Ceftriaxone

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE CEFTRIAXONE (Ceftriaxone)

Composizione:

Principio attivo: ceftriaxone

1 flaconcino contiene: ceftriaxone (in forma di ceftriaxone sodico) – 1,0 g.

Forma farmaceutica. Polvere per soluzione per iniezione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: polvere cristallina di colore quasi bianco o giallastro.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antibatterici per uso sistemico.

Altri antibiotici beta-lattamici. Cefalosporine di III generazione. Ceftriaxone.

Codice ATC J01D D04.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione. La ceftriaxone inibisce la sintesi della parete cellulare dei batteri legandosi alle proteine leganti la penicillina. Di conseguenza, la biosintesi della parete cellulare (peptidoglicano) viene interrotta, il che porta al lisi della cellula batterica e alla sua morte.

Resistenza. La resistenza batterica alla ceftriaxone può svilupparsi a seguito dell'azione di uno o più meccanismi:

• idrolisi da parte delle β-lattamasi, comprese le β-lattamasi ad ampio spettro, le carbapenemasi e gli enzimi Amp C, che possono essere indotti o costitutivamente soppressi in alcuni batteri aerobi Gram-negativi;
• ridotta affinità delle proteine leganti la penicillina nei confronti della ceftriaxone;
• impermeabilità della membrana esterna nei batteri Gram-negativi;
• pompa di efflusso batterica.

Valori di soglia per la determinazione della sensibilità. I valori di soglia per la concentrazione inibitoria minima, stabiliti dal Comitato europeo per la prova della sensibilità agli antimicrobici (EUCAST):

Agente patogeno	Metodo di diluizione (concentrazione inibitoria minima, mg/l)
	Sensibile	Resistente
Enterobacteriaceae	≤1	>2
Staphylococcus spp.	a.	a.
Streptococcus spp. (gruppi A, B, C e G)	b.	b.
Streptococcus pneumoniae	≤0,5c.	>2
Streptococchi gruppo Viridans	≤0,5	>0,5
Haemophilus influenzae	≤0,12c.	>0,12
Moraxella catarrhalis	≤1	>2
Neisseria gonorrhoeae	≤0,12	>0,12
Neisseria meningitidis	≤0,12 c.	>0,12
Indipendente dal ceppo	≤1d.	>2
Enterobacteriaceae	≤1	>2

a. L'interpretazione della sensibilità è basata sulla sensibilità alla cefossitina.

b. L'interpretazione della sensibilità è basata sulla sensibilità alla penicillina.

c. Sono rari gli isolati con concentrazione inibitoria minima superiore ai valori soglia di sensibilità. Se osservati, si raccomanda un ripetuto test di sensibilità e, in caso di conferma, l'invio del ceppo a un laboratorio di riferimento.

d. I valori soglia si riferiscono a una dose endovenosa giornaliera di 1 g × 1 e a dosi elevate di almeno 2 g × 1.

Efficacia clinica nei confronti di determinati patogeni

La diffusione della resistenza acquisita per specie isolate può variare in base alla località e al tempo; pertanto, è necessaria informazione locale sulla resistenza, specialmente in caso di infezioni gravi. In caso di necessità, si raccomanda di consultare un esperto qualora la diffusione locale della resistenza fosse tale da rendere dubbiosa l'efficacia del farmaco nel trattamento di almeno alcuni tipi di infezioni.

Specie sensibili

Aerobi Gram-positivi

Staphylococcus aureus (meticillino-sensibile)£, stafilococchi coagulasi-negativi (meticillino-sensibili)£, Streptococcus pyogenes (gruppo A), Streptococcus agalactiae (gruppo B), Streptococcus pneumoniae, Streptococchi del gruppo Viridans.

Aerobi Gram-negativi

Borrelia burgdorferi, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Proteus mirabilis, Providencia spp., Treponema pallidum.

Specie per cui la resistenza acquisita può rappresentare un problema

Aerobi Gram-positivi

Staphylococcus epidermidis+, Staphylococcus haemolyticus+, Staphylococcus hominis+.

Aerobi Gram-negativi

Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli%, Klebsiella pneumoniae%, Klebsiella oxytoca%, Morganella morganii, Proteus vulgaris, Serratia marcescens.

Anaerobi

Bacteroides spp., Fusobacterium spp., Peptostreptococcus spp., Clostridium perfringens.

Microorganismi resistenti

Aerobi Gram-positivi

Enterococcus spp., Listeria monocytogenes.

Aerobi Gram-negativi

Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia.

Anaerobi

Clostridium difficile.

Altri

Chlamydia spp., Chlamydophila spp., Mycoplasma spp., Legionella spp., Ureaplasma urealyticum.

£ Tutti gli stafilococchi resistenti alla meticillina sono resistenti alla ceftriaxone.

• Frequenza di resistenza > 50 % in almeno una regione.

% I ceppi produttori di β-lattamasi ad ampio spettro sono sempre resistenti.

Farmacocinetica.

Assorbimento.

Somministrazione intramuscolare. Dopo iniezione intramuscolare, la concentrazione plasmatica media massima di ceftriaxone è approssimativamente la metà di quella osservata dopo somministrazione endovenosa di dose equivalente. La concentrazione massima nel plasma dopo somministrazione intramuscolare singola di 1 g di farmaco è di 81 mg/l e viene raggiunta entro 2-3 ore dall’assunzione. L’area sotto la curva concentrazione-tempo nel plasma dopo somministrazione intramuscolare è equivalente a quella osservata dopo somministrazione endovenosa di dose equivalente.

Somministrazione endovenosa. Dopo somministrazione endovenosa in bolo di ceftriaxone alle dosi di 500 mg e 1 g, la concentrazione media massima nel plasma è rispettivamente di circa 120 e 200 mg/l. Dopo infusioni endovenose di ceftriaxone alle dosi di 500 mg, 1 g e 2 g, i livelli plasmatici sono rispettivamente di circa 80, 150 e 250 mg/l.

Distribuzione. Il volume di distribuzione della ceftriaxone è di 7-12 l. Concentrazioni superiori alle concentrazioni inibitorie minime per la maggior parte dei patogeni significativi sono riscontrabili nei tessuti, inclusi polmoni, cuore, vie biliari, fegato, tonsille, orecchio medio e mucosa nasale, ossa, nonché liquido cerebrospinale, pleurico e sinoviale, e secreto prostatico. Un aumento dell’8-15 % della concentrazione massima media nel plasma (Cmax) è stato osservato con somministrazioni ripetute; lo stato stazionario viene raggiunto nella maggior parte dei casi entro 48-72 ore, a seconda della via di somministrazione.

Penetrazione in tessuti specifici. La ceftriaxone penetra nelle meningi. La penetrazione è maggiore in caso di infiammazione delle meningi. La concentrazione media massima di ceftriaxone nel liquido cerebrospinale nei pazienti con meningite batterica raggiunge fino al 25 % di quella plasmatica, rispetto al 2 % nei pazienti senza infiammazione meningea. Le concentrazioni massime nel liquido cerebrospinale vengono raggiunte circa 4-6 ore dopo iniezione endovenosa. La ceftriaxone attraversa la barriera placentare e si ritrova in piccole concentrazioni nel latte materno (vedere sezione «Uso in gravidanza o allattamento»).

Legame proteico plasmatico. La ceftriaxone si lega reversibilmente all’albumina. Il legame alle proteine plasmatiche è di circa il 95 % a concentrazioni plasmatiche inferiori a 100 mg/l. Il legame è saturabile e il grado di legame diminuisce con l’aumentare della concentrazione (fino all’85 % a concentrazioni plasmatiche di 300 mg/l).

Biotrasformazione. La ceftriaxone non subisce metabolismo sistemico, ma viene trasformata in metaboliti inattivi dalla flora intestinale.

Eliminazione. Il clearance plasmatico totale della ceftriaxone (legata e non legata) è di 10-22 ml/min. Il clearance renale è di 5-12 ml/min. Il 50-60 % della ceftriaxone viene eliminato immodificato attraverso i reni, principalmente per filtrazione glomerulare, e il 40-50 % immodificato attraverso la bile. L’emivita (t½) della ceftriaxone negli adulti è di circa 8 ore.

Pazienti con insufficienza renale o epatica.

Nei pazienti con compromissione renale o epatica, la farmacocinetica della ceftriaxone è solo lievemente alterata, con un lieve aumento dell’emivita (meno del doppio), anche nei pazienti con grave compromissione renale.

L’aumento moderato dell’emivita in caso di compromissione renale è spiegato dall’aumento compensativo del clearance extrarenale, dovuto alla riduzione del legame proteico e al conseguente aumento del clearance extrarenale totale della ceftriaxone.

Nei pazienti con compromissione epatica, l’emivita della ceftriaxone non aumenta grazie all’aumento compensativo del clearance renale. Questo fenomeno è dovuto anche all’aumento della frazione libera di ceftriaxone nel plasma, che determina un aumento paradossale del clearance totale del farmaco, con un aumento parallelo del volume di distribuzione e del clearance totale.

Pazienti anziani. Nei pazienti di età superiore ai 75 anni, l’emivita media è generalmente 2-3 volte superiore rispetto agli adulti giovani.

Bambini. L’emivita della ceftriaxone è prolungata nei neonati fino a 14 giorni di età. La frazione libera di ceftriaxone può ulteriormente aumentare a causa di fattori come riduzione della filtrazione glomerulare e alterazione del legame proteico. Nei bambini, l’emivita è inferiore rispetto a neonati o adulti.

Il clearance plasmatico e il volume di distribuzione della ceftriaxone totale sono maggiori nei bambini rispetto agli adulti.

Linearità/non linearità. La farmacocinetica della ceftriaxone è non lineare, e tutti i principali parametri farmacocinetici, tranne l’emivita (t½), dipendono dalla dose e diminuiscono in misura minore rispetto alla proporzionalità alla dose. La non linearità è dovuta alla saturazione del legame alle proteine plasmatiche, pertanto si osserva per la ceftriaxone totale nel plasma, ma non per la frazione libera (non legata).

Rapporto farmacocinetica/farmacodinamica. Come per altri β-lattamici, l’indice farmacocinetico/farmacodinamico che mostra la migliore correlazione con l’efficacia in vivo è la percentuale dell’intervallo di somministrazione durante il quale la concentrazione libera rimane superiore alla concentrazione inibitoria minima della ceftriaxone per specifici microrganismi bersaglio (ovvero %T > concentrazione inibitoria minima).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Il medicinale è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni negli adulti e nei bambini, compresi i neonati a termine (alla nascita):

• meningite batterica;
• polmonite comunitaria;
• polmonite nosocomiale;
• otite media acuta;
• infezioni intra-addominali;
• infezioni complicate delle vie urinarie (inclusa la pielonefrite);
• infezioni ossee e articolari;
• infezioni complicate della cute e dei tessuti molli;
• gonorrea;
• sifilide;
• endocardite batterica.

Il medicinale può essere utilizzato per:

• trattamento dell’esacerbazione acuta della broncopneumopatia cronica ostruttiva negli adulti;
• trattamento del borrelliosi di Lyme disseminata (fase precoce (II stadio) e fase tardiva (III stadio)) negli adulti e nei bambini, compresi i neonati di età superiore a 15 giorni;
• profilassi preoperatoria delle infezioni in caso di interventi chirurgici;
• gestione dei pazienti con neutropenia in cui si sviluppi febbre sospetta da infezione batterica;
• trattamento dei pazienti con batteriemia derivante da una delle infezioni sopra elencate o in caso di sospetto di una qualsiasi di tali infezioni.

Il medicinale deve essere somministrato in associazione con altri agenti antibatterici quando lo spettro di attività del farmaco non copre tutti i possibili batteri coinvolti (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Si raccomanda di seguire le linee guida ufficiali riguardo all’uso appropriato degli agenti antibatterici.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al Ceftriaxone o a qualsiasi altro farmaco della classe delle cefalosporine. Anamnesi di gravi reazioni di ipersensibilità (ad esempio reazioni anafilattiche) a qualsiasi altro tipo di antibiotico β-lattamico (penicilline, monobactam e carbapenemi).

Il Ceftriaxone è controindicato:

• nei neonati pretermine di età ≤ 41 settimane di età gestazionale corretta (età gestazionale + età postnatale)*;
• nei neonati a termine (età ≤ 28 giorni):
• con iperbilirubinemia, ittero, ipoalbuminemia o acidosi, poiché in tali condizioni il legame della bilirubina è probabilmente alterato*;
• che richiedono (o per i quali si prevede che richiederanno) somministrazione endovenosa di farmaci contenenti calcio o infusioni di soluzioni contenenti calcio, poiché esiste il rischio di formazione di precipitati di sale calcico del Ceftriaxone (vedi sezioni «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Effetti indesiderati»).

* Studi in vitro hanno dimostrato che il Ceftriaxone può spostare la bilirubina dal legame con l’albumina plasmatica, con possibile sviluppo di encefalopatia da bilirubina in questi pazienti.

Prima della somministrazione intramuscolare di Ceftriaxone, è necessario escludere la presenza di controindicazioni all’uso della lidocaina se questa viene utilizzata come solvente (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»). Si rimanda al foglio illustrativo della lidocaina, in particolare alle controindicazioni.

Le soluzioni di Ceftriaxone contenenti lidocaina non devono mai essere somministrate per via endovenosa.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

I solventi contenenti calcio, come la soluzione di Ringer o la soluzione di Hartmann, non devono essere utilizzati per ricostituire il medicinale Ceftriaxone nei flaconcini né per ulteriore diluizione della soluzione ricostituita destinata alla somministrazione endovenosa, poiché potrebbe formarsi un precipitato. Precipitati di sale calcico di Ceftriaxone possono formarsi anche mescolando Ceftriaxone con soluzioni contenenti calcio nello stesso sistema di infusione. Il Ceftriaxone non deve essere somministrato contemporaneamente a soluzioni endovenose contenenti calcio, comprese soluzioni contenenti calcio per infusione prolungata, come quelle per nutrizione parenterale, mediante un sistema a Y. Tuttavia, in tutti i pazienti tranne i neonati, Ceftriaxone e soluzioni contenenti calcio possono essere somministrati in successione, uno dopo l’altro, a condizione che il sistema venga accuratamente lavato con un liquido compatibile tra le due infusioni. Studi in vitro effettuati con plasma del sangue del cordone ombelicale di adulti e neonati hanno dimostrato che i neonati sono esposti a un rischio maggiore di formazione di precipitati di sale calcico di Ceftriaxone (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Controindicazioni», «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso», «Effetti indesiderati»).

L’associazione del medicinale con anticoagulanti orali può potenziare l’effetto dell’antagonista della vitamina K e il rischio di emorragia. Si raccomanda di monitorare frequentemente il rapporto internazionale normalizzato (INR) e di adeguare opportunamente la dose dell’antagonista della vitamina K sia durante che dopo il trattamento con Ceftriaxone (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Esistono dati contrastanti riguardo al potenziale aumento della tossicità renale degli aminoglicosidi quando somministrati in associazione con cefalosporine. In tali casi, è necessario seguire attentamente le raccomandazioni cliniche per il monitoraggio dei livelli degli aminoglicosidi (e della funzionalità renale).

Uno studio in vitro ha evidenziato effetti antagonisti quando cloramfenicolo è stato utilizzato in combinazione con Ceftriaxone. L’importanza clinica di questi dati è sconosciuta.

Non sono stati riportati casi di interazione tra Ceftriaxone e farmaci contenenti calcio per uso orale, né interazioni tra Ceftriaxone somministrato per via intramuscolare e farmaci contenenti calcio (per uso endovenoso o orale).

Nei pazienti trattati con Ceftriaxone, possono verificarsi risultati falsamente positivi nel test di Coombs.

Ceftriaxone, come altri antibiotici, può causare risultati falsamente positivi nei test per la galattosemia.

Analogamente, quando si determina la glucosuria con metodi non enzimatici, i risultati possono risultare falsamente positivi. Per questo motivo, durante il trattamento con Ceftriaxone, il livello di glucosio nell’urina deve essere determinato con metodi enzimatici.

Non sono state osservate alterazioni della funzionalità renale dopo somministrazione concomitante di alte dosi di Ceftriaxone e diuretici potenti (ad esempio furosemide).

La somministrazione concomitante di probenecid non riduce l’escrezione di Ceftriaxone.

Caratteristiche particolari di impiego.

Reazioni di ipersensibilità. Come con tutti gli antibiotici β-lattamici, sono stati riportati casi di gravi reazioni di ipersensibilità, talvolta con esito fatale (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). Le reazioni di ipersensibilità possono anche evolvere verso il sindromo di Kölliker, una grave reazione allergica che può portare a infarto miocardico (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). In caso di gravi reazioni di ipersensibilità, l'uso di ceftriaxone deve essere immediatamente interrotto e devono essere adottate le opportune misure di emergenza. Prima di iniziare il trattamento, è necessario verificare se il paziente ha avuto in anamnesi gravi reazioni di ipersensibilità a ceftriaxone, ad altre cefalosporine o ad altri agenti β-lattamici. Ceftriaxone deve essere usato con cautela in pazienti con anamnesi di ipersensibilità lieve ad altri farmaci β-lattamici.

Sono stati riportati casi di gravi reazioni avverse cutanee (sindrome di Stevens-Johnson o sindrome di Lyell/nekrolisi epidermica tossica, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici [DRESS]), potenzialmente letali, in seguito a trattamento con ceftriaxone, anche se la frequenza di tali eventi non è nota (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Reazione di Jarisch-Herxheimer. Alcuni pazienti con infezione da spirochete possono manifestare una reazione di Jarisch-Herxheimer poco dopo l'inizio del trattamento con ceftriaxone. Di solito tale reazione è autolimitante o può essere trattata sintomaticamente. Il trattamento antibiotico non deve essere interrotto se si verifica questa reazione.

Encefalopatia. Sono stati riportati casi di encefalopatia con l'uso di ceftriaxone (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»), in particolare in pazienti anziani con grave insufficienza renale (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia») o con disturbi del sistema nervoso centrale. Se si sospetta un'encefalopatia associata all'uso di ceftriaxone (ad esempio riduzione del livello di coscienza, alterazione dello stato mentale, mioclonia, convulsioni), si deve considerare l'interruzione del trattamento con ceftriaxone.

Interazione con farmaci contenenti calcio. Sono stati descritti casi di formazione di precipitati di sale di calcio di ceftriaxone nei polmoni e nei reni di neonati pretermine e a termine di età inferiore a 1 mese, con esito fatale. In almeno uno di questi pazienti, ceftriaxone e calcio sono stati somministrati in momenti diversi e attraverso diverse linee endovenose. Secondo i dati scientifici disponibili, non sono stati riportati casi confermati di precipitati intravascolari, eccetto nei neonati a cui sono stati somministrati ceftriaxone e soluzioni contenenti calcio o altri farmaci contenenti calcio. Studi in vitro hanno dimostrato che i neonati sono esposti a un rischio maggiore di formazione di precipitati di sale di calcio di ceftriaxone rispetto ai pazienti di altre fasce d'età.

Ceftriaxone non deve essere mescolato né somministrato contemporaneamente, in qualsiasi età, con qualsiasi soluzione per somministrazione endovenosa contenente calcio, anche se utilizzando linee di infusione diverse o somministrando i farmaci in siti diversi. Tuttavia, nei pazienti di età superiore a 28 giorni, ceftriaxone e soluzioni contenenti calcio possono essere somministrati in successione, uno dopo l'altro, a condizione che i farmaci vengano somministrati attraverso linee di infusione diverse in siti diversi del corpo oppure che si sostituisca o si lavi accuratamente la linea di infusione con soluzione fisiologica tra le somministrazioni, al fine di prevenire la formazione di precipitati. Nei pazienti che richiedono infusione continua di soluzioni contenenti calcio per nutrizione parenterale totale (NPT), il medico può considerare l'uso di antibiotici alternativi il cui impiego non comporti un rischio simile di formazione di precipitati. Se l'uso di ceftriaxone in pazienti che necessitano di nutrizione continua è considerato necessario, le soluzioni per NPT e ceftriaxone possono essere somministrate contemporaneamente, ma attraverso linee di infusione diverse e in siti diversi del corpo. In alternativa, l'infusione delle soluzioni per NPT può essere sospesa durante l'infusione di ceftriaxone e le linee di infusione devono essere lavate tra le somministrazioni (vedere i paragrafi «Controindicazioni», «Effetti indesiderati» e «Incompatibilità»).

Bambini. La sicurezza e l'efficacia di Ceftriaxone nei bambini sono state stabilite per le dosi descritte nel paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia». Studi hanno dimostrato che ceftriaxone, come alcune altre cefalosporine, può dislocare il bilirubina dal legame con l'albumina plasmatica.

Ceftriaxone è controindicato nei neonati pretermine e nei neonati a termine a rischio di sviluppare encefalopatia da bilirubina (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

Anemia emolitica immune-mediata. Sono stati osservati casi di anemia emolitica immune-mediata in pazienti trattati con antibiotici della classe delle cefalosporine, inclusa Ceftriaxone (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). Sono stati riportati casi gravi di anemia emolitica, anche con esito fatale, sia in adulti che in bambini durante il trattamento con Ceftriaxone.

Se durante il trattamento con ceftriaxone si verifica anemia, si deve considerare la diagnosi di anemia associata all'uso di cefalosporine e interrompere il trattamento con ceftriaxone fino all'accertamento dell'eziologia della malattia.

Trattamento a lungo termine. Nel caso di trattamento prolungato, è necessario effettuare regolarmente un emocromo clinico completo.

Colite/crescita eccessiva di microrganismi non sensibili.

Sono stati riportati casi di colite e colite pseudomembranosa associati all'uso di antibiotici, con quasi tutti gli agenti antibiotici, inclusa ceftriaxone. La gravità di queste condizioni può variare da lieve a potenzialmente letale. È quindi importante considerare la possibilità di questa diagnosi in pazienti che sviluppano diarrea durante o dopo il trattamento con ceftriaxone (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). Si deve considerare l'interruzione della terapia con ceftriaxone e l'uso di trattamenti specifici contro Clostridium difficile. I farmaci che inibiscono la peristalsi non devono essere utilizzati.

Come con altri antibiotici, possono verificarsi superinfezioni causate da microrganismi non sensibili al farmaco.

Insufficienza renale ed epatica acuta. In caso di insufficienza renale ed epatica acuta, si raccomanda un attento monitoraggio clinico della sicurezza e dell'efficacia del farmaco (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»).

Effetto sui risultati dei test sierologici. Durante il trattamento con il farmaco, il test di Coombs può dare risultati falsamente positivi. Inoltre, Ceftriaxone può causare risultati falsamente positivi nel test per la galattosemia (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Con metodi non enzimatici per la determinazione del glucosio nelle urine possono verificarsi risultati falsamente positivi. Durante il trattamento con Ceftriaxone, il glucosio nelle urine deve essere determinato con metodi enzimatici (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

La presenza di ceftriaxone può causare valori falsamente bassi di glucosio quando si utilizzano alcuni sistemi di misurazione del glucosio nel sangue. Vedere il foglio illustrativo di ogni sistema. Se necessario, si devono usare metodi analitici alternativi.

Spettro di attività antibatterica. Ceftriaxone ha uno spettro di attività antibatterica limitato e può non essere adatto per l'uso come monoterapia nel trattamento di certi tipi di infezione, salvo nei casi in cui il patogeno è già stato confermato (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»). In caso di infezioni polimicrobiche, quando tra i patogeni sospettati vi sono microrganismi resistenti a ceftriaxone, si deve considerare l'uso di antibiotici aggiuntivi.

Uso di lidocaina. Se si utilizza una soluzione di lidocaina come solvente, ceftriaxone può essere somministrato solo per via intramuscolare. Prima della somministrazione del farmaco, è necessario considerare le controindicazioni, le precauzioni e le altre informazioni pertinenti riportate nel foglio illustrativo della lidocaina (vedere il paragrafo «Controindicazioni»). La soluzione di lidocaina non deve mai essere somministrata per via endovenosa.

Litiasi biliare. In caso di ombre ecografiche, si deve considerare la possibilità di formazione di precipitati di sale di calcio di ceftriaxone. Sono state osservate ombre ecografiche, erroneamente interpretate come calcoli biliari, nella colecisti, con frequenza maggiore con dosi di ceftriaxone pari o superiori a 1 g/giorno. Particolare cautela è richiesta nell'uso del farmaco nei bambini. Tali precipitati scompaiono dopo l'interruzione del trattamento con ceftriaxone. In rari casi, la formazione di precipitati di sale di calcio di ceftriaxone è stata associata a sintomi. In caso di sintomi, si raccomanda un trattamento conservativo non chirurgico, e il medico deve decidere se interrompere il farmaco, valutando il rapporto rischio/beneficio per ogni singolo caso (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Stasi biliare. Sono stati riportati casi di pancreatite, probabilmente causata da ostruzione delle vie biliari, in pazienti trattati con Ceftriaxone (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). La maggior parte di questi pazienti aveva fattori di rischio per lo sviluppo di colestasi e formazione di fango biliare, come terapie intensive precedenti, malattia grave e nutrizione parenterale totale. Non si può escludere che la formazione di precipitati nelle vie biliari dovuta all'uso di Ceftriaxone possa essere un fattore iniziale o aggiuntivo nello sviluppo di questo disturbo.

Litiasi renale. Sono stati riportati casi di formazione di calcoli renali, che scompaiono dopo l'interruzione di ceftriaxone (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). In caso di sintomi, si deve effettuare un'ecografia. La decisione di usare il farmaco in pazienti con anamnesi di calcoli renali o ipercalciuria spetta al medico, sulla base della valutazione del rapporto rischio/beneficio per ogni singolo caso.

Sodio. 1 grammo di Ceftriaxone contiene 3,6 mmol di sodio. Ciò deve essere tenuto in considerazione nei pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza. Ceftriaxone attraversa la barriera placentare. I dati sull'uso di ceftriaxone in donne in gravidanza sono limitati. Studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sull'embrione/feto o sullo sviluppo peri- e postnatale. Ceftriaxone può essere usato durante la gravidanza, in particolare nel I trimestre, solo se il beneficio supera il rischio.

Allattamento. Ceftriaxone passa nel latte materno in basse concentrazioni, ma non si prevede alcun effetto sui neonati quando il farmaco è usato a dosi terapeutiche. Tuttavia, non può essere escluso il rischio di diarrea e infezioni fungine delle mucose. Si deve considerare la possibilità di sensibilizzazione. È necessario decidere se interrompere l'allattamento o interrompere/astenersi dall'uso di ceftriaxone, tenendo conto del beneficio dell'allattamento per il bambino e del beneficio della terapia per la madre.

Fertilità. Negli studi sulla funzione riproduttiva non sono state osservate evidenze di effetti indesiderati sulla fertilità maschile o femminile.

Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

Ceftriaxone può influenzare la capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari, poiché possono verificarsi effetti indesiderati come vertigini. I pazienti devono essere cauti quando guidano veicoli a motore o usano macchinari complessi.

Modalità e dosi di somministrazione.

Dosaggio. Il dosaggio del medicinale dipende dalla gravità, sensibilità, localizzazione e tipo di infezione, nonché dall'età e dalla funzionalità epatica e renale del paziente.

Di seguito sono riportate le dosi raccomandate per specifiche indicazioni. Nei casi particolarmente gravi, si deve utilizzare la dose più alta all'interno dell'intervallo raccomandato.

Adulti e bambini di età pari o superiore a 12 anni (≥50 kg).

Dose di Ceftriaxone*	Frequenza di somministrazione**	Indicazioni
1-2 g	una volta al giorno	Pneumonia non ospedaliera Complicanze acute della malattia polmonare ostruttiva cronica Infezioni intra-addominali Infezioni complicate delle vie urinarie (inclusa pielonefrite)
2 g	una volta al giorno	Pneumonia nosocomiale Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli Infezioni ossee e articolari
2-4 g	una volta al giorno	Gestione di pazienti con neutropenia in cui si è sviluppata febbre e sospetta infezione batterica Endocardite batterica Meningite batterica

* In caso di batteriemia documentata, si deve prendere in considerazione l'uso della dose più alta all'interno del range raccomandato.

** Nel caso di dosi superiori a 2 g al giorno, si deve prendere in considerazione la somministrazione del farmaco due volte al giorno (con intervallo di 12 ore).

Indicazioni negli adulti e nei bambini di età pari o superiore a 12 anni (≥50 kg) che richiedono schemi posologici particolari.

Otitis media acuta. Può essere utilizzata una singola dose intramuscolare di 1-2 g di Ceftriaxone. Alcuni dati indicano che, nei casi in cui le condizioni del paziente siano gravi o la terapia precedente sia risultata inefficace, il Ceftriaxone può essere efficace somministrato per via intramuscolare alla dose di 1-2 g al giorno per 3 giorni.

Profilassi preoperatoria delle infezioni del sito chirurgico. 2 g singola dose prima dell'intervento.

Gonorrea. Singola dose di 500 mg per via intramuscolare.

Sifilide. La dose raccomandata è di 500 mg - 1 g una volta al giorno, con aumento della dose fino a 2 g una volta al giorno in caso di sifilide neurologica, per un periodo di 10-14 giorni. Le raccomandazioni posologiche per la sifilide, inclusa la sifilide neurologica, si basano su dati limitati. Si devono inoltre considerare le raccomandazioni nazionali o locali.

Borreliosi disseminata di Lyme [fase precoce (II stadio) e fase tardiva (III stadio)]. 2 g una volta al giorno per 14-21 giorni. La durata raccomandata del trattamento può variare; si devono inoltre considerare le raccomandazioni nazionali o locali.

Bambini

Neonati, lattanti e bambini di età compresa tra 15 giorni e 12 anni (<50 kg)

Nei bambini con un peso corporeo di 50 kg o superiore, devono essere utilizzate le dosi abituali per adulti.

Dose di Ceftriaxone*	Frequenza di somministrazione**	Indicazioni
50-80 mg/kg	1 volta al giorno	Infezioni intra-addominali Infezioni urinarie complicate (inclusa pielonefrite) Polmonite non ospedaliera Polmonite ospedaliera
50-100 mg/kg (massimo 4 g)	1 volta al giorno	Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli Infezioni ossee e articolari Gestione di pazienti con neutropenia in cui si è sviluppata febbre e vi è sospetto di infezione batterica
80-100 mg/kg (massimo 4 g)	1 volta al giorno	Meningite batterica
100 mg/kg (massimo 4 g)	1 volta al giorno	Endocardite batterica

* In caso di batteriemia documentata, si deve prendere in considerazione l'uso della dose più alta all'interno della gamma raccomandata.

** Nel caso di dosi superiori a 2 g al giorno, si deve prendere in considerazione la somministrazione del medicinale due volte al giorno (con intervallo di 12 ore).

Indicazioni nei bambini da 15 giorni a 12 anni (<50 kg) che richiedono schemi posologici particolari

Otitis media acuta. Per il trattamento iniziale dell'otite media acuta, può essere utilizzata una singola iniezione intramuscolare di Ceftriaxone alla dose di 50 mg/kg. Alcuni dati indicano che, nei casi in cui le condizioni del bambino sono gravi o la terapia precedente si è rivelata inefficace, il Ceftriaxone può essere efficace se somministrato per via intramuscolare alla dose di 50 mg/kg al giorno per 3 giorni.

Profilassi preoperatoria delle infezioni nel sito chirurgico.

50-80 mg/kg singola dose prima dell'intervento chirurgico.

Sifilide. La dose raccomandata è di 75-100 mg/kg (massimo 4 g) una volta al giorno per 10-14 giorni. Le raccomandazioni posologiche per la sifilide, compresa la neurosifilide, si basano su dati molto limitati. Si devono inoltre considerare le raccomandazioni nazionali o locali.

Borreliosi disseminata di Lyme [fase precoce (II fase) e fase tardiva (III fase)]. 50-80 mg/kg una volta al giorno per 14-21 giorni. La durata del trattamento raccomandata può variare; si devono inoltre considerare le raccomandazioni nazionali o locali.

Neonati da 0 a 14 giorni

Il Ceftriaxone è controindicato nei neonati prematuri di età inferiore a 41 settimane, calcolata sommando l'età gestazionale e l'età cronologica.

Dose di Ceftriaxone*	Frequenza di somministrazione	Indicazioni
20-50 mg/kg	1 volta al giorno	Infezioni intraddominali Infezioni complicate della pelle e dei tessuti molli Infezioni complicate delle vie urinarie (inclusa pielonefrite) Pneumonia non ospedaliera Pneumonia ospedaliera Infezioni ossee e articolari Gestione di pazienti con neutropenia in cui si è sviluppata febbre e sospetto di infezione batterica
50 mg/kg	1 volta al giorno	Meningite batterica Endocardite batterica

* In caso di batteriemia documentata, si deve considerare l'uso della dose più alta nell'intervallo raccomandato.

Non si deve superare la dose massima giornaliera di 50 mg/kg.

Indicazioni nei neonati di età compresa tra 0-14 giorni che richiedono schemi posologici particolari

Otitide media acuta. Per il trattamento iniziale dell'otite media acuta può essere utilizzata una singola iniezione intramuscolare di Ceftriaxone alla dose di 50 mg/kg.

Profilassi preoperatoria delle infezioni nel sito chirurgico. 20-50 mg/kg singola dose prima dell'intervento chirurgico.

Sifilide. La dose raccomandata è di 50 mg/kg una volta al giorno per 10-14 giorni. Le raccomandazioni posologiche per la sifilide, inclusa la neurosifilide, si basano su dati molto limitati. Si devono inoltre considerare le raccomandazioni nazionali o locali.

Durata del trattamento. La durata del trattamento dipende dall'andamento della malattia. In considerazione delle raccomandazioni generali sulla terapia antibiotica, l'uso di ceftriaxone deve proseguire per 48-72 ore dopo la scomparsa della febbre o la conferma dell'eradicazione dell'infezione batterica.

Pazienti anziani. In presenza di funzionalità renale ed epatica soddisfacente, non è necessaria alcuna correzione della dose nei pazienti anziani.

Pazienti con insufficienza epatica. I dati disponibili indicano che non è necessario aggiustare la dose nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata, qualora la funzionalità renale sia normale. Non sono disponibili dati sugli studi nei pazienti con grave insufficienza epatica (vedere sezione «Farmacocinetica»).

Pazienti con insufficienza renale. Nei pazienti con funzionalità renale compromessa non è necessario ridurre la dose di ceftriaxone qualora la funzionalità renale sia normale. Solo in caso di insufficienza renale in fase preterminale (clearance della creatinina inferiore a 10 ml/min) la dose giornaliera di ceftriaxone non deve superare i 2 g.

Se il paziente è sottoposto a dialisi, non è necessaria alcuna somministrazione aggiuntiva del farmaco dopo la dialisi. La ceftriaxone non viene eliminata dall'organismo mediante dialisi peritoneale o emodialisi. Si raccomanda un attento monitoraggio clinico della sicurezza e dell'efficacia del farmaco.

Pazienti con grave compromissione della funzione epatica e renale. In caso di grave compromissione contemporanea della funzione renale ed epatica, si raccomanda un attento monitoraggio clinico della sicurezza e dell'efficacia del farmaco.

Modalità di somministrazione

Somministrazione intramuscolare. La ceftriaxone può essere somministrata mediante iniezione intramuscolare profonda. L'iniezione intramuscolare deve essere effettuata nel centro del muscolo gluteo. Si raccomanda di non somministrare più di 1 g in un singolo sito.

Se lidocaina viene utilizzata come solvente, la soluzione ottenuta non deve mai essere somministrata per via endovenosa (vedere sezione «Controindicazioni»). Si raccomanda di consultare il foglio illustrativo della lidocaina per l'uso medico.

Somministrazione endovenosa. La ceftriaxone può essere somministrata mediante infusione endovenosa della durata di almeno 30 minuti (via preferita) oppure mediante lenta iniezione endovenosa della durata superiore a 5 minuti. La somministrazione intermittente endovenosa deve essere effettuata in 5 minuti preferibilmente in vene di grandi dimensioni. Le dosi endovenose di 50 mg/kg o superiori devono essere somministrate per infusione nei neonati e nei bambini fino a 12 anni di età. Nei neonati, le dosi endovenose devono essere somministrate in un periodo di 60 minuti al fine di ridurre il potenziale rischio di encefalopatia da bilirubina (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»). La somministrazione intramuscolare deve essere presa in considerazione quando la via endovenosa non è possibile o meno accettabile per il paziente. Le dosi superiori a 2 g devono essere somministrate per via endovenosa.

La ceftriaxone è controindicata nei neonati (≤28 giorni) se necessitano (o si prevede che necessiteranno) di trattamento con soluzioni endovenose contenenti calcio, comprese le soluzioni infusionali contenenti calcio, come la nutrizione parenterale, a causa del rischio di formazione di precipitati di sali calcici di ceftriaxone (vedere sezione «Controindicazioni»).

Non si devono utilizzare solventi contenenti calcio, come la soluzione di Ringer o la soluzione di Hartmann, per sciogliere la ceftriaxone nei flaconcini o per ulteriore diluizione della soluzione ricostituita destinata alla somministrazione endovenosa, poiché potrebbe formarsi un precipitato. La formazione di precipitati di sali calcici di ceftriaxone può anche verificarsi mescolando la ceftriaxone con soluzioni contenenti calcio in un unico sistema di infusione endovenosa. Pertanto, non si devono mescolare né somministrare contemporaneamente ceftriaxone con soluzioni contenenti calcio (vedere sezioni «Controindicazioni», «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso» e «Incompatibilità»).

Ai fini della profilassi preoperatoria delle infezioni nel sito chirurgico, la ceftriaxone deve essere somministrata 30-90 minuti prima dell'intervento chirurgico.

Bambini.

Il medicinale deve essere utilizzato nei bambini secondo la posologia indicata nella sezione «Modalità di somministrazione e dosi».

Sovradosaggio.

In caso di sovradosaggio, emodialisi o dialisi peritoneale non riducono le concentrazioni eccessive del farmaco nel plasma. In caso di sovradosaggio possono manifestarsi nausea, vomito e diarrea. Non esiste un antidoto specifico. Il trattamento del sovradosaggio è sintomatico.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati più comunemente osservati con l'uso di ceftriaxone sono eosinofilia, leucopenia, trombocitopenia, diarrea, eruzioni cutanee e aumento dei livelli degli enzimi epatici. La frequenza degli effetti indesiderati associati a ceftriaxone è stata stabilita in base ai dati degli studi clinici.

Gli effetti sono classificati per frequenza come segue:

molto comune (≥1/10);

comune (≥1/100, <1/10);

non comune (≥1/1000, <1/100);

raro (≥1/10000, <1/1000);

frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Classificazione per sistemi e organi	Comune	Non comune	Raro	Frequenza non nota a
Infezioni e infestazioni		Infezioni fungine genitali	Colite pseudomembranosa b	Superinfezione b
Ematologico e sistema linfatico	Eosinofilia Leucopenia Trombocitopenia	Granulocitopenia Anemia Coagulopatia		Anemia emolitica b Agranulocitosi
Alterazioni del sistema immunitario				Shock anafilattico Reazione anafilattica Reazione anafilattoide Ipersensibilità b Reazione di Jarisch-Herxheimer b
Cardiaco				Sindrome di Kounis
Del sistema nervoso		Cefalea Vertigini	Encefalopatia	Convulsioni
Dell'orecchio e del labirinto				Vertigine
Apparato respiratorio, torace e mediastino			Broncospasmo
Gastrointestinale	Diarrea b Evacuazioni molli	Nausea Vomito		Pancreatite b Stomatite Glossite
Epatobiliare	Aumento degli enzimi epatici			Presenza di precipitati nella cistifellea b Ictericia nucleare Epatite c Epatite colestatica b,c
Cute e tessuto sottocutaneo	Eruzione cutanea	Prurito	Orticaria	Sindrome di Stevens-Johnson b Necrolisi epidermica tossica b Eritema multiforme Pustolosi esantematica acuta generalizzata Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) b
Renale e sistema urinario			Ematuria Glucosuria	Oliguria Presenza di precipitati nei reni (reversibili)
Alterazioni sistemiche e reazioni nel sito di somministrazione		Flebite Reazioni nel sito di somministrazione Ipertermia	Edema Brividi
Effetti sugli esiti degli esami di laboratorio		Aumento della creatinina ematica		Risultati falsamente positivi del test di Coombs b Risultati falsamente positivi del test per galattosemia b Risultati falsamente positivi nei metodi non enzimatici per la determinazione del glucosio b

a In base alle segnalazioni post-commercializzazione. Poiché le segnalazioni di queste reazioni sono state spontanee e provenienti da una popolazione di dimensioni sconosciute, non è possibile stimare con certezza la loro frequenza e pertanto sono state classificate nella categoria «frequenza non nota».

b vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego».

c Generalmente reversibili alla sospensione della ceftriaxone.

Infezioni e infestazioni. I casi di diarrea dopo l’uso di ceftriaxone possono essere associati a Clostridium difficile. Si raccomanda di somministrare un’adeguata quantità di liquidi ed elettroliti (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Precipitati del sale calcico della ceftriaxone. Sono stati segnalati rari casi di gravi reazioni avverse, talvolta con esito fatale, in neonati pretermine e a termine (età <28 giorni) ai quali era stata somministrata ceftriaxone per via endovenosa in associazione con medicinali contenenti calcio. All’esame autoptico sono stati riscontrati precipitati del sale calcico della ceftriaxone nei polmoni e nei reni. L’elevato rischio di formazione di precipitati nei neonati è dovuto al ridotto volume ematico e al tempo di dimezzamento (t½) della ceftriaxone più lungo rispetto agli adulti (vedere sezioni «Controindicazioni», «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Farmacodinamica»).

Sono stati segnalati casi di formazione di precipitati nei reni, prevalentemente in bambini di età superiore ai 3 anni, che avevano ricevuto alte dosi giornaliere del medicinale (ad esempio ≥80 mg/kg/die) o dosi totali superiori a 10 grammi, e che presentavano anche ulteriori fattori di rischio (ad esempio ridotto apporto idrico o immobilizzazione). I precipitati possono essere sintomatici o asintomatici e possono causare ostruzione delle vie urinarie e insufficienza renale post-renale, generalmente reversibili alla sospensione della terapia (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Sono stati segnalati casi di formazione di precipitati del sale calcico della ceftriaxone nella colecisti, prevalentemente in pazienti ai quali il medicinale era stato somministrato a dosi superiori alla dose raccomandata standard. Negli studi prospettici condotti nei bambini, la frequenza di formazione di precipitati dopo somministrazione endovenosa del medicinale è risultata variabile: in alcuni studi superiore al 30%. La frequenza di formazione di precipitati è inferiore quando il medicinale viene somministrato lentamente (in 20-30 minuti). La formazione di precipitati è generalmente asintomatica, ma in rari casi possono manifestarsi sintomi clinici come dolore, nausea e vomito. In tali casi si raccomanda un trattamento sintomatico. Dopo l’interruzione della ceftriaxone, i precipitati generalmente scompaiono (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l’immissione in commercio del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto rischio/beneficio del medicinale. I professionisti sanitari, i farmacisti, i pazienti e i loro rappresentanti legali devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini. Non sono richieste condizioni particolari di conservazione.

Incompatibilità.

La ceftriaxone non deve essere mescolata con soluzioni contenenti calcio, come la soluzione di Ringer o la soluzione di Hartmann, poiché possono formarsi precipitati.

La ceftriaxone è incompatibile con amsacrina, vancomicina, fluconazolo e aminoglicosidi.

Non mescolare né aggiungere ad altri medicinali, eccetto quelli indicati nella sezione «Modalità e posologia». La ceftriaxone non deve essere mescolata né somministrata contemporaneamente a soluzioni contenenti calcio, inclusi i fluidi per nutrizione parenterale (vedere sezioni «Modalità e posologia», «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Effetti indesiderati»).

Se prevista una terapia con ceftriaxone in combinazione con un altro antibiotico, questi medicinali non devono essere mescolati nello stesso siringa o nella stessa soluzione per infusione.

Confezione. 1 g di polvere in flaconcino; 1 o 5 o 50 flaconcini in confezione di cartone; 1 o 5 flaconcini in blister, 1 blister in confezione.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore. Società per Azioni Privata «Lekhim-Kharkiv». S.r.l. «Lekhim-Obukhiv».

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Ucraina, 61115, Regione di Kharkiv, città di Kharkiv, via Severyna Pototskoho, 36.

Ucraina, 08700, Regione di Kiev, città di Obukhiv, via Kyivska, 126 A.

Data dell’ultima revisione.