Ceftriaxone

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE Ceftriaxone (Ceftriaxone)

Composizione:

Principio attivo: ceftriaxone;

1 flaconcino contiene ceftriaxone (come ceftriaxone sodico) 1,0 g.

Forma farmaceutica. Polvere per soluzione per iniezione o infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: polvere cristallina da quasi bianca a giallo chiaro.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antibatterici per uso sistemico. Altri antibiotici beta-lattamici. Cefalosporine di III generazione. Ceftriaxone. Codice ATC J01D D04.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

La ceftriaxone inibisce la sintesi della parete cellulare batterica legandosi alle proteine leganti la penicillina. Di conseguenza, viene interrotta la biosintesi della parete cellulare (peptidoglicano), il che porta al lisi e alla morte della cellula batterica.

Resistenza

La resistenza dei batteri alla ceftriaxone può essere determinata da uno o più dei seguenti meccanismi:

• Idrolisi da parte delle beta-lattamasi, comprese le beta-lattamasi ad ampio spettro, le carbapenemasi e gli enzimi Amp C, che possono essere indotti o costitutivamente espressi in alcuni batteri aerobi Gram-negativi.
• Ridotta affinità delle proteine leganti la penicillina per la ceftriaxone.
• Impermeabilità della membrana esterna nei batteri Gram-negativi.
• Pompa di efflusso batterica.

Valori limite per la determinazione della sensibilità

I valori limite della concentrazione inibitoria minima sono stati stabiliti dal Comitato europeo per i test di suscettibilità antimicrobica (EUCAST):

Patogeno	Metodo di diluizione (concentrazione inibitoria minima, mg/l)
	Sensibile	Resistente
Enterobacteriaceae	≤ 1	> 2
Staphylococcus spp.	a	a
Streptococcus spp. (gruppi A, B, C e G)	b	b
Streptococcus pneumoniae	≤ 0,5c	> 2
Streptococchi del gruppo Viridans	≤ 0,5	>0,5
Haemophilus influenzae	≤ 0,12c	> 0,12
Moraxella catarrhalis	≤ 1	> 2
Neisseria gonorrhoeae	≤ 0,12	> 0,12
Neisseria meningitidis	≤ 0,12 c	> 0,12
Non legato alla specie	≤ 1d	> 2

a La valutazione della sensibilità è stata effettuata sulla base della sensibilità alla cefossitina.

b La valutazione della sensibilità è stata effettuata sulla base della sensibilità alla penicillina.

c Isolati rari con concentrazione inibitoria minima superiore ai limiti di sensibilità possono verificarsi; in caso di rilevamento, si raccomanda un ulteriore test e, se confermato, l'invio al laboratorio di riferimento.

d I valori limite si riferiscono alla dose endovenosa giornaliera di 1 g × 1 e a dosi elevate, almeno 2 g × 1.

Efficacia clinica nei confronti di specifici agenti patogeni

La diffusione della resistenza acquisita in alcuni tipi di agenti patogeni può variare in base alla localizzazione geografica e al tempo; pertanto, è auspicabile disporre di informazioni locali sulla resistenza, soprattutto nel trattamento di infezioni gravi. Se la diffusione della resistenza locale è tale da rendere discutibile l'uso del medicinale contro almeno alcuni tipi di infezioni, si raccomanda di consultare uno specialista.

Specie generalmente sensibili

Aerobi Gram-positivi

Staphylococcus aureus (meticillino-sensibile)£, stafilococchi coagulasi-negativi (meticillino-sensibili)£, Streptococcus pyogenes (gruppo A), Streptococcus agalactiae (gruppo B), Streptococcus pneumoniae, Streptococchi del gruppo Viridans.

Aerobi Gram-negativi

Borrelia burgdorferi, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Proteus mirabilis, Providencia spp., Treponema pallidum.

Specie per cui la resistenza acquisita può rappresentare un problema

Aerobi Gram-positivi

Staphylococcus epidermidis+, Staphylococcus haemolyticus+, Staphylococcus hominis+.

Aerobi Gram-negativi

Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli%, Klebsiella pneumoniae%, Klebsiella oxytoca%, Morganella morganii, Proteus vulgaris, Serratia marcescens.

Anaerobi

Bacteroides spp., Fusobacterium spp., Peptostreptococcus spp., Clostridium perfringens.

Microorganismi inizialmente resistenti

Aerobi Gram-positivi

Enterococcus spp., Listeria monocytogenes.

Aerobi Gram-negativi

Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia.

Anaerobi

Clostridium difficile.

Altri

Chlamydia spp., Chlamydophila spp., Mycoplasma spp., Legionella spp., Ureaplasma urealyticum.

£ Tutti gli stafilococchi meticillino-resistenti sono resistenti alla ceftriaxone.

• Frequenza di resistenza >50% in almeno una regione.

% I ceppi produttori di beta-lattamasi ad ampio spettro sono sempre resistenti.

Farmacocinetica.

Assorbimento

Somministrazione intramuscolare

Dopo iniezione intramuscolare, il livello plasmatico massimo di ceftriaxone è approssimativamente la metà di quello osservato dopo somministrazione endovenosa di dose equivalente. La concentrazione massima plasmatica (Cmax) dopo una singola somministrazione intramuscolare di 1 g di farmaco è di 81 mg/l e viene raggiunta entro 2–3 ore dall’assunzione. L’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) nel plasma dopo somministrazione intramuscolare è equivalente a quella dopo somministrazione endovenosa della stessa dose.

Somministrazione endovenosa

Dopo somministrazione endovenosa in bolo di ceftriaxone alla dose di 1 g, il livello plasmatico massimo di ceftriaxone è approssimativamente di 200 mg/l. Dopo infusione endovenosa di ceftriaxone alla dose di 1 g, il livello plasmatico di ceftriaxone è approssimativamente di 150 mg/l.

Distribuzione

Il volume di distribuzione della ceftriaxone è di 7–12 l. Concentrazioni superiori alle concentrazioni inibitorie minime per la maggior parte degli agenti patogeni sono riscontrabili nei tessuti, inclusi polmoni, cuore, vie biliari, fegato, tonsille, orecchio medio e mucosa nasale, ossa, nonché liquido cerebrospinaziale, pleurico e sinoviale, e secreto prostatico. Un aumento medio della Cmax dell’8–15% è stato osservato con somministrazioni ripetute; lo stato stazionario viene raggiunto nella maggior parte dei casi entro 48–72 ore, a seconda della via di somministrazione.

Penetrazione in tessuti specifici

La ceftriaxone penetra nelle meningi. La penetrazione aumenta in caso di infiammazione delle meningi. La concentrazione plasmatica massima media di ceftriaxone nel liquido cerebrospinaziale nei pazienti con meningite batterica raggiunge fino al 25% di quella plasmatica, rispetto al 2% nei pazienti senza infiammazione meningea. Le concentrazioni massime di ceftriaxone nel liquido cerebrospinaziale vengono raggiunte circa 4–6 ore dopo la somministrazione endovenosa. La ceftriaxone attraversa la barriera placentare e la sua presenza in piccole concentrazioni nel latte materno è prevista (vedi sezione «Uso durante la gravidanza o l’allattamento»).

Legame proteico

La ceftriaxone si lega reversibilmente all’albumina. Il legame alle proteine plasmatiche è di circa il 95% a concentrazioni plasmatiche inferiori a 100 mg/l. Il legame è saturabile e il grado di legame diminuisce all’aumentare della concentrazione (fino all’85% a concentrazioni plasmatiche di 300 mg/l).

Metabolismo

La ceftriaxone non subisce metabolismo sistemico, ma viene trasformata in metaboliti inattivi dalla flora intestinale.

Eliminazione

Il clearance plasmatico totale della ceftriaxone (legata e non legata) è di 10–22 ml/min. Il clearance renale è di 5–12 ml/min. Il 50–60% della ceftriaxone viene escreto immodificato attraverso i reni, principalmente per filtrazione glomerulare, e il 40–50% immodificato attraverso la bile. L’emivita della ceftriaxone negli adulti è di circa 8 ore.

Pazienti con insufficienza renale o epatica

Nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale o epatica, la farmacocinetica della ceftriaxone è modificata in modo lieve, con un aumento lieve dell’emivita (meno del doppio), anche nei pazienti con grave compromissione renale.

L’aumento moderato dell’emivita in caso di alterazione della funzionalità renale è spiegato dall’aumento compensatorio del clearance extrarenale, dovuto alla riduzione del legame proteico e al conseguente aumento del clearance extrarenale totale della ceftriaxone.

Nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica, l’emivita della ceftriaxone non aumenta grazie all’aumento compensatorio del clearance renale. Ciò si verifica anche a causa dell’aumento della frazione libera di ceftriaxone nel plasma, che determina un aumento apparentemente paradossale del clearance totale del farmaco, con un aumento del volume di distribuzione parallelo al clearance totale.

Pazienti anziani

Nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni, l’emivita media è generalmente 2–3 volte superiore rispetto a quella degli adulti più giovani.

Bambini

L’emivita della ceftriaxone è prolungata nei neonati fino a 14 giorni di età. La frazione libera di ceftriaxone può ulteriormente aumentare a causa di fattori quali riduzione del filtrato glomerulare e alterazione del legame proteico. Nei bambini, l’emivita è inferiore rispetto a quella nei neonati o negli adulti.

Il clearance plasmatico e il volume di distribuzione della ceftriaxone totale sono più elevati nei neonati, nei lattanti e nei bambini rispetto agli adulti.

Linearità/non linearità

La farmacocinetica della ceftriaxone è non lineare e tutti i principali parametri farmacocinetici, eccetto l’emivita, dipendono dalla dose, basandosi sulla concentrazione totale del farmaco, con un aumento inferiore alla proporzione della dose. La non linearità è dovuta alla saturazione del legame alle proteine plasmatiche, pertanto si osserva per la ceftriaxone totale nel plasma, ma non per la frazione libera (non legata).

Relazione farmacocinetica/farmacodinamica

Come per altri beta-lattamici, l’indice farmacocinetico/farmacodinamico che mostra la migliore correlazione con l’efficacia in vivo è la percentuale dell’intervallo di somministrazione durante il quale la concentrazione libera rimane superiore alla concentrazione inibitoria minima della ceftriaxone per specifici agenti patogeni (ovvero % T > concentrazione inibitoria minima).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Ceftriaxone è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni negli adulti e nei bambini, compresi i neonati a termine (dalla nascita):

• meningite batterica;
• polmonite comunitaria;
• polmonite nosocomiale;
• otite media acuta;
• infezioni intra-addominali;
• infezioni complicate delle vie urinarie (inclusa pielonefrite);
• infezioni ossee e articolari;
• infezioni complicate della cute e dei tessuti molli;
• gonorrea;
• sifilide;
• endocardite batterica.

Il medicinale può essere utilizzato per:

• trattamento dell’esacerbazione acuta della broncopneumopatia cronica ostruttiva negli adulti;
• trattamento del borrelia di Lyme disseminata (fase II precoce e fase III tardiva) negli adulti e nei bambini, compresi i neonati di età superiore a 15 giorni;
• profilassi preoperatoria delle infezioni del sito chirurgico;
• gestione di pazienti con neutropenia febbrile sospetta per infezione batterica;
• trattamento di pazienti con batteriemia sviluppatasi in seguito a una delle infezioni sopra elencate o in caso di sospetto di una di queste infezioni.

Il medicinale deve essere somministrato in associazione con altri agenti antibatterici qualora lo spettro di batteri potenzialmente coinvolti non rientri nell’attività del farmaco (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

È necessario considerare le raccomandazioni ufficiali riguardo l’uso appropriato degli agenti antibatterici.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al ceftriaxone o a qualsiasi altro cefalosporina. Anamnesi di gravi reazioni di ipersensibilità (ad esempio reazioni anafilattiche) a qualsiasi altro tipo di antibiotico beta-lattamico (penicilline, monobactam e carbapenemi).

Ceftriaxone è controindicato:

Nei neonati prematuri di età ≤ 41 settimane di età gestazionale corretta (età gestazionale + età postnatale)*.

Nei neonati a termine (età ≤ 28 giorni):

• con iperbilirubinemia, ittero, ipoalbuminemia o acidosi, poiché in queste condizioni il legame della bilirubina è probabilmente alterato*;
• che necessitano (o per i quali si prevede la necessità) di somministrazione endovenosa di farmaci contenenti calcio o di soluzioni infusionali contenenti calcio, poiché esiste il rischio di formazione di precipitati di sale calcico del ceftriaxone (vedi sezioni «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Effetti indesiderati»).

* Studi in vitro hanno dimostrato che il ceftriaxone può dislocare la bilirubina dal legame con l’albumina plasmatica, con conseguente rischio potenziale di encefalopatia bilirubinica in questi pazienti.

Prima dell’iniezione intramuscolare di ceftriaxone, è necessario escludere la presenza di controindicazioni all’uso della lidocaina se questa viene impiegata come solvente (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»). Vedere il foglio illustrativo della lidocaina, in particolare le controindicazioni.

Le soluzioni di ceftriaxone contenenti lidocaina non devono mai essere somministrate per via endovenosa.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

I solventi contenenti calcio, come la soluzione di Ringer o la soluzione di Hartmann, non devono essere utilizzati per ricostituire il medicinale Ceftriaxone in flaconcini né per ulteriori diluizioni della soluzione ricostituita destinata alla somministrazione endovenosa, poiché potrebbe formarsi un precipitato. Possono inoltre formarsi precipitati del sale calcico del ceftriaxone quando si mescolano ceftriaxone e soluzioni contenenti calcio nello stesso sistema di infusione. Il ceftriaxone non deve essere somministrato contemporaneamente a soluzioni endovenose contenenti calcio, comprese soluzioni per infusione prolungata contenenti calcio, come quelle per nutrizione parenterale, mediante un sistema a Y. Tuttavia, nei pazienti diversi dai neonati, ceftriaxone e soluzioni contenenti calcio possono essere somministrati in successione, uno dopo l’altro, a condizione che il sistema venga accuratamente lavato con un liquido compatibile tra le due infusioni. Studi in vitro condotti con plasma del sangue del cordone ombelicale di adulti e neonati hanno dimostrato che i neonati sono esposti a un rischio maggiore di formazione di precipitati del sale calcico del ceftriaxone (vedi sezioni «Controindicazioni», «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso», «Modalità di somministrazione» e «Effetti indesiderati»).

L’associazione del farmaco con anticoagulanti orali può potenziare l’effetto antivitamina K e il rischio di emorragia. Si raccomanda di monitorare frequentemente il rapporto normalizzato internazionale (INR) e di adeguare opportunamente la dose dell’antivitamina K sia durante che dopo la terapia con ceftriaxone (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Esistono dati contrastanti riguardo al potenziale aumento della tossicità renale degli aminoglicosidi quando somministrati in associazione con cefalosporine. In questi casi, è necessario seguire attentamente le raccomandazioni cliniche per il monitoraggio dei livelli sierici degli aminoglicosidi (e della funzionalità renale).

Uno studio in vitro ha evidenziato effetti antagonisti quando cloramfenicolo è stato somministrato in combinazione con ceftriaxone. L’importanza clinica di questi dati è sconosciuta.

Non sono stati riportati casi di interazione tra ceftriaxone e farmaci contenenti calcio per uso orale, né interazioni tra ceftriaxone per somministrazione intramuscolare e farmaci contenenti calcio (per uso endovenoso o orale).

Nei pazienti in trattamento con ceftriaxone, possono verificarsi risultati falsamente positivi nel test di Coombs.

Ceftriaxone, come altri antibiotici, può causare risultati falsamente positivi nei test per la galattosemia.

Analogamente, nei test per la ricerca del glucosio nelle urine eseguiti con metodi non enzimatici, i risultati possono risultare falsamente positivi. Per questo motivo, durante il trattamento con ceftriaxone, il glucosio urinario deve essere determinato con metodi enzimatici.

Non sono state osservate alterazioni della funzionalità renale dopo somministrazione concomitante di alte dosi di ceftriaxone e diuretici potenti (ad esempio furosemide).

La somministrazione concomitante di probenecid non riduce l’escrezione di ceftriaxone.

Caratteristiche particolari di impiego.

Reazioni di ipersensibilità

Come con tutti gli antibiotici beta-lattamici, sono stati riportati casi di reazioni di ipersensibilità gravi, talvolta con esito fatale (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Le reazioni di ipersensibilità possono inoltre evolvere verso il sindrome di DRESS, una reazione allergica grave che può portare all'infarto miocardico (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di reazioni gravi di ipersensibilità, l'uso di Ceftriaxone deve essere immediatamente interrotto e devono essere adottate le opportune misure di emergenza. Prima di iniziare il trattamento, si deve verificare se il paziente ha avuto in anamnesi reazioni gravi di ipersensibilità a Ceftriaxone, ad altre cefalosporine o ad altri tipi di farmaci beta-lattamici. Ceftriaxone deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi di ipersensibilità non grave ad altri farmaci beta-lattamici.

Sono stati riportati casi di reazioni avverse gravi a carico della cute (sindrome di Stevens-Johnson o sindrome di Lyell/epidermolisi tossica e reazioni da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici - DRESS), associate al trattamento con Ceftriaxone, che possono essere potenzialmente letali o fatali, anche se la frequenza di tali eventi è sconosciuta (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Interazione con medicinali contenenti calcio

Nei neonati prematuri e a termine di età inferiore a 1 mese sono stati descritti casi di formazione di precipitati di sale calcico di Ceftriaxone nei polmoni e nei reni con esito fatale. In almeno uno di questi pazienti, Ceftriaxone e calcio sono stati somministrati in momenti diversi e attraverso sistemi di infusione endovenosa diversi. Secondo i dati scientifici disponibili, non sono stati riportati casi confermati di formazione di precipitati intravascolari, eccetto nei neonati ai quali erano stati somministrati Ceftriaxone e soluzioni contenenti calcio o qualsiasi altro farmaco contenente calcio. Studi in vitro hanno dimostrato che i neonati sono esposti a un rischio maggiore di formazione di precipitati di sale calcico di Ceftriaxone rispetto ai pazienti di altre fasce d'età.

Ceftriaxone non deve essere mescolato né somministrato contemporaneamente a qualsiasi soluzione per infusione endovenosa contenente calcio, in pazienti di qualsiasi età, anche se si utilizzano sistemi di infusione diversi o si somministrano i farmaci in siti diversi. Tuttavia, nei pazienti di età superiore a 28 giorni, Ceftriaxone e soluzioni contenenti calcio possono essere somministrati in successione, a condizione che i farmaci siano somministrati attraverso sistemi di infusione diversi in siti diversi del corpo, oppure che il sistema di infusione sia sostituito o accuratamente lavato con soluzione fisiologica tra le somministrazioni, per prevenire la formazione di precipitati. Nei pazienti che richiedono infusioni continue di soluzioni contenenti calcio per nutrizione parenterale totale (NPT), i professionisti sanitari possono considerare l'uso di antibiotici alternativi il cui impiego non comporti un simile rischio di formazione di precipitati. Se l'uso di Ceftriaxone in pazienti che necessitano di nutrizione continua è ritenuto necessario, le soluzioni per NPT e Ceftriaxone possono essere somministrate contemporaneamente, purché attraverso sistemi di infusione diversi e in siti diversi del corpo. In alternativa, l'infusione delle soluzioni per NPT può essere sospesa durante l'infusione di Ceftriaxone e i sistemi di infusione devono essere lavati tra le somministrazioni (vedi sezioni «Controindicazioni», «Effetti indesiderati» e «Incompatibilità»).

Neonati e bambini

La sicurezza ed efficacia di Ceftriaxone nei neonati, nei lattanti e nei bambini sono state stabilite per le dosi indicate nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia». Studi hanno dimostrato che Ceftriaxone, come alcune altre cefalosporine, può dislocare il bilirubina dal legame con l'albumina plasmatica.

Ceftriaxone è controindicato nei neonati prematuri e nei neonati a termine a rischio di sviluppare encefalopatia bilirubinica (vedi sezione «Controindicazioni»).

Anemia emolitica mediata da immunizzazione

Sono stati osservati casi di anemia emolitica mediata da immunizzazione in pazienti trattati con antibiotici della classe delle cefalosporine, inclusa Ceftriaxone (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Sono stati riportati casi gravi di anemia emolitica, anche con esito fatale, sia in adulti che in bambini durante il trattamento con Ceftriaxone.

Se durante il trattamento con Ceftriaxone si sviluppa anemia, si deve considerare la diagnosi di anemia associata all'uso di cefalosporine e si deve interrompere il trattamento con Ceftriaxone fino all'accertamento dell'eziologia della malattia.

Trattamento prolungato

Nel caso di trattamento prolungato, si raccomanda di effettuare regolarmente un emocromo completo.

Colite/crescita eccessiva di microrganismi non sensibili

Sono stati riportati casi di colite e colite pseudomembranosa associati all'uso di antibiotici, durante o dopo il trattamento con quasi tutti gli antibiotici, inclusa Ceftriaxone. La gravità di queste condizioni può variare da lieve a potenzialmente letale. È quindi importante considerare questa possibilità diagnostica in pazienti che sviluppano diarrea durante o dopo il trattamento con Ceftriaxone (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Si deve considerare l'interruzione della terapia con Ceftriaxone e l'uso di farmaci specifici contro Clostridium difficile. I farmaci che inibiscono la peristalsi non devono essere utilizzati.

Come con altri antibiotici, possono verificarsi sovrainfezioni causate da microrganismi non sensibili al farmaco.

Insufficienza renale ed epatica grave

In caso di insufficienza renale ed epatica grave, si raccomanda un attento monitoraggio clinico della sicurezza ed efficacia del farmaco (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Effetto sui risultati dei test sierologici

Durante il trattamento con Ceftriaxone, il test di Coombs può dare risultati falsamente positivi. Inoltre, Ceftriaxone può causare falsi positivi nei test per la galattosemia (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Con metodi non enzimatici per la determinazione del glucosio nelle urine possono ottenersi risultati falsamente positivi. Durante il trattamento con Ceftriaxone, il livello di glucosio nelle urine deve essere determinato con metodi enzimatici (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Sodio

1 grammo di farmaco contiene 3,6 mmol (83 mg) di sodio. Ciò deve essere tenuto in considerazione nei pazienti che seguono una dieta con contenuto controllato di sodio.

Spettro di attività antibatterica

Ceftriaxone ha uno spettro di attività antibatterica limitato e potrebbe non essere adatto come monoterapia per il trattamento di alcuni tipi di infezioni, salvo nei casi in cui il patogeno è già stato confermato (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). In caso di infezioni polimicrobiche, quando tra i patogeni sospetti vi sono microrganismi resistenti a Ceftriaxone, si deve considerare l'uso di antibiotici aggiuntivi.

Uso di lidocaina

Se come solvente viene usata soluzione di lidocaina, Ceftriaxone può essere somministrato solo per via intramuscolare. Prima della somministrazione, si devono considerare le controindicazioni, le precauzioni e le altre informazioni pertinenti riportate nel foglio illustrativo della lidocaina (vedi sezione «Controindicazioni»). La soluzione di lidocaina non deve assolutamente essere somministrata per via endovenosa.

Litiasi biliare

In caso di ombre ecografiche, si deve considerare la possibilità di formazione di precipitati di sale calcico di Ceftriaxone. Sono state osservate ombre ecografiche nel colecisto, erroneamente interpretate come calcoli biliari, la cui frequenza aumenta con dosi di Ceftriaxone pari o superiori a 1 g al giorno. Particolare cautela è richiesta nell'uso del farmaco nei bambini. Tali precipitati scompaiono dopo l'interruzione del trattamento con Ceftriaxone. In rari casi, la formazione di precipitati di sale calcico di Ceftriaxone è stata associata a sintomi. In caso di sintomi, si raccomanda un trattamento conservativo non chirurgico e il medico deve decidere se interrompere il trattamento, sulla base della valutazione del rapporto rischio-beneficio nel singolo caso (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Stasi biliare

Sono stati riportati casi di pancreatite, possibilmente causata da ostruzione delle vie biliari, in pazienti trattati con Ceftriaxone (vedi sezione «Effetti indesiderati»). La maggior parte di questi pazienti aveva fattori di rischio per lo sviluppo di colestasi e formazione di fango biliare, come terapie prolungate, malattie gravi e nutrizione parenterale totale. Non si può escludere che la formazione di precipitati nelle vie biliari dovuta all'uso di Ceftriaxone possa essere un fattore iniziale o concomitante nello sviluppo di questa condizione.

Litiasi renale

Sono stati riportati casi di formazione di calcoli renali, che sono scomparsi dopo l'interruzione di Ceftriaxone (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di sintomi, si deve effettuare un'ecografia. La decisione di utilizzare il farmaco in pazienti con anamnesi di calcoli renali o ipercalciuria spetta al medico, sulla base della valutazione del rapporto rischio-beneficio nel singolo caso.

Reazione di Jarisch-Herxheimer (JHR)

In alcuni pazienti con infezioni da spirochete può verificarsi una reazione di Jarisch-Herxheimer (JHR) poco dopo l'inizio del trattamento con Ceftriaxone. Questa reazione è generalmente transitoria e autolimitante, o trattabile con terapia sintomatica. Il trattamento antibiotico non deve essere interrotto in caso di comparsa della reazione di Jarisch-Herxheimer.

Encefalopatia

Sono stati riportati casi di encefalopatia durante il trattamento con Ceftriaxone (vedi sezione «Effetti indesiderati»), in particolare in pazienti anziani con grave insufficienza renale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia») o disturbi del sistema nervoso centrale. Se si sospetta un'encefalopatia legata a Ceftriaxone (ad esempio, riduzione del livello di coscienza, alterazioni dello stato psichico, mioclonie, convulsioni), si deve considerare l'interruzione del trattamento con Ceftriaxone.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento

Gravidanza

Ceftriaxone attraversa la barriera placentare. I dati sull'uso di Ceftriaxone in donne in gravidanza sono limitati. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sull'embrione/feto o sullo sviluppo peri- e postnatale. Ceftriaxone può essere usato durante la gravidanza, in particolare nel primo trimestre, solo se il beneficio supera il rischio.

Allattamento

Ceftriaxone passa nel latte materno in basse concentrazioni, ma non si prevede alcun effetto sui neonati allattati al seno quando il farmaco è usato alle dosi terapeutiche. Tuttavia, non può essere escluso il rischio di diarrea e infezioni fungine delle mucose. Si deve considerare la possibilità di sensibilizzazione. Si deve decidere se interrompere l'allattamento o interrompere/astenersi dal trattamento con Ceftriaxone, tenendo conto del beneficio dell'allattamento al seno per il bambino e del beneficio della terapia per la madre.

Fertilità

Negli studi sulla funzione riproduttiva non sono state osservate evidenze di effetti indesiderati sulla fertilità maschile o femminile.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari

Durante il trattamento con Ceftriaxone possono verificarsi effetti indesiderati come vertigini, che possono influenzare la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari (vedi sezione «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere cauti quando guidano veicoli o lavorano con macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Dosaggio

Il dosaggio del medicinale dipende dalla gravità, sensibilità, localizzazione e tipo di infezione, nonché dall'età e dalla funzionalità epatica e renale del paziente.

Di seguito sono riportate le dosi raccomandate per determinate indicazioni. Nei casi particolarmente gravi, deve essere utilizzata la dose più alta all'interno dell'intervallo raccomandato.

Adulti e bambini di età pari o superiore a 12 anni (≥ 50 kg)

Dosaggio di ceftriaxone*	Frequenza di somministrazione**	Indicazioni
1–2 g	1 volta al giorno	Pneumonia acquisita in comunità Acuta esacerbazione della malattia polmonare ostruttiva cronica Infezioni intra-addominali Infezioni complicate delle vie urinarie (inclusa pielonefrite)
2 g	1 volta al giorno	Pneumonia nosocomiale Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli Infezioni ossee e articolari
2–4 g	1 volta al giorno	Gestione di pazienti con neutropenia in cui si è sviluppata febbre e vi è sospetto di infezione batterica Endocardite batterica Meningite batterica

*In caso di batteriemia documentata, si deve prendere in considerazione l'uso della dose più alta all'interno della gamma raccomandata.

**Quando si usano dosi superiori a 2 g al giorno, si deve prendere in considerazione la somministrazione del medicinale due volte al giorno (con intervallo di 12 ore).

Indicazioni negli adulti e nei bambini di età pari o superiore a 12 anni (≥ 50 kg) che richiedono schemi posologici particolari

Otitide media acuta

Può essere utilizzata una singola dose intramuscolare di 1–2 g di ceftriaxone.

Alcuni dati indicano che, nei casi in cui le condizioni del paziente sono gravi o la terapia precedente è risultata inefficace, il ceftriaxone può essere efficace se somministrato per via intramuscolare alla dose di 1–2 g al giorno per 3 giorni.

Profilassi preoperatoria delle infezioni nel sito chirurgico

2 g singola dose prima dell'intervento chirurgico.

Gonorrea

Dose singola di 500 mg per via intramuscolare.

Sifilide

La dose raccomandata è di 0,5–1 g una volta al giorno, aumentando fino a 2 g una volta al giorno in caso di sifilide neurologica, per un periodo di 10–14 giorni. Le raccomandazioni posologiche per la sifilide, compresa la sifilide neurologica, si basano su dati limitati. Si devono inoltre considerare le raccomandazioni nazionali o locali.

Borrelia disseminata di Lyme [fase precoce (stadio II) e fase tardiva (stadio III)]

2 g una volta al giorno per 14–21 giorni. La durata raccomandata del trattamento può variare; si devono inoltre considerare le raccomandazioni nazionali o locali.

Bambini

Bambini di età compresa tra 15 giorni e 12 anni (<50 kg)

Ai bambini con un peso corporeo ≥ 50 kg devono essere somministrate le dosi abituali previste per gli adulti.

Dosaggio di Ceftriaxone*	Frequenza di somministrazione**	Indicazioni
50–80 mg/kg	Una volta al giorno	Infezioni intra-addominali Infezioni complicate delle vie urinarie (inclusa pielonefrite) Pneumonia acquisita in comunità Pneumonia nosocomiale
50–100 mg/kg (massimo – 4 g)	Una volta al giorno	Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli Infezioni ossee e articolari Gestione dei pazienti con neutropenia in cui si è sviluppata febbre e vi è sospetto di infezione batterica
80–100 mg/kg (massimo – 4 g)	Una volta al giorno	Meningite batterica
100 mg/kg (massimo – 4 g)	Una volta al giorno	Endocardite batterica

*In caso di batteriemia documentata, si deve prendere in considerazione l'uso della dose più alta all'interno della gamma raccomandata.

**Nel caso di dosi superiori a 2 g al giorno, si deve prendere in considerazione la somministrazione del farmaco due volte al giorno (con intervallo di 12 ore).

Indicazioni nei bambini da 15 giorni a 12 anni (< 50 kg) che richiedono schemi posologici particolari

Otitide media acuta

Per il trattamento iniziale dell'otite media acuta può essere utilizzata una singola iniezione intramuscolare di Ceftriaxone alla dose di 50 mg/kg. Alcuni dati indicano che, nei casi in cui le condizioni del bambino sono gravi o la terapia precedente si è rivelata inefficace, il ceftriaxone può essere efficace somministrato per via intramuscolare alla dose di 50 mg/kg al giorno per 3 giorni.

Profilassi preoperatoria delle infezioni del sito chirurgico

50–80 mg/kg singola dose prima dell'intervento.

Sifilide

La dose raccomandata è di 75–100 mg/kg (massimo 4 g) una volta al giorno per 10–14 giorni. Le raccomandazioni posologiche per la sifilide, inclusa la neurosifilide, si basano su dati molto limitati. Si devono inoltre considerare le raccomandazioni nazionali o locali.

Borreliosi disseminata di Lyme [fase II (fase precoce) e fase III (fase tardiva)]

50–80 mg/kg una volta al giorno per 14–21 giorni. La durata raccomandata del trattamento può variare; si devono inoltre considerare le raccomandazioni nazionali o locali.

Neonati da 0 a 14 giorni

La ceftriaxone è controindicata nei neonati prematuri con un'età gestazionale corretta (età gestazionale + età cronologica) inferiore a 41 settimane.

Dosaggio di Ceftriaxone*	Frequenza di somministrazione	Indicazioni
20–50 mg/kg	1 volta al giorno	infezioni intra-addominali infezioni complicate della cute e dei tessuti molli infezioni complicate delle vie urinarie (inclusa la pielonefrite) polmonite acquisita in comunità polmonite nosocomiale infezioni ossee e articolari gestione dei pazienti con neutropenia in cui si sviluppa febbre e vi è sospetto di infezione batterica
50 mg/kg	1 volta al giorno	meningite batterica endocardite batterica

*In caso di batteriemia documentata, si deve prendere in considerazione l'uso della dose più alta nell'intervallo raccomandato.

Non si deve superare la dose massima giornaliera di 50 mg/kg.

Indicazioni nei neonati di età compresa tra 0 e 14 giorni che richiedono schemi posologici particolari

Otitis media acuta

Per il trattamento iniziale dell'otite media acuta può essere utilizzata una singola iniezione intramuscolare di Ceftriaxone alla dose di 50 mg/kg.

Profilassi preoperatoria delle infezioni nel sito chirurgico

20–50 mg/kg in dose singola prima dell'intervento.

Sifilide

La dose raccomandata è di 50 mg/kg una volta al giorno per 10–14 giorni. Le raccomandazioni posologiche per la sifilide, inclusa la neurosifilide, si basano su dati molto limitati. Si devono anche considerare le raccomandazioni nazionali o locali.

Durata del trattamento

La durata del trattamento dipende dall'andamento della malattia. In considerazione delle raccomandazioni generali sulla terapia antibiotica, l'uso di ceftriaxone deve essere continuato per 48–72 ore dopo la scomparsa della febbre o la conferma dell'eradicazione dell'infezione batterica.

Pazienti anziani

In presenza di funzionalità renale ed epatica soddisfacente, non è necessaria alcuna modifica della dose nei pazienti anziani.

Pazienti con insufficienza epatica

I dati disponibili indicano che non è necessario modificare la dose nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata, purché la funzionalità renale sia normale.

Non sono disponibili dati sugli studi nei pazienti con grave insufficienza epatica (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Pazienti con insufficienza renale

Nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale non è necessario ridurre la dose di ceftriaxone se la funzionalità renale non è compromessa. Solo in caso di insufficienza renale in stadio preterminale (clearance della creatinina inferiore a 10 ml/min) la dose giornaliera di ceftriaxone non deve superare i 2 g.

Se il paziente è sottoposto a dialisi, non è necessaria alcuna somministrazione aggiuntiva del farmaco dopo la dialisi. La ceftriaxone non viene eliminata dall'organismo mediante dialisi peritoneale o emodialisi. Si raccomanda un attento monitoraggio clinico della sicurezza ed efficacia del farmaco.

Pazienti con gravi alterazioni della funzionalità epatica e renale

In caso di grave compromissione contemporanea della funzionalità renale ed epatica, si raccomanda un attento monitoraggio clinico della sicurezza ed efficacia del farmaco.

Modalità di somministrazione

Somministrazione intramuscolare

La ceftriaxone può essere somministrata mediante iniezione intramuscolare profonda. L'iniezione intramuscolare deve essere effettuata nel centro del grande gluteo. Si raccomanda di non somministrare più di 1 g in un singolo sito.

Se lidocaina viene utilizzata come solvente, la soluzione ottenuta non deve mai essere somministrata per via endovenosa (vedi sezione «Controindicazioni»). Si raccomanda di consultare il foglietto illustrativo della lidocaina.

Somministrazione endovenosa

La ceftriaxone può essere somministrata mediante infusione endovenosa di durata non inferiore a 30 minuti (preferita) oppure mediante lenta iniezione endovenosa di durata superiore a 5 minuti. La somministrazione intermittente endovenosa deve essere effettuata in 5 minuti, preferibilmente in vene di grosso calibro. Le dosi endovenose di 50 mg/kg o superiori devono essere somministrate per infusione nei neonati e nei bambini di età inferiore a 12 anni. Nei neonati, le dosi endovenose devono essere somministrate in 60 minuti al fine di ridurre il potenziale rischio di encefalopatia da bilirubina (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Speciali avvertenze»). La somministrazione intramuscolare deve essere considerata quando la via endovenosa non è possibile o meno accettabile per il paziente. Le dosi superiori a 2 g devono essere somministrate per via endovenosa.

La ceftriaxone è controindicata nei neonati (≤ 28 giorni) che richiedono (o per i quali si prevede che richiederanno) trattamento con soluzioni endovenose contenenti calcio, inclusi i fluidi per infusione contenenti calcio, come la nutrizione parenterale, a causa del rischio di formazione di precipitati di sali di calcio della ceftriaxone (vedi sezione «Controindicazioni»).

Non si devono utilizzare solventi contenenti calcio, come la soluzione di Ringer o la soluzione di Hartmann, per ricostituire la ceftriaxone in flaconi o per ulteriore diluizione della soluzione ricostituita per somministrazione endovenosa, poiché potrebbe formarsi un precipitato. La formazione di precipitati di sali di calcio della ceftriaxone può anche verificarsi quando la ceftriaxone viene mescolata con soluzioni contenenti calcio nello stesso sistema di infusione endovenosa. Pertanto, non si devono mescolare né somministrare contemporaneamente ceftriaxone e soluzioni contenenti calcio (vedi sezioni «Controindicazioni», «Speciali avvertenze» e «Incompatibilità»).

Per la profilassi preoperatoria delle infezioni nel sito chirurgico, la ceftriaxone deve essere somministrata 30–90 minuti prima dell'intervento chirurgico.

Concentrazioni raccomandate delle soluzioni:

concentrazione per iniezione endovenosa: 100 mg/ml,

concentrazione per infusione endovenosa: 50 mg/ml.

Preparazione delle soluzioni per iniezione e infusione:

si raccomanda l'uso di soluzioni appena preparate. Per le particolari modalità di conservazione della soluzione ricostituita del medicinale, vedere la sezione «Condizioni di conservazione».

La ceftriaxone non deve essere miscelata nello stesso siringa con alcun farmaco, eccetto la soluzione all'1% di cloridrato di lidocaina (solo per iniezioni intramuscolari).

La linea di infusione deve essere lavata dopo ogni somministrazione.

Preparazione delle soluzioni per somministrazione:

Ceftriaxone, polvere per soluzione per iniezione o infusione, 1 g.

Per iniezione endovenosa 1 g di Ceftriaxone deve essere ricostituito con 10 ml di acqua per preparazioni iniettabili. L'iniezione deve essere somministrata in 5 minuti direttamente in vena o attraverso un tubo per infusione endovenosa.

Per somministrazione intramuscolare 1 g di Ceftriaxone deve essere ricostituito con 3,5 ml di soluzione all'1% di cloridrato di lidocaina. La soluzione deve essere somministrata mediante iniezione intramuscolare profonda. Le dosi superiori a 1 g devono essere divise e somministrate in più di un sito.

Il volume di spostamento di 1 g di Ceftriaxone è di 0,71 ml in acqua per preparazioni iniettabili e nell'1% di soluzione di cloridrato di lidocaina. Aggiungendo 10 ml di acqua per preparazioni iniettabili, la concentrazione finale della soluzione ricostituita è di 93,37 mg/ml. Aggiungendo 3,5 ml di soluzione all'1% di cloridrato di lidocaina, la concentrazione finale della soluzione ricostituita è di 237,53 mg/ml.

Bambini.

Il medicinale deve essere utilizzato nei bambini secondo la posologia indicata nella sezione «Modalità di somministrazione e dosi».

Sovradosaggio .

In caso di sovradosaggio possono verificarsi nausea, vomito e diarrea. In caso di sovradosaggio, emodialisi o dialisi peritoneale non riducono le concentrazioni eccessive del farmaco nel plasma. Non esiste un antidoto specifico. Il trattamento del sovradosaggio è sintomatico.

Effetti indesiderati.

Le reazioni avverse più comunemente osservate con l’uso di ceftriaxone sono eosinofilia, leucopenia, trombocitopenia, diarrea, eruzioni cutanee e aumento dei livelli degli enzimi epatici.

La frequenza delle reazioni avverse a ceftriaxone è stata stabilita in base ai dati degli studi clinici.

Le reazioni sono state classificate secondo la seguente frequenza:

molto frequente (≥ 1/10)
frequente (≥ 1/100, < 1/10)
non frequente (≥ 1/1000, < 1/100)
raro (≥ 1/10000, < 1/1000)
frequenza sconosciuta (non stimabile dai dati disponibili; segnalazioni post-marketing; poiché le segnalazioni relative a queste reazioni sono state spontanee e la dimensione della popolazione esposta non è nota, non è possibile stimare con precisione la frequenza, pertanto tali reazioni sono classificate nella categoria di frequenza sconosciuta).

Infezioni e infestazioni: non frequente – infezioni fungine genitali; raro – colite pseudomembranosa; frequenza sconosciuta – superinfezioni.

Sistema emolinfopoietico: frequente – eosinofilia, leucopenia, trombocitopenia; non frequente – granulocitopenia, anemia, alterazioni della coagulazione; frequenza sconosciuta – anemia emolitica, agranulocitosi; sconosciuto – sindrome di Coombs.

Sistema immunitario: frequenza sconosciuta – shock anafilattico, reazioni anafilattiche, reazioni anafilattoidi, ipersensibilità, reazione di Jarisch-Herxheimer (vedere sezione «Avvertenze speciali»).

Sistema nervoso: non frequente – cefalea, capogiri; raro – encefalopatia; frequenza sconosciuta – convulsioni.

Organi dell’udito e dell’equilibrio: frequenza sconosciuta – vertigini.

Apparato respiratorio, torace e mediastino: raro – broncospasmo.

Apparato gastrointestinale: frequente – feci molli, diarrea; non frequente – nausea, vomito; frequenza sconosciuta – pancreatite, stomatite, glossite.

Sistema epatobiliare: frequente – aumento dei livelli degli enzimi epatici; frequenza sconosciuta – precipitati nella colecisti², ittero nucleare, epatite¹, epatite colostatica^1,2.

Pelle e tessuto sottocutaneo: frequente – eruzioni cutanee; non frequente – prurito; raro – orticaria; frequenza sconosciuta – sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme, pustolosi esantematica generalizzata acuta, reazioni da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS) (vedere sezione «Avvertenze speciali»).

Renale e apparato urinario: raro – ematuria, glucosuria; frequenza sconosciuta – oliguria, formazione di precipitati nei reni (reversibili).

Disturbi generali e condizioni nel sito di somministrazione: non frequente – flebite, dolore nel sito di iniezione, febbre; raro – edema, brividi.

Esami di laboratorio: non frequente – aumento della creatinina nel sangue; frequenza sconosciuta – risultati falsamente positivi nel test di Coombs, risultati falsamente positivi nel test per galattosemia, risultati falsamente positivi nei metodi non enzimatici per la determinazione del glucosio.

¹ Di solito di carattere reversibile alla sospensione di ceftriaxone.
² Vedere sezione «Avvertenze speciali».

Descrizione di alcune reazioni avverse

Infezioni e infestazioni

I casi di diarrea dopo l’uso di ceftriaxone possono essere associati a Clostridium difficile. Si raccomanda di somministrare adeguata quantità di liquidi ed elettroliti (vedere sezione «Avvertenze speciali»).

Precipitati del sale di calcio di ceftriaxone

Sono stati riportati casi rari di gravi reazioni avverse, talvolta con esito fatale, in neonati prematuri e a termine (età < 28 giorni) ai quali era stato somministrato per via endovenosa ceftriaxone e farmaci contenenti calcio. All’autopsia sono stati riscontrati precipitati del sale di calcio di ceftriaxone nei polmoni e nei reni. L’elevato rischio di formazione di precipitati nei neonati è dovuto al loro ridotto volume ematico e al più lungo tempo di emieliminazione di ceftriaxone rispetto agli adulti (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali»).

Sono stati riportati casi di formazione di precipitati nei reni, prevalentemente in bambini trattati con alte dosi giornaliere del farmaco (ad esempio, ≥ 80 mg/kg/giorno) o dosi totali superiori a 10 grammi, e con ulteriori fattori di rischio (ad esempio, ridotto apporto idrico o riposo a letto). I precipitati possono essere sintomatici o asintomatici, possono causare insufficienza renale e anuria e di solito regrediscono alla sospensione di ceftriaxone (vedere sezione «Avvertenze speciali»).

Sono stati riportati casi di formazione di precipitati del sale di calcio di ceftriaxone nella colecisti, prevalentemente in pazienti trattati con dosi superiori alla dose raccomandata standard. Negli studi prospettici condotti nei bambini, la frequenza di formazione di precipitati dopo somministrazione endovenosa del farmaco è risultata variabile: in alcuni studi superiore al 30%. La frequenza di formazione di precipitati è inferiore con somministrazione lenta del farmaco (da 20 a 30 minuti). La formazione di precipitati è di solito asintomatica, ma in rari casi si sono verificati sintomi clinici come dolore, nausea e vomito. In tali casi si raccomanda un trattamento sintomatico. I precipitati di solito regrediscono alla sospensione di ceftriaxone (vedere sezione «Avvertenze speciali»).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è importante. Permette di continuare a monitorare il rapporto rischio/beneficio del medicinale. I professionisti sanitari devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare in luogo inaccessibile ai bambini.

La soluzione ricostituita è chimicamente e fisicamente stabile per 6 ore se conservata a una temperatura non superiore a 25 °C o per 24 ore se conservata a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C. Dal punto di vista microbiologico, la soluzione pronta all’uso deve essere utilizzata immediatamente. Se non utilizzata immediatamente, il responsabile dell’utilizzo è responsabile della durata e delle condizioni di conservazione.

Incompatibilità.

Secondo dati letterari, ceftriaxone è incompatibile con amsacrina, vancomicina, fluconazolo e aminoglicosidi.

Ceftriaxone non deve essere mescolato con determinati solventi contenenti calcio, come la soluzione di Ringer o la soluzione di Hartmann, poiché possono formarsi precipitati.

Le soluzioni contenenti ceftriaxone non devono essere mescolate né aggiunte ad altri farmaci, eccetto quelli indicati nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Ceftriaxone non deve essere mescolato né somministrato contemporaneamente a soluzioni contenenti calcio, inclusi i soluti per nutrizione parenterale (vedere sezioni «Controindicazioni», «Modalità di somministrazione e posologia», «Avvertenze speciali» e «Effetti indesiderati»).

Quando si prescrive un trattamento con ceftriaxone in combinazione con un altro antibiotico, i farmaci devono essere somministrati con siringhe separate o in soluzioni diverse per infusione.

Confezione.

1 flaconcino o 10 flaconcini in una scatola di cartone.

Categoria di prescrizione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Kilu Pharmaceutical Co., Ltd. (High-Tech Zone Site)

Indirizzo del produttore e sede operativa.

n. 317, Xinluo Road, High-tech Zone, Jinan, Provincia di Shandong, 250101, Repubblica Popolare Cinese
No. 317, Xinluo Road, High-tech Zone, Jinan, Shandong Province, 250101, P.R. China

Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio.

M.BIOTECH LIMITED

Indirizzo del titolare.

Gladstone House, 77-79 High Street, Egham TW20 9HY, Surrey, Regno Unito
Gladstone House, 77-79 High Street, Egham TW20 9HY, Surrey, United Kingdom