e adolescenti, quando il medico lo ritiene necessario.

Il trattamento deve essere iniziato esclusivamente da un medico esperto nel trattamento della fibrosi cistica e/o di infezioni gravi in bambini e adolescenti (vedere le sezioni «Farmacodinamica» e «Proprietà farmacocinetiche»).

Controindicazioni.

Ipersensibilità al ciprofloxacino o a uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale, nonché ad altri fluorochinoloni.

Associazione concomitante di ciprofloxacino e tizanidina (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Effetto di altri farmaci sul ciprofloxacino

Farmaci che prolungano l'intervallo QT

Il ciprofloxacino, come altri fluorochinoloni, deve essere somministrato con cautela ai pazienti che ricevono farmaci che prolungano l'intervallo QT (ad esempio, antiaritmici di classe IA e III, antidepressivi triciclici, macrolidi, antipsicotici) (vedere la sezione «Proprietà farmacocinetiche»).

Probenecid

Il probenecid influenza la secrezione renale del ciprofloxacino. L'assunzione concomitante di probenecid e ciprofloxacino determina un aumento della concentrazione plasmatica del ciprofloxacino.

Effetto del ciprofloxacino su altri farmaci

Tizanidina

La tizanidina non deve essere utilizzata contemporaneamente al ciprofloxacino (vedere la sezione «Controindicazioni»). In uno studio clinico condotto su volontari sani, l'assunzione concomitante di ciprofloxacino e tizanidina ha determinato un aumento della concentrazione plasmatica di tizanidina (incremento della Cmax di 7 volte, intervallo 4-21 volte; incremento dell'AUC di 10 volte, intervallo 6-24 volte). L'aumento della concentrazione plasmatica di tizanidina è associato a un potenziamento dell'effetto ipotensivo e sedativo.

Metotrexato

L'assunzione concomitante di ciprofloxacino può rallentare il trasporto tubulare (metabolismo renale) del metotrexato, con conseguente aumento della concentrazione plasmatica di metotrexato. Ciò può aumentare il rischio di reazioni tossiche indotte dal metotrexato. L'associazione concomitante non è raccomandata (vedere la sezione «Proprietà farmacocinetiche»).

Teofillina

L'assunzione concomitante di ciprofloxacino e teofillina può causare un aumento indesiderato della concentrazione plasmatica di teofillina, che a sua volta può indurre reazioni avverse. In singoli casi, tali reazioni avverse possono essere potenzialmente letali o letali. Se non è possibile evitare l'assunzione concomitante di questi farmaci, si deve monitorare la concentrazione plasmatica di teofillina e, se necessario, ridurne la dose (vedere la sezione «Proprietà farmacocinetiche»).

Altri derivati della xantina

Sono stati riportati aumenti delle concentrazioni plasmatiche di derivati della xantina (come caffeina o pentossifillina (ossipentifillina)) dopo assunzione concomitante con ciprofloxacino.

Fenitoina

L'assunzione concomitante di ciprofloxacino e fenitoina può causare un aumento o una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di fenitoina; pertanto si raccomanda il monitoraggio dei livelli plasmatici di questo farmaco.

Ciclosporina

È stato osservato un aumento transitorio della creatinina plasmatica con l'assunzione concomitante di ciprofloxacino e medicinali contenenti ciclosporina. Pertanto, in questi pazienti è necessario monitorare frequentemente (2 volte alla settimana) la concentrazione plasmatica di creatinina.

Antagonisti della vitamina K

L'assunzione concomitante di ciprofloxacino e antagonisti della vitamina K può potenziare l'effetto anticoagulante di questi ultimi. Il grado di rischio può variare in base al tipo di infezione sottostante, all'età e alle condizioni generali del paziente, rendendo difficile una valutazione precisa dell'effetto del ciprofloxacino sull'aumento del valore del Rapporto Normalizzato Internazionale (INR). Si raccomanda un monitoraggio frequente dell'INR durante e immediatamente dopo l'assunzione concomitante di ciprofloxacino e antagonisti della vitamina K (ad esempio warfarin, acenocumarolo, fenprocumone o fluindione).

Duloxetina

Negli studi clinici è stato dimostrato che l'assunzione concomitante di duloxetina con potenti inibitori del CYP450 1A2, come la fluvoxamina, può causare un aumento dell'AUC e della Cmax di duloxetina. Nonostante l'assenza di dati clinici sull'interazione con il ciprofloxacino, si possono prevedere effetti simili con l'assunzione concomitante di questi farmaci (vedere la sezione «Proprietà farmacocinetiche»).

Ropinirolo

Negli studi clinici è stato dimostrato che l'assunzione concomitante di ropinirolo con ciprofloxacino, un inibitore moderato dell'isoenzima CYP450 1A2, determina un aumento della Cmax e dell'AUC del ropinirolo rispettivamente del 60% e dell'84%. Si raccomanda il monitoraggio delle reazioni avverse del ropinirolo e un'opportuna correzione della dose durante e immediatamente dopo l'assunzione concomitante con ciprofloxacino (vedere la sezione «Proprietà farmacocinetiche»).

Lidocaina

È stato riportato che in volontari sani l'assunzione concomitante di ciprofloxacino, un inibitore moderato degli isoenzimi del citocromo P450 1A2, e farmaci contenenti lidocaina riduce il clearance della lidocaina endovenosa del 22%. Nonostante la normale tollerabilità del trattamento con lidocaina, è possibile un'interazione con il ciprofloxacino associata a reazioni avverse con l'assunzione concomitante di questi farmaci.

Clozapina

L'assunzione concomitante di 250 mg di ciprofloxacino con clozapina per 7 giorni ha aumentato le concentrazioni plasmatiche di clozapina e di N-desmetilclozapina rispettivamente del 29% e del 31%. Si raccomanda un monitoraggio clinico e un'opportuna correzione della dose di clozapina durante e immediatamente dopo l'assunzione concomitante con ciprofloxacino (vedere la sezione «Proprietà farmacocinetiche»).

Sildenafil

Negli studi su volontari sani, la Cmax e l'AUC dello sildenafil sono aumentate di circa 2 volte dopo assunzione orale concomitante di 50 mg di sildenafil e 500 mg di ciprofloxacino. Pertanto, si raccomanda cautela nell'assunzione concomitante di ciprofloxacino e sildenafil, considerando il rapporto rischio/beneficio.

Agomelatina

Negli studi clinici è stato dimostrato che la fluvoxamina, un potente inibitore dell'isoenzima CYP450 1A2, inibisce moderatamente il metabolismo dell'agomelatina, causando un aumento dell'esposizione di 60 volte. Sebbene non vi siano dati clinici disponibili sull'eventuale interazione con il ciprofloxacino, inibitore moderato del CYP450 1A2, effetti simili possono essere previsti con la somministrazione concomitante (vedere la sezione «Proprietà farmacocinetiche. Citocromo P450»).

Zolpidem

L'assunzione concomitante di ciprofloxacino può aumentare i livelli ematici di zolpidem; pertanto l'assunzione concomitante di questi farmaci non è raccomandata.

Caratteristiche d'uso.

Si deve evitare l'uso di ciprofloxacina nei pazienti che in precedenza hanno manifestato reazioni avverse gravi al trattamento con medicinali contenenti chinoloni o fluorochinoloni (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). Il trattamento di tali pazienti con ciprofloxacina deve essere iniziato solo in assenza di alternative terapeutiche e dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

Infezioni gravi e/o infezioni miste causate da batteri Gram-positivi o anaerobi

La ciprofloxacina non deve essere utilizzata come monoterapia per il trattamento di infezioni gravi e di infezioni causate da batteri Gram-positivi o anaerobi. Per il trattamento di tali infezioni, la ciprofloxacina deve essere utilizzata in combinazione con appropriati agenti antibatterici.

Infezioni streptococciche (incluso Streptococcus pneumoniae)

La ciprofloxacina non è raccomandata per il trattamento delle infezioni streptococciche a causa dell'insufficiente efficacia.

Infezioni del sistema riproduttivo

I ceppi di Neisseria gonorrhoeae resistenti ai fluorochinoloni possono causare orchiepididimite e malattie infiammatorie pelviche. La terapia empirica con ciprofloxacina per orchiepididimite e malattie infiammatorie pelviche può essere utilizzata solo in combinazione con altri appropriati agenti antibatterici (ad esempio cefalosporine), salvo nei casi in cui sia esclusa la presenza di ceppi di Neisseria gonorrhoeae resistenti alla ciprofloxacina. Se entro 3 giorni non si verifica un miglioramento clinico, la terapia deve essere riesaminata.

Infezioni del tratto urinario

Nell'Unione Europea si osserva una diversa resistenza ai fluorochinoloni da parte di Escherichia coli, il microrganismo più comune responsabile delle infezioni del tratto urinario. I medici sono invitati a considerare la diffusione locale della resistenza di Escherichia coli ai fluorochinoloni al momento della prescrizione del trattamento.

Infezioni intra-addominali

I dati sull'efficacia della ciprofloxacina nel trattamento delle infezioni intra-addominali post-operatorie sono limitati.

Diarréa del viaggiatore

Nella scelta del medicinale, si deve tenere conto delle informazioni sulla resistenza alla ciprofloxacina dei microrganismi nei paesi visitati dal paziente.

Infezioni ossee e articolari

La ciprofloxacina deve essere utilizzata in combinazione con altri agenti antimicrobici in base ai risultati degli esami microbiologici.

Forma polmonare del carbonchio

L'uso in esseri umani si basa su dati di sensibilità in vitro, studi sugli animali e dati limitati ottenuti durante l'uso in esseri umani. Il medico deve agire in conformità con i protocolli nazionali e/o internazionali per il trattamento del carbonchio.

Bambini

L'uso della ciprofloxacina nei bambini e negli adolescenti deve essere effettuato in conformità con le raccomandazioni ufficiali vigenti. Il trattamento con ciprofloxacina deve essere effettuato esclusivamente da un medico esperto nel trattamento di bambini e adolescenti affetti da fibrosi cistica e/o infezioni gravi.

La ciprofloxacina ha causato artropatie nelle articolazioni portanti negli animali immaturi. I dati sulla sicurezza ottenuti da uno studio randomizzato in doppio cieco sull'uso della ciprofloxacina nei bambini (ciprofloxacina: n=335, età media = 6,3 anni; gruppo di confronto: n=349, età media = 6,2 anni; intervallo di età da 1 a 17 anni) hanno mostrato un'incidenza di artropatia probabilmente correlata al trattamento (diversa dai segni e sintomi clinici direttamente legati all'articolazione) al 42° giorno dal trattamento pari al 7,2% e al 4,6% rispettivamente nel gruppo principale e in quello di confronto. L'incidenza di artropatia correlata al farmaco dopo 1 anno di osservazione è stata rispettivamente del 9,0% e del 5,7%. L'aumento dei casi di artropatia correlati al trattamento non è risultato statisticamente significativo. Tuttavia, il trattamento con ciprofloxacina nei bambini e negli adolescenti deve essere iniziato solo dopo un'attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio a causa del possibile rischio di reazioni avverse legate alle articolazioni e/o ai tessuti circostanti (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Infezioni broncopolmonari nella fibrosi cistica

Negli studi clinici sono stati inclusi bambini e adolescenti di età compresa tra 5 e 17 anni. L'esperienza di trattamento nei bambini di età compresa tra 1 e 5 anni è più limitata.

Infezioni complicate del tratto urinario e pielonefrite

Si deve considerare la possibilità di trattare le infezioni del tratto urinario con ciprofloxacina quando altre terapie non sono possibili. Il trattamento deve basarsi sui risultati degli esami microbiologici.

Dati di studi clinici hanno valutato l'uso della ciprofloxacina nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 1 e 17 anni.

Altre specifiche infezioni gravi

L'uso della ciprofloxacina può essere giustificato in base ai risultati degli esami microbiologici per altre infezioni gravi in conformità con le raccomandazioni ufficiali o dopo un'attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio, quando altre terapie non sono applicabili o quando il trattamento standard si è rivelato inefficace.

L'uso della ciprofloxacina per specifiche infezioni gravi diverse da quelle sopra menzionate non è stato valutato negli studi clinici e l'esperienza clinica è limitata. Pertanto, si raccomanda cautela nel trattamento di pazienti con tali infezioni.

Ipersensibilità

Iperreattività e reazioni allergiche, inclusi reazioni anafilattiche/anafilattoidi, possono verificarsi dopo una singola dose di ciprofloxacina (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati») e possono mettere in pericolo la vita. In tal caso, l'uso di ciprofloxacina deve essere interrotto e, se necessario, deve essere avviato un appropriato trattamento farmacologico.

Reazioni avverse prolungate, invalidanti e potenzialmente irreversibili

In pazienti trattati con chinoloni e fluorochinoloni, indipendentemente dall'età e dalla presenza di fattori di rischio, sono stati riportati casi molto rari di reazioni avverse gravi, prolungate (mesi o anni), invalidanti e potenzialmente irreversibili, che interessano diversi sistemi corporei (apparato muscolo-scheletrico, sistema nervoso, psiche e organi di senso).

L'uso di ciprofloxacina deve essere immediatamente interrotto alla comparsa dei primi segni o sintomi di qualsiasi reazione avversa grave e i pazienti devono consultare un medico.

Tendinite e rottura dei tendini

Generalmente, la ciprofloxacina non deve essere utilizzata nei pazienti con malattie o lesioni dei tendini correlate all'uso di chinoloni in anamnesi. Tuttavia, in casi molto rari, dopo un'analisi microbiologica del microrganismo e un'attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio, la ciprofloxacina può essere prescritta a tali pazienti per il trattamento di alcune infezioni gravi, in particolare in caso di inefficacia della terapia standard o di resistenza batterica, quando i dati microbiologici giustificano l'uso della ciprofloxacina.

Tendinite e rottura dei tendini (in particolare del tendine d'Achille), talvolta bilaterale, possono verificarsi già nelle prime 48 ore di trattamento con chinoloni e fluorochinoloni e sono state riportate anche nei mesi successivi all'interruzione del trattamento. Il rischio di tendinite e rottura tendinea aumenta nei pazienti anziani, nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale, nei pazienti sottoposti a trapianto di organi solidi e in quelli che assumono contemporaneamente corticosteroidi. Pertanto, si deve evitare l'uso concomitante di corticosteroidi.

All'insorgenza dei primi segni di tendinite (ad esempio gonfiore doloroso, infiammazione), il trattamento con ciprofloxacina deve essere interrotto e si deve considerare un trattamento alternativo. L'arto interessato deve essere trattato adeguatamente (ad esempio immobilizzazione). I corticosteroidi non devono essere utilizzati in caso di comparsa di segni di tendinopatia.

Pazienti con miastenia grave

La ciprofloxacina deve essere utilizzata con cautela nei pazienti con miastenia grave poiché i sintomi possono peggiorare (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Aneurisma e dissecazione dell'aorta, rigurgito/insufficienza valvolare

Studi epidemiologici hanno evidenziato un aumento del rischio di aneurisma e dissecazione dell'aorta, nonché di rigurgito delle valvole aortica e mitrale, dopo l'assunzione di fluorochinoloni, specialmente negli anziani. Sono stati riportati casi di aneurisma e dissecazione dell'aorta, talvolta complicati da rottura (inclusi casi fatali), e di rigurgito/insufficienza di qualsiasi valvola cardiaca in pazienti trattati con fluorochinoloni (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Pertanto, i fluorochinoloni devono essere utilizzati solo dopo un'attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio e dopo aver considerato altre opzioni terapeutiche nei pazienti con anamnesi familiare positiva per aneurisma dell'aorta o malformazioni congenite delle valvole cardiache, nei pazienti con diagnosi precedente di aneurisma e/o dissecazione dell'aorta, nei pazienti con malattia delle valvole cardiache e in presenza di altri fattori di rischio:

• fattori di rischio per lo sviluppo sia di aneurisma e/o dissecazione dell'aorta che di rigurgito/insufficienza delle valvole cardiache: alterazioni del tessuto connettivo, come sindrome di Marfan o sindrome di Ehlers-Danlos, sindrome di Turner, malattia di Behçet, ipertensione, artrite reumatoide;
• fattori di rischio per lo sviluppo di aneurisma e dissecazione dell'aorta: patologie vascolari come arterite di Takayasu o arterite gigantocellulare, aterosclerosi, sindrome di Sjögren;
• fattori di rischio per lo sviluppo di rigurgito/insufficienza delle valvole cardiache: endocardite infettiva.

Il rischio di aneurisma, dissecazione e rottura dell'aorta è aumentato anche nei pazienti che assumono contemporaneamente corticosteroidi sistemici.

In caso di dolore improvviso all'addome, al torace o alla schiena, i pazienti devono rivolgersi immediatamente al medico presso un reparto di emergenza.

I pazienti devono inoltre rivolgersi immediatamente al medico in caso di dispnea acuta, palpitazioni, comparsa di gonfiore addominale o degli arti inferiori.

Disturbi della vista

In caso di peggioramento della vista o di qualsiasi effetto percepito sugli occhi, si deve consultare immediatamente un medico.

Fotosensibilità

È stato dimostrato che la ciprofloxacina causa reazioni di fotosensibilità. Ai pazienti in trattamento con ciprofloxacina si raccomanda di evitare l'esposizione diretta alla luce solare o alle radiazioni UV durante il trattamento (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Convulsioni

È noto che la ciprofloxacina, come altri chinoloni, può causare convulsioni o ridurre la soglia convulsiva. Sono stati riportati casi di stato epilettico. La ciprofloxacina deve essere utilizzata con cautela nei pazienti con disturbi del sistema nervoso centrale che possono predisporre alle convulsioni. In caso di comparsa di convulsioni, l'assunzione di ciprofloxacina deve essere interrotta (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Neuropatia periferica

Nei pazienti trattati con chinoloni o fluorochinoloni sono stati osservati casi di polineuropatia sensoriale o sensorimotoria che hanno causato parestesia, ipoestesia, disestesia o debolezza. Ai pazienti in trattamento con ciprofloxacina si deve raccomandare di informare il medico prima di continuare il trattamento se sviluppano sintomi di neuropatia, come dolore, bruciore, formicolio, intorpidimento o debolezza, al fine di prevenire lo sviluppo di uno stato potenzialmente irreversibile (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Reazioni psicotiche

Anche dopo la prima somministrazione di ciprofloxacina possono verificarsi reazioni psicotiche. In casi molto rari, la depressione o il disturbo psicotico possono progredire a pensieri e comportamenti suicidi, inclusi tentativi di suicidio. In caso di comparsa di depressione, reazioni psicotiche, pensieri o comportamenti suicidi, l'uso di ciprofloxacina deve essere interrotto.

Disturbi cardiaci

I fluorochinoloni, compresa la ciprofloxacina, devono essere utilizzati con cautela nei pazienti con noti fattori di rischio di allungamento dell'intervallo QT, in particolare:

• sindrome congenita di allungamento dell'intervallo QT;
• assunzione concomitante di medicinali che possono allungare l'intervallo QT (ad esempio antiaritmici di classe IA e III, antidepressivi triciclici, macrolidi, neurolettici);
• squilibrio elettrolitico non corretto (ad esempio ipokaliemia, ipomagnesiemia);
• presenza di malattie cardiache (ad esempio scompenso cardiaco, infarto miocardico, bradicardia).

Le donne e i pazienti anziani possono mostrare una maggiore sensibilità ai medicinali che allungano l'intervallo QTc. Pertanto, i fluorochinoloni, inclusa la ciprofloxacina, devono essere utilizzati con cautela in questi gruppi di pazienti (vedere i paragrafi «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», «Modalità di somministrazione e posologia» (Pazienti anziani), «Sovradosaggio», «Effetti indesiderati»).

Disglicemia

Come con altri chinoloni, sono stati riportati disturbi del livello di glucosio nel sangue, inclusi ipoglicemia e iperglicemia (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»), generalmente nei pazienti anziani con diabete mellito che assumevano contemporaneamente un ipoglicemizzante orale (ad esempio glibenclamide) o insulina. Sono stati registrati casi di coma ipoglicemico. Ai pazienti diabetici si raccomanda un attento monitoraggio del livello di glucosio nel sangue.

Apparato gastrointestinale

In caso di comparsa di diarrea grave e persistente durante o dopo il trattamento (anche dopo alcune settimane dal trattamento), ciò può indicare lo sviluppo di colite associata ad antibiotici (potenzialmente letale) e richiede un trattamento urgente (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). In tali casi, l'uso di ciprofloxacina deve essere interrotto e deve essere iniziata un'adeguata terapia. I medicinali che inibiscono la peristalsi sono controindicati in questa situazione clinica.

Renali e apparato urinario

Sono stati riportati casi di cristalluria associata all'uso di ciprofloxacina (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). I pazienti che assumono ciprofloxacina devono assumere una quantità adeguata di liquidi. Si deve evitare un'eccessiva alcalinizzazione dell'urina.

Alterazioni della funzionalità renale

Poiché la ciprofloxacina viene eliminata principalmente in forma invariata attraverso i reni, nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale è necessario adeguare la dose come indicato nel paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia», al fine di evitare un aumento dell'incidenza di reazioni avverse dovute all'accumulo di ciprofloxacina.

Sistema epatobiliare

Durante l'uso di ciprofloxacina sono stati riportati casi di necrosi epatica e insufficienza epatica potenzialmente letali (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). In caso di comparsa di qualsiasi segno o sintomo di malattia epatica (come anoressia, ittero, urine scure, prurito o tensione della parete addominale anteriore), il trattamento deve essere interrotto.

Deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi

Sono state riportate reazioni emolitiche in pazienti con deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi durante l'uso di ciprofloxacina. Si deve evitare l'uso di ciprofloxacina in tali pazienti, salvo nei casi in cui il beneficio potenziale superi il rischio potenziale. In tal caso, si deve osservare attentamente per la possibile comparsa di emolisi.

Resistenza

Durante o dopo un ciclo di trattamento con ciprofloxacina, possono essere isolati batteri resistenti, con o senza superinfezione clinicamente definita. Esiste un certo rischio di isolamento di batteri resistenti alla ciprofloxacina durante cicli prolungati di trattamento e nel trattamento di infezioni nosocomiali e/o infezioni causate da ceppi di Staphylococcus e Pseudomonas.

Citocromo P450

La ciprofloxacina inibisce moderatamente il CYP1A2 e pertanto può causare un aumento della concentrazione plasmatica di sostanze somministrate contemporaneamente e metabolizzate da questo enzima (ad esempio teofillina, clozapina, olanzapina, ropinirolo, tizanidina, duloxetina, agomelatina). Pertanto, i pazienti che assumono contemporaneamente queste sostanze con ciprofloxacina devono essere attentamente monitorati per eventuali segni clinici di sovradosaggio. Potrebbe inoltre rendersi necessaria la determinazione delle concentrazioni plasmatiche (ad esempio teofillina) (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). L'uso concomitante di ciprofloxacina e tizanidina è controindicato.

Metotrexato

L'uso concomitante di ciprofloxacina e metotrexato non è raccomandato (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Effetto sui risultati degli esami di laboratorio

La ciprofloxacina in vitro può influenzare i risultati della coltura per Mycobacterium tuberculosis inibendo la crescita della coltura di micobatteri, il che può portare a risultati falsamente negativi nei pazienti che assumono ciprofloxacina.

Reazioni nel sito di somministrazione

Nel caso di somministrazione endovenosa di ciprofloxacina, sono state osservate reazioni nel sito di somministrazione, più frequenti quando la durata dell'infusione è di 30 minuti o meno. Tali reazioni possono manifestarsi come reazioni cutanee locali che si risolvono rapidamente al termine dell'infusione. La successiva somministrazione endovenosa non è controindicata, a meno che le reazioni non si ripetano o non peggiorino.

Avvertenze particolari riguardo agli eccipienti inattivi

1 ml di soluzione per infusione di ciprofloxacina contiene 0,1571 mmol (o 3,61 mg) di sodio. Pertanto, si deve tenere conto del carico salino aggiuntivo nei pazienti sottoposti a dieta iposodica (pazienti con scompenso cardiaco congestizio, insufficienza renale, sindrome nefrosica).

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

I dati sull'uso di ciprofloxacina in donne in gravidanza non mostrano sviluppo di malformazioni o tossicità fetale/neonatale. Gli studi sugli animali non indicano effetti tossici diretti o indiretti sulla funzione riproduttiva. Tuttavia, negli animali giovani e negli animali esposti ai chinoloni prima della nascita, è stato osservato un effetto sulla cartilagine immatura; pertanto non si può escludere la possibilità che il farmaco possa essere dannoso per la cartilagine articolare dei neonati/feti. Per questo motivo, durante la gravidanza, si deve evitare l'uso di ciprofloxacina per prevenire effetti indesiderati sul feto.

Allattamento

La ciprofloxacina passa nel latte materno. A causa del potenziale rischio di danni alla cartilagine articolare nei neonati, la ciprofloxacina non deve essere utilizzata durante l'allattamento.

Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

La ciprofloxacina può influenzare la capacità del paziente di guidare veicoli a motore o di usare macchinari a causa di reazioni del sistema nervoso. Pertanto, la capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari può essere compromessa.

Modalità e dosaggio.

La dose va determinata in base all'indicazione, alla gravità e alla sede dell'infezione, alla sensibilità del microrganismo (o dei microrganismi) al ciprofloxacino, alla funzionalità renale del paziente e, nei bambini e negli adolescenti, in base al peso corporeo.

La durata del trattamento dipende dalla gravità dell'andamento della malattia, dal quadro clinico e dal tipo di microrganismo.

In presenza di indicazioni cliniche e secondo il giudizio del medico, la somministrazione iniziale per via endovenosa può essere sostituita con l'uso di compresse o sospensione. Tale passaggio dalla terapia endovenosa a quella orale deve essere effettuato il più precocemente possibile. Nei casi gravi o quando il paziente non può assumere compresse (ad esempio, paziente con alimentazione enterale), si raccomanda di iniziare il trattamento con ciprofloxacino per via endovenosa finché non sarà possibile passare alla somministrazione orale.

Il trattamento di infezioni causate da determinati batteri (ad esempio, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter o Staphylococci) potrebbe richiedere l'impiego di dosi più elevate di ciprofloxacino e la combinazione con altri adeguati agenti antibatterici.

Il trattamento di alcune infezioni (ad esempio, malattie infiammatorie degli organi pelvici, infezioni intra-addominali, infezioni in pazienti con neutropenia, infezioni ossee e articolari) potrebbe richiedere la contemporanea somministrazione di altri necessari agenti antibatterici, in base al tipo di patogeni isolati.

Adulti

Età pediatrica e adolescenza

Pazienti anziani

I pazienti anziani devono ricevere una dose scelta in base alla gravità dell'infezione e al clearance della creatinina del paziente.

Pazienti con compromissione della funzionalità renale

Dosi iniziali e di mantenimento raccomandate per pazienti con compromissione renale:

Alterazioni della funzione epatica

Nei pazienti con insufficienza epatica non è necessario modificare il dosaggio della ciprofloxacina.

Non sono stati condotti studi sul dosaggio della ciprofloxacina nei bambini con alterazioni della funzione renale e/o epatica.

Modalità di somministrazione

La soluzione di ciprofloxacina per infusione deve essere ispezionata visivamente prima dell’uso. Non si deve utilizzare la soluzione se sono presenti segni di torbidità.

La ciprofloxacina deve essere somministrata per infusione endovenosa. Nei bambini la durata dell’infusione è di 60 minuti.

Negli adulti la durata dell’infusione è di 60 minuti per la soluzione di ciprofloxacina per infusione da 400 mg (200 ml) e di 30 minuti per la soluzione da 200 mg (100 ml). L’infusione lenta in una grossa vena riduce al minimo il disagio del paziente e diminuisce il rischio di irritazione venosa.

La soluzione del medicinale può essere somministrata non diluita o dopo aggiunta ad altre soluzioni per infusione (vedere il paragrafo «Incompatibilità»).

Solo per uso monouso. Il volume minimo è di 100 ml.

Ogni soluzione non utilizzata deve essere eliminata.

Compatibilità con altre soluzioni

La soluzione per infusione di ciprofloxacina è compatibile con soluzione fisiologica allo 0,9 %, soluzione di Ringer, soluzione di Ringer lattato, soluzione di glucosio al 5 % e al 10 %, soluzione di fruttosio al 10 %, nonché soluzione di glucosio al 5 % con NaCl allo 0,225 % o allo 0,45 %. La soluzione ottenuta mescolando la ciprofloxacina con soluzioni per infusione compatibili deve essere utilizzata al più presto a causa della possibile contaminazione microbica e della sensibilità del principio attivo alla luce (pertanto il flacone deve essere estratto dalla confezione solo immediatamente prima dell’uso). Se conservata esposta alla luce solare, la stabilità della soluzione è garantita per 3 giorni.

Se la compatibilità con un altro medicinale per infusione non è confermata, la soluzione per infusione di ciprofloxacina deve essere somministrata separatamente. I segni visibili di incompatibilità comprendono la formazione di un precipitato, torbidità o cambiamento di colore della soluzione.

Durante la conservazione della soluzione per infusione di ciprofloxacina a basse temperature può formarsi un precipitato, che si dissolve a temperatura ambiente. Pertanto non si raccomanda di conservare la soluzione per infusione in frigorifero.

Bambini.

A causa del possibile effetto indesiderato sulle articolazioni e sui tessuti periarticolari, la ciprofloxacina deve essere utilizzata nei bambini solo dopo un’attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»). La ciprofloxacina non è raccomandata per il trattamento di altre infezioni nei bambini, eccetto quelle indicate nel paragrafo «Indicazioni terapeutiche».

Sovradosaggio.

È stato riportato che uno sovradosaggio di 12 g di medicinale ha causato sintomi di tossicità moderata. Uno sovradosaggio acuto di 16 g ha causato insufficienza renale acuta.

I sintomi dello sovradosaggio comprendono vertigini, tremore, cefalea, convulsioni, allucinazioni, confusione mentale, disturbi addominali, insufficienza renale ed epatica, nonché cristalluria ed ematuria. È stata inoltre riportata tossicità renale reversibile.

Oltre alle normali misure di emergenza in caso di sovradosaggio, si raccomanda il monitoraggio della funzione renale, compresa la determinazione del pH urinario e, se necessario, l’aumento dell’acidità urinaria per prevenire la cristalluria. I pazienti devono assumere un’adeguata quantità di liquidi.

Gli antiacidi contenenti calcio o magnesio possono teoricamente ridurre l’assorbimento della ciprofloxacina in caso di sovradosaggio.

Con l’emodialisi o la dialisi peritoneale viene eliminata solo una piccola quantità di ciprofloxacina (< 10 %).

In caso di sovradosaggio è necessario attuare un trattamento sintomatico. È necessario monitorare gli esami ECG, poiché l’intervallo QT può aumentare.

Effetti indesiderati

Le reazioni avverse più comunemente riportate sono state nausea, diarrea, vomito, aumento transitorio dei livelli delle transaminasi, eruzioni cutanee e reazioni nel sito di somministrazione.

Di seguito sono riportati i dati sulle reazioni avverse al ciprofloxacino ottenuti durante studi clinici e sorveglianza post-marketing (via orale, parenterale e somministrazione sequenziale).

Nell'analizzare la frequenza di insorgenza, occorre tenere in considerazione i dati relativi alle vie di somministrazione orale e endovenosa del ciprofloxacino.

*Sono stati segnalati casi molto rari di reazioni avverse gravi, persistenti (per mesi o anni), invalidanti e potenzialmente irreversibili, che interessano diversi sistemi organici e organi di senso, talvolta multipli (inclusi casi di tendinite, rottura dei tendini, artralgia, dolore agli arti, disturbi della deambulazione, neuropatie associate a parestesia e neuralgia, affaticamento, sintomi psichiatrici (inclusi disturbi del sonno, ansia, attacchi di panico, depressione e pensieri suicidari), alterazioni della memoria e della concentrazione, disturbi del sonno e alterazioni dell'udito, della vista, del gusto e dell'olfatto), in seguito all'uso di chinoloni e fluorochinoloni, in alcuni casi indipendentemente dalla presenza di fattori di rischio (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso»).

**In pazienti trattati con fluorochinoloni sono stati segnalati casi di aneurisma e dissecazione dell’aorta, talvolta complicati da rottura (inclusi casi letali), nonché rigurgito/insufficienza di una qualsiasi delle valvole cardiache (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso»).

Le seguenti reazioni avverse si verificano con una frequenza maggiore nei sottogruppi di pazienti trattati con terapia endovenosa o terapia a scalare (da endovenosa a orale):

Uso in età pediatrica

La frequenza di arthropatia (artalgia, artrite) indicata sopra si basa su dati ottenuti da studi condotti su pazienti adulti. Nei bambini l’artrite si verifica più frequentemente (vedere sezione «Informazioni particolari per l’uso»).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo la registrazione del medicinale è di fondamentale importanza. Ciò consente di effettuare un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti medici e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e l’eventuale mancanza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità. 5 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare in un luogo protetto dalla luce. Il medicinale non richiede condizioni particolari di temperatura per la conservazione. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità.

Il medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali nella stessa confezione, salvo quanto indicato nella sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio».

Se la compatibilità con altri soluzioni/medicinali per infusione non è confermata, la soluzione per infusione di ciprofloxacina deve essere somministrata separatamente. I segni visibili di incompatibilità comprendono la formazione di precipitati, torbidità o variazioni di colore della soluzione.

Si verificano incompatibilità quando il medicinale viene utilizzato insieme a soluzioni/medicinali per infusione che sono fisicamente o chimicamente instabili a un pH compreso tra 3 e 4 (ad esempio penicilline, soluzioni di eparina), specialmente in combinazione con soluzioni il cui pH è stato portato ad un valore alcalino (pH delle soluzioni di ciprofloxacina: 3,9-4,5).

Confezione.

Soluzione per infusione da 100 ml (200 mg); 1 flacone in una confezione di cartone.

Soluzione per infusione da 200 ml (400 mg); 1 flacone in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore.

KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.